癡呆晚期的表現(xiàn)：阿爾茨海默病從發(fā)病到去世一般是病程為8-12年，但個體差異很大，短則2-4年，長的可達20余年。晚期患者通常會有以下表現(xiàn)：智力：不認識老伴和兒女；聽不懂別人說話；喪失表達能力身體能力：無法自己洗漱和穿衣，大小便失禁，吞咽和進食困難，體重減輕，四肢僵硬，可能無法行走或者站起，情感淡漠，哭喊或者呻吟，容易感染反復出現(xiàn)肺炎。問題1：晚期患者需要管飼和靜脈補充營養(yǎng)嗎？這個問題請參考我的另一篇文章“要不要下鼻飼？-------癡呆晚期的營養(yǎng)問題”。大家可在欄目內(nèi)尋找。問題2：要不要使用抗生素治療肺炎？這個問題并沒有所謂的正確答案。比較肯定的是，如果出現(xiàn)肺內(nèi)感染而高熱或者大量痰影響呼吸，可以適當給予口服甚至靜脈的抗生素治療，但沒有必要追求完全的炎癥消退而長期、大量、高強度的使用抗生素。點到為止、見好就收，沒有高熱和呼吸困難的，可酌情停藥。因為這一階段，一定程度的肺炎幾乎是常態(tài)而不可能消除。而長期使用抗生素帶來的副作用可能遠超過正作用。問題3：建議家屬積極的尋求護理幫助，避免孤軍奮戰(zhàn)。晚期癡呆患者的護理工作量大，極大地消耗體力和精力，并很容易引起護理者的焦慮和抑郁。因此，建議家屬積極尋求各種可能的護理幫助：增加參與護理的家人人數(shù)、雇傭護工、鐘點工，尋求護理院、收治癡呆的老人院的幫助，總之避免孤軍奮戰(zhàn)，保證患者和家屬的生活質(zhì)量。問題4：雖然能夠吞咽，但是患者拒絕進食、咀嚼，怎么辦？首先不要強行喂食，不要把進食搞成像打仗一樣?？梢韵炔怀裕菹⒁幌?，用其他事情分散一下患者的注意力，過一會再給患者喂食。偶爾少吃一兩頓也不會照成嚴重后果。探尋患者喜愛的食物，很可能與既往口味大不相同。要避免能引起窒息的食物，如各種果仁、花生米?？梢試L試播放音樂，與患者同時進食，可能會有幫助。問題5：抗癡呆藥物，還需要繼續(xù)服用嗎？當患者失去行動能力每日臥床為主、失去基本的交流能力時，抗癡呆藥物繼續(xù)服用的意義不大，可嘗試停藥。但部分患者在停藥后，可能出現(xiàn)異常行為加重，如不停的喊叫、呻吟，可以重新啟用藥物。

文章轉(zhuǎn)載自：航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科最新消息2021年美國當?shù)貢r間6月7日，美國FDA宣布批準渤健/衛(wèi)材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體aducanumab用于治療早期阿爾茨海默癥（AD）患者的生物制品許可（BLA）申請。自從1901年德國精神病學家Alzheimer于一名女患者的病例中首次報告這種疾病以來，人類一直在同“遺忘”做著頑強的斗爭。但百年過去，獲批上市的新藥寥寥。自2003年美金剛獲批以來，近二十年間無任何真正意義上針對阿爾茨海默病的新型藥物獲批。而這是自2003年以來，F(xiàn)DA批準的首款AD新藥，同時也是阿爾茨海默病被命名100多年來， 全球首個獲批可以修飾 AD 發(fā)生過程的藥物（Disease modifying therapy, DMT），可延緩疾病進展。 對于這一新藥獲批，許多人對此表示欣喜和祝賀，因為在這個黑暗重重、醫(yī)學屢戰(zhàn)屢敗的領域終于有一絲曙光閃現(xiàn)。而FDA的這一決定也讓“陷入絕境”AD相關(guān)在研或者投入使用的藥物起死回生，讓無數(shù)患者看到了希望。但另一方面有很多專家學者對此憂心忡忡，反對者認為，此前aducanumab曾因臨床試驗的不完整性及兩個III期試驗結(jié)果相互矛盾，被FDA咨詢委員會一致否定，判了死刑。如今突然峰回路轉(zhuǎn)獲批，科學界對這樣史無前例的”危險操作”感到無比震驚和失望，甚至有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，以示抗議。除此之外，其備受質(zhì)疑的原因還在于：其背后的作用機理“Aβ”假說本身用于治療阿爾茨海默病的證據(jù)還不充分。并沒有足夠的證據(jù)支撐Aβ淀粉樣蛋白斑塊沉積的減少與臨床癥狀改善之間的關(guān)系。而且Biogen公司是對III期臨床試驗的數(shù)據(jù)重分析之后，認為在接受最高劑量aducanumab治療的患者中，認知能力下降的速度在統(tǒng)計學上顯著減慢。Aducanumab在該試驗中以較低劑量使用時沒有顯示同樣的益處，在其他試驗中也沒有顯示任何劑量的益處。無論如何有給人“操縱數(shù)字“的嫌疑印象。而Biogen公司此前同F(xiàn)DA的各種合作，也不免讓人覺得此次新藥獲批政治意味過濃。這些新藥獲批激起的輿論浪潮，提醒人們，抗擊“遺忘”的戰(zhàn)爭仍然有很長的路要走。在詳細了解這一切之前，我們先來回顧一下這款新藥從誕生到上市的歷程。1.坎坷獲批路雖然從1901年第一例病例被發(fā)現(xiàn)至今已過去100多年，但有關(guān)阿爾茨海默病的疾病機制研究仍處于重重迷霧之中，并沒有一個確定的結(jié)論。目前主流的幾種發(fā)病機制假說包括淀粉樣蛋白的沉積、神經(jīng)纖維的纏繞、腦腸軸相互作用等等，其中最引人關(guān)注的是β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的沉積。學界認為，β淀粉樣蛋白相互寡聚合沉積形成的大分子對人腦具有“毒害”作用，且AD患者血漿里靶向Aβ寡聚體抗體滴度顯著低于未癡呆者。因此，學界設想能否找到一種靶向Aβ寡聚體的抗體，來幫助清除斑塊，以減緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進展。相關(guān)的研究一直在進行，但是因為人源化單克隆抗體制備的種種困難、大腦的免疫屏障作用，以及臨床試驗數(shù)據(jù)的不理想，均折戟沉沙。最早 aducanumab 是由 Neurimmune 公司在健康老年人的 B 細胞庫中發(fā)現(xiàn)（這些老年人都沒有認知能力下降的情況）并經(jīng)過后續(xù)的抗體序列基因深度測序、人源化制備與純化得到的。2007 年，渤健從 Neurimmune 公司獲得了 aducanumab 的研發(fā)和全球營銷授權(quán)。2017 年，渤健與日本衛(wèi)材藥業(yè)就開發(fā) aducanumab 達成合作，衛(wèi)材加入到該藥物的后期研發(fā)中。彼時，aducanumab 臨床 III 期試驗已經(jīng)啟動。在衛(wèi)材加入研發(fā)后的第二年，渤健和衛(wèi)材于 2019 年宣布終止 aducanumab 代號為 ENGAGE 和 EMERGE 的兩項全球III期臨床試驗（均分別給予 3mg/kg、6mg/kg、10 mg/kg 三種不同劑量的治療）。原因在于，當時一家獨立的數(shù)據(jù)檢測委員會在全面評估 aducanumab 的數(shù)據(jù)后認為，這款藥物對阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病引起的認知功能損傷沒有改善作用，很可能無法達到主要療效終點。隨即，渤健股票暴跌。但在以上兩項臨床試驗終止后，渤健對更大規(guī)模的患者數(shù)據(jù)進行了分析。結(jié)果顯示，試驗中最高劑量（10mg/kg）的 aducanumab 達到了主要療效終點：EMERGE 試驗中可顯著改善阿爾茨海默病患者的認知能力，ENGAGE 試驗中部分患者的認知能力也有所提高。并且，渤健表示，大多數(shù)患者在試驗中報告最多的不良反應——淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學異常水腫（ARIA-E）發(fā)作期間沒有任何癥狀，且 ARIA-E 的發(fā)作通常會在 4 至 16 周內(nèi)消失。于是，在新數(shù)據(jù)的支撐下，渤健和衛(wèi)材決定重啟 aducanumab 藥物的臨床研究，并在 2020 年 7 月向 FDA 提交了 aducanumab 的上市許可申請（BLA）。隨后幾個月，F(xiàn)DA 外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會多數(shù)委員對其治療阿爾茨海默病的有效性投出了反對票。委員會認為，“單項陽性研究的證據(jù)不足以證明該藥物對阿爾茨海默病的療效。 但如前文所述，渤健提交了額外的分析和臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 需要額外的審查時間。今年 1 月 20 日，F(xiàn)DA 宣布對 aducanumab 評審結(jié)果延期 3 個月公布。而終于于6月7日，塵埃落定，F(xiàn)DA使用加速審批權(quán)限批準其有條件上市，aducanumab涉險過關(guān)。2.爭議與質(zhì)疑FDA的這一舉動一石激起千層浪，盡管FDA的決定一向被視為權(quán)威的、可靠的，但許多專業(yè)人士仍然對其在未獲得可靠的臨床獲益的數(shù)據(jù)前提下就加速批準新藥上市的做法表示了反對。賓夕法尼亞州費城賓夕法尼亞記憶中心(Penn Memory Center)的聯(lián)席主任Karlawish說，盡管淀粉樣蛋白假說在過去的幾十年里占主導地位，但淀粉樣斑塊水平降低與認知能力改善之間的聯(lián)系“充其量只是微不足道的”。除此之外，許多科學家和研究者擔心新藥的上市可能會破壞正在進行中的臨床試驗的努力，Karlawish懷疑阿爾茨海默病患者可能會開始退出正在進行的aducanumab臨床試驗。其他人擔心藥物開發(fā)人員可能會放棄其他靶點?！斑@將使研究界倒退10-20年，”德克薩斯大學圣安東尼奧分校的神經(jīng)生物學家George Perry說，他對淀粉樣蛋白假說持懷疑態(tài)度。而Biogen公司重新分析臨床數(shù)據(jù)再提交上市申請的做法也被許多人質(zhì)疑，南加州大學阿爾茨海默病治療研究所(University of Southern California’s Alzheimer’s Therapeutic Research Institute)所長Paul Aisen認為，所有數(shù)據(jù)都支持批準。Aisen是Biogen的顧問，但他承認“這是一個有問題的數(shù)據(jù)集，一個非常令人擔憂的情況。“華盛頓大學的生物統(tǒng)計學家Scott Emerson也是該小組成員之一，他稱這種方法類似于“用獵槍向谷倉射擊，然后在彈孔周圍畫上一個目標”。在去年11月的會議上，11名小組成員中有10人最終投票認為提交的數(shù)據(jù)不能作為aducanumab有效性的證據(jù)，另一位投了棄權(quán)票。數(shù)據(jù)還顯示aducanumab也有不可忽視的副作用。在兩項III期臨床試驗中，約40%的患者出現(xiàn)腦水腫。這些患者中的大多數(shù)沒有任何與水腫相關(guān)的癥狀，但他們需要定期進行腦部掃描，以避免危險的并發(fā)癥——這對患者、神經(jīng)學家和醫(yī)療系統(tǒng)來說都是一個負擔。3.任重而道遠盡管Biogen涉險過關(guān)，aducanumab上市后仍面臨許多挑戰(zhàn)。獲批后，F(xiàn)DA要求渤健進一步進行確證性試驗確證藥物的預期臨床獲益，否則可能會導致將該藥從市場上撤銷。而臨床試驗中患者起效時間過長、腦水腫等副作用也需要相應的應對辦法。并且從公布的藥價來看，患者接受Aduhelm治療需要在醫(yī)院靜脈給藥（約1小時）并配合監(jiān)控，每四周輸液一次，每次輸液約4312美元，高劑量輸液的成本約為5.6萬美元/年，對于患者而言，這無疑是一筆比較高昂的治療費用。不過仍然醫(yī)學界也有許多人士對此反應相對樂觀。伊利諾斯州芝加哥阿爾茨海默病協(xié)會(Alzheimer 's Association)的首席科學官Maria Carrillo在一份聲明中說，“歷史告訴我們，首個新類別藥物的批準為該領域帶來了活力，增加了對新療法的投資，鼓勵了更大的創(chuàng)新。我們充滿希望，這是一個開始——對于這種藥物和更好的治療阿爾茨海默病。”中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會候任會長、中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆和認知障礙學組組長，福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師陳曉春教授指出，Aducanumab是迄今為止首個治療靶點明確、精準清除Aβ、藥物作用機制明確的AD治療藥物?！叭缢☆愃幬锖?HIV 治療藥物的獲批激發(fā)了心血管和艾滋病治療領域突飛猛進的發(fā)展，Aducanumab 的批準也使人類邁出了將阿爾茨海默病從無法治愈的絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽刂频穆约膊〉年P(guān)鍵一步?！?，他說。中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會主任委員、北京天壇醫(yī)院院長王擁軍教授表示，美國FDA的加速批準機制為重大的創(chuàng)新鋪平了道路，特別是在腫瘤、艾滋病領域。1993年，第一個多發(fā)性硬化療法也通過加速批準機制得到了批準?！敖裉?，我們非常高興地看到阿爾茨海默病的患者也獲益于這一機制，并欣喜地看到全球的企業(yè)都在為延緩阿爾茨海默病的進展做出不懈的努力。希望隨著新藥的獲批，更多的患者和家庭都能獲益。”盡管爭議聲浪滔天，我們?nèi)阅苄牢康乜吹?，相關(guān)科研機構(gòu)、公司以及各國政府層面上仍未放棄攻克阿爾茨海默病的努力。新藥的發(fā)明與上市讓人們歡欣鼓舞，但對于減少阿爾茨海默病給人們帶來的負擔，早期發(fā)現(xiàn)、診斷與干預則占據(jù)更重要的地位。中國是全球阿爾茨海默病患者數(shù)量最多的國家，占全球五分之一。而中國在阿爾茨海默病的早篩、早診、早治和全病程管理等環(huán)節(jié)依舊與發(fā)達國家差距比較大。許多患者在確診的那一刻起，就失去了最佳干預的時機。面對這樣的現(xiàn)實，除了加大科研力量的投入，為新藥研制助力外，喚起人們對疾病本身的關(guān)注意識，也是不可或缺的。

目前治療阿爾茨海默病的方法包括藥物治療和認知訓練，認知訓練是以提高或保持認知能力為直接目標,針對特定認知功能域進行標準化訓練,在結(jié)構(gòu)化任務上進行指導練習,改善相應的認知功能,或者增加腦的認知儲備,傳統(tǒng)認知訓練方法主要以紙張卡片為主,采用基本技能訓練、功能訓練、作業(yè)訓練以及與思維訓練相結(jié)合等方法。 以下簡單介紹幾種認知訓練的方法供大家參考學習： 1.復合性注意訓練:常用訓練方法包括: Stroop色詞測驗、數(shù)字順背或倒背等。此外還可進行釣魚游戲、拼圖游戲、填色游戲、棋牌游戲、閱讀圖書、手工操作等方法。 2. 執(zhí)行功能訓練:讓患者盡快列舉動物、水果和鳥類等不同范疇的詞匯進行快速詞匯分類提取訓練;也可利用雙手進行運動執(zhí)行訓練,如握拳、切、拍等連續(xù)變換動作訓練,或先右手握拳左手伸展,再右手伸展左手 握拳等交替動作訓練。 3.學習和記憶訓練:根據(jù)癡呆患者記憶損害的類型和程度,可采取不同的訓練內(nèi)容和方法。根據(jù)記憶的類型進行訓練,針對瞬時記憶的訓練方法同注意廣度訓練;針對短時記憶的訓練包括視覺和聽覺詞匯和圖形記憶、故事的邏輯記憶;針對長時記憶的訓練可讓患者回憶最近來訪的親戚或朋友姓名、回憶看過的電視內(nèi)容、背誦詩歌和謎語等。通過記憶物品和面孔等進行形象 記憶訓練;通過記住抽象化的符號如某個手勢的意 思等進行抽象記憶訓練;通過讓患者回憶伴有鮮明情緒體驗的經(jīng)歷如婚禮的情景等進行情緒記憶訓練;通過讓患者回憶事件發(fā)生的時間、地點、人物和故事情節(jié)進行自動體記憶訓練;通過讓患者記住一個概念的含義,如北京是中國的首都、地球是圓的等進行語義記憶訓練;通過教會患者完成某項任務的動作步驟,如使用筷子夾菜等進行動作記憶(程序性記憶)訓練;通過視覺、聽覺、觸覺、味覺、嗅覺等不同感覺通道進行各種感覺記憶的訓練。此外,可使用輔助記憶工具,如記事本、活動日程表、使用繪圖、記憶提示工具,幫助患者保持記憶功能。 4.語言訓練:根據(jù)語言表達和理解受損程度制定不同的目標和訓練方法,語言障礙較輕、基本 能進行交流的患者以改善語言功能為主;語言交流 較困難的患者應以恢復殘存功能改善交流能力為 主;針對理解和表達嚴重障礙而無法進行交流的重度患者,可利用殘存功能或代償方法,采用手勢姿 勢等視覺性語言和溝通交流板等方法改善實用性交流功能,建立簡單的日常交流方式。語言表達能力訓練包括構(gòu)音訓練、口語和文字表達、口語命名、文字稱呼和復述以及數(shù)數(shù)、背詩、唱歌等自動化程度較高的序列語言;語言理解能力訓練包括單詞與 畫及文字匹配、是非反應、會話、聽寫和執(zhí)行口頭指令等;閱讀和書寫障礙的患者應給予相應訓練。 5.知覺性運動訓練:訓練方法包括:臨摹或重新擺放二維拼圖或三維積木等,重新布置家具玩具 等,辨認重疊圖形,描述圖片中兩物品之間的位置關(guān)系。訓練患者對物品、人、聲音、形狀或者氣味的識別能力,如通過反復看照片和使用色卡訓練患者命名和辨別顏色以改善視覺失認;進行聲-圖辨認或聲-詞辨認改善聽覺失認;閉目觸摸不同性狀的物品而后睜眼確認以改善觸覺失認。 6.社會認知訓練:訓練患者對不同情緒的識別能力；通過附有問題的故事卡片引出患者對故事卡片上任務的精神狀態(tài)(思想、欲望和意圖等)或經(jīng)歷過的事件的推測。

一次檢查的拒絕 耽誤陳大爺?shù)牟」珓諉T退休沒幾年陳大爺，在64歲的時候出現(xiàn)了記憶力下降，忘記銀行密碼，忘記便后沖水。反應遲鈍，發(fā)呆，做飯時動作很慢，垃圾丟在行李箱上。以前開朗的性格變得沉默寡言，原來的暴脾氣也沒有了。偶有夜間不睡覺，凌晨2點起床洗澡，或者出門取錢。日常生活可自理。在全面的記憶評估后發(fā)現(xiàn)有輕度的認知障礙。血液檢查和頭顱磁共振未見明顯異常。醫(yī)生通過臨床的癥狀，診斷早期的阿爾茨海默?。ê喎QAD），建議患者做腦脊液和PET檢查確診，陳大爺兒子猶豫后還是沒有檢查。 回到家后，陳大爺病情越來越重，反而記憶力較前變化不明顯；這一年時間，陳大爺像變了一個人一樣，很少與人主動交談，別人提問也不搭理，不能完全理解別人的話語；脾氣變得更加固執(zhí)，偶爾情緒激動時會打人；愛說臟話、罵人，喜歡自言自語。這次，陳大爺?shù)膬鹤咏K于意識到問題的嚴重性，帶著陳大爺做了一個阿爾茨海默病的確診檢查--淀粉樣蛋白PET，報告的結(jié)果是陰性，不支持AD診斷。原來，陳大爺患的這種病叫額顳葉癡呆。 癡呆并非正常衰老，需及時就醫(yī)有人認為，隨著年齡的增長，你自然會變得健忘，所以癡呆癥會成為大多數(shù)人的“必經(jīng)之路”；也有很多老人的癡呆情況已經(jīng)很嚴重，可家屬仍堅持老人只是老糊涂，不是病，不需要就醫(yī)；更有癡呆患者的家屬認為，即使診斷了癡呆也不用治療。 除了常見的AD，有一種腦積水引起的癡呆，叫做正常顱壓腦積水，這種癡呆在早期正確診斷和治療，可以讓記憶恢復至正常。其實，癡呆是由于腦部疾病引起的記憶喪失，從而引起的生活能力下降，而健忘是正常大腦的衰老，并不會影響我們的生活，兩者是有明顯區(qū)別的。既然癡呆是疾病，就不是所有的人都會得，所以同樣的道理，不是所有老年人都會得癡呆。 如果家里有老人出現(xiàn)認知障礙，切不可諱疾忌醫(yī)，應及時到神經(jīng)科專科或記憶門診就診，醫(yī)生會對患者進行系統(tǒng)的、梯度遞進的認知功能評估，以及實驗室和影像檢查，找出癡呆的病因。 癡呆不等于AD，需嚴謹篩查診斷很多人認為癡呆是一種病，其實不然。比如記憶和認知能力下降、情緒變化、性格改變，嚴重到足以影響日?；顒拥?，這一系列的癥狀，被統(tǒng)稱為癡呆。同時，AD只是引起癡呆的一種最常見的病因，約占所有癡呆病例的60%至80%。目前仍有一種傾向，即把所有的癡呆患者都歸為阿爾茨海默病大雜燴。一些患有記憶和判斷障礙的老年人不一定得了AD，也可能是血管性癡呆、路易體癡呆、正常壓力腦積水，或者額顳葉癡呆。這些與老年有關(guān)的腦部疾病也可能同樣會導致記憶喪失，而且比你想象的更常見。 同時，生物標志物測試是非常關(guān)鍵切且有必要的。生物標志物是一種生物指標，表明一個人是否有患病的風險，或者是否已經(jīng)患病。生物標志物測試能幫助醫(yī)生在疾病的早期發(fā)現(xiàn)并診斷，從而防止病情惡化。生物標志物還將為更有效的藥物治療鋪平道路，提供具體的方法來衡量一種藥物的成功程度。阿爾茨海默病的生物標志物中tau蛋白和β-淀粉樣蛋白是公認的罪魁禍首。我們可以通過腦脊液和PET檢查腦內(nèi)的生物標志物，從而使阿爾茨海默病診斷的準確率達到95%以上，也可以避免像陳陳大爺這種額顳葉癡呆在早期誤診為阿爾茨海默病的情況發(fā)生。 AD雖不可逆，但預防很重要看來大家都能夠明白癡呆和AD的關(guān)系了，那么我們最后來聊聊AD的預防。雖然目前還不清楚AD的病因，但是研究發(fā)現(xiàn)控制癡呆的12項危險因素，是有可能預防或延緩40%的癡呆情況發(fā)生。改變這些危險因素有可能通過減少神經(jīng)病理損傷，增加/維持認知儲備來預防癡呆。這些干預措施包括：控制血壓，戒煙戒酒、減少接觸二手煙和空氣污染，佩戴助聽器，避免腦損傷，減少肥胖和增加體力活動；建議地中海和北歐飲食，以及改善睡眠等生活方式。 在老齡化的社會，我們不要隨意的給記憶下降的老人扣上癡呆的帽子，我們需要清楚的了解到癡呆的病因，才能針對疾病進行精準的治療。當然，我們對非AD的癡呆給予更多的重視，不僅能幫助患者獲得更好的治療和護理，還能推動研究向前發(fā)展。如果疾病不能被正確地診斷，那么將無法找到治療和預防的方法。

科室介紹：航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科為中航醫(yī)療重點培育學科、院內(nèi)重點科室，國家衛(wèi)建委授予的“高級卒中中心”，“中國神經(jīng)變性病示范會員單位”“中國帕金森病聯(lián)盟單位”“中國綜合（高級）腦積水中心”，北京市朝陽區(qū)預防醫(yī)學會神經(jīng)內(nèi)科專委會主委單位。科主任及學科帶頭人邢巖，為中國協(xié)和醫(yī)科大學神經(jīng)病學醫(yī)學博士，國務院政府特貼專家。經(jīng)常有阿爾茨海默病患者家屬要問到患者處于疾病的什么時期，回答這個問題需要理解疾病的過程。很多人會誤解阿爾茨海默病是老年人的正常老化過程，這是不對的，阿爾茨海默病是一個疾病過程，同所有疾病一樣，有其相應病理基礎和臨床表現(xiàn)，不同的是阿爾茨海默病在表現(xiàn)出癡呆癥狀之前，有很長一段無癥狀的時期。阿爾茨海默病患者會經(jīng)歷無癥狀期、輕度認知障礙期及癡呆發(fā)病期，無癥狀期指的是患者大腦已經(jīng)開始有了阿爾茨海默病的病理過程，如老年斑有關(guān)的淀粉樣物沉積，但還沒有任何癥狀，這個時期距離出現(xiàn)癡呆癥狀的時間大約為17到22年；輕度認知障礙時期是患者意識到有一些認知障礙表現(xiàn)，如記憶、語言、執(zhí)行及視覺空間能力受損等，但是對日常生活和工作能力影響不大，這個時期距癡呆發(fā)病大約時間為5年左右；在經(jīng)歷無癥狀和輕度認知障礙時期之后，患者即進入癡呆發(fā)病時期，患者的認知障礙已經(jīng)影響到了日常生活能力和社會功能，成為癡呆患者，癡呆的程度隨著病情的進展，會由輕度逐漸發(fā)展到中度、重度直至患者去世，平均歷時約為10年左右。阿爾茨海默病的無癥狀時期很長，通過PET檢查能夠發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)有淀粉樣蛋白沉積，但是由于目前沒有任何辦法可以阻止這種沉積的發(fā)展，所以，如果不是研究的需要，一般不會用這種辦法去發(fā)現(xiàn)無癥狀時期的阿爾茨海默病患者，當然也有科學家試圖用一些其它方法來識別出早期患者，但是到目前為止，依然有很多困難。當患者進入輕度認知障礙時期，特別是出現(xiàn)以記憶障礙時，常常會訴說自己的記憶大不如同前了，對事物的判斷能力也開始下降了，通過神經(jīng)心理學檢查，可以發(fā)現(xiàn)患者除了記憶障礙，還可能存在執(zhí)行功能、學習能力及視覺空間能力的下降。臨床上對這些患者進行觀察，大約有95%的患者會在5年后進入癡呆的發(fā)病時期。也就是一般人所說的老年性癡呆。所謂的癡呆，即成人在智力發(fā)育成熟后的出現(xiàn)倒退，表現(xiàn)出認知受損并影響到了日常生活和社會能力，同時還可能出現(xiàn)人格改變和精神行為癥狀，如偏執(zhí)、幻覺及妄想等。一旦患者進入癡呆的發(fā)病時期，患者走向生命終點就開始倒計時了，大約是9-10年左右的時間，極少數(shù)患者可能超過15年?；颊叩陌V呆程度會按病情的進展，逐漸從輕度向中度和重度發(fā)展，怎么判斷患者的癡呆程度呢？醫(yī)生會用各種神經(jīng)心理量表來測定患者，比如，用簡短智力量表（MMSE）進行評估，依據(jù)所得分值來判斷癡呆的程度。當然，我們也可根據(jù)患者目前的表現(xiàn)，大致了解患者的癡呆程度：1、輕度癡呆患者一般處于癡呆發(fā)病的3-4年內(nèi)，有比較明顯的近期記憶下降，如經(jīng)常重復問同一個問題；愛好、興趣減退，變得不愛出門；與人交流時詞匯貧乏，命名和找詞困難，對話時難以理解語句的含義；日常生活能力受到影響，如做飯、購物有困難等，但患者仍然能夠獨立生活，很少需要別人的照顧，沒有尿便處理的問題。請大家記住，這個時期的重要特點是生活自理或者大部分自理。2、中度癡呆患者一般在癡呆癥狀出現(xiàn)3-4年之后，認知障礙進一步受到損害，不但有明顯的記憶障礙，還搞不清時間和方位，患者會經(jīng)常迷路，既使是在家里熟悉的地方，也可能發(fā)生找不到衛(wèi)生間而到處便溺的情況；出現(xiàn)人格改變，變得自私和沒有羞恥觀念，會執(zhí)著地相信某件事情；還會有各種各樣的妄想和幻覺；由于沒有空間結(jié)構(gòu)概念，會亂藏東西，因為遺忘，會懷疑有人偷他的東西；患者會有情緒方面的問題，如憂郁、焦慮和不安；由于忘記自己目前的生活狀態(tài)，常常會在夜間醒來后，穿戴整齊走出家門，而且因為忘記行走的目的，會漫無目的地在大街上行走，醫(yī)學上會稱之為夜間游蕩，患者會因為夜間游蕩走失，甚至面臨各種危險。中度癡呆所表現(xiàn)出來的重要的特點是出現(xiàn)夜間游蕩、精神行為癥狀，生活大部分需要別人照料。如果家庭經(jīng)濟條件許可，這個時期要考慮將患者送到專業(yè)的養(yǎng)老機構(gòu)去照料。3、一旦患者進入重度癡呆時期，走向生命的盡頭也就不過2-3年的時間了，患者不但不能認識自己的家人，甚至不能認識自己，不知道身在何處，不知道時辰變化，不會主動進食和吃藥，最后發(fā)展到尿便失禁，整日哭鬧，日夜顛倒，日常生活完全依賴他人照護，各種運動、感覺機能嚴重退化，臥床、沒有語言和感情交流，一個比較的形象的描述是，患者把從嬰幼兒到成人所有學習到的知識、思維能力、身體功能都忘得干干凈凈，最后進入生命的終點。重度癡呆的特點是嚴重的精神行為癥狀，生活完全不能自理。本文對描述了整個阿爾茨海默病發(fā)病過程，以目前的醫(yī)療水平，我們尚沒有辦法讓這個疾病的發(fā)展過程停住腳步，難免讓人悲觀。但是現(xiàn)在已經(jīng)有了不少藥物改善患者的認知情況，讓患者的認知情況維持在相對正常狀態(tài)下的時間更長一些，也有不少藥物用來緩解各種精神行為癥狀，減輕患者的痛苦，以及減少家屬和照料者的照護難度，但是更重要的是要讓所有人理解阿爾茨海默病作為老年人常見的疾病，需要更多的關(guān)愛和照料，同時也相信，隨著醫(yī)學科學的進步，我們會在不遠的將來發(fā)現(xiàn)治愈疾病的方法。

6月7日，美國FDA宣布批準渤健/衛(wèi)材公司Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體 Aduhelm (aducanumab)用于治療早期阿爾茨海默病（AD）患者的生物制品許可（BLA）申請。aducanumab是自2003年以來FDA批準的首個治療AD的新藥。阿爾茨海默?。ˋlzheimer ′s disease，AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，以進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性為特征，是導致老年人失能的重要原因。目前比較公認的阿爾茨海默病發(fā)病機制認為β淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始動因素，異常水平的β-淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)元之間形成的斑塊具有神經(jīng)毒性，導致神經(jīng)元變性。Aducanumab是一種高親和力、靶向- Aβ構(gòu)象表位的全人IgG1單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。2007年11月渤健從Neurimmune獲得aducanumab的研發(fā)許可。自2017年10月起渤健和衛(wèi)材在全球合作開發(fā)和商業(yè)化aducanumab。Aducanumab的上市之路可謂一波三折，早在2019年3月，ENGAGE和EMERGE研究因獨立委員會評估，不太可能改善AD患者認知功能而提前終止。受此消息刺激，百健股價在盤前交易階段大跌27%，市值瞬間縮水150億美元之多。同時，Biogen也提前終止了aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的擴展試驗。然而，Biogen醫(yī)學數(shù)據(jù)統(tǒng)計師在分析了更大的數(shù)據(jù)集之后，發(fā)現(xiàn)在EMERGE研究中，接受高劑量aducanumab治療的AD患者在第78周的認知能力評分（CDR-SB）與對照組相比顯著降低了23%，到達了主要終點。另外在其他幾項次要終點指標上，高劑量aducanumab治療組較安慰劑也顯示出了持續(xù)降低的效應。影像數(shù)據(jù)也顯示，aducanumab治療組第26周和78周的淀粉樣蛋白斑負擔水平較安慰劑組有明顯減輕。于是，Biogen在拿到最新分析結(jié)論后跟FDA溝通，2019年10月對外宣布將會提交BLA的決定。2020年7月8日，Biogen完成了aducanumab上市申請資料遞交，2020年8月7日正式獲FDA受理并獲得了優(yōu)先審評資格，PDUFA日期定為2021年3月7日。2020年11月6日，F(xiàn)DA召集咨詢委員會對這一BLA申請進行了討論。FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會針對“且不說ENGAGE研究，單從EMERGE研究來看，有強有力的證據(jù)支持aducanumab治療AD的優(yōu)效性嗎？”的問題，投了8：1（2票不確定）的反對票。并且針對“PRIME研究是否支持藥物的有效性”也以7：0（4票不確定）投了反對票。總的來說委員會對aducanumab的上市持反對態(tài)度。今年1月29日，Biogen和衛(wèi)材宣布，F(xiàn)DA將aducanumab的PDUFA日期推遲了3個月。作為正在進行的審查的一部分，Biogen提交了對FDA信息請求的回復，包括額外的分析和臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認為這是對BLA的重大修改，需要額外的審查時間。阿爾茨海默病作為藥物研發(fā)的重災區(qū)，多個在研療法在后期臨床試驗中“折戟沉沙”。Aducanumab作為首個獲批上市的靶向Aβ的療法，將會給這一領域藥品研發(fā)企業(yè)信心。

王奶奶，78歲，本來寫的一手好字的她，現(xiàn)在卻忘了怎么寫字；原本自己生活能自理，現(xiàn)在燒個開水都能燒干、走路容易摔跤、記憶力嚴重下降、出現(xiàn)尿頻尿急尿失禁等一系列癥狀，這讓家人嚴重懷疑她得了老年癡呆。帶去醫(yī)院檢查，做了個手術(shù)后，王奶奶不僅走路順暢，講話交流的思路也變得清晰了。這是怎么回事？老年癡呆動個手術(shù)就能治好了？

記憶力下降的病人會經(jīng)常忘事，重復問同一問題，丟三落四，經(jīng)常找東西。語言能力下降的病人表現(xiàn)為不受說話，平時沉默少言，與人交流減少，表達能力下降，說不出物品名字。視空間能力下降的病人會迷路，在熟悉的環(huán)境也會走失。執(zhí)行功能下降主要表現(xiàn)為安排組織事物能力下降，原來能獨立完成的事現(xiàn)在不能獨立完成，比如原來能做飯現(xiàn)在做不好了。

最近看了一部法國電影，叫《愛》（《AMOUR》）。講的是兩個退休的音樂老師，雖然已經(jīng)年過八旬但是他們依然深愛彼此，可是忽然妻子中風，繼而偏癱癡呆，生病的妻子經(jīng)歷千辛萬苦，照顧病人的丈夫也筋疲力盡……在看到這些畫面的時候，我總是忍不住想到工作中接觸到的腦卒中患者，對患者和家屬的焦慮和無力深有體會，腦卒中引發(fā)的中樞神經(jīng)的損傷而殘留諸如肢體、癡呆等后遺癥，給患者本人和家庭帶來巨大的的物質(zhì)及精神負擔。尤其是作為一個醫(yī)務工作者，總是忍不住深思再深思，其實不一定要等疾病發(fā)生了再去治療，比如中風和癡呆，這些病都大部分是可以預防，我也想在這里做一點簡單分享。 《柳葉刀-公共衛(wèi)生》（The Lancet Public Health）近日發(fā)表首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院賈建平教授團隊的最新研究顯示：根據(jù)樣本估算，目前中國60歲及以上人群有1507萬癡呆患者，其中阿爾茨海默病983萬，血管性癡呆392萬。盡管目前為止造成癡呆的病理生理機制尚不明確，但已有大量證據(jù)表明心血管疾病危險因素與認知障礙的關(guān)聯(lián)。一、研究顯示，房顫是引發(fā)癡呆的高危因素之一房顫是老年人中最常見的一類心血管疾病，75歲以上人群可達10%。目前全國房顫病人大約有1000萬，近 10 年來中國 AF 患病率增加了近 20 倍。同時，已有研究也顯示，房顫引發(fā)的癡呆不僅會引發(fā)血管性輕度認知障礙（Mild cognitive impairment, MCI）或癡呆，還會引發(fā)阿爾茨海默氏病相關(guān)性MCI或癡呆?！禨troke》雜志上的 Rotterdam 研究表明，房顫受試者的認知功能障礙和癡呆癥的患病風險，均是無房顫受試者的兩倍左右。簡單來說，主要有兩種情況：1、缺血性腦卒中導致的癡呆，有 10%的患者在第 1次中風后發(fā)展為癡呆癥。房顫患者發(fā)生卒中的風險是非房顫患者的5倍，當腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（ＴＩＡ）發(fā)生之后，能夠引發(fā)腦內(nèi)大動脈及小動脈閉塞，導致患者出現(xiàn)血管性認知障礙。2、未發(fā)生腦卒中的房顫病人，其遠期癡呆發(fā)病率仍然較高。房顫不僅能夠?qū)е滦妮敵隽肯陆?，從而導致腦供血不足，引起腦損傷，而且長期慢性腦內(nèi)血流低灌注也能引發(fā)患者癡呆。此外，房顫和癡呆的發(fā)生有類似的危險因素，如高血壓、年齡、心功能不全等，所以即使沒有發(fā)生腦卒中，房顫患者潛在的認知障礙的發(fā)生風險也更高。二、房顫導致的“癡呆”可預防，建議合理用藥，健康就醫(yī)既然房顫與癡呆有著密切的關(guān)系，明確這一點對于臨床治療就有這非常重要的意義。因為房顫是可治可防的疾病，如果患者對房顫等心血管疾病能夠做好預防及管理的話，就能有效減低癡呆的發(fā)生頻率與風險。保持健康的生活方式，是預防房顫的首要方式。將體重指數(shù)（BMI）控制在25以下，將大大減少心血管類疾病的發(fā)生風險。此外，智力訓練也有助于延緩大腦衰老，裨益身心。再者，千萬也不要忽視定期體檢，發(fā)現(xiàn)心律失常后，要及時就醫(yī)，遵醫(yī)囑治療。同時，高血壓、心肌炎、心臟瓣膜病等心臟疾病，以及肺炎、肺栓塞、糖尿病等非心臟疾病以及，飲酒、抽煙、熬夜等不良習慣，甚至手術(shù)、劇烈運動、情緒激動等其他原因也可引發(fā)房顫，降低上述高危因素的患病風險，癡呆的發(fā)生率可以減少二至三成。三、房顫治療主要包括藥物治療和非藥物治療房顫的治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩個方面。藥物治療通常會使用抗凝藥物預防血栓形成。根據(jù)《中國心房顫動患者卒中預防規(guī)范》，使用抗凝藥物時應評估抗凝治療的風險與獲益、明確抗凝治療是有益的。非藥物治療常見的包括射頻消融。射頻消融是指通過心導管將射頻電流（一種高頻電磁波）引入心臟內(nèi)，利用熱能量針對特定部位心肌細胞消除異常病灶的一種心律失常治療方法，目前射頻消融術(shù)技術(shù)上已相當成熟。近來，韓國延世大學醫(yī)學部心內(nèi)科學者 Daehoon Kim 等比較了導管消融術(shù)、藥物治療組房顫患者癡呆癥發(fā)生的各種致病因素，并將相關(guān)結(jié)果發(fā)表在了《European Heart Journal》雜志上，研究顯示采用消融治療房顫與癡呆癥發(fā)生風險降低有相關(guān)性。相比非消融治療組患者，導管消融組患者的癡呆發(fā)生風險更低（HR 0.73，95％CI 0.58–0.93），癡呆癥亞型阿爾茨海默病、血管性癡呆的發(fā)生風險均顯著更低。所以，射頻消融手術(shù)作為治療房顫的有效手段，而且也有通過手術(shù)根治的可能性，從而降低卒中乃至癡呆的發(fā)生風險。最后，溫馨提示：一定要注意癡呆的危險信號和早期主要表現(xiàn)，如果頻繁出現(xiàn)心慌、氣短、眩暈等不適癥狀就需要小心，當房顫患者出現(xiàn)認知水平的下降、情緒低落、態(tài)度冷漠等，要盡早就醫(yī)。