王阿姨因為進行性的記憶力減退到門診就診，醫(yī)生經(jīng)過仔細的詢問和查體后給她開了一個顱腦磁共振的檢查，拍完片子王阿姨一看報告又是“腦梗死”又有“出血”和“脫髓鞘”的，被嚇壞了，好幾天都睡不著覺。以前只有高血壓，控制的也很好，只是最近覺得記憶力減退，也不是很明顯，還是老伴兒發(fā)現(xiàn)的，覺得王阿姨在家總是丟三落四的，以前會做的事兒總是要想一想怎么做，再加上經(jīng)常抱怨有頭暈，有時候還會覺得走路不穩(wěn)。就讓她來醫(yī)院看。本來擔心是不是有“老年癡呆”，查了一個記憶力量表，只是發(fā)現(xiàn)輕度的減退，怎么一檢查片子就會既有“腦梗死”又有“腦出血”哪？緊張的王阿姨好幾天沒睡好覺，趕緊找到大夫來問到底怎么回事。醫(yī)生看到片子，結合王阿姨的情況，給王阿姨做了仔細的解讀。原來啊，王阿姨說的這些影像上的“多發(fā)性腔隙性腦梗死”“微出血”和“腦白質(zhì)脫髓鞘”都是腦小血管病在核磁上的影像表現(xiàn)特點。主要是由于各種原因?qū)е碌哪X內(nèi)小血管病的病變引起的表現(xiàn)，小血管的病理改變可以是小動脈硬化，也可以是淀粉性變性等其它病理表現(xiàn)，還有一些遺傳性的因素導致腦小血管病。這些腦組織微結構的損害可以影響腦子的整體功能，表現(xiàn)為認知功能的下降，與阿爾茨海默病不同，腦小血管病導致的認知損害是以執(zhí)行功能受損突出，除此之外，還有情感障礙，走路不穩(wěn)等運動障礙，甚者還有尿便障礙。解釋了一番后哪，王阿姨豁然開朗，最后，醫(yī)生又針對王阿姨的情況，處方了一些改善腦小血管病的藥-己酮可可堿緩釋片，既可以改善微循環(huán)，還可以改善認知功能，同時還囑咐王阿姨要控制血壓。服用了一段時間后，王阿姨感覺頭暈也比之前好多了。

?阿茲海默病(Alzheimer‘sdisease,AD)，又譯為阿爾茨海默病，俗稱的老年癡呆癥，是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，指的是一種持續(xù)性高級神經(jīng)功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，以及老年斑的形成。目前尚無特效治療或逆轉(zhuǎn)疾病進展的治療藥物。2022年9月21日是世界阿爾茨海默病日，在9月20日舉行的新聞發(fā)布會上公布中國60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者，其中1000萬是阿爾茨海默病患者。目前中國老年癡呆的患病率已隨著年齡的升高呈顯著增長趨勢。怎樣飲食可以改善老年人的大腦功能呢？1、碳水化合物悉尼大學（USYD）的研究員通過試驗發(fā)現(xiàn)了一個似乎可以震驚人類的結論，而這，可能顛覆人類一直以來的飲食習慣。2011年，日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的人，在15年內(nèi)得老年癡呆的風險，是其他參與研究者的兩倍。2012年10月，美國著名梅奧診所的一項研究，讓很多人都意識到，主食等碳水化合物攝入過多的危害，不只是肥胖，還可能傷害大腦認知能力。從那時起，人們恐懼攝入碳水化合物，碳水化合物似乎被人類列入了飲食黑名單。然而，澳洲悉尼大學的研究員們覺得，這項研究結果在邏輯上依然有著說不通的地方。在這份研究于2012年風靡全球之前，人們依舊在正常攝取碳水化合物，同樣吃出了愛因斯坦，吃出了薛定諤，吃出了牛頓，吃出了蘇格拉底。如此一來，怎能斷定碳水化合物會讓人“越吃越笨”呢？于是乎，悉尼大學教授DavinWahl帶領下研究員們一改之前對碳水化合物的研究方法，他們沒有使用樣本統(tǒng)計研究法，轉(zhuǎn)而使用生物研究法來探究碳水化合物究竟對生物有何影響。DavinWahl經(jīng)過一年的實驗，試驗團隊得出可能性結論——食用碳水化合物，可以維持海馬體活力。換句話說，食用碳水化合物，非但不會導致阿茲海默病，反而可以有效預防阿茲海默病，同時延長人的壽命！什么是海馬體呢？海馬體（Hippocampus），是人類及脊椎動物腦中的重要部分。它是組成大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，位于大腦皮質(zhì)下方，擔當著關于短期記憶、長期記憶，以及空間定位的作用。而在阿茲海默?。ɡ夏臧V呆）中，海馬體是首先受到損傷的區(qū)域：表現(xiàn)癥狀為記憶力衰退以及方向知覺的喪失。然而，這些長期幾乎只食用碳水化合物的老年小鼠，它們的海馬體與年輕時相比幾乎沒有減少，活性也沒有下降。Wahl教授的同事DavidLeCouteur表示：“我們列出的最有效的飲食，含有8%的蛋白質(zhì)和80%的碳水化合物，這與世界主要‘長壽區(qū)’日本沖繩居民的飲食很像。有趣的是，他們的飲食包含大量的紅薯，而紅薯含有大量淀粉。”也就是說，低蛋白質(zhì)、高碳水化合物不但可以預防阿茲海默病，同時，還能讓人延年益壽！而這里面一個重要的公式，就是：8%的蛋白質(zhì)和80%的碳水化合物。Wahl和Couteur都表示，這個試驗在小鼠身上起到的效果，在其他脊椎動物身上可能依然適用！目前，他們也正在人類身上進行該試驗，他們相信，碳水化合物，這個被人類“誤會”了多年的食物種類，將在不久之后，得到平反！雖然，從實驗到真理還有很長的路要走，但悉尼大學為人類走向健康長壽的路上，確實又增添了一磚一瓦。什么是碳水化合物？碳水化合物（carbohydrate）是由碳、氫和氧三種元素組成，自然界存在最多、具有廣譜化學結構和生物功能的有機化合物。碳水化合物的功能有：可以節(jié)省蛋白質(zhì)，維持腦細胞的正常功能、供給能量、構成細胞和組織、其它：碳水化合物中的糖蛋白和蛋白多糖有潤滑作用。另外它可控制細腦膜的通透性。并且是一些合成生物大分子物質(zhì)的前體，如嘌呤、嘧啶、膽固醇等。碳水化合物的主要食物來源有：蔗糖、谷物(如水稻、小麥、玉米、大麥、燕麥、高粱等)、水果(如甘蔗、甜瓜、西瓜、香蕉、葡萄等)、堅果、蔬菜(如胡蘿卜、番薯等)等。含碳水化合物少的食物：蔬菜類：馬鈴薯、紅薯、豆類。水果：葡萄、桃。谷類：過量之白米。甜食類：可可、巧克力、餅干。飲料：酒、麥酒、淡茶、咖啡、不加糖者可食。碳水化合物幾乎囊括了我們生活中所有的主食，面包、米飯、面條、饅頭、包子……2、地中海飲食然而，除了碳水化合物之外，還有一些食物已經(jīng)被證明可以有效預防阿茲海默癥。地中海式飲食，Mediterranean-DASHDietInterventionforNeurodegenerativeDelay，簡稱：MINDdiet，是指有利于健康的，簡單、清淡以及富含營養(yǎng)的飲食。這種特殊的飲食結構強調(diào)多吃蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅果類食物，其次才是谷類，并且烹飪時要用植物油（含不飽和脂肪酸）來代替動物油（含飽合脂肪酸），尤其提倡用橄欖油。地中海飲食適用于絕大部分成人，但是兒童和孕婦的飲食需要某額外的營養(yǎng)補充。不過地中海式飲食，是否適用于老年癡呆癥患者呢？答案是肯定的。這樣的飲食方式，也能幫助抗擊由化學變化引發(fā)的大腦炎癥，降低膽固醇水平，最新研究顯示，膽固醇水平也與記憶和思考有關。美國芝加哥的RushUniversity去年發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，長者若如實執(zhí)行“地中海式飲食”，可大幅降低腦退化癥的罹患風險達3至5成之多。這樣高纖維、低脂肪的地中海式飲食習慣將減緩老年癡呆癥的病情惡化！另一方面，美國哥倫比亞大學醫(yī)療中心的生斯卡米斯在最新一期的《神經(jīng)病學》雜志上說，老年癡呆癥患者在進食的時候越嚴格遵照地中海式飲食，生命就能延長越久。地中海式飲食也因此獲得“老年癡呆癥福音”的稱號！3、椰子油椰子油，老人癡呆很像第一類或第二類糖尿病，它的起因是胰島素不平衡。因為胰島素出了問題，阻止了腦細胞吸收葡萄糖(glucose)，腦細胞所需的能量幾乎完全來自葡萄糖沒有了葡萄糖，腦細胞就死了。那從什么地方找葡萄糖替代品？腦細胞的替代營養(yǎng)是酮(ketones)，在缺乏糖供應時，腦組織也能利用酮提供的能量，但酮不能從維他命中提取、吸收，它需要通過中鏈甘油三酯（MediumChainTriglycerides，MCT），轉(zhuǎn)移到肝臟中，在肝臟中被代謝為酮。這就是腦細胞的替代營養(yǎng)品！然而，一種平時在貨架上就可購買到的食物，竟含有大量的MCT，它就是椰子油??！曾經(jīng)就有阿茲海默病患者家屬用椰子油給患者進行治療，而僅僅才兩個星期，該患者再去醫(yī)院做畫鐘測試時，看到了十分令人驚喜的進步。三個星期后，該患者第三次去做智能畫鐘測試，他已經(jīng)可以畫出完整鐘表的圖案了！而這個進步不單單體現(xiàn)在智力方面，他的抑郁情緒也有所緩解，體力也有了進步。在服用了14個月的椰子油后，該患者在老年癡呆癥測試中，認知能力提升了6個百分點，日常生活能力也提升了14個百分點！相比下，那些未服用過椰子油的患者，能力測試，卻同比下降了！這個例子也讓更多人相信，椰子油可以在一定程度上，戰(zhàn)勝阿茲海默病。4、打乒乓球研究發(fā)現(xiàn)，打乒乓球有助于防止老年癡呆癥。日本研究則認為，打乒乓球?qū)υ缋闲园V呆癥還具有治療作用。早老性癡呆患者打乒乓球會鍛煉到更多的大腦部位，打完乒乓球后，精力更旺盛、說話更多，走路速度也快兩倍。為此，加州大學洛杉磯分校早老性癡呆癥診所創(chuàng)始人普洛金建議，老人不妨多進行騎馬、彈鋼琴和打乒乓球等活動，以鍛煉大腦多個部位，防止或緩解老年癡呆癥病情。乒乓球是項很好的有氧運動，幾乎全身都可以練到，可以鍛煉心肺系統(tǒng)，可以提高體力、腿力和平衡能力，這些是老年人防摔的基本保障?！捌古野迨鞘值难由欤砻嫔峡词且恢皇治张拇蚯?，實際上另外一只手并沒有閑著，它在保持運動中身體的平衡，讓動作協(xié)調(diào)。而左右側肢體在運動的同時，左右腦也都得到了很好的鍛煉?！逼浯?，運動使人身心愉悅，打球時交感神經(jīng)興奮，刺激大腦皮層不斷有新的興奮點產(chǎn)生，從而可以延緩衰老，減慢腦功能衰退；另外，打球過程也是對他們過去乒乓球相關經(jīng)歷的記憶以及當下注意力的訓練。讓人想不到的是，一些國家把乒乓球這項運動引入到了醫(yī)生治療帕金森和阿爾茨海默（俗稱”老年癡呆”）處方中?？傊夏臧V呆高發(fā)的4個壞習慣是禍根：孤單、缺乏睡眠或睡得太久、吸煙與飲酒、生活單調(diào)。然而，對待老年癡呆最好的辦法不是逃避和放棄，而是直面它、戰(zhàn)勝它。想要遠離老年癡呆癥做到：多補腦（堅持水化合物、地中海飲食、椰子油飲食）、多用大腦、調(diào)節(jié)情緒。人的一生中會遇到各種各樣的問題，老年癡呆是通向健康道路上的絆腳石，希望你可以避開！老人都是“家庭之中的孤獨者”，切勿忘記關懷和掛念他們。希望有一天，老年人都可以安詳?shù)囟冗^自己的晚年，不再受到世界的拋棄，不要讓老人在應受到“嬰兒般溫暖”的時刻，卻變成了世界的孤兒。資料來源：1.百度百科2.細察世界2022-10-1421:50發(fā)表于福建悉尼大學或破譯老年癡呆癥？！高碳飲食法或延長人類壽命……3.中國老年癡呆高發(fā)!專家：這4個壞習慣是禍根，50歲以后求你快戒2022-10-0320:44:05來源:羅曉生活北京

“媽媽！”“哎，我是媽媽！”“你真像我媽媽”這是前段時間上映的電影《媽媽》里面的臺詞，影片中沒有轟轟烈烈的情節(jié)，也沒有刻意的煽情，患病的高齡母女在生命旅程中彼此守護、相互成全。這部電影不僅向我們展示了母愛的細膩柔軟與偉大，更是將阿爾茨海默癥（AD）再次推送在大眾面前。（攝圖網(wǎng)ID：401631289）愛忘事，鬧小孩脾氣，腦子糊涂，情緒反復無常......相信看到這些癥狀我們第一時間想到的就是AD患者。是的，這些癥狀也確實在深深的困擾著他們。正是因為種種困擾，如何治療AD也成了全世界的共同關注的話題。AD目前已經(jīng)成為癡呆的首要病因，根據(jù)中國認知與老化研究（COAST研究），截止到2009年，中國有920萬癡呆患者，其中62.5%的癡呆患者都是AD導致的。AD致殘率高，患者晚期喪失獨立生活能力，完全需要他人照料，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔和護理負擔[1]。因此，明確AD發(fā)病的危險因素，也是我們了解并減少AD發(fā)病率并不可少的環(huán)節(jié)。?（攝圖網(wǎng)ID：400067986）AD危險因素主要包括兩方面，不可干預因素與可干預因素。不可干預因素主要包括年齡、性別、家庭史及遺傳因素等；可干預的因素主要有以下幾點[1]：1、心腦血管疾病不同類型的腦血管病，包括腦出血、腦梗死等，均會增加AD的患病風險。此外，心血管病也與AD和癡呆發(fā)病風險的增高相關。一方面，心血管疾病常常伴隨許多血管性危險因素，如高血壓、血脂增高等，這些都是AD發(fā)病的危險因素。另一方面，心血管疾病本身也是AD發(fā)病的危險因素。2、血壓與血脂一項針對75歲以上老年人進行的為期6-9年的隨訪研究顯示[1]，低血壓不僅能促進AD的發(fā)生，而且會加重AD的臨床癥狀；另一項縱向隊列研究顯示[1]，中年期（平均年齡50歲）外周血總膽固醇水平增高會使AD的發(fā)病風險增高3倍。3、2型糖尿病流行病學研究顯示2型糖尿病會導致AD的發(fā)病風險增加將近一倍。一項納入10項縱向研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病會將AD的發(fā)病風險增加54%。?（攝圖網(wǎng)ID：402102370）當然，除了上述因素外，還有吸煙飲酒，飲食等等都屬于可干預因素。面對這些危險因素，患者應及時的進行預防及治療，才可降低或者延緩AD的發(fā)病。指南中指出[2]，在治療方面仍以改善癥狀、阻止癡呆的進一步發(fā)展、維持殘存的腦功能、減少并發(fā)癥為主要原則。臨床研究結果顯示[2]，奧拉西坦組治療AD有效。主要是由于奧拉西坦具有乙酰膽堿的激動作用，能夠參與中樞谷氨酸系統(tǒng)，并且能夠促進腦組織能量代謝，從而改善患者認知障礙，提高患者生活質(zhì)量。?（攝圖網(wǎng)ID：401794789）生命如果是一棵樹，愛就是灌溉它不斷生長的水源和營養(yǎng)。也請關愛身邊的阿爾茨海默癥患者，把更多的耐心給到我們年邁的親人。?參考文獻：[1]中國癡呆與認知障礙診治指南寫作組,中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會認知障礙疾病專業(yè)委員會.2018中國癡呆與認知障礙診治指南(七)：阿爾茨海默病的危險因素及其干預[J].中華醫(yī)學雜志,2018,98(19):1461-1466.[2]中國癡呆與認知障礙寫作組,中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會認知障礙疾病專業(yè)委員會.2018中國癡呆與認知障礙診治指南(二)：阿爾茨海默病診治指南[J].中華醫(yī)學雜志,2018,98(13):971-977.

2022年9月28日，衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）在研療法lecanemab在治療輕度阿爾茨海默病和阿爾茨海默病導致的輕度認知障礙（MCI）患者的3期驗證臨床試驗ClarityAD中達到主要終點，顯著改善患者的CDR-SB評分，同時該試驗達到所有關鍵性次要終點。阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，而淀粉樣蛋白沉積是患者大腦的標志性特征。靶向淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開發(fā)的重要方向之一。Lecanemab與可溶性Aβ聚合體結合，并且促進它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進展的潛力。最新公布結果的3期全球性驗證性試驗包含1795名患者。試驗結果顯示，lecanemab達到試驗主要終點，接受治療18個月后，評估認知和功能能力的評分量表CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。在意向治療群體中代表著評分值差異為-0.45（p=0.00005）。在接受治療6個月時，lecanemab組就與安慰劑組出現(xiàn)統(tǒng)計顯著區(qū)別。所有關鍵性次要終點也具有統(tǒng)計顯著改善（p<0.01）。先前的2b期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，lecanemab降低大腦淀粉樣蛋白斑塊水平，在接受治療18個月后，lecanemab（10mg/kg，每兩周一次）將大腦淀粉樣蛋白水平平均降低0.306SUVr單位（基線值為1.37）。超過80%的參與者達到視覺評估掃描圖像時淀粉樣蛋白陰性標準。而且，淀粉樣蛋白降低的水平與多項認知評分的臨床下降速度減慢具有相關性?；谶@一試驗數(shù)據(jù)，衛(wèi)材和渤健已經(jīng)向美國FDA遞交了生物制品許可申請（BLA）并獲得優(yōu)先審評資格。衛(wèi)材將與美國、日本和歐洲的監(jiān)管機構討論這一數(shù)據(jù)，并且計劃在財政年結束之前遞交獲得傳統(tǒng)批準的監(jiān)管申請。同時，衛(wèi)材將于11月29日舉行的阿爾茨海默病臨床試驗會議上發(fā)布這一研究結果，并在同行評議期刊發(fā)表研究結果。

2022年9月21日是第29個“世界阿爾茨海默病日”，宣傳主題是“知己知彼早防早智——攜手向未來”。阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見的癡呆類型，以進行性記憶減退為核心癥狀，可伴隨語言、執(zhí)行、視空間功能下降和行為異常等。隨著全球老齡化的進程和人類壽命的延長，AD的發(fā)病率逐年上漲，目前我國約有AD患者1000萬，預計到2050年將超過4000萬，已上升成為我國第五位死亡原因，給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟和照料負擔。AD起病隱匿，逐漸進展，發(fā)病機制不明，往往臨床診斷時大量腦細胞已經(jīng)發(fā)生不可逆的變性壞死和丟失，錯過了最好的干預時期。雖然目前尚無特效療法能阻止或逆轉(zhuǎn)認知障礙疾病的病情進展，但近期越來越多的研究顯示，AD等神經(jīng)退行性疾病和其它慢病一樣是可以預防的。阿爾茨海默病的精準預防抑郁、睡眠障礙、高血壓、體重管理、空氣污染和癡呆癥均成為當今社會的重要公共健康問題。值得關注的是，我們進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在非癡呆漢族老年人群中，持續(xù)伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD的臨床前期癥狀，還可以通過增加老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白的水平引起認知功能的下降，進一步增加晚年發(fā)生AD的風險。對于睡眠的研究發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠時間與AD病理發(fā)生之間呈U型關系，日間功能障礙、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認知障礙發(fā)生風險，而每晚睡6～7h可降低認知障礙發(fā)生風險。血壓和認知損傷也存在復雜的關聯(lián)：中年時期的高血壓顯著增加認知損傷風險，而這一作用在老年時期則并不明顯；相反，老年時期血壓過低似乎對認知及大腦健康更不利；高脈壓差無論是在中年人群還是老年人群中均顯著增加認知損傷風險。AD核心的Tau蛋白病理改變可能是介導血壓影響認知損傷的關鍵環(huán)節(jié)，其作用程度可高達30%。肥胖與10多種癌癥的發(fā)病風險增加相關，并且肥胖的人更易患代謝性疾病和心腦血管疾病。最近一項研究揭示了全生命歷程肥胖（包括出生體重、童年BMI、成年BMI、體脂率等）與新發(fā)癡呆風險的關系。這項32萬余人的大規(guī)?？v向隊列研究發(fā)現(xiàn)，過低的出生體重、童年與成年較胖的體型將顯著增加癡呆風險。BMI與癡呆風險呈現(xiàn)顯著的U型關系，過胖或過瘦均增加癡呆風險，最佳的成年BMI為男性29.2kg/m2，女性28.5kg/m2。2019年有900萬人（相當于全球死亡人數(shù)的六分之一）死于污染，其中因空氣污染導致的死亡占比近75%。研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于PM2.5顯著加速認知功能惡化，空氣污染高暴露的居民其腦內(nèi)可過早發(fā)生AD病理改變從而導致認知障礙的發(fā)生。因此，持續(xù)減少空氣污染暴露或可大大減輕癡呆疾病負擔，這應在公共衛(wèi)生政策決策和AD的初級預防中予以考慮。阿爾茨海默病的精準診斷自1984年至今，美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）、國際工作組（IWG）等國際組織多次對AD診斷標準進行革新，旨在通過更好的定義臨床表型并將生物標志物整合進診斷框架中，以全面覆蓋疾病各個時期（從無癥狀到最嚴重癡呆階段）。目前，AD相關生物學標志物已經(jīng)廣泛用于預測疾病發(fā)生、早期疾病診斷、評估疾病進展和尋找疾病干預靶點等各個方面，如腦脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和腦PET成像（Aβ、tau、FDG）能夠反映腦內(nèi)病理改變，已經(jīng)用于AD的早期診斷、風險預測和治療靶點。血漿檢測方法因其無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟的優(yōu)勢備受關注，新型血漿生物標志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在臨床和研究中顯示出巨大的應用前景。血漿磷酸化tau蛋白不但能夠準確識別AD和其他神經(jīng)退行性疾病，還可以預測認知下降和AD的發(fā)生。由陳曉春教授牽頭制定的《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識》，為全國范圍內(nèi)AD早期診斷、積極干預和精準治療提供了指導方案。AD的精準診斷的主要目的在于允許在疾病前驅(qū)期便開展更早的干預，有利于臨床前期AD二級預防的研究。將生物標志物納入研究型框架，并不意味著單純依靠生物標志物來診斷AD，生物標記物不能逾越臨床特征對AD診斷的關鍵地位。阿爾茨海默病的精準治療雖然AD目前尚無法治愈，但采取某些藥物或非藥物手段可協(xié)助臨床醫(yī)師改善患者癥狀，因此患者出現(xiàn)早期癥狀時應積極求醫(yī)，獲得專業(yè)的指導。目前5種藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于改善臨床癥狀，分別是膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，谷氨酸受體拮抗劑：美金剛，靶向Aβ淀粉樣蛋白抗體AD新藥Aducanumab。近日有報道其發(fā)生腦水腫等相關不良反應，其安全性有待考證。最近另外兩種Aβ抗體Lecanemab和Donanemab已獲得FDA突破性療法的認定。包括gantenerumab在內(nèi)的多項AD疾病調(diào)修藥物正在進入臨床試驗的后期階段，即將披露相關數(shù)據(jù)，我們期待后續(xù)結果發(fā)布帶來更好消息。2019年11月，甘露特鈉膠囊獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于輕度至中度癡呆，目前已經(jīng)在進行Ⅳ期臨床試驗，但申辦方于今年5月提前終止了國際多中心Ⅲ期臨床試驗。阿爾茨海默病的早期識別與預警隨著數(shù)字化醫(yī)療的出現(xiàn)，遠程醫(yī)療系統(tǒng)采集真實世界、多時空、多模態(tài)化的生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)信息并進行挖掘已成為可能。智能可移動設備的遠程監(jiān)測手段可以捕捉步態(tài)、聲音、表情等數(shù)字化特征，通過智能算法，建立AD疾病風險的早期預警模型，可以進一步滿足AD的早期篩查、健康監(jiān)護、家庭保健、長期監(jiān)測與管理等需要?！坝洃浖佑驼尽保∕memoryStation）微信小程序已作為數(shù)字化神經(jīng)心理評估工具，參與者可以通過一些簡單的小游戲來獲得一個評估得分，以及專業(yè)的醫(yī)學建議，從而幫助參與者了解自己的認知功能情況，實現(xiàn)AD的早期識別預警。同時，在復旦大學附屬華山醫(yī)院（西院）認知研究型病房中通過智能手機/平板等設備采集步態(tài)、語音、表情等信息，以期能夠通過后續(xù)的研究，實現(xiàn)遠程、實時、長期監(jiān)測患者的行為學特征，可以進一步滿足AD早期篩查、健康監(jiān)護、家庭保健、長期監(jiān)測與管理等需要。遠程健康評估的主要目的是為科學、可控地早期篩查AD、監(jiān)測AD疾病進展提供多維度參考框架，通常不能替代標準化的神經(jīng)認知評估和臨床診療。需要注意的是，數(shù)字化醫(yī)療的數(shù)據(jù)收集方法，采集質(zhì)量的可靠性、可用性，以及對AD的檢測效能都有待進一步研究證實。

醫(yī)學顧事2個月前·中華醫(yī)學會理事神經(jīng)外科教授關注2022年6月16日，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所（BannerAlzheimer’sInstitute，BAI）聯(lián)合宣布，抗β淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）單克隆抗體crenezumab在預防常染色體顯性遺傳阿爾茨海默?。ˋutosomalDominantAlzheimer'sDisease，ADAD）的臨床II期試驗APIADAD中未能達到主要終點。該結果對以Aβ為靶點的阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease，AD）新藥研發(fā)造成嚴重打擊，當天下午羅氏股價應聲下跌超1%。01AD與AβAD是一種以記憶力衰退和認知功能下降為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前全球約有3000-3500萬患者。隨著病程進展，患者逐漸失去行為能力，給家庭和社會帶來沉重的負擔。但遺憾的是AD的病因尚未完全探明，目前也不存在有效的治療手段。大量沉積的淀粉樣斑塊是AD患者大腦中最明顯病理改變之一。圍繞淀粉樣斑塊及其主要成分Aβ，有學者提出若干假說，認為它們是造成AD的主要原因。其中，“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”指出，Aβ聚合形成的不溶性淀粉樣斑塊通過細胞毒作用損害神經(jīng)元誘發(fā)了AD。然而在臨床試驗中，數(shù)款能清除Aβ的候選藥物卻未能帶來有效的認知改善，加之有研究發(fā)現(xiàn)認知衰退早在斑塊形成之前便已出現(xiàn)，“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”因此備受質(zhì)疑。在此基礎上，學者又提出“Aβ寡聚體假說”，認為聚合度較低的Aβ寡聚體而非高聚合度的淀粉樣斑塊才是導致AD的元兇。盡管飽受爭議，美國國家老年研究所和阿爾茨海默病協(xié)會提出的AD診斷“金標準”ATN認為，無論有無臨床癥狀，只要檢出Aβ即可判定進入了AD病程。2018年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）發(fā)布的AD新藥研發(fā)行業(yè)指南也支持將包括Aβ在內(nèi)的生物標志物水平變化作為檢驗藥效的指標之一。加之近20年來唯一獲FDA批準上市的aducanumab也是通過與Aβ寡聚體結合后將其清除來達到療效，故而，Aβ目前依然是抗AD新藥研發(fā)最關注的靶點之一。目前臨床在研的143款候選藥物中，有16款針對Aβ開發(fā)，其中又有6款單克隆抗體進入過臨床II期試驗。Aducanumab以Aduhelm品牌銷售，是第一個獲批的旨在減緩阿爾茨海默病進展的藥物。AP02Crenezumab的開發(fā)歷程Crenezumab是在其鼠源前體IgG4骨架上改造而得的人源單克隆抗體，可特異性結合Aβ第13-24位氨基酸殘基，對Aβ十六聚體組裝形成的纖維和Aβ五聚體有較強的親和力，能阻斷Aβ的聚集并促進其降解。在小鼠AD模型中，crenezumab可使腦內(nèi)淀粉樣斑塊縮小，且安全性良好。Crenezumab最初由瑞士藥企ACImmune開發(fā)，后在2006年由美國公司Genentech接手。2009年，羅氏以470億美元的價格收購了Genentech，獲得了crenezumab的開發(fā)權。問世至今，crenezumab參加過8場臨床試驗。在首先開展的兩項I期試驗中，健康志愿者和AD患者中僅有小部分出現(xiàn)無癥狀的輕微腦出血，且無血管源性腦水腫發(fā)生，說明crenezumab較同類其它單抗安全性良好，為后續(xù)試驗劑量的確定奠定了基礎。為了評估crenezumab對輕至中度AD的療效，II期試驗ABBY招募了450名患者，每月皮下注射15mg/kg，73周后的結果表明試驗未能在ADAS-Cog和CDR-SB兩項量表上達到主要終點，但可能對輕度AD患者存在療效。另一項91人參加的II期試驗BLAZE同樣未能達到降低Aβ的主要終點，但達到了降低腦脊液Aβ寡聚體的次要終點。為提升劑量以增強藥效，Genentech在2015年2月開展了一項72位AD患者參與的Ib期試驗，次年公布的數(shù)據(jù)表明每月靜注60mg/kg可產(chǎn)生更強的療效。針對更為早期的AD，2015年7月開始的III期試驗CREAD在233個區(qū)域招募了750位Aβ陽性的輕度認知障礙或前驅(qū)期AD患者，每月注射60mg/kg，以CDR-SB量表為主要終點，其它認知和功能指標為次要終點，評估crenezumab的療效。2017年2月，Genentech又在750位前驅(qū)期到輕度AD患者中開展了第二項III期試驗CREAD2。然而在2019年1月，羅氏提前終止了CREAD與CREAD2，并在3月的阿爾茨海默病與帕金森病國際會議上宣布，兩項試驗中治療組所有指標較安慰劑組均無顯著差異。臨床試驗時間表，截止至22年2月7日https://www.alzforum.org/therapeutics/crenezumab03APIADAD試驗ADAD是由APP、PSEN1或PSEN2基因中的突變導致的家族性AD。雖然僅有不到1%的AD為ADAD，但與發(fā)病較晚的散發(fā)性AD不同的是，絕大多數(shù)攜帶者會在30-60歲之間出現(xiàn)認知下降，且有50%的概率遺傳給子女。因而，ADAD會給家庭造成更大的沖擊。世界上最大的ADAD家族生活在哥倫比亞，其六千多成員中約有1200人攜帶PSEN1E280A突變，他們平均在44歲發(fā)病，并在49歲時發(fā)展為癡呆。為了擺脫ADAD的厄運，該家族的252位成員參加了APIADAD試驗。阿爾茨海默病預防計劃（Alzheimer’sPreventionInitiative，API）是BAI與美國國立老齡研究所（NationalInstituteonAging，NIA）合作開展的旨在推進科學研究與藥物開發(fā)以預防AD的計劃。作為API的一部分，APIADAD首先由BAI提出，在BAI、NIA和羅氏的合作下完成，是美國國立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）資助的首項在已知風險人群中預防認知下降的臨床試驗。APIADAD是一項前瞻性、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照II期臨床試驗，旨在評價crenezumab在PSEN1E280A突變攜帶者中預防認知下降的效果。試驗將2/3攜帶突變的參與者按1:1隨機分配到crenezumab治療組或安慰劑組之中，分別接受至少260周的治療。在試驗開始的2013年，給藥劑量為每兩周皮下注射300mg，2015年調(diào)整為每兩周皮下注射720mg，到了2019年，被試可選擇將劑量提升至每四周靜脈注射60mg/kg。剩下1/3不攜帶突變的參與者僅注射安慰劑。試驗以APIADAD復合認知量表評分與檢測情景記憶的任務延遲自由線索回憶測試（FreeandCuedSelectiveRemindingTest，F(xiàn)CSRT）中的表現(xiàn)為主要終點，輔以安全性、腦脊液與腦影像生物標志物為次要終點評價療效。然而，這場為期九年的實驗的結果卻不盡如人意。2022年6月16日，羅氏與BAI聯(lián)合宣布，雖然在多項指標上治療組有向好趨勢，但與安慰劑組無顯著差異，接受crenezumab治療并不能延緩認知下降與情景記憶衰退，APIADAD未能達到任意一項主要終點。進一步的數(shù)據(jù)分析結果將于2022年8月2日召開阿爾茨海默病協(xié)會國際會議上公布。臨床在研抗AD藥物Cummings,Jeffrey,etal."Alzheimer'sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2022."Alzheimer's&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions8.1(2022):e12295.03新藥研發(fā)前路漫漫據(jù)統(tǒng)計，一名AD患者帶來的年均醫(yī)療成本為3-6萬美元，全球每年有8000億美元花費在AD診療上，超過各國GDP總和的1%。如此龐大的市場引得各大藥企爭相投入到抗AD的新藥研發(fā)之中。但遺憾的是，近二十年的時間里只有aducanumab一款藥物在巨大爭議中獲得FDA批準。2021年6月7日，F(xiàn)DA不顧獨立委員會10票反對1票棄權的反對意見，在需要后續(xù)實驗確證的前提下批準了同為抗Aβ單抗aducanumab在美國上市，用以治療所有類型AD。但在7月8日FDA旋即將適應癥修改為“MCI與輕度AD”。今年1月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CentersforMedicare&MedicaidServices，CMS）又將其保險覆蓋范圍限制為“參加嚴格臨床試驗的患者”。由于實際效果尚存爭議、腦水腫等副反應頻發(fā)，aducanumab不僅銷售慘淡，遭渤健降價處理，更被EMA和PMDA拒絕在歐洲和日本上市。Crenezumab在APIADAD試驗中的失敗、aducanumab差強人意的市場表現(xiàn)以及其他抗Aβ單抗同樣曲折的研發(fā)歷程讓人們不得不再度回過頭來審視Aβ與AD之間的關系。一方面，以Aβ為靶點的候選藥物在臨床試驗中接連的失敗，讓人不禁質(zhì)疑Aβ與認知衰退之間的因果關系是否被顛倒。2022年6月2日發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學》的研究也提出是AD中的自噬溶酶體酸化障礙導致了Aβ的形成，而非后者促進了AD的發(fā)生。另一方面，導致ADAD發(fā)病的三個基因卻都是Aβ生成通路中關鍵基因，而且AD臨床試驗復雜多變，干預時間過晚、給藥劑量不夠、量表評分主觀性強都可能影響實驗結果，實驗失敗不一定是因為找錯了靶點。Aβ在AD中扮演的角色遠比我們想象得更加復雜。目前，抗AD新藥研發(fā)仍在如火如荼地進行之中，靶點從傳統(tǒng)的Aβ、Tau到神經(jīng)再生、氧化應激等遍地開花，學術界也在病理機制研究、新靶點的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新治療手段的探索中不斷取得突破。希望在不久的將來，我們會迎來一款能夠有效治療AD的“重磅炸彈”。參考文獻1MediaRelease:RocheprovidesupdateonAlzheimer’sPreventionInitiativestudyevaluatingcrenezumabinautosomaldominantAlzheimer’sdiseasehttps://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-06-162Cacabelos,Ramón."WhathavewelearntfrompastfailuresinAlzheimer’sdiseasedrugdiscovery?."ExpertOpiniononDrugDiscovery17.4(2022):309-323.3Cummings,Jeffrey,etal."Alzheimer'sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2022."Alzheimer's&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions8.1(2022):e12295.4Guthrie,Heather,etal."Safety,tolerability,andpharmacokineticsofcrenezumabinpatientswithmild-to-moderateAlzheimer’sdiseasetreatedwithescalatingdosesforupto133weeks."JournalofAlzheimer'sDisease76.3(2020):967-979.5Cummings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記憶不好了別緊張，早期可以通過腦力鍛煉改善?尹??又上海長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?今年年初，LancetPublicHealth發(fā)表的數(shù)據(jù)[1]顯示，全球癡呆患者已超過5000萬人，2050年預計增加至1億5280萬。而我國是世界上癡呆患者最多的國家，60歲以上人口中癡呆患者約1507萬人，阿爾茨海默病（AD）約983萬人，輕度認知障礙（MCI）作為認知正常和AD癡呆的中間階段，約3877萬人，其中近1/3為AD源性。?那么，針對MCI階段的早期診斷、精準治療就顯得非常關鍵。2022年5月，《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2021》（以下簡稱“共識”）在《中華神經(jīng)科雜志》重磅發(fā)布，對目前國內(nèi)AD源性MCI現(xiàn)狀做出概述，根據(jù)現(xiàn)有國內(nèi)外證據(jù)做出工作框架和推薦，內(nèi)容涵蓋AD源性MCI的方方面面，本期文章就其治療及照護進行重點講解，一起來看看吧！AD源性MCI如何治療？在臨床工作/日常生活中，很多醫(yī)生/患者可能存在這樣一種認知誤區(qū)——“對于AD源性MCI，我們能做的很少”，其實，目前我們能夠使用的治療手段已經(jīng)相當多了，具體有哪些呢？“共識”從非藥物治療和藥物治療2個方面回答我們，并提供了11條專家建議。▌非藥物治療“共識”將其分為4個部分：①生活方式干預；②認知干預及多模式干預；③運動訓練；④其他療法。（詳見附件原文）那么，這些手段效果如何呢？“共識”介紹，一項納入全球各大洲30多個國家、1260名受試者的研究結果顯示，飲食、運動、認知訓練和血管風險監(jiān)測等多種干預2年后，干預組較對照組綜合神經(jīng)心理學測試評分高25%，認知功能如執(zhí)行能力高83%、處理速度高150%。且對于接受認知訓練的老年MCI患者，聯(lián)合tDCS治療也能進一步改善患者工作記憶和注意力。在該部分，專家推薦建議如下：（1）推薦對AD源性MCI患者進行非藥物干預，包括認知訓練、中等強度的體育鍛煉和合理飲食（如地中海飲食）（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）。（2）rTMS治療有助于改善患者整體認知功能、情景記憶和語言功能（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。（3）計算機輔助認知訓練可以作為AD源性MCI干預的有益補充（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。（4）以飲食、運動、認知訓練等多種手段組成的多模式干預，可改善或維持人群中AD高危老年人的認知功能，有助于延緩MCI向AD轉(zhuǎn)化（Ⅱa級推薦，A級證據(jù)）。?▌藥物治療目前，國內(nèi)尚無用于AD源性MCI治療的藥物獲批?？紤]到AD源性MCI臨床表現(xiàn)多樣化，需關注認知功能外的合并癥治療，包括步態(tài)異常、情緒障礙等。臨床嘗試使用AD治療藥物及以Aβ抗體為主的免疫治療、分泌酶抑制劑等方法干預AD源性MCI。需要警惕的是，盡管有小樣本研究表明加蘭他敏在改善患者非認知性神經(jīng)精神癥狀有顯著作用，但因其與過高的病死率有關，整體上不推薦在MCI中使用。此外，我們必須要了解一個概念——疾病修飾療法（DMT），即針對阻斷或延緩AD源性MCI病理進展的策略，可以被歸納為MCI的DMT療法。在未觀察到膽堿能神經(jīng)元受損的情況下，能夠在疾病早期階段起效的藥物很有可能用于AD源性MCI的藥物干預，這是目前AD源性MCI的重要治療方法。專家組在此提供了7條建議：（1）膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可在早期延緩AD源性MCI向AD的進展，但其長期的效果仍需更多的大樣本臨床試驗進行研究（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）。（2）針對Aβ的單克隆抗體（如aducanumab）的DMT很可能成為AD源性MCI的有效治療方法（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）。（3）重塑腸道菌群平衡藥物（如甘露特鈉），能降低外周相關氨基酸代謝產(chǎn)物、減輕腦神經(jīng)炎癥，改善認知功能，對AD源性MCI可能具有改善作用（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。（4）銀杏葉提取物EGb761改善AD的認知功能，但在AD源性MCI的作用仍需大樣本臨床試驗進行研究（Ⅱb級推薦，B級證據(jù)）。（5）對AD源性MCI患者需要關注情緒障礙（焦慮、抑郁狀態(tài)等）并及時處理，在降低MCI向AD轉(zhuǎn)化風險方面可能獲益。多奈哌齊可延緩伴有抑郁的AD源性MCI向AD的進展（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）。（6）對于步態(tài)異常且有跌倒風險的AD源性MCI患者使用多奈哌齊可能獲益（Ⅱa級推薦，B級證據(jù)）。（7）使用抗精神病藥物治療AD源性MCI的NPS時，必須權衡其可導致認知功能下降的風險（專家共識）。?值得一提的是，中國有句古話叫“上醫(yī)治未病”，預防是較為節(jié)省醫(yī)療資源的治療方式，對于AD源性MCI的預防，“共識”也有強調(diào)：合理飲食、規(guī)律進行體力和腦力鍛煉、良好睡眠、控制血壓、防治糖尿病、腦血管疾病、心房顫動等對AD源性MCI預防有一定的幫助（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。如何照護AD源性MCI患者除了醫(yī)生/護士對AD源性MCI患者的診治、隨訪，照護者也在改善患者認知能力和生活質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用。照護者一定要明確地知曉患者可能是因為罹患疾病而出現(xiàn)種種不太合乎常理的行為，如果可以，照護者與患者應定期接受健康教育，包括早期識別認知障礙的方法、如何進行探訪和隨訪、糾正不良健康生活習慣和控制危險因素的方法、如何改善自我護理以及如何維護MCI患者的人身權利。?“共識”從日常生活照護、患者生活環(huán)境以及照護者關懷3個方面，給出了具體行動參考，有助于照護者參考落實相關重點措施，對可能的不良行為進行避免。?▌日常生活照護“共識”強調(diào)，應遵循“幫助而不包辦”原則，具體細節(jié)如下，需考慮患者實際情況。l??在購物方面，應鼓勵患者用購物清單去購物；如有必要，照護者可以幫助患者付款。l??在財務管理方面，照護者應了解患者的財務管理能力，提醒或協(xié)助他們支付水、電費以及煤氣費和電話費等賬單。l??在出行和交通方面，如果患者的駕駛能力基本正常，可以在照護者的陪伴下開車。當患者乘坐公共交通工具出行時，照護者應該陪同，并幫助找到站臺和路線。l??在家務方面，照護者應該鼓勵并輔助患者盡可能多地進行家務工作，比如洗碗、洗衣服、整理床鋪或者掃地。在社交溝通方面，應該鼓勵和幫助患者獨立打電話，多參與交流。l??在服藥管理方面，照護者應指導并監(jiān)督患者服用藥物，觀察不良反應，并防止過量使用或漏服藥物。如果患者拒絕服藥，看護者應分析原因并在必要時尋求專業(yè)幫助。?▌創(chuàng)造安全的生活環(huán)境隨著認知功能的下降，患者往往表現(xiàn)出定向和環(huán)境適應能力的下降，更容易跌倒或迷路；不熟悉和不適當?shù)沫h(huán)境會增加患者的不安全感，可能會引起躁動，此時，身為照護者，不宜責怪患者，應根據(jù)以下原則盡可能地為認知障礙患者建立友好的生活環(huán)境。（1）確保環(huán)境安全，防止意外傷害、迷路或摔倒；如果有頻繁迷路病史的患者，建議佩戴具有定位功能的電子設備。（2）保持環(huán)境的穩(wěn)定性和熟悉性，避免突然變化。（3）設計時間和方向的提示標識，幫助患者識別時間和方向；提供復雜生活工具的使用步驟，幫助患者順利使用。（4）提供適當?shù)母杏X刺激，比如明亮溫暖的顏色、患者喜歡的音樂等。?▌照護者關懷很多人可能會很詫異，明明是照護患者，怎么還需要關懷照護者呢？這是因為照護MCI患者并不是一件輕松的事情，由于意外事件發(fā)生率高，照護者是焦慮抑郁甚至癡呆的高危人群，關懷照護者是保證照護質(zhì)量的重要措施。因此，如果條件允許，照護者應定期輪休，在頻繁出現(xiàn)焦慮、情緒失控時，應暫時脫離照護崗位。此外，建立社區(qū)或醫(yī)院為基礎的照護者聯(lián)誼/支持小組，將有助于改善照護者的心理狀態(tài)，提高照護效率?？傮w而言，“共識”推薦，合理的日常生活照護及環(huán)境改造、關懷照護者等措施對提高患者生活質(zhì)量，延緩認知障礙進程是有益的?？偨Y1.盡管目前AD源性MCI沒有特效藥，但有相當多的治療手段可以嘗試，包括非藥物治療手段與藥物治療手段，同時針對早期AD的Aβ單抗類藥物（如侖卡奈單抗,ban2401）會在今年公布Ⅲ期臨床試驗結果。此外，MCI階段并不一定會轉(zhuǎn)變?yōu)锳D癡呆，患者及家屬不應消極懈怠，積極主動地直面疾病有利于提高生活質(zhì)量。2.除了醫(yī)生的治療、隨訪，照護者的合理照護也是改善患者認知功能、生活質(zhì)量的重要部分，醫(yī)患聯(lián)合可以更好地幫助患者及其家屬獲得更高的生活質(zhì)量。