阿爾茲海默癥在發(fā)生后會(huì)經(jīng)歷以下三個(gè)階段：1.第一階段為健忘期，這個(gè)階段的患者會(huì)有明顯的記憶力減退表現(xiàn)，剛說(shuō)過(guò)的話(huà)就忘記了、剛吃完飯就忘了自己吃過(guò)了。延遲性的記憶喪失是阿爾茨海默癥的最早期、最典型癥狀。而且，這種癥狀或在癡呆發(fā)生的六年前就已經(jīng)出現(xiàn)了，但往往大部分人都沒(méi)有留意。2.第二階段為混沌期，開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重的記憶、認(rèn)知障礙，對(duì)于回家的路、月份季節(jié)等都記不明白。3.第三階段為癡呆期，患者會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的癡呆，不記得自己是誰(shuí)、家人也不認(rèn)識(shí)，同時(shí)可能會(huì)有明顯的性格改變，變得暴躁易怒。

目前對(duì)誘發(fā)阿爾茲海默癥的原因尚不明確，但一般認(rèn)為與基因、生活方式、環(huán)境因素相關(guān)，這幾個(gè)因素會(huì)無(wú)形增加病變的風(fēng)險(xiǎn)。1、遺傳因素。研究發(fā)現(xiàn)，直系親屬內(nèi)有癡呆癥或重度精神病史的患者，那么你罹患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比普通人增加6~8倍。2、年齡因素。與阿爾茲海默癥發(fā)生有直接關(guān)系的tau蛋白會(huì)隨著年齡的增加而增加，年齡>85歲的老年人患病率高達(dá)20%。3、心腦血管疾病。高血壓、高膽固醇等心血管疾病會(huì)導(dǎo)致血管受損、血管功能衰退，進(jìn)而導(dǎo)致患者對(duì)周?chē)鷥?nèi)外環(huán)境的感知力下降，增加阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4、飲食不當(dāng)。很多老年人存在飲食結(jié)構(gòu)不合理、營(yíng)養(yǎng)不均衡的問(wèn)題，這樣一來(lái)會(huì)導(dǎo)致大腦無(wú)法獲得充足的養(yǎng)分，出現(xiàn)功能性障礙、老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)自然也會(huì)增加。5、不良生活方式。吸煙飲酒、睡眠不足、缺乏鍛煉等均會(huì)增加阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如睡眠不足會(huì)讓腦內(nèi)的tau蛋白水平增加、大腦過(guò)勞，這會(huì)顯著增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。

Nat.Commun.：丘腦連結(jié)核深度腦部刺激可以促進(jìn)阿爾茨海默病神經(jīng)元和認(rèn)知恢復(fù)近日，來(lái)自以色列特拉維夫大學(xué)的NaomiHabib和InnaSlutsky團(tuán)隊(duì)在NatureCommunication發(fā)表了題為“DeepbrainstimulationofthalamicnucleusreunienspromotesneuronalandcognitiveresilienceinanAlzheimer'sdiseasemousemodel”的文章來(lái)分享最新的研究成果。該團(tuán)隊(duì)在AD小鼠模型中研究了在淀粉樣蛋白病理情況下有助于認(rèn)知恢復(fù)的回路機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)nRE可能在AD患者不同的低喚醒大腦狀態(tài)（包括睡眠）誘導(dǎo)的皮質(zhì)-海馬活動(dòng)失調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究表明，在前驅(qū)疾病階段，針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類(lèi)中的治療潛力可能是巨大的。該研究主要關(guān)注中線(xiàn)丘腦連結(jié)核（nRE）的輸出，因?yàn)樗乔鹉X輸入海馬CA1區(qū)的主要來(lái)源。研究者探索了nRE是否在IESSs的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，以及這種早期的超興奮性是否會(huì)導(dǎo)致APP/PS1-fAD小鼠模型中空間工作記憶（SWM）缺陷。研究結(jié)果確定了nRE在前驅(qū)期調(diào)節(jié)CA1和mPFC腦區(qū)麻醉誘導(dǎo)IESS中的關(guān)鍵作用，以及它們?cè)谇膀?qū)期SWM功能障礙中的作用。圖1.麻醉誘導(dǎo)fAD小鼠CA1超興奮性、空間工作記憶的短暫損傷和CA1興奮性神經(jīng)元的異常轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，但在WT小鼠中沒(méi)有。圖2.麻醉短暫增強(qiáng)fAD突觸傳遞并降低nRE-CA1的短期突觸促進(jìn)作用，但在WT小鼠中沒(méi)有。圖3.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對(duì)CA1超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。IESS的發(fā)生率可以預(yù)測(cè)后期癥狀性疾病階段工作記憶障礙的嚴(yán)重程度。該研究結(jié)果證明了tDBS-nRE在預(yù)防突觸、網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知水平的功能障礙方面的有效性。因此，nRE-CA1-mPFC回路在AD背景下促進(jìn)神經(jīng)元和認(rèn)知對(duì)淀粉樣蛋白病理的恢復(fù)。圖4.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對(duì)mPFC超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。圖5.緊張性nRE刺激可恢復(fù)麻醉誘導(dǎo)的fAD小鼠CA1活性的穩(wěn)態(tài)失調(diào)。在前驅(qū)疾病階段，CA1和mPFC在麻醉期間出現(xiàn)IESSs，導(dǎo)致工作記憶中斷。這些IESS是由丘腦核仁（nRE）的輸入驅(qū)動(dòng)的。事實(shí)上，nRE的緊張性腦深部刺激（tDBS-nRE）有效抑制了IESs，并在麻醉下恢復(fù)了放電速率穩(wěn)態(tài)，防止了nRE-CA1突觸促進(jìn)和工作記憶的進(jìn)一步損傷。值得注意的是，在年輕APP/PS1小鼠的前驅(qū)期應(yīng)用tDBS-nRE可以緩解年齡依賴(lài)性記憶下降。年輕APP/PS1小鼠麻醉期間的IESs發(fā)生率與后期工作記憶障礙相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)突出了nRE作為功能恢復(fù)力的中心樞紐，并強(qiáng)調(diào)了DBS通過(guò)恢復(fù)電路水平的穩(wěn)態(tài)來(lái)賦予AD病理恢復(fù)力的臨床前景。圖6.緊張性nRE刺激挽救f(wàn)AD小鼠麻醉誘導(dǎo)的工作記憶和短期突觸可塑性損傷。圖7.在前驅(qū)疾病階段開(kāi)始的緊張性nRE刺激可以防止fAD小鼠后期空間工作記憶損傷。fAD小鼠模型中，在前驅(qū)疾病階段針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)可恢復(fù)突觸、回路和對(duì)淀粉樣蛋白病理的認(rèn)知恢復(fù)。然而，它在解決認(rèn)知功能障礙方面的有效性仍然不確定，也存在爭(zhēng)議。與帕金森病治療中常用的高頻（130-185Hz）連續(xù)刺激相反，該研究表明，在fAD模型中，中等頻率（25Hz）的短暫、緊張性刺激可以防止神經(jīng)元、突觸和認(rèn)知障礙。高頻階段性刺激（爆發(fā)頻率為100Hz）會(huì)加劇癲癇樣活動(dòng)。綜上所述，針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類(lèi)中的治療潛力可能是巨大的。優(yōu)化DBS方案對(duì)于評(píng)估tDBS-nRE在賦予POCD和AD患者認(rèn)知恢復(fù)方面的潛力至關(guān)重要。通過(guò)丘腦中線(xiàn)nRE的緊張性DBS挽救nRE-CA1-mPFC回路的活動(dòng)穩(wěn)態(tài)是否會(huì)延遲從休眠期AD向臨床AD的轉(zhuǎn)變還有待觀察。

阿爾茨海默?。ˋD）新藥Leqembi（侖卡奈單抗，商品名：樂(lè)意保）通過(guò)海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)。近日，接到不少相關(guān)咨詢(xún)，在此將常見(jiàn)問(wèn)題和回答整理如下，供各位患者和家屬參考。一、“樂(lè)意?！笔鞘裁矗俊皹?lè)意?！保↙eqembi）由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（Biogen）聯(lián)合開(kāi)發(fā)?；瘜W(xué)名為侖卡奈單抗，是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對(duì)聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，用于治療阿爾茨海默病。二、“樂(lè)意?！钡淖饔脵C(jī)制？既往研究表明，β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主要病理改變和致病因素。樂(lè)意?？山Y(jié)合腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白并將之清除，從而達(dá)到治療阿爾茨海默病的作用。三、“樂(lè)意?！钡呐R床療效如何？在多中心三期臨床試驗(yàn)中，全球共1795名輕度阿爾茨海默病患者參加了ClarityAD研究。患者治療18個(gè)月后，認(rèn)知和功能臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%；患者大腦中的淀粉樣蛋白水平也顯著減少。四、哪些人適用“樂(lè)意?！保枯p度阿爾茨海默病患者，以及AD源性輕度認(rèn)知損害患者，經(jīng)腦脊液檢測(cè)或分子靶標(biāo)PET檢查，明確腦內(nèi)有β淀粉樣蛋白沉積者，經(jīng)專(zhuān)業(yè)醫(yī)生評(píng)估后，可考慮使用“樂(lè)意?！薄Ｎ?、哪些人不適合“樂(lè)意?！保恐兄囟劝柎暮Ｄ』颊邥翰煌扑]；非阿爾茨海默病的其他類(lèi)型認(rèn)知障礙不建議使用。過(guò)敏體質(zhì)、正在使用抗凝、抗栓藥物的患者，在使用前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。六、“樂(lè)意?！钡慕o藥方式？樂(lè)意保為靜脈注射型藥品，通常為每隔兩周注射一次?；颊呤褂盟幬锴靶杞?jīng)過(guò)專(zhuān)家評(píng)估，目前只能辦理住院后進(jìn)行使用。七、“樂(lè)意?！钡陌踩栽鯓樱砍Ｒ?jiàn)副作用有哪些？根據(jù)此前公布的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該藥物常見(jiàn)的副作用包括：輸液反應(yīng)、頭痛、頭昏等。約20%的患者中影像學(xué)可見(jiàn)不同程度的微水腫或微出血。APOE4純合子患者風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。用藥期間，應(yīng)在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下定期進(jìn)行腦部影像學(xué)等檢查。八、“樂(lè)意保”的療程？阿爾茨海默病是一種慢性疾病，樂(lè)意保的用藥時(shí)間存在個(gè)體差異，需要根據(jù)淀粉樣蛋白的清除情況來(lái)決定。在三期臨床試驗(yàn)中，絕大部分的患者在治療18個(gè)月后，腦內(nèi)淀粉樣蛋白降至正常水平。九、目前已經(jīng)在服藥治療AD，還能用“樂(lè)意?！眴?？目前臨床治療AD的主要藥物包括：多奈哌齊、美金剛、卡巴拉汀、石杉?jí)A甲、甘露特納等。“樂(lè)意?！钡淖饔脵C(jī)制不同，與上述藥物并不沖突，可以聯(lián)合使用。十、“樂(lè)意?！钡膬r(jià)格？樂(lè)意保?一瓶是200mg/2ml（200毫克/2毫升），價(jià)格是3328.2元。每公斤注射10毫克，需根據(jù)患者體重進(jìn)行計(jì)算。粗略估算，每年該藥物治療費(fèi)用約人民幣20～30萬(wàn)元。以“樂(lè)意?！睘榇淼腁D疾病修飾治療藥物，有別于傳統(tǒng)對(duì)癥口服藥物，無(wú)論在適應(yīng)癥把握、用藥規(guī)范、安全性監(jiān)測(cè)方面都具有較高要求，需要在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)及密切跟蹤下住院治療。請(qǐng)病患家屬理性對(duì)待，至正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診咨詢(xún)。目前，該藥物已申報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)，預(yù)計(jì)最快將在2024年獲得批準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)：ChristopherH.vanDyck,ChadJ.Swanson,etal.LecanemabinEarlyAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine.2023Jan5;388(1):9-21.

1.截止到2015年，我國(guó)已有超過(guò)700萬(wàn)名癡呆癥，居于世界首位，到了2030年，數(shù)字預(yù)估將會(huì)超1500萬(wàn)。2.老年癡呆的“官方名”為阿爾茨海默病，該病的病因尚未明確，是一種發(fā)生在老年和老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行病變，發(fā)病年齡集中在60歲以上的老年人群。目前發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者腦內(nèi)主要有兩種病變：一是淀粉樣蛋白斑塊，斑塊對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接毒性，可破壞神經(jīng)遞質(zhì)；二是神經(jīng)元纖維纏結(jié)，可導(dǎo)致認(rèn)知功能損壞。4.生活中還有多種誘因會(huì)導(dǎo)致老年癡呆的發(fā)生，例如吸煙、睡眠不足、缺乏鍛煉、缺乏社交水平等，這些因素可影響大腦健康，從而誘發(fā)疾病發(fā)生。5.飲食對(duì)大腦健康也有很大影響。發(fā)表在"BMCMedicine"上的一項(xiàng)涉及6萬(wàn)多人的研究分析，來(lái)自英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、愛(ài)丁堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)9年的數(shù)據(jù)采集，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，與不吃地中海飲食的人相比，地中海式飲食的人患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)降低23%。地中海飲食指的是指希臘、西班牙、法國(guó)和意大利南部等地區(qū)的飲食方式，主要以蔬菜水果、魚(yú)類(lèi)、五谷雜糧、豆類(lèi)和橄欖油為主，適量食用乳制品，并限制紅肉。6.一些不當(dāng)?shù)娘嬍沉?xí)慣，則會(huì)加速大腦的衰老。一是吃得太咸：鹽分超標(biāo)，對(duì)人體的血液運(yùn)暢也會(huì)有所影響，可誘發(fā)高血壓以及增加老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)。二是吃得太甜：長(zhǎng)期攝入過(guò)多糖，可引起血糖上升，而持續(xù)高血糖則會(huì)影響腦內(nèi)海馬體體積，對(duì)大腦皮層造成影響。三是吃得過(guò)油：國(guó)人飲食喜歡重油口味，麻辣燙、紅油火鍋、糖醋排骨、燒烤等，這類(lèi)食物油脂過(guò)多，經(jīng)常攝入可導(dǎo)致體內(nèi)脂肪、膽固醇含量增加，從而使血管老化，影響大腦健康。四是添加劑過(guò)多，有研究發(fā)現(xiàn)，攝入過(guò)量的鋁、鉛、錳等重金屬元素，可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，影響大腦發(fā)育。這些重金屬元素多在于食品添加劑，如明礬油條，泡打粉等。