談?wù)劺夏晷园V呆的遺傳性重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?李小鳳阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease,AD），俗稱老年性癡呆，是一種主要表現(xiàn)為認知功能退化的神經(jīng)退行性疾病。其病因復(fù)雜，涉及遺傳因素、環(huán)境因素和生活習(xí)慣。根據(jù)遺傳因素的不同，阿爾茨海默病可分為兩類：家族性阿爾茨海默病和散發(fā)型阿爾茨海默病。本文將重點探討這兩種類型的遺傳基礎(chǔ)、遺傳概率、臨床表現(xiàn)，以及如何進行遺傳咨詢和家庭預(yù)防措施。一、家族性阿爾茨海默?。‵amilialAlzheimer'sDisease,FAD）1.遺傳基礎(chǔ)家族性阿爾茨海默病通常由單基因突變引起，屬于常染色體顯性遺傳。目前已知與FAD相關(guān)的基因包括：·?APP基因（AmyloidPrecursorProtein）：位于21號染色體，突變可能導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白過量產(chǎn)生，形成大腦中的淀粉樣斑塊?！?PSEN1基因（Presenilin1）：位于14號染色體，負責(zé)編碼γ-分泌酶的亞單位。突變可影響淀粉樣蛋白的代謝。·?PSEN2基因（Presenilin2）：位于1號染色體，與PSEN1功能相似，但突變較少見。這些基因的突變通常會導(dǎo)致早發(fā)型阿爾茨海默?。òl(fā)病年齡在65歲之前），占所有阿爾茨海默病病例的不到5%。2.遺傳概率因為FAD是常染色體顯性遺傳疾病，所以每位患病者的子女有50%的概率繼承突變基因。如果子女繼承了該基因突變，發(fā)病的風(fēng)險很高，通常在中年或晚年早期出現(xiàn)癥狀。3.臨床表現(xiàn)家族性阿爾茨海默病的癥狀與散發(fā)型相似，但通常發(fā)病年齡較早。典型表現(xiàn)包括：·?記憶力下降：早期表現(xiàn)為短期記憶缺失，逐漸發(fā)展到長期記憶喪失?！?認知功能障礙：包括判斷力、語言能力和空間定向能力減弱?！?情緒和行為異常：如抑郁、焦慮、情緒波動等。二、散發(fā)型阿爾茨海默病（SporadicAlzheimer'sDisease,SAD）1.遺傳基礎(chǔ)散發(fā)型阿爾茨海默病占所有病例的約95%，發(fā)病年齡通常在65歲以后。其病因復(fù)雜，多基因作用和環(huán)境因素共同影響。雖然不是由單一基因突變引起，但APOE基因（ApolipoproteinE）被認為與散發(fā)型AD密切相關(guān)。APOE基因有三種主要的等位基因：ε2、ε3和ε4。其中，APOE-ε4被認為是阿爾茨海默病的高危風(fēng)險因子，如果是ε2基因，被認為對大腦具有保護作用?！?攜帶1個APOE-ε4等位基因的人，患病風(fēng)險是普通人群的3-4倍?！?攜帶2個APOE-ε4等位基因的人，患病風(fēng)險則增加至8-12倍。然而，攜帶APOE-ε4并不意味著一定會患病，表明遺傳因素在散發(fā)型阿爾茨海默病中只是風(fēng)險之一，環(huán)境因素如飲食、生活方式也起到了很大的作用。近年來大量的遺傳學(xué)研究，尤其是全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），揭示了多個與散發(fā)型阿爾茨海默?。⊿poradicAlzheimer'sDisease,SAD）相關(guān)的風(fēng)險基因，這些基因參與了多種生物學(xué)途徑，包括淀粉樣蛋白代謝、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝等，如：1）.TREM2基因（TriggeringReceptorExpressedonMyeloidCells2）TREM2基因編碼一種受體，主要表達在小膠質(zhì)細胞上，小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細胞。TREM2基因突變會降低小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)炎癥的反應(yīng)能力，導(dǎo)致大腦中淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的清除能力下降，從而增加阿爾茨海默病的風(fēng)險?！?R47H突變是TREM2基因中最常見的風(fēng)險變異，攜帶該突變的個體患病風(fēng)險是普通人群的2-4倍。2）.CLU基因（Clusterin，或稱為ApolipoproteinJ）CLU基因與脂質(zhì)代謝和淀粉樣蛋白的清除有關(guān)。它編碼的蛋白質(zhì)在大腦中與β-淀粉樣蛋白相關(guān)，幫助清除神經(jīng)元間的淀粉樣蛋白沉積。CLU的突變會影響這一過程，進而增加淀粉樣蛋白沉積的風(fēng)險。3）.PICALM基因（PhosphatidylinositolBindingClathrinAssemblyProtein）PICALM基因參與細胞膜內(nèi)吞作用，對神經(jīng)元功能和突觸可塑性有重要影響。其變異可能干擾突觸功能和神經(jīng)傳遞，增加阿爾茨海默病的風(fēng)險。此外，PICALM也與淀粉樣蛋白清除機制相關(guān)。4）.CR1基因（ComplementReceptor1）CR1基因與免疫反應(yīng)中的補體系統(tǒng)有關(guān)。補體系統(tǒng)在清除大腦中異常蛋白質(zhì)和廢物方面發(fā)揮作用。CR1基因的變異與阿爾茨海默病中的神經(jīng)炎癥相關(guān)，增加了患病風(fēng)險。5）.BIN1基因（BridgingIntegrator1）BIN1基因是近年來與阿爾茨海默病強相關(guān)的一個風(fēng)險基因。它的突變可能影響淀粉樣蛋白代謝和tau蛋白的異常積累，BIN1在調(diào)控神經(jīng)元的功能和參與突觸可塑性方面也有重要作用。6）.ABCA7基因（ATP-BindingCassetteSubfamilyAMember7）ABCA7基因編碼一種跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，參與脂質(zhì)代謝和淀粉樣蛋白的清除。該基因的突變會導(dǎo)致淀粉樣蛋白的異常積累，并且與散發(fā)型阿爾茨海默病的患病風(fēng)險增加密切相關(guān)。7）.SORL1基因（SortilinRelatedReceptor1）SORL1基因編碼一種與淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）代謝相關(guān)的受體。其變異可能導(dǎo)致APP代謝異常，促進β-淀粉樣蛋白的形成和沉積，從而增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險。對阿爾茨海默病有保護作用的基因除了風(fēng)險基因外，還有一些基因變異可能對阿爾茨海默病具有保護作用。雖然這些基因未必直接導(dǎo)致預(yù)防疾病，但它們的變異可能在某種程度上減少疾病發(fā)生的概率，或延緩疾病的進展。所以這可以解釋臨床上可以觀察到有些老人雖然攜帶兩個APOE-ε4，但到80歲認知功能保留完好的現(xiàn)象。1）.APOE-ε2等位基因前面提及過的APOE基因的ε2等位基因被認為對阿爾茨海默病有保護作用，與APOE-ε4不同，APOE-ε2與較低的阿爾茨海默病患病風(fēng)險相關(guān)。攜帶1個ε2等位基因的人患病風(fēng)險降低，攜帶2個ε2等位基因的人患病風(fēng)險則進一步減少。2）.ACE基因（AngiotensinConvertingEnzyme）ACE基因與血壓調(diào)節(jié)有關(guān)，一些研究表明，某些ACE基因的變異可能具有神經(jīng)保護作用，降低阿爾茨海默病的風(fēng)險。其機制可能與血管健康和大腦供血的改善有關(guān)。3）.CST3基因（CystatinC）CST3基因編碼胱抑素C，一種參與大腦中蛋白質(zhì)代謝的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，某些CST3基因變異可能對淀粉樣蛋白積聚具有抑制作用，因此有助于保護神經(jīng)元免受損傷，從而減少阿爾茨海默病的風(fēng)險。4）.PLD3基因（PhospholipaseDFamilyMember3）PLD3基因的某些變異似乎可以減少β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，起到一定的保護作用。雖然其作用機制尚未完全明確，但它在阿爾茨海默病的進展中可能扮演了一個抑制因素。2.遺傳概率由于散發(fā)型阿爾茨海默病并不由單一的顯性基因突變引起，其遺傳模式較為復(fù)雜。雖然APOE-ε4等位基因增加了患病風(fēng)險，但并不意味著具有100%的遺傳性。因此，阿爾茨海默病的直接遺傳概率相對較低，更多的是一種風(fēng)險遺傳，而不是直接遺傳疾病。3.臨床表現(xiàn)散發(fā)型阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)與家族性相似，主要是以下幾方面：·?記憶力喪失：通常表現(xiàn)為難以記住新信息?！?認知功能下降：包括語言、視覺空間技能、推理能力和注意力的減弱。·?情緒和行為變化：如易怒、冷漠、抑郁等。·?逐漸喪失日常生活能力：晚期患者可能失去自理能力，完全依賴他人照顧。三、遺傳咨詢的內(nèi)容對于有阿爾茨海默病家族史的人，遺傳咨詢是一項重要的健康管理工具。遺傳咨詢通常包括以下幾個方面：1.?家族史評估：詢問和分析家族中阿爾茨海默病的發(fā)病情況，確定是否存在家族性病例。2.?基因檢測：如果家族中有FAD病例，基因檢測可以確認是否存在APP、PSEN1或PSEN2基因突變；對于SAD高風(fēng)險人群，APOE基因檢測可以幫助評估風(fēng)險。3.?風(fēng)險評估：根據(jù)基因檢測結(jié)果和家族史，評估患病風(fēng)險，并為個人提供具體的風(fēng)險管理建議。4.?心理支持：了解患病風(fēng)險可能帶來的心理壓力，遺傳咨詢師會提供情感支持和應(yīng)對策略。5.?生活方式建議：盡管基因無法改變，健康的生活方式仍然可以降低患病風(fēng)險。建議包括均衡飲食、規(guī)律運動、控制慢性疾病（如高血壓、糖尿病）、保持社交活動等。四、家庭成員的注意事項當(dāng)家庭中有人患阿爾茨海默病時，其他家庭成員應(yīng)注意以下幾點：1.?密切關(guān)注自身健康：特別是有家族病史的成員，應(yīng)定期進行認知功能檢測和健康檢查，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。2.?了解遺傳風(fēng)險：通過遺傳咨詢了解自身的遺傳風(fēng)險，必要時考慮基因檢測。3.?心理調(diào)適：阿爾茨海默病的護理是長期且具有挑戰(zhàn)性的。家庭成員需要保持心理健康，可以尋求心理支持和參與支持小組。4.?合理規(guī)劃未來：如果基因檢測結(jié)果顯示有高風(fēng)險，建議家庭及早規(guī)劃未來生活，包括財務(wù)安排、法律事務(wù)以及護理方案。5.?日常護理知識：了解如何有效地護理阿爾茨海默病患者，包括如何應(yīng)對患者的行為改變、營養(yǎng)需求和安全問題。結(jié)語阿爾茨海默病的遺傳性是復(fù)雜的，家族性阿爾茨海默病有較高的遺傳風(fēng)險，而散發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險與多種因素相關(guān)。通過遺傳咨詢和科學(xué)管理，家庭成員可以更好地了解自身的風(fēng)險并采取預(yù)防措施，盡可能減緩疾病的發(fā)生或進展。???????????????????????2024.9.22?重醫(yī)附二院江南院區(qū)??

追加更新（202504）：到2025年4月國內(nèi)侖卡那單抗已經(jīng)使用4千余例，數(shù)據(jù)顯示國內(nèi)患者的藥物不良反應(yīng)率比國外明顯低，也就是說安全性更好。遼沈地區(qū)想用藥的朋友可以到我院記憶門診進一步咨詢：簡單籠統(tǒng)來講，該藥的使用可以降低阿爾茨海默病的進展速度約三分之一左右，部分早期患者受益程度更大。2025年發(fā)表的研究顯示，該藥可以使患者自理、半自理的生存狀態(tài)延長3、4年之久。考慮到AD患者的生存期有限，生存期內(nèi)3、4年的自理半自理時間的延長時間實際上很有意義。拋開價格因素，該藥效果確實優(yōu)于目前常用的各種抗癡呆藥物（有部分商業(yè)保險可以報銷該藥，建議此類患者果斷使用）。該藥并不能完全治愈阿爾茨海默病，而且，我個人認為將來也不會出現(xiàn)能夠治愈阿爾茨海默病這種病態(tài)老化性疾病的藥物的可能，因為這可能違反自然基本規(guī)律。能夠延緩，就很理想，此類免疫療法使得患者最后離開人世時不發(fā)展到完全失能、保留一定尊嚴的幾率明顯提升。至于說價格，每個人的承受能力不同，量力而行。但要知道，該藥18個月療程的二十多萬藥費，只是大城市全職護理重度癡呆老人護工兩三年的工資而已。這筆錢花在藥費上如果導(dǎo)致病情延緩少雇了兩年護工，表面上似乎費用差不多，但背后的生存質(zhì)量有很大差別。從目前國內(nèi)外公布的數(shù)據(jù)上看，該藥總體安全性良好，而且亞洲人群的副作用出現(xiàn)率明顯低于說明書上以白人為主的數(shù)據(jù)。在用藥的前幾個月，部分患者會出現(xiàn)一過性的、無癥狀的、在磁共振片子上出現(xiàn)的腦水腫、腦微出血點現(xiàn)象，也是該藥發(fā)揮機制的一個旁證，絕大部分不需要干預(yù)，在半年左右自行消退，后期也很少再出現(xiàn)。個別有明顯頭痛、抽搐癥狀和腦葉出血的患者需要停藥，屬于極少數(shù)。在輸液的當(dāng)日，個別患者會出現(xiàn)輸液反應(yīng)，比如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等，通常對癥處理就會消失，甚至不干預(yù)也能直接消失。所以，類似于腫瘤患者的化療和免疫治療，副作用客觀存在，但是幾率較低，程度較輕，可以接受。極個別特殊體質(zhì)而反應(yīng)嚴重的另當(dāng)別論。我院癡呆門診專家總體治療風(fēng)格保守，所以24年藥物上市以后，我們也沒有過多推薦患者使用，就是想等等看別院使用后的反饋。目前從國內(nèi)各單位前面4千多人的用藥反饋看，我們的謹慎略顯過度，所以從目前開始，正式建議符合用藥條件的患者使用。1、早期、輕度的阿爾茨海默病患者。此類患者基本能維持生活自理，除了記憶力差，言語交流和溝通無明顯障礙，能清晰表達自己的感受。2、對維系生活質(zhì)量有較高的追求、有一定的經(jīng)濟能力。該藥目前沒入醫(yī)保，年治療費用在18萬元左右，至少推薦18個月的治療，后期看患者臨床表現(xiàn)再定方案，但是即便需要延續(xù)治療，用藥頻率會明顯下降，費用明顯降低。雖然此類進口藥往往逐年降價并可能啟動醫(yī)保談判，但最起碼眼前不能指望。適合用藥的患者窗口期不長，不建議等。該藥注射每次1個多小時就結(jié)束，第2日即可出院。每2周注射一次。在用藥前，需要完善一些檢查來決定是否符合用藥條件。其中較為特殊的必要檢查是腦脊液的阿爾茨海默病相關(guān)蛋白的檢測或者腦淀粉樣蛋白PET的掃描（兩者均為自費項目），有異常的人才能用藥。目前我院采取的是腦脊液的檢測，雖然麻煩一點但是價格僅是PET掃描的四成，并且比較敏感、可靠。其他還需要接受多模態(tài)MRI、全面血液化驗、ApoE基因型檢測、認知測評等全面評估。長期注射在本院或者沈陽市內(nèi)多個區(qū)都有私立醫(yī)院（進藥靈活優(yōu)勢大）可就近扎針。簡言之，該藥不是神藥，但的確讓阿爾茨海默病的治療進入了一個新的時代。我們也盼望這類藥物早日進入醫(yī)保，惠及更多的患者。另外，如果嫌2周一次的注射麻煩的，也可以選擇今年剛上市的美國禮來公司的產(chǎn)品多納單抗，每月1次注射。療效、副作用、價格與倫卡那單抗類似。同樣沒進醫(yī)保，在沈陽注射目前只能在私立醫(yī)院進行。這兩個藥的用藥前篩查和定期復(fù)查療效及副作用建議在我院進行，篩查是否符合用藥標準很關(guān)鍵，監(jiān)測用藥反應(yīng)也很重要，扎滴流是最簡單的，在哪里進行都可以。

老年癡呆癥的危險因素2020年，《柳葉刀》委員會曾提出與癡呆發(fā)生潛在相關(guān)的12個因素，分別為??教育程度、??聽力損失、??創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）、??高血壓、??飲酒、??肥胖、??吸煙、??抑郁、??孤獨、??缺乏鍛煉、??糖尿病和??空氣污染。此外，兩大遺傳因素，包括：??阿爾茨海默病家族史、??高風(fēng)險基因APOEe4/e4也與癡呆的發(fā)生密切相關(guān)。但尚不明確這些風(fēng)險因素在不同類型癡呆中的作用是否一致，以及不同風(fēng)險因素之間本身存在的關(guān)聯(lián)作用（如肥胖與糖尿病）是否會影響癡呆風(fēng)險？近日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員對上述14種不同風(fēng)險因素和癡呆的關(guān)聯(lián)差異性進行分析，發(fā)現(xiàn)：??TBI、??APOEe4/e4基因、??高血壓、??抑郁癥、??教育程度低這5個因素與癡呆結(jié)局存在穩(wěn)定的相關(guān)性；不同風(fēng)險因素的影響在不同癡呆亞型中存在比值比（OddsRatio，OR）差異，其中不可改變風(fēng)險因素（阿爾茨海默病家族史、高風(fēng)險基因APOEe4/e4）差異最小；

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計劃、動機、語言處理、推理和思考等認知能力的下降。它還會影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實質(zhì)的進行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險增加約15倍。APOE是一種促進細胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細胞功能，包括對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險突變在小膠質(zhì)細胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細胞表達的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強直、運動遲緩和姿勢改變?yōu)樘卣鞯倪\動障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性喪失的結(jié)果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個體對與感染相關(guān)的負面效應(yīng)易感。例如，與野生型動物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運動神經(jīng)元進行性變性為特征的致死性運動神經(jīng)元疾病。它會導(dǎo)致肌肉無力和失去運動控制，當(dāng)它擴散到呼吸肌時，會導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護細胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時由免疫細胞分泌。感染和對ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細胞的廢物清除。最后，宿主對病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細胞利用細胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強迫細胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應(yīng)之間沒有平衡，同樣的機制也會對附近的宿主細胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運動和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時期。常見的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細胞和髓樣細胞(如小膠質(zhì)細胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對宿主髓鞘生成細胞的自身免疫引起的。事實上，許多MS風(fēng)險基因參與自身免疫，如人類白細胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認為，現(xiàn)代社會中的過度衛(wèi)生會導(dǎo)致免疫細胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀90年代末提出的，有報道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報道了AD、HSV-1和風(fēng)險評分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險評分是根據(jù)9個AD風(fēng)險基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒有增加AD的風(fēng)險。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險的機制仍在研究中。然而，有人認為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達改變，促炎細胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達增加，以星形膠質(zhì)細胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達增加和小膠質(zhì)細胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個可能機制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進行了研究。一些研究報告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險輕度增加(可檢測到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關(guān)聯(lián)或負相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞增生和促炎細胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強的聯(lián)系已被確定。據(jù)報道，EBV感染后MS風(fēng)險增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險因素HLA-DRB115:01可促進EBV進入宿主B細胞。生活方式因素，如吸煙，可以進一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達，可能增加MS的風(fēng)險。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護性或風(fēng)險突變。據(jù)報道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進展。Linard等報道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國34505例帶狀皰疹患者的隊列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時長。Young-Xu等對87687名50歲以上的HSV陽性美國退伍軍人進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險的降低與較低的神經(jīng)炎癥標志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項對250萬65歲以上人群進行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險降低之間并無令人信服的關(guān)聯(lián)。在對來自威爾士、德國、蘇格蘭和丹麥的四個歐洲數(shù)據(jù)庫的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個小的、異質(zhì)性的負面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時間相對較短:只有1-2周。事實上，在這些由數(shù)據(jù)庫驅(qū)動的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時長不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時間的延長與癡呆風(fēng)險的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時間超過1年可使癡呆風(fēng)險降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗較長時間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進行一項臨床研究，目前正在評估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《尽⒛c道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運動神經(jīng)元，因此在運動神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運動神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會在急性疾病數(shù)十年后患上運動神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因為它是由腦干和脊髓中的運動神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通常可以通過患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運動神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國、英國、日本的陽性結(jié)果vs.美國和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機變異(除一項陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個)來解釋。有趣的是，Xue等報道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細胞浸潤。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運動功能障礙開始的時間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運動功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對CD4+輔助性T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細胞，導(dǎo)致宿主免疫細胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實上，HIV患者容易受到其他機會性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化、多核巨細胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進行性腦萎縮和小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會比未接受治療的HIV患者有所升高。患有HIV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結(jié)果表明，HIV會干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯?？共《警煼ê驝SF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機制聯(lián)系尚不明確。總體而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進行HIV檢測。一些病例研究也報告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運動神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實。然而，這一機制可能是間接的，因為HIV特異性地針對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞，而不是運動神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報道，在HIV陽性個體中，MS的風(fēng)險降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險。到目前為止，結(jié)果是多變的，無法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長一段時間(長新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項薈萃分析報告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項研究)，22%的人出現(xiàn)認知障礙(包括43項研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會感染大腦，COVID-19大流行是否會增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和腦內(nèi)皮細胞中檢測到病毒成分(選擇病例時未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細胞增生、小膠質(zhì)細胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細胞浸潤的報道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細胞活化、細胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關(guān)。甚至有報道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標志。綜上所述，SARS-CoV-2確實顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關(guān)，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對長期COVID-19("長新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識別易感人群，并針對那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

帕金森病和老年癡呆是一種病嗎?當(dāng)然不是!帕金森病和老年癡呆雖然都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，但是兩者差別還是很大的。一般在早期差別就比較大，容易分辨出來。老年癡呆最早期的表現(xiàn)一般是記憶衰退，學(xué)習(xí)新的東西比較困難，不容易接受新的東西，運動功能一般都比較正常。而帕金森病在早期會表現(xiàn)為運動遲緩、手腳發(fā)抖等癥狀，運動功能方面有所受阻，行走比較困難。同時會出現(xiàn)一些非運動癥狀，比如便秘、嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及精神障礙。當(dāng)然，帕金森病晚期也可能出現(xiàn)癡呆的情況。

NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進展及未來展望阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）和帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是最常見的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運動功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進展。脂質(zhì)代謝異常通過誘導(dǎo)α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導(dǎo)致PD。通過針對脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開發(fā)出新的治療方法，幫助恢復(fù)大腦中的代謝平衡，減緩認知和運動能力的下降。近年來，針對脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團隊在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學(xué)本科生童濱、巴瑤淇、李正陽為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測的應(yīng)用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點進行綜述。進一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)根源可能，為開發(fā)有效的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致ADAD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導(dǎo)致神經(jīng)元進行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學(xué)的標志（見圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會通過促進Aβ誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進而導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會通過各種途徑促進Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會破壞細胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進參與磷酸化信號級聯(lián)反應(yīng)的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過這些炎癥機制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強異常的tau過度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴于脂筏的Ras/MEK/ERK信號級聯(lián)，導(dǎo)致多個位點的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD神經(jīng)病理學(xué)上，PD的一個決定性特征是被稱為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激。近年來的許多研究也逐漸證實，一類特殊的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細胞死亡——鐵死亡與PD密切相關(guān)。近年來，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，從而導(dǎo)致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過上調(diào)α-syn基因的表達，促進α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風(fēng)險。同時，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標志，鐵死亡在帕金森病中起關(guān)鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過氧化過程的主要底物，過氧化過程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過氧化底物水平升高可導(dǎo)致細胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測在AD和PD中的應(yīng)用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對照組，相關(guān)代謝物增加。監(jiān)測腦細胞細胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標。同時，不同種族的AD患者血脂水平檢測結(jié)果也不同。種族背景對AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測也具有種族意義。對于AD患者來說，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見的睡眠呼吸障礙類型。血漿脂質(zhì)組學(xué)在這兩種類型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實現(xiàn)對這些患者的個性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對照組相比比例過高，相關(guān)代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過程。根據(jù)監(jiān)測到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關(guān)通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴重程度聯(lián)系起來。統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)用于評估癥狀嚴重程度，分數(shù)越高表明表現(xiàn)越嚴重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評分升高和PD癥狀加重呈正相關(guān)。同時，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評分和相對較輕的疾病表現(xiàn)相關(guān)。表1：脂質(zhì)監(jiān)測在AD與PD中的應(yīng)用四、治療方法針對脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補充PUFA可改善AD動物模型海馬突觸可塑性并改善認知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學(xué)上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風(fēng)險的降低有關(guān)，而ω-3PUFA攝入量的減少則會增加AD風(fēng)險。在這種情況下，一些酶抑制劑通過抑制酶的脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮治療作用(見表2)。表2：潛在的藥物針對膳食補充劑和相關(guān)酶載脂蛋白E(APOE)通過固定在細胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細胞中發(fā)揮重要作用。一項臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進AD和PD過程中的作用似乎有望超過APOEε2和APOEε3的保護作用。通過靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關(guān)鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過結(jié)合位于基因啟動子區(qū)域的元件特異性序列來控制靶基因的表達，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護作用，用特異性激動劑激活這些受體對阿爾茨海默病有很大的希望。類維甲酸貝沙羅汀合成激動劑已獲FDA批準用于治療皮膚細胞淋巴瘤，是類維甲酸X受體(RXRs)的一種強效激動劑，已被證明可緩解AD患者的認知障礙?？固悄虿∷幬锱c核受體超家族藥物詳細請查詢原文。五、結(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風(fēng)險。針對脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來的研究應(yīng)進一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗也有必要評估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進展。建議利用PET成像和其他分子成像技術(shù)，縱向監(jiān)測不同治療干預(yù)措施對腦脂質(zhì)代謝的影響。應(yīng)探索多靶點治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)，可以為這些普遍存在的與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預(yù)防和治療策略。更重要的是，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對AD和PD的風(fēng)險有著深遠的影響。因此，未來的研究應(yīng)進一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。

一、病情簡介74歲老年女性記憶力減退10幾年，進行性加重，生活不能自理，不能自己做飯，經(jīng)常自己發(fā)呆半天，不說話，頭搖晃8年，經(jīng)常睡不著出門不能自行回家以前的事情記不住扔垃圾要問別人走哪里，哪個門，自己不知道頭暈10年，雙手冰冷夏天經(jīng)常穿厚衣服二、主要檢查三、治療前后的變化1、治療后6小時就可以迅速答出自己的名字（原來記憶力減退，進行性加重，長時間發(fā)呆不說話）；2、第二天查房就笑著主動問醫(yī)生：我講話你聽的懂嗎？（原來不說話，一個人發(fā)呆，不交流）3、可以和家人以及護工們正常交流了：能夠說出自己的名字、年齡、出生日期和屬相，也能夠說出家里幾口人，自己母親的年齡，兒子的職業(yè)情況等等，完全無障礙交流，原來不行4、將患者帶到醫(yī)生辦公室門口，讓患者自己回病房，可以順利就找到自己的房間和床位，完全看不出是個病人。原來在自己家里出了房間門都不能回來，不能倒垃圾，生活無法自理。5、午餐自己吃，吃的很多，一邊吃可以和阿姨們交流（原來一個人低著頭對著墻發(fā)呆，完全不交流）6、自己可以獨立的進出衛(wèi)生間，以前不行7、夜間睡眠良好，以前睡不著8、頭不搖晃了9、早上可以起來自己洗臉洗漱了，之前不行術(shù)后第二天，可以和護工正常順利交流，可以說出自己的名字、年齡、屬相、兒子的職業(yè)、老媽的年齡等等，儼然變了一個人四、小結(jié)方向?qū)α耍瑔栴}就簡單多了五、醫(yī)生簡介趙開軍，博士，博士后，副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，現(xiàn)為同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)外科副主任、主診醫(yī)師（原為長海醫(yī)院腦血管病中心主診醫(yī)師）、血管組組長、東方醫(yī)院南院神外執(zhí)行主任、東方醫(yī)院國家神經(jīng)介入建設(shè)中心負責(zé)人、上海市醫(yī)學(xué)會腦卒中委員會委員、上海市神經(jīng)介入醫(yī)師專委會委員、上海市浦東新區(qū)醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科專委會常委兼秘書、上海市浦東新區(qū)神經(jīng)外科專委會腦血管病介入治療學(xué)組組長、OCIN高級講師，OCINCASES執(zhí)行主編。擔(dān)任Stroke、EuropeanJournalofRadiologyy、FrontiersinNeurology、ComputersinBiologyandMedicine、DevelopmentalCell、immunobiology、海軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報、中國臨床醫(yī)學(xué)等20余家國內(nèi)外雜志審稿人、主持/參加軍隊和地方各類課題10余項，主持在研臨床課題3項，以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文20篇，在投SCI4篇。六、專業(yè)特長擅長各種復(fù)雜顱內(nèi)外動脈瘤、血管夾層、椎基底動脈冗擴、腦血管畸形、頸動脈海綿竇瘺、硬腦膜和硬脊膜動靜脈瘺、顱內(nèi)外血管狹窄、顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓、煙霧病、急性腦血管卒中、記憶力減退、構(gòu)音障礙、頑固性睡眠障礙、癡呆、頭暈、暈厥、構(gòu)音障礙、走步不穩(wěn)、頑固性嗆咳、吞咽困難、假性阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、三叉神經(jīng)痛、面肌痙攣、頭皮疼和臉疼、肩膀疼、認知障礙、頑固性耳朵痛、頑固性出虛汗、癥狀性腦萎縮、脊髓小腦共濟失調(diào)、顱內(nèi)外血管慢性閉塞（開通術(shù)）等腦血管病或疑難雜癥的治療。七、趙開軍醫(yī)生專家門診時間：周四上午地點：上海市東方醫(yī)院北院門診樓3樓神經(jīng)外科5號診室神經(jīng)外科專家：趙開軍交通：上海市浦東新區(qū)即墨路150號（14號地鐵浦東南路地鐵站3A號口出來即到）預(yù)約：趙開軍教授專家門診，好大夫APP先預(yù)約專家號

NatCommun丨哈佛醫(yī)學(xué)院團隊揭示神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變機制2024年3月25日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院NilsC.Gassen團隊在Naturecommunications發(fā)表了“SKA2regulatedhyperactivesecretoryautophagydrivesneuroinflammationinducedneurodegeneration”，揭示了SKA2調(diào)節(jié)過度活躍的分泌自噬驅(qū)動神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變。高水平的促炎細胞因子可誘導(dǎo)神經(jīng)毒性并催化炎癥驅(qū)動的神經(jīng)退行性變，但小膠質(zhì)細胞的具體釋放機制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，分泌性自噬（SA）是一種用于分泌貨物囊泡的非裂解性自噬方式，通過SKA2和FKBP5信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變。SKA2通過抑制FKBP5的功能來抑制SA依賴的IL-1β的釋放。雄性小鼠海馬Ska2基因敲低導(dǎo)致SA過度激活，進一步導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、隨后的神經(jīng)退行性變和6周海馬完全萎縮。SA的過度激活增加了IL-1β的釋放，導(dǎo)致炎癥前饋惡性循環(huán)，包括NLRP3炎癥小體的激活和GasderminD介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。SA在阿爾茨海默病中被過度激活，總的來說，SKA2調(diào)節(jié)的過度活躍的SA促進了神經(jīng)炎癥，并與阿爾茨海默癥有關(guān)。圖一?SA的激活增加了體內(nèi)外貨物囊泡蛋白的釋放IL-1β是一種成熟的通過SA釋放的貨物囊泡蛋白，作者操縱SIM-A9細胞系中的Ska2表達研究SKA2是否改變IL-1β的分泌，并使用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)分析了上清液。轉(zhuǎn)染24小時后，Ska2KD顯著增加了IL-1β的釋放。此外，過表達Ska2導(dǎo)致IL-1β釋放減少，而過表達Fkbp5導(dǎo)致的效果則相反。過表達Ska2能夠逆轉(zhuǎn)過表達Fkbp5誘導(dǎo)的IL-1β釋放的增加。綜上所述，SKA2和FKBP5在SA的最后一步中發(fā)揮了不同的作用。FKBP5?增強RQ-SNARE復(fù)合物的形成以及隨后的IL-1β釋放，而SKA2則將其減少。為了探究SA?貨物囊泡蛋白的分泌依賴于體內(nèi)自噬機制，在注射了早期自噬抑制劑的C57Bl/6NCrl小鼠中使用體內(nèi)微透析評估了mPFC中?IL-1β。?在基線條件下以及在急性和強烈的足部電擊應(yīng)激后收集微透析液，目的是增強?IL-1β?的釋放。急性應(yīng)激增加了體內(nèi)SA的活性和隨后的GasderminD的釋放。在基線條件下，治療組間的IL-1β分泌沒有變化。相比之下，與對照組相比，用ULK1i處理的小鼠中，應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-1β釋放明顯降低。急性應(yīng)激誘導(dǎo)了野生型小鼠的IL-1β分泌顯著增加，而這種效應(yīng)在Fkbp5KO小鼠中被減弱。這些數(shù)據(jù)進一步驗證了對IL-1β分泌調(diào)節(jié)的體外發(fā)現(xiàn)，進一步強調(diào)SA通路對大腦生理學(xué)的重要性和對神經(jīng)炎癥的潛在影響。圖二?SA的過度活躍導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的激活，神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變?yōu)榱烁玫乩斫釹A的相關(guān)性及其對腦生理的影響，作者利用病毒將C57Bl/6J小鼠海馬中Ska2進行了敲減。Ska2的敲減誘導(dǎo)了明顯的神經(jīng)退行性變，Ska2?敲減后6周導(dǎo)致海馬完全萎縮。在Ska2敲減后的第2周和第4周，神經(jīng)元標記物NeuN的表達減少和CA1厚度減少。使用IBA1的免疫組化顯示，在病毒介導(dǎo)的Ska2敲減2周后，海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞數(shù)量增加，這種效應(yīng)在4周后更加明顯。此外，在Ska2敲減后的2周和4周，海馬中星形膠質(zhì)細胞標志物GFAP的表達增加。由于海馬完全萎縮，在第6周時無法評估標記物的表達。以上發(fā)現(xiàn)表明，海馬對SKA2的破壞導(dǎo)致了進行性神經(jīng)炎癥和隨后的神經(jīng)退行性變，可能是通過SA通路的過度激活。圖三?海馬中的Ska2基因敲低會導(dǎo)致認知功能障礙在Ska2?敲減后4周觀察到的嚴重的海馬萎縮導(dǎo)致了小鼠的空間記憶和新的物體識別記憶損傷。觀察到的認知缺陷并不伴隨著一般運動活動或焦慮相關(guān)行為的變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，海馬中SKA2的破壞會導(dǎo)致認知功能障礙。圖四?在人類阿爾茨海默病樣本中，分泌性自噬增加鑒于SA及其調(diào)節(jié)因子SKA2和FKBP5對小鼠腦功能的影響，作者進一步探索這一分泌通路及其成分在人腦中的相關(guān)性。為了研究SKA2和FKBP5基因與表型性狀的關(guān)系，在全基因組關(guān)聯(lián)研究圖譜匯總統(tǒng)計中搜索了這些位點。全表型關(guān)聯(lián)研究將FKBP5位點與淋巴細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)和白細胞百分比等免疫特征聯(lián)系起來。接下來，通過Co-Ip結(jié)果表明健康受試者死后組織的人類PFC、杏仁核和海馬中SKA2與SNAP29存在關(guān)聯(lián)。形態(tài)學(xué)和共表達分析顯示，SKA2不僅在錐體神經(jīng)元中有表達，而且在小膠質(zhì)細胞中也有表達。此外，SKA2與SNAP29共定位于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞的細胞質(zhì)內(nèi)。鑒于作者的數(shù)據(jù)表明SKA2在SA和神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中起著關(guān)鍵作用，進一步探究了過度激活的SA通路是否參與了AD的病理生理過程。與SKA2高表達的AD組相比，SKA2低表達組的NEK7與NLRP3的結(jié)合顯著增加，表明NLRP3炎癥小體激活增強。以上數(shù)據(jù)表明SA及其調(diào)節(jié)因子FKBP5和SKA2在小膠質(zhì)細胞和大腦功能中發(fā)揮了重要作用。結(jié)果提供了SA參與炎癥小體激活、神經(jīng)炎癥和AD的病理生理學(xué)的證據(jù)。綜上所述，本研究確定了SKA2是哺乳動物大腦中SA的一個關(guān)鍵分子。強調(diào)了SA在調(diào)節(jié)炎癥小體激活和神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中的重要作用，以及它在AD的病理生理學(xué)中的意義。文章來源https://doi.org/10.1038/s41467-024-46953-x

1.多做有氧活動，多出汗2.堅持閱讀和學(xué)習(xí)，培養(yǎng)鍛煉腦力的興趣愛好3.不主動吸煙或被動吸煙4.控制、監(jiān)測血壓、血脂、血糖，保護心臟，預(yù)防心腦血管疾病5.運動時避免頭部受傷6.多吃瓜果蔬菜，健康飲食7.保證充足的睡眠8.保持愉悅或平和的心情9.?積極參與到社會和社交活動10.盡可能做些有創(chuàng)造性和挑戰(zhàn)性的事情

1.抗膽堿活性藥物。人體是通過神經(jīng)來控制的，比如我們的手碰到熱的東西，就會馬上縮回來，這是因為手上的神經(jīng)發(fā)出信號，傳到大腦，大腦再發(fā)出指令，讓手動起來。這個過程中，神經(jīng)之間是通過一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的東西來傳遞信號的，其中一種很重要的神經(jīng)遞質(zhì)叫做乙酰膽堿，它與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。如果缺乏乙酰膽堿，或者乙酰膽堿的活力不夠，就會記不住東西，注意力不集中。而抗膽堿活性藥，就是會讓乙酰膽堿的活力變低的藥。所以，吃了這種藥的人，通常會記憶力衰退或者癡呆。常見的抗膽堿活性藥有秋水仙堿、達菲納新、阿托品、普羅提林等。2.降膽固醇藥物?，F(xiàn)在很多人吃得太好，膽固醇太高，就會得高血壓、高血脂等病。所以很多人就吃降膽固醇的藥，想要讓身體里的膽固醇變少。但是膽固醇其實也是有用的，它是神經(jīng)遞質(zhì)的原料之一，也是大腦的重要成分之一。如果膽固醇太少，神經(jīng)遞質(zhì)就會合成不出來，大腦也會受到影響，人的記憶力就會變差。所以，降膽固醇的藥也是會讓人記憶力衰退或者癡呆的。3.貝類藥物。這種藥主要是用來治療焦慮、驚厥等病的，常見的貝類藥有倍他樂克、心得安、鹽酸索塔洛爾制劑等。雖然這種藥對于焦慮、驚厥等病有好處，但是它會干擾大腦記憶過程中的重要信號，讓人記不住東西。所以，貝類藥也是會讓人記憶力衰退或者癡呆的。4.助眠藥物。常見的助眠藥有安眠藥、褪黑素等?，F(xiàn)在很多人睡不好，就吃助眠藥，想要睡得更香。但是這些藥會讓人體的神經(jīng)連接不正常，影響記憶活動，如果長期使用，甚至?xí)屔窠?jīng)連接和神經(jīng)細胞死掉，對記憶力造成永久的損傷。所以，助眠藥也是會讓人記憶力衰退或者癡呆的。