Nat.Commun.：丘腦連結(jié)核深度腦部刺激可以促進(jìn)阿爾茨海默病神經(jīng)元和認(rèn)知恢復(fù)近日，來自以色列特拉維夫大學(xué)的NaomiHabib和InnaSlutsky團(tuán)隊(duì)在NatureCommunication發(fā)表了題為“DeepbrainstimulationofthalamicnucleusreunienspromotesneuronalandcognitiveresilienceinanAlzheimer'sdiseasemousemodel”的文章來分享最新的研究成果。該團(tuán)隊(duì)在AD小鼠模型中研究了在淀粉樣蛋白病理情況下有助于認(rèn)知恢復(fù)的回路機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)nRE可能在AD患者不同的低喚醒大腦狀態(tài)（包括睡眠）誘導(dǎo)的皮質(zhì)-海馬活動(dòng)失調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究表明，在前驅(qū)疾病階段，針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類中的治療潛力可能是巨大的。該研究主要關(guān)注中線丘腦連結(jié)核（nRE）的輸出，因?yàn)樗乔鹉X輸入海馬CA1區(qū)的主要來源。研究者探索了nRE是否在IESSs的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，以及這種早期的超興奮性是否會(huì)導(dǎo)致APP/PS1-fAD小鼠模型中空間工作記憶（SWM）缺陷。研究結(jié)果確定了nRE在前驅(qū)期調(diào)節(jié)CA1和mPFC腦區(qū)麻醉誘導(dǎo)IESS中的關(guān)鍵作用，以及它們?cè)谇膀?qū)期SWM功能障礙中的作用。圖1.麻醉誘導(dǎo)fAD小鼠CA1超興奮性、空間工作記憶的短暫損傷和CA1興奮性神經(jīng)元的異常轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，但在WT小鼠中沒有。圖2.麻醉短暫增強(qiáng)fAD突觸傳遞并降低nRE-CA1的短期突觸促進(jìn)作用，但在WT小鼠中沒有。圖3.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對(duì)CA1超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。IESS的發(fā)生率可以預(yù)測后期癥狀性疾病階段工作記憶障礙的嚴(yán)重程度。該研究結(jié)果證明了tDBS-nRE在預(yù)防突觸、網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知水平的功能障礙方面的有效性。因此，nRE-CA1-mPFC回路在AD背景下促進(jìn)神經(jīng)元和認(rèn)知對(duì)淀粉樣蛋白病理的恢復(fù)。圖4.fAD模型麻醉下緊張性與階段性nRE刺激對(duì)mPFC超興奮性的雙向調(diào)節(jié)。圖5.緊張性nRE刺激可恢復(fù)麻醉誘導(dǎo)的fAD小鼠CA1活性的穩(wěn)態(tài)失調(diào)。在前驅(qū)疾病階段，CA1和mPFC在麻醉期間出現(xiàn)IESSs，導(dǎo)致工作記憶中斷。這些IESS是由丘腦核仁（nRE）的輸入驅(qū)動(dòng)的。事實(shí)上，nRE的緊張性腦深部刺激（tDBS-nRE）有效抑制了IESs，并在麻醉下恢復(fù)了放電速率穩(wěn)態(tài)，防止了nRE-CA1突觸促進(jìn)和工作記憶的進(jìn)一步損傷。值得注意的是，在年輕APP/PS1小鼠的前驅(qū)期應(yīng)用tDBS-nRE可以緩解年齡依賴性記憶下降。年輕APP/PS1小鼠麻醉期間的IESs發(fā)生率與后期工作記憶障礙相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)突出了nRE作為功能恢復(fù)力的中心樞紐，并強(qiáng)調(diào)了DBS通過恢復(fù)電路水平的穩(wěn)態(tài)來賦予AD病理恢復(fù)力的臨床前景。圖6.緊張性nRE刺激挽救fAD小鼠麻醉誘導(dǎo)的工作記憶和短期突觸可塑性損傷。圖7.在前驅(qū)疾病階段開始的緊張性nRE刺激可以防止fAD小鼠后期空間工作記憶損傷。fAD小鼠模型中，在前驅(qū)疾病階段針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)可恢復(fù)突觸、回路和對(duì)淀粉樣蛋白病理的認(rèn)知恢復(fù)。然而，它在解決認(rèn)知功能障礙方面的有效性仍然不確定，也存在爭議。與帕金森病治療中常用的高頻（130-185Hz）連續(xù)刺激相反，該研究表明，在fAD模型中，中等頻率（25Hz）的短暫、緊張性刺激可以防止神經(jīng)元、突觸和認(rèn)知障礙。高頻階段性刺激（爆發(fā)頻率為100Hz）會(huì)加劇癲癇樣活動(dòng)。綜上所述，針對(duì)nRE的短期可行干預(yù)措施可以在AD小鼠模型中恢復(fù)淀粉樣蛋白病理的突觸、回路和認(rèn)知彈性。雖然這項(xiàng)研究是在小鼠身上進(jìn)行的，但這種方法在人類中的治療潛力可能是巨大的。優(yōu)化DBS方案對(duì)于評(píng)估tDBS-nRE在賦予POCD和AD患者認(rèn)知恢復(fù)方面的潛力至關(guān)重要。通過丘腦中線nRE的緊張性DBS挽救nRE-CA1-mPFC回路的活動(dòng)穩(wěn)態(tài)是否會(huì)延遲從休眠期AD向臨床AD的轉(zhuǎn)變還有待觀察。

阿爾茨海默病（AD）新藥Leqembi（侖卡奈單抗，商品名：樂意保）通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。近日，接到不少相關(guān)咨詢，在此將常見問題和回答整理如下，供各位患者和家屬參考。一、“樂意保”是什么？“樂意?！保↙eqembi）由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)?；瘜W(xué)名為侖卡奈單抗，是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對(duì)聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，用于治療阿爾茨海默病。二、“樂意?！钡淖饔脵C(jī)制？既往研究表明，β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的主要病理改變和致病因素。樂意?？山Y(jié)合腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白并將之清除，從而達(dá)到治療阿爾茨海默病的作用。三、“樂意?！钡呐R床療效如何？在多中心三期臨床試驗(yàn)中，全球共1795名輕度阿爾茨海默病患者參加了ClarityAD研究?；颊咧委?8個(gè)月后，認(rèn)知和功能臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%；患者大腦中的淀粉樣蛋白水平也顯著減少。四、哪些人適用“樂意?！?？輕度阿爾茨海默病患者，以及AD源性輕度認(rèn)知損害患者，經(jīng)腦脊液檢測或分子靶標(biāo)PET檢查，明確腦內(nèi)有β淀粉樣蛋白沉積者，經(jīng)專業(yè)醫(yī)生評(píng)估后，可考慮使用“樂意?！薄Ｎ?、哪些人不適合“樂意保”？中重度阿爾茨海默病患者暫不推薦；非阿爾茨海默病的其他類型認(rèn)知障礙不建議使用。過敏體質(zhì)、正在使用抗凝、抗栓藥物的患者，在使用前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。六、“樂意保”的給藥方式？樂意保為靜脈注射型藥品，通常為每隔兩周注射一次?；颊呤褂盟幬锴靶杞?jīng)過專家評(píng)估，目前只能辦理住院后進(jìn)行使用。七、“樂意?！钡陌踩栽鯓?？常見副作用有哪些？根據(jù)此前公布的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該藥物常見的副作用包括：輸液反應(yīng)、頭痛、頭昏等。約20%的患者中影像學(xué)可見不同程度的微水腫或微出血。APOE4純合子患者風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。用藥期間，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下定期進(jìn)行腦部影像學(xué)等檢查。八、“樂意保”的療程？阿爾茨海默病是一種慢性疾病，樂意保的用藥時(shí)間存在個(gè)體差異，需要根據(jù)淀粉樣蛋白的清除情況來決定。在三期臨床試驗(yàn)中，絕大部分的患者在治療18個(gè)月后，腦內(nèi)淀粉樣蛋白降至正常水平。九、目前已經(jīng)在服藥治療AD，還能用“樂意保”嗎？目前臨床治療AD的主要藥物包括：多奈哌齊、美金剛、卡巴拉汀、石杉?jí)A甲、甘露特納等?！皹芬獗！钡淖饔脵C(jī)制不同，與上述藥物并不沖突，可以聯(lián)合使用。十、“樂意?！钡膬r(jià)格？樂意保?一瓶是200mg/2ml（200毫克/2毫升），價(jià)格是3328.2元。每公斤注射10毫克，需根據(jù)患者體重進(jìn)行計(jì)算。粗略估算，每年該藥物治療費(fèi)用約人民幣20～30萬元。以“樂意保”為代表的AD疾病修飾治療藥物，有別于傳統(tǒng)對(duì)癥口服藥物，無論在適應(yīng)癥把握、用藥規(guī)范、安全性監(jiān)測方面都具有較高要求，需要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)及密切跟蹤下住院治療。請(qǐng)病患家屬理性對(duì)待，至正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診咨詢。目前，該藥物已申報(bào)國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)，預(yù)計(jì)最快將在2024年獲得批準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)：ChristopherH.vanDyck,ChadJ.Swanson,etal.LecanemabinEarlyAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine.2023Jan5;388(1):9-21.

1.截止到2015年，我國已有超過700萬名癡呆癥，居于世界首位，到了2030年，數(shù)字預(yù)估將會(huì)超1500萬。2.老年癡呆的“官方名”為阿爾茨海默病，該病的病因尚未明確，是一種發(fā)生在老年和老年前期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行病變，發(fā)病年齡集中在60歲以上的老年人群。目前發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者腦內(nèi)主要有兩種病變：一是淀粉樣蛋白斑塊，斑塊對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有直接毒性，可破壞神經(jīng)遞質(zhì)；二是神經(jīng)元纖維纏結(jié)，可導(dǎo)致認(rèn)知功能損壞。4.生活中還有多種誘因會(huì)導(dǎo)致老年癡呆的發(fā)生，例如吸煙、睡眠不足、缺乏鍛煉、缺乏社交水平等，這些因素可影響大腦健康，從而誘發(fā)疾病發(fā)生。5.飲食對(duì)大腦健康也有很大影響。發(fā)表在"BMCMedicine"上的一項(xiàng)涉及6萬多人的研究分析，來自英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、愛丁堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)9年的數(shù)據(jù)采集，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，與不吃地中海飲食的人相比，地中海式飲食的人患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)降低23%。地中海飲食指的是指希臘、西班牙、法國和意大利南部等地區(qū)的飲食方式，主要以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主，適量食用乳制品，并限制紅肉。6.一些不當(dāng)?shù)娘嬍沉?xí)慣，則會(huì)加速大腦的衰老。一是吃得太咸：鹽分超標(biāo)，對(duì)人體的血液運(yùn)暢也會(huì)有所影響，可誘發(fā)高血壓以及增加老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)。二是吃得太甜：長期攝入過多糖，可引起血糖上升，而持續(xù)高血糖則會(huì)影響腦內(nèi)海馬體體積，對(duì)大腦皮層造成影響。三是吃得過油：國人飲食喜歡重油口味，麻辣燙、紅油火鍋、糖醋排骨、燒烤等，這類食物油脂過多，經(jīng)常攝入可導(dǎo)致體內(nèi)脂肪、膽固醇含量增加，從而使血管老化，影響大腦健康。四是添加劑過多，有研究發(fā)現(xiàn)，攝入過量的鋁、鉛、錳等重金屬元素，可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，影響大腦發(fā)育。這些重金屬元素多在于食品添加劑，如明礬油條，泡打粉等。

1.年齡。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報(bào)告顯示，癡呆癥的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的增加而增加。年齡每增加6.3歲，癡呆癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加約1倍，60~64歲老年人癡呆癥的年發(fā)病率為0.39%、90歲以上的則會(huì)增加至10.48%。2.飲食習(xí)慣。發(fā)表在《日本健康社會(huì)服務(wù)人類科學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究指出，飲食習(xí)慣與老年癡呆的發(fā)生之間存在很大關(guān)系。其中，長期不吃早餐的人患病風(fēng)險(xiǎn)是其他受試者的4倍；習(xí)慣吃零食/不注重膳食搭配的人患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2.7倍。3.心腦血管疾病。罹患高血壓、高膽固醇等心血管疾病會(huì)導(dǎo)致血管功能受損、衰退，高膽固醇還可能會(huì)讓大腦神經(jīng)元內(nèi)的β淀粉狀蛋白大量產(chǎn)生，這些均會(huì)增加老年癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4.教育水平和社交能力。人的大腦存在用進(jìn)廢退原則，一些教育水平低下、缺乏社交的人群，日常很少會(huì)使用大腦，大腦退化的速度也會(huì)更快，更容易患上老年癡呆。

1、鐵鍋。鐵鍋是最為傳統(tǒng)的廚具之一，具有性質(zhì)穩(wěn)定、受熱均勻、耐用、保溫性能好的特點(diǎn)，用來炒菜味道更好。但鐵鍋很容易生銹，生銹后產(chǎn)生的氧化物可能會(huì)損害肝臟、腎臟健康。日常使用時(shí)如果發(fā)現(xiàn)輕微銹跡的話，可使用醋清洗，但如果大范圍的生銹，則不建議繼續(xù)使用。2、鋁鍋。有傳言稱長期用鋁鍋會(huì)導(dǎo)致老年癡呆，但聯(lián)合國糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織食品添加劑聯(lián)合專家委員會(huì)通過2次評(píng)估后表示，目前的研究不能得出鋁會(huì)導(dǎo)致老年癡呆的結(jié)論。雖然鋁鍋不會(huì)導(dǎo)致老年癡呆，但是如果用鋁鍋煮酸性食物，容易析出然后給身體帶來慢性損傷，影響骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)健康。因此在用鋁鍋的時(shí)候要避免與酸堿性的食物接觸，如番茄、醋等食物。3、不銹鋼鍋。相較于鐵鍋，不銹鋼的鍋不會(huì)生銹，且有價(jià)格便宜、導(dǎo)熱快的特點(diǎn)，但它同樣存在變色結(jié)垢的問題。在使用時(shí)最好不要用大火，避免與酸堿性的物質(zhì)長期接觸，清潔時(shí)要選擇蘇打、漂白粉等相對(duì)溫和的產(chǎn)品，避免導(dǎo)致不銹鋼受到腐蝕。

1.隨著老齡化的不僅發(fā)展，我國阿爾茨海默病患者人數(shù)或會(huì)越來越多，2020年相關(guān)研究顯示，我國60歲以上人群中，有1507萬例癡呆患者，當(dāng)中阿爾茨海默病人數(shù)高達(dá)983萬例。但目前，醫(yī)學(xué)界尚未有治愈老年癡呆的方法，要想降低患病風(fēng)險(xiǎn)，盡早發(fā)現(xiàn)癥狀和積極預(yù)防才是關(guān)鍵。2.2021年，一項(xiàng)發(fā)表在《Neurology》雜志的研究表明，成年早期患心血管風(fēng)險(xiǎn)因素越高的人，晚年出現(xiàn)認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)也越高。3.該研究分析了15000多名受試者在不同年齡段心血管風(fēng)險(xiǎn)因素與認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)。成年早期（20-49歲）BMI升高，收縮壓升高，空腹血糖異常，與晚年認(rèn)知障礙下降有關(guān)。中年（50-69歲）收縮壓升高，空腹血糖升高，與晚年認(rèn)知障礙有關(guān)。晚年（70-89歲），BMI升高，收縮壓升高，與晚年認(rèn)知障礙提升有關(guān)。4.因此在20-49歲年齡段的人，有體重指數(shù)升高、收縮壓升高和空腹血糖異常三個(gè)特征的人，晚年或更容易得老年癡呆。