王阿姨因?yàn)檫M(jìn)行性的記憶力減退到門診就診，醫(yī)生經(jīng)過仔細(xì)的詢問和查體后給她開了一個(gè)顱腦磁共振的檢查，拍完片子王阿姨一看報(bào)告又是“腦梗死”又有“出血”和“脫髓鞘”的，被嚇壞了，好幾天都睡不著覺。以前只有高血壓，控制的也很好，只是最近覺得記憶力減退，也不是很明顯，還是老伴兒發(fā)現(xiàn)的，覺得王阿姨在家總是丟三落四的，以前會(huì)做的事兒總是要想一想怎么做，再加上經(jīng)常抱怨有頭暈，有時(shí)候還會(huì)覺得走路不穩(wěn)。就讓她來醫(yī)院看。本來?yè)?dān)心是不是有“老年癡呆”，查了一個(gè)記憶力量表，只是發(fā)現(xiàn)輕度的減退，怎么一檢查片子就會(huì)既有“腦梗死”又有“腦出血”哪？緊張的王阿姨好幾天沒睡好覺，趕緊找到大夫來問到底怎么回事。醫(yī)生看到片子，結(jié)合王阿姨的情況，給王阿姨做了仔細(xì)的解讀。原來啊，王阿姨說的這些影像上的“多發(fā)性腔隙性腦梗死”“微出血”和“腦白質(zhì)脫髓鞘”都是腦小血管病在核磁上的影像表現(xiàn)特點(diǎn)。主要是由于各種原因?qū)е碌哪X內(nèi)小血管病的病變引起的表現(xiàn)，小血管的病理改變可以是小動(dòng)脈硬化，也可以是淀粉性變性等其它病理表現(xiàn)，還有一些遺傳性的因素導(dǎo)致腦小血管病。這些腦組織微結(jié)構(gòu)的損害可以影響腦子的整體功能，表現(xiàn)為認(rèn)知功能的下降，與阿爾茨海默病不同，腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知損害是以執(zhí)行功能受損突出，除此之外，還有情感障礙，走路不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)障礙，甚者還有尿便障礙。解釋了一番后哪，王阿姨豁然開朗，最后，醫(yī)生又針對(duì)王阿姨的情況，處方了一些改善腦小血管病的藥-己酮可可堿緩釋片，既可以改善微循環(huán)，還可以改善認(rèn)知功能，同時(shí)還囑咐王阿姨要控制血壓。服用了一段時(shí)間后，王阿姨感覺頭暈也比之前好多了。

?阿茲海默病(Alzheimer‘sdisease,AD)，又譯為阿爾茨海默病，俗稱的老年癡呆癥，是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，指的是一種持續(xù)性高級(jí)神經(jīng)功能活動(dòng)障礙，即在沒有意識(shí)障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認(rèn)、情緒等方面的障礙。其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，以及老年斑的形成。目前尚無特效治療或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療藥物。2022年9月21日是世界阿爾茨海默病日，在9月20日舉行的新聞發(fā)布會(huì)上公布中國(guó)60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者，其中1000萬是阿爾茨海默病患者。目前中國(guó)老年癡呆的患病率已隨著年齡的升高呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)。怎樣飲食可以改善老年人的大腦功能呢？1、碳水化合物悉尼大學(xué)（USYD）的研究員通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)似乎可以震驚人類的結(jié)論，而這，可能顛覆人類一直以來的飲食習(xí)慣。2011年，日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的人，在15年內(nèi)得老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，是其他參與研究者的兩倍。2012年10月，美國(guó)著名梅奧診所的一項(xiàng)研究，讓很多人都意識(shí)到，主食等碳水化合物攝入過多的危害，不只是肥胖，還可能傷害大腦認(rèn)知能力。從那時(shí)起，人們恐懼?jǐn)z入碳水化合物，碳水化合物似乎被人類列入了飲食黑名單。然而，澳洲悉尼大學(xué)的研究員們覺得，這項(xiàng)研究結(jié)果在邏輯上依然有著說不通的地方。在這份研究于2012年風(fēng)靡全球之前，人們依舊在正常攝取碳水化合物，同樣吃出了愛因斯坦，吃出了薛定諤，吃出了牛頓，吃出了蘇格拉底。如此一來，怎能斷定碳水化合物會(huì)讓人“越吃越笨”呢？于是乎，悉尼大學(xué)教授DavinWahl帶領(lǐng)下研究員們一改之前對(duì)碳水化合物的研究方法，他們沒有使用樣本統(tǒng)計(jì)研究法，轉(zhuǎn)而使用生物研究法來探究碳水化合物究竟對(duì)生物有何影響。DavinWahl經(jīng)過一年的實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)得出可能性結(jié)論——食用碳水化合物，可以維持海馬體活力。換句話說，食用碳水化合物，非但不會(huì)導(dǎo)致阿茲海默病，反而可以有效預(yù)防阿茲海默病，同時(shí)延長(zhǎng)人的壽命！什么是海馬體呢？海馬體（Hippocampus），是人類及脊椎動(dòng)物腦中的重要部分。它是組成大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，位于大腦皮質(zhì)下方，擔(dān)當(dāng)著關(guān)于短期記憶、長(zhǎng)期記憶，以及空間定位的作用。而在阿茲海默?。ɡ夏臧V呆）中，海馬體是首先受到損傷的區(qū)域：表現(xiàn)癥狀為記憶力衰退以及方向知覺的喪失。然而，這些長(zhǎng)期幾乎只食用碳水化合物的老年小鼠，它們的海馬體與年輕時(shí)相比幾乎沒有減少，活性也沒有下降。Wahl教授的同事DavidLeCouteur表示：“我們列出的最有效的飲食，含有8%的蛋白質(zhì)和80%的碳水化合物，這與世界主要‘長(zhǎng)壽區(qū)’日本沖繩居民的飲食很像。有趣的是，他們的飲食包含大量的紅薯，而紅薯含有大量淀粉?！币簿褪钦f，低蛋白質(zhì)、高碳水化合物不但可以預(yù)防阿茲海默病，同時(shí)，還能讓人延年益壽！而這里面一個(gè)重要的公式，就是：8%的蛋白質(zhì)和80%的碳水化合物。Wahl和Couteur都表示，這個(gè)試驗(yàn)在小鼠身上起到的效果，在其他脊椎動(dòng)物身上可能依然適用！目前，他們也正在人類身上進(jìn)行該試驗(yàn)，他們相信，碳水化合物，這個(gè)被人類“誤會(huì)”了多年的食物種類，將在不久之后，得到平反！雖然，從實(shí)驗(yàn)到真理還有很長(zhǎng)的路要走，但悉尼大學(xué)為人類走向健康長(zhǎng)壽的路上，確實(shí)又增添了一磚一瓦。什么是碳水化合物？碳水化合物（carbohydrate）是由碳、氫和氧三種元素組成，自然界存在最多、具有廣譜化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物功能的有機(jī)化合物。碳水化合物的功能有：可以節(jié)省蛋白質(zhì)，維持腦細(xì)胞的正常功能、供給能量、構(gòu)成細(xì)胞和組織、其它：碳水化合物中的糖蛋白和蛋白多糖有潤(rùn)滑作用。另外它可控制細(xì)腦膜的通透性。并且是一些合成生物大分子物質(zhì)的前體，如嘌呤、嘧啶、膽固醇等。碳水化合物的主要食物來源有：蔗糖、谷物(如水稻、小麥、玉米、大麥、燕麥、高粱等)、水果(如甘蔗、甜瓜、西瓜、香蕉、葡萄等)、堅(jiān)果、蔬菜(如胡蘿卜、番薯等)等。含碳水化合物少的食物：蔬菜類：馬鈴薯、紅薯、豆類。水果：葡萄、桃。谷類：過量之白米。甜食類：可可、巧克力、餅干。飲料：酒、麥酒、淡茶、咖啡、不加糖者可食。碳水化合物幾乎囊括了我們生活中所有的主食，面包、米飯、面條、饅頭、包子……2、地中海飲食然而，除了碳水化合物之外，還有一些食物已經(jīng)被證明可以有效預(yù)防阿茲海默癥。地中海式飲食，Mediterranean-DASHDietInterventionforNeurodegenerativeDelay，簡(jiǎn)稱：MINDdiet，是指有利于健康的，簡(jiǎn)單、清淡以及富含營(yíng)養(yǎng)的飲食。這種特殊的飲食結(jié)構(gòu)強(qiáng)調(diào)多吃蔬菜、水果、魚、海鮮、豆類、堅(jiān)果類食物，其次才是谷類，并且烹飪時(shí)要用植物油（含不飽和脂肪酸）來代替動(dòng)物油（含飽合脂肪酸），尤其提倡用橄欖油。地中海飲食適用于絕大部分成人，但是兒童和孕婦的飲食需要某額外的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。不過地中海式飲食，是否適用于老年癡呆癥患者呢？答案是肯定的。這樣的飲食方式，也能幫助抗擊由化學(xué)變化引發(fā)的大腦炎癥，降低膽固醇水平，最新研究顯示，膽固醇水平也與記憶和思考有關(guān)。美國(guó)芝加哥的RushUniversity去年發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)者若如實(shí)執(zhí)行“地中海式飲食”，可大幅降低腦退化癥的罹患風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3至5成之多。這樣高纖維、低脂肪的地中海式飲食習(xí)慣將減緩老年癡呆癥的病情惡化！另一方面，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)療中心的生斯卡米斯在最新一期的《神經(jīng)病學(xué)》雜志上說，老年癡呆癥患者在進(jìn)食的時(shí)候越嚴(yán)格遵照地中海式飲食，生命就能延長(zhǎng)越久。地中海式飲食也因此獲得“老年癡呆癥福音”的稱號(hào)！3、椰子油椰子油，老人癡呆很像第一類或第二類糖尿病，它的起因是胰島素不平衡。因?yàn)橐葝u素出了問題，阻止了腦細(xì)胞吸收葡萄糖(glucose)，腦細(xì)胞所需的能量幾乎完全來自葡萄糖沒有了葡萄糖，腦細(xì)胞就死了。那從什么地方找葡萄糖替代品？腦細(xì)胞的替代營(yíng)養(yǎng)是酮(ketones)，在缺乏糖供應(yīng)時(shí)，腦組織也能利用酮提供的能量，但酮不能從維他命中提取、吸收，它需要通過中鏈甘油三酯（MediumChainTriglycerides，MCT），轉(zhuǎn)移到肝臟中，在肝臟中被代謝為酮。這就是腦細(xì)胞的替代營(yíng)養(yǎng)品！然而，一種平時(shí)在貨架上就可購(gòu)買到的食物，竟含有大量的MCT，它就是椰子油?。≡?jīng)就有阿茲海默病患者家屬用椰子油給患者進(jìn)行治療，而僅僅才兩個(gè)星期，該患者再去醫(yī)院做畫鐘測(cè)試時(shí)，看到了十分令人驚喜的進(jìn)步。三個(gè)星期后，該患者第三次去做智能畫鐘測(cè)試，他已經(jīng)可以畫出完整鐘表的圖案了！而這個(gè)進(jìn)步不單單體現(xiàn)在智力方面，他的抑郁情緒也有所緩解，體力也有了進(jìn)步。在服用了14個(gè)月的椰子油后，該患者在老年癡呆癥測(cè)試中，認(rèn)知能力提升了6個(gè)百分點(diǎn)，日常生活能力也提升了14個(gè)百分點(diǎn)！相比下，那些未服用過椰子油的患者，能力測(cè)試，卻同比下降了！這個(gè)例子也讓更多人相信，椰子油可以在一定程度上，戰(zhàn)勝阿茲海默病。4、打乒乓球研究發(fā)現(xiàn)，打乒乓球有助于防止老年癡呆癥。日本研究則認(rèn)為，打乒乓球?qū)υ缋闲园V呆癥還具有治療作用。早老性癡呆患者打乒乓球會(huì)鍛煉到更多的大腦部位，打完乒乓球后，精力更旺盛、說話更多，走路速度也快兩倍。為此，加州大學(xué)洛杉磯分校早老性癡呆癥診所創(chuàng)始人普洛金建議，老人不妨多進(jìn)行騎馬、彈鋼琴和打乒乓球等活動(dòng)，以鍛煉大腦多個(gè)部位，防止或緩解老年癡呆癥病情。乒乓球是項(xiàng)很好的有氧運(yùn)動(dòng)，幾乎全身都可以練到，可以鍛煉心肺系統(tǒng)，可以提高體力、腿力和平衡能力，這些是老年人防摔的基本保障?！捌古野迨鞘值难由?，表面上看是一只手握拍打球，實(shí)際上另外一只手并沒有閑著，它在保持運(yùn)動(dòng)中身體的平衡，讓動(dòng)作協(xié)調(diào)。而左右側(cè)肢體在運(yùn)動(dòng)的同時(shí)，左右腦也都得到了很好的鍛煉?！逼浯?，運(yùn)動(dòng)使人身心愉悅，打球時(shí)交感神經(jīng)興奮，刺激大腦皮層不斷有新的興奮點(diǎn)產(chǎn)生，從而可以延緩衰老，減慢腦功能衰退；另外，打球過程也是對(duì)他們過去乒乓球相關(guān)經(jīng)歷的記憶以及當(dāng)下注意力的訓(xùn)練。讓人想不到的是，一些國(guó)家把乒乓球這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)引入到了醫(yī)生治療帕金森和阿爾茨海默（俗稱”老年癡呆”）處方中?？傊夏臧V呆高發(fā)的4個(gè)壞習(xí)慣是禍根：孤單、缺乏睡眠或睡得太久、吸煙與飲酒、生活單調(diào)。然而，對(duì)待老年癡呆最好的辦法不是逃避和放棄，而是直面它、戰(zhàn)勝它。想要遠(yuǎn)離老年癡呆癥做到：多補(bǔ)腦（堅(jiān)持水化合物、地中海飲食、椰子油飲食）、多用大腦、調(diào)節(jié)情緒。人的一生中會(huì)遇到各種各樣的問題，老年癡呆是通向健康道路上的絆腳石，希望你可以避開！老人都是“家庭之中的孤獨(dú)者”，切勿忘記關(guān)懷和掛念他們。希望有一天，老年人都可以安詳?shù)囟冗^自己的晚年，不再受到世界的拋棄，不要讓老人在應(yīng)受到“嬰兒般溫暖”的時(shí)刻，卻變成了世界的孤兒。資料來源：1.百度百科2.細(xì)察世界2022-10-1421:50發(fā)表于福建悉尼大學(xué)或破譯老年癡呆癥？！高碳飲食法或延長(zhǎng)人類壽命……3.中國(guó)老年癡呆高發(fā)!專家：這4個(gè)壞習(xí)慣是禍根，50歲以后求你快戒2022-10-0320:44:05來源:羅曉生活北京

“媽媽！”“哎，我是媽媽！”“你真像我媽媽”這是前段時(shí)間上映的電影《媽媽》里面的臺(tái)詞，影片中沒有轟轟烈烈的情節(jié)，也沒有刻意的煽情，患病的高齡母女在生命旅程中彼此守護(hù)、相互成全。這部電影不僅向我們展示了母愛的細(xì)膩柔軟與偉大，更是將阿爾茨海默癥（AD）再次推送在大眾面前。（攝圖網(wǎng)ID：401631289）愛忘事，鬧小孩脾氣，腦子糊涂，情緒反復(fù)無常......相信看到這些癥狀我們第一時(shí)間想到的就是AD患者。是的，這些癥狀也確實(shí)在深深的困擾著他們。正是因?yàn)榉N種困擾，如何治療AD也成了全世界的共同關(guān)注的話題。AD目前已經(jīng)成為癡呆的首要病因，根據(jù)中國(guó)認(rèn)知與老化研究（COAST研究），截止到2009年，中國(guó)有920萬癡呆患者，其中62.5%的癡呆患者都是AD導(dǎo)致的。AD致殘率高，患者晚期喪失獨(dú)立生活能力，完全需要他人照料，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和護(hù)理負(fù)擔(dān)[1]。因此，明確AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也是我們了解并減少AD發(fā)病率并不可少的環(huán)節(jié)。?（攝圖網(wǎng)ID：400067986）AD危險(xiǎn)因素主要包括兩方面，不可干預(yù)因素與可干預(yù)因素。不可干預(yù)因素主要包括年齡、性別、家庭史及遺傳因素等；可干預(yù)的因素主要有以下幾點(diǎn)[1]：1、心腦血管疾病不同類型的腦血管病，包括腦出血、腦梗死等，均會(huì)增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，心血管病也與AD和癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增高相關(guān)。一方面，心血管疾病常常伴隨許多血管性危險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂增高等，這些都是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。另一方面，心血管疾病本身也是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。2、血壓與血脂一項(xiàng)針對(duì)75歲以上老年人進(jìn)行的為期6-9年的隨訪研究顯示[1]，低血壓不僅能促進(jìn)AD的發(fā)生，而且會(huì)加重AD的臨床癥狀；另一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究顯示[1]，中年期（平均年齡50歲）外周血總膽固醇水平增高會(huì)使AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高3倍。3、2型糖尿病流行病學(xué)研究顯示2型糖尿病會(huì)導(dǎo)致AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加將近一倍。一項(xiàng)納入10項(xiàng)縱向研究的薈萃分析顯示，2型糖尿病會(huì)將AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加54%。?（攝圖網(wǎng)ID：402102370）當(dāng)然，除了上述因素外，還有吸煙飲酒，飲食等等都屬于可干預(yù)因素。面對(duì)這些危險(xiǎn)因素，患者應(yīng)及時(shí)的進(jìn)行預(yù)防及治療，才可降低或者延緩AD的發(fā)病。指南中指出[2]，在治療方面仍以改善癥狀、阻止癡呆的進(jìn)一步發(fā)展、維持殘存的腦功能、減少并發(fā)癥為主要原則。臨床研究結(jié)果顯示[2]，奧拉西坦組治療AD有效。主要是由于奧拉西坦具有乙酰膽堿的激動(dòng)作用，能夠參與中樞谷氨酸系統(tǒng)，并且能夠促進(jìn)腦組織能量代謝，從而改善患者認(rèn)知障礙，提高患者生活質(zhì)量。?（攝圖網(wǎng)ID：401794789）生命如果是一棵樹，愛就是灌溉它不斷生長(zhǎng)的水源和營(yíng)養(yǎng)。也請(qǐng)關(guān)愛身邊的阿爾茨海默癥患者，把更多的耐心給到我們年邁的親人。?參考文獻(xiàn)：[1]中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南寫作組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)認(rèn)知障礙疾病專業(yè)委員會(huì).2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(七)：阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素及其干預(yù)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018,98(19):1461-1466.[2]中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙寫作組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)認(rèn)知障礙疾病專業(yè)委員會(huì).2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二)：阿爾茨海默病診治指南[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018,98(13):971-977.

2022年9月28日，衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）在研療法lecanemab在治療輕度阿爾茨海默病和阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的3期驗(yàn)證臨床試驗(yàn)ClarityAD中達(dá)到主要終點(diǎn)，顯著改善患者的CDR-SB評(píng)分，同時(shí)該試驗(yàn)達(dá)到所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，而淀粉樣蛋白沉積是患者大腦的標(biāo)志性特征。靶向淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病新藥開發(fā)的重要方向之一。Lecanemab與可溶性Aβ聚合體結(jié)合，并且促進(jìn)它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進(jìn)展的潛力。最新公布結(jié)果的3期全球性驗(yàn)證性試驗(yàn)包含1795名患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，lecanemab達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，接受治療18個(gè)月后，評(píng)估認(rèn)知和功能能力的評(píng)分量表CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。在意向治療群體中代表著評(píng)分值差異為-0.45（p=0.00005）。在接受治療6個(gè)月時(shí)，lecanemab組就與安慰劑組出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別。所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)也具有統(tǒng)計(jì)顯著改善（p<0.01）。先前的2b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，lecanemab降低大腦淀粉樣蛋白斑塊水平，在接受治療18個(gè)月后，lecanemab（10mg/kg，每?jī)芍芤淮危⒋竽X淀粉樣蛋白水平平均降低0.306SUVr單位（基線值為1.37）。超過80%的參與者達(dá)到視覺評(píng)估掃描圖像時(shí)淀粉樣蛋白陰性標(biāo)準(zhǔn)。而且，淀粉樣蛋白降低的水平與多項(xiàng)認(rèn)知評(píng)分的臨床下降速度減慢具有相關(guān)性?；谶@一試驗(yàn)數(shù)據(jù)，衛(wèi)材和渤健已經(jīng)向美國(guó)FDA遞交了生物制品許可申請(qǐng)（BLA）并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。衛(wèi)材將與美國(guó)、日本和歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論這一數(shù)據(jù)，并且計(jì)劃在財(cái)政年結(jié)束之前遞交獲得傳統(tǒng)批準(zhǔn)的監(jiān)管申請(qǐng)。同時(shí)，衛(wèi)材將于11月29日舉行的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)會(huì)議上發(fā)布這一研究結(jié)果，并在同行評(píng)議期刊發(fā)表研究結(jié)果。

2022年9月21日是第29個(gè)“世界阿爾茨海默病日”，宣傳主題是“知己知彼早防早智——攜手向未來”。阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見的癡呆類型，以進(jìn)行性記憶減退為核心癥狀，可伴隨語(yǔ)言、執(zhí)行、視空間功能下降和行為異常等。隨著全球老齡化的進(jìn)程和人類壽命的延長(zhǎng)，AD的發(fā)病率逐年上漲，目前我國(guó)約有AD患者1000萬，預(yù)計(jì)到2050年將超過4000萬，已上升成為我國(guó)第五位死亡原因，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和照料負(fù)擔(dān)。AD起病隱匿，逐漸進(jìn)展，發(fā)病機(jī)制不明，往往臨床診斷時(shí)大量腦細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生不可逆的變性壞死和丟失，錯(cuò)過了最好的干預(yù)時(shí)期。雖然目前尚無特效療法能阻止或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙疾病的病情進(jìn)展，但近期越來越多的研究顯示，AD等神經(jīng)退行性疾病和其它慢病一樣是可以預(yù)防的。阿爾茨海默病的精準(zhǔn)預(yù)防抑郁、睡眠障礙、高血壓、體重管理、空氣污染和癡呆癥均成為當(dāng)今社會(huì)的重要公共健康問題。值得關(guān)注的是，我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在非癡呆漢族老年人群中，持續(xù)伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD的臨床前期癥狀，還可以通過增加老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白的水平引起認(rèn)知功能的下降，進(jìn)一步增加晚年發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于睡眠的研究發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠時(shí)間與AD病理發(fā)生之間呈U型關(guān)系，日間功能障礙、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而每晚睡6～7h可降低認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血壓和認(rèn)知損傷也存在復(fù)雜的關(guān)聯(lián)：中年時(shí)期的高血壓顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)，而這一作用在老年時(shí)期則并不明顯；相反，老年時(shí)期血壓過低似乎對(duì)認(rèn)知及大腦健康更不利；高脈壓差無論是在中年人群還是老年人群中均顯著增加認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)。AD核心的Tau蛋白病理改變可能是介導(dǎo)血壓影響認(rèn)知損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其作用程度可高達(dá)30%。肥胖與10多種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且肥胖的人更易患代謝性疾病和心腦血管疾病。最近一項(xiàng)研究揭示了全生命歷程肥胖（包括出生體重、童年BMI、成年BMI、體脂率等）與新發(fā)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。這項(xiàng)32萬余人的大規(guī)?？v向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，過低的出生體重、童年與成年較胖的體型將顯著增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)。BMI與癡呆風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)顯著的U型關(guān)系，過胖或過瘦均增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)，最佳的成年BMI為男性29.2kg/m2，女性28.5kg/m2。2019年有900萬人（相當(dāng)于全球死亡人數(shù)的六分之一）死于污染，其中因空氣污染導(dǎo)致的死亡占比近75%。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露于PM2.5顯著加速認(rèn)知功能惡化，空氣污染高暴露的居民其腦內(nèi)可過早發(fā)生AD病理改變從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生。因此，持續(xù)減少空氣污染暴露或可大大減輕癡呆疾病負(fù)擔(dān)，這應(yīng)在公共衛(wèi)生政策決策和AD的初級(jí)預(yù)防中予以考慮。阿爾茨海默病的精準(zhǔn)診斷自1984年至今，美國(guó)國(guó)立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（NIA-AA）、國(guó)際工作組（IWG）等國(guó)際組織多次對(duì)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行革新，旨在通過更好的定義臨床表型并將生物標(biāo)志物整合進(jìn)診斷框架中，以全面覆蓋疾病各個(gè)時(shí)期（從無癥狀到最嚴(yán)重癡呆階段）。目前，AD相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)廣泛用于預(yù)測(cè)疾病發(fā)生、早期疾病診斷、評(píng)估疾病進(jìn)展和尋找疾病干預(yù)靶點(diǎn)等各個(gè)方面，如腦脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和腦PET成像（Aβ、tau、FDG）能夠反映腦內(nèi)病理改變，已經(jīng)用于AD的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和治療靶點(diǎn)。血漿檢測(cè)方法因其無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)備受關(guān)注，新型血漿生物標(biāo)志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在臨床和研究中顯示出巨大的應(yīng)用前景。血漿磷酸化tau蛋白不但能夠準(zhǔn)確識(shí)別AD和其他神經(jīng)退行性疾病，還可以預(yù)測(cè)認(rèn)知下降和AD的發(fā)生。由陳曉春教授牽頭制定的《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專家共識(shí)》，為全國(guó)范圍內(nèi)AD早期診斷、積極干預(yù)和精準(zhǔn)治療提供了指導(dǎo)方案。AD的精準(zhǔn)診斷的主要目的在于允許在疾病前驅(qū)期便開展更早的干預(yù)，有利于臨床前期AD二級(jí)預(yù)防的研究。將生物標(biāo)志物納入研究型框架，并不意味著單純依靠生物標(biāo)志物來診斷AD，生物標(biāo)記物不能逾越臨床特征對(duì)AD診斷的關(guān)鍵地位。阿爾茨海默病的精準(zhǔn)治療雖然AD目前尚無法治愈，但采取某些藥物或非藥物手段可協(xié)助臨床醫(yī)師改善患者癥狀，因此患者出現(xiàn)早期癥狀時(shí)應(yīng)積極求醫(yī)，獲得專業(yè)的指導(dǎo)。目前5種藥物獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于改善臨床癥狀，分別是膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏，谷氨酸受體拮抗劑：美金剛，靶向Aβ淀粉樣蛋白抗體AD新藥Aducanumab。近日有報(bào)道其發(fā)生腦水腫等相關(guān)不良反應(yīng)，其安全性有待考證。最近另外兩種Aβ抗體Lecanemab和Donanemab已獲得FDA突破性療法的認(rèn)定。包括gantenerumab在內(nèi)的多項(xiàng)AD疾病調(diào)修藥物正在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的后期階段，即將披露相關(guān)數(shù)據(jù)，我們期待后續(xù)結(jié)果發(fā)布帶來更好消息。2019年11月，甘露特鈉膠囊獲得我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于輕度至中度癡呆，目前已經(jīng)在進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)，但申辦方于今年5月提前終止了國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。阿爾茨海默病的早期識(shí)別與預(yù)警隨著數(shù)字化醫(yī)療的出現(xiàn)，遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)采集真實(shí)世界、多時(shí)空、多模態(tài)化的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)信息并進(jìn)行挖掘已成為可能。智能可移動(dòng)設(shè)備的遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)手段可以捕捉步態(tài)、聲音、表情等數(shù)字化特征，通過智能算法，建立AD疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)警模型，可以進(jìn)一步滿足AD的早期篩查、健康監(jiān)護(hù)、家庭保健、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)與管理等需要。“記憶加油站”（MmemoryStation）微信小程序已作為數(shù)字化神經(jīng)心理評(píng)估工具，參與者可以通過一些簡(jiǎn)單的小游戲來獲得一個(gè)評(píng)估得分，以及專業(yè)的醫(yī)學(xué)建議，從而幫助參與者了解自己的認(rèn)知功能情況，實(shí)現(xiàn)AD的早期識(shí)別預(yù)警。同時(shí)，在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院（西院）認(rèn)知研究型病房中通過智能手機(jī)/平板等設(shè)備采集步態(tài)、語(yǔ)音、表情等信息，以期能夠通過后續(xù)的研究，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程、實(shí)時(shí)、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)患者的行為學(xué)特征，可以進(jìn)一步滿足AD早期篩查、健康監(jiān)護(hù)、家庭保健、長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)與管理等需要。遠(yuǎn)程健康評(píng)估的主要目的是為科學(xué)、可控地早期篩查AD、監(jiān)測(cè)AD疾病進(jìn)展提供多維度參考框架，通常不能替代標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估和臨床診療。需要注意的是，數(shù)字化醫(yī)療的數(shù)據(jù)收集方法，采集質(zhì)量的可靠性、可用性，以及對(duì)AD的檢測(cè)效能都有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

醫(yī)學(xué)顧事2個(gè)月前·中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事神經(jīng)外科教授關(guān)注2022年6月16日，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所（BannerAlzheimer’sInstitute，BAI）聯(lián)合宣布，抗β淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）單克隆抗體crenezumab在預(yù)防常染色體顯性遺傳阿爾茨海默?。ˋutosomalDominantAlzheimer'sDisease，ADAD）的臨床II期試驗(yàn)APIADAD中未能達(dá)到主要終點(diǎn)。該結(jié)果對(duì)以Aβ為靶點(diǎn)的阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease，AD）新藥研發(fā)造成嚴(yán)重打擊，當(dāng)天下午羅氏股價(jià)應(yīng)聲下跌超1%。01AD與AβAD是一種以記憶力衰退和認(rèn)知功能下降為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前全球約有3000-3500萬患者。隨著病程進(jìn)展，患者逐漸失去行為能力，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。但遺憾的是AD的病因尚未完全探明，目前也不存在有效的治療手段。大量沉積的淀粉樣斑塊是AD患者大腦中最明顯病理改變之一。圍繞淀粉樣斑塊及其主要成分Aβ，有學(xué)者提出若干假說，認(rèn)為它們是造成AD的主要原因。其中，“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說”指出，Aβ聚合形成的不溶性淀粉樣斑塊通過細(xì)胞毒作用損害神經(jīng)元誘發(fā)了AD。然而在臨床試驗(yàn)中，數(shù)款能清除Aβ的候選藥物卻未能帶來有效的認(rèn)知改善，加之有研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知衰退早在斑塊形成之前便已出現(xiàn)，“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說”因此備受質(zhì)疑。在此基礎(chǔ)上，學(xué)者又提出“Aβ寡聚體假說”，認(rèn)為聚合度較低的Aβ寡聚體而非高聚合度的淀粉樣斑塊才是導(dǎo)致AD的元兇。盡管飽受爭(zhēng)議，美國(guó)國(guó)家老年研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)提出的AD診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”ATN認(rèn)為，無論有無臨床癥狀，只要檢出Aβ即可判定進(jìn)入了AD病程。2018年2月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）發(fā)布的AD新藥研發(fā)行業(yè)指南也支持將包括Aβ在內(nèi)的生物標(biāo)志物水平變化作為檢驗(yàn)藥效的指標(biāo)之一。加之近20年來唯一獲FDA批準(zhǔn)上市的aducanumab也是通過與Aβ寡聚體結(jié)合后將其清除來達(dá)到療效，故而，Aβ目前依然是抗AD新藥研發(fā)最關(guān)注的靶點(diǎn)之一。目前臨床在研的143款候選藥物中，有16款針對(duì)Aβ開發(fā)，其中又有6款單克隆抗體進(jìn)入過臨床II期試驗(yàn)。Aducanumab以Aduhelm品牌銷售，是第一個(gè)獲批的旨在減緩阿爾茨海默病進(jìn)展的藥物。AP02Crenezumab的開發(fā)歷程Crenezumab是在其鼠源前體IgG4骨架上改造而得的人源單克隆抗體，可特異性結(jié)合Aβ第13-24位氨基酸殘基，對(duì)Aβ十六聚體組裝形成的纖維和Aβ五聚體有較強(qiáng)的親和力，能阻斷Aβ的聚集并促進(jìn)其降解。在小鼠AD模型中，crenezumab可使腦內(nèi)淀粉樣斑塊縮小，且安全性良好。Crenezumab最初由瑞士藥企ACImmune開發(fā)，后在2006年由美國(guó)公司Genentech接手。2009年，羅氏以470億美元的價(jià)格收購(gòu)了Genentech，獲得了crenezumab的開發(fā)權(quán)。問世至今，crenezumab參加過8場(chǎng)臨床試驗(yàn)。在首先開展的兩項(xiàng)I期試驗(yàn)中，健康志愿者和AD患者中僅有小部分出現(xiàn)無癥狀的輕微腦出血，且無血管源性腦水腫發(fā)生，說明crenezumab較同類其它單抗安全性良好，為后續(xù)試驗(yàn)劑量的確定奠定了基礎(chǔ)。為了評(píng)估crenezumab對(duì)輕至中度AD的療效，II期試驗(yàn)ABBY招募了450名患者，每月皮下注射15mg/kg，73周后的結(jié)果表明試驗(yàn)未能在ADAS-Cog和CDR-SB兩項(xiàng)量表上達(dá)到主要終點(diǎn)，但可能對(duì)輕度AD患者存在療效。另一項(xiàng)91人參加的II期試驗(yàn)BLAZE同樣未能達(dá)到降低Aβ的主要終點(diǎn)，但達(dá)到了降低腦脊液Aβ寡聚體的次要終點(diǎn)。為提升劑量以增強(qiáng)藥效，Genentech在2015年2月開展了一項(xiàng)72位AD患者參與的Ib期試驗(yàn)，次年公布的數(shù)據(jù)表明每月靜注60mg/kg可產(chǎn)生更強(qiáng)的療效。針對(duì)更為早期的AD，2015年7月開始的III期試驗(yàn)CREAD在233個(gè)區(qū)域招募了750位Aβ陽(yáng)性的輕度認(rèn)知障礙或前驅(qū)期AD患者，每月注射60mg/kg，以CDR-SB量表為主要終點(diǎn)，其它認(rèn)知和功能指標(biāo)為次要終點(diǎn)，評(píng)估crenezumab的療效。2017年2月，Genentech又在750位前驅(qū)期到輕度AD患者中開展了第二項(xiàng)III期試驗(yàn)CREAD2。然而在2019年1月，羅氏提前終止了CREAD與CREAD2，并在3月的阿爾茨海默病與帕金森病國(guó)際會(huì)議上宣布，兩項(xiàng)試驗(yàn)中治療組所有指標(biāo)較安慰劑組均無顯著差異。臨床試驗(yàn)時(shí)間表，截止至22年2月7日https://www.alzforum.org/therapeutics/crenezumab03APIADAD試驗(yàn)ADAD是由APP、PSEN1或PSEN2基因中的突變導(dǎo)致的家族性AD。雖然僅有不到1%的AD為ADAD，但與發(fā)病較晚的散發(fā)性AD不同的是，絕大多數(shù)攜帶者會(huì)在30-60歲之間出現(xiàn)認(rèn)知下降，且有50%的概率遺傳給子女。因而，ADAD會(huì)給家庭造成更大的沖擊。世界上最大的ADAD家族生活在哥倫比亞，其六千多成員中約有1200人攜帶PSEN1E280A突變，他們平均在44歲發(fā)病，并在49歲時(shí)發(fā)展為癡呆。為了擺脫ADAD的厄運(yùn)，該家族的252位成員參加了APIADAD試驗(yàn)。阿爾茨海默病預(yù)防計(jì)劃（Alzheimer’sPreventionInitiative，API）是BAI與美國(guó)國(guó)立老齡研究所（NationalInstituteonAging，NIA）合作開展的旨在推進(jìn)科學(xué)研究與藥物開發(fā)以預(yù)防AD的計(jì)劃。作為API的一部分，APIADAD首先由BAI提出，在BAI、NIA和羅氏的合作下完成，是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）資助的首項(xiàng)在已知風(fēng)險(xiǎn)人群中預(yù)防認(rèn)知下降的臨床試驗(yàn)。APIADAD是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)crenezumab在PSEN1E280A突變攜帶者中預(yù)防認(rèn)知下降的效果。試驗(yàn)將2/3攜帶突變的參與者按1:1隨機(jī)分配到crenezumab治療組或安慰劑組之中，分別接受至少260周的治療。在試驗(yàn)開始的2013年，給藥劑量為每?jī)芍芷は伦⑸?00mg，2015年調(diào)整為每?jī)芍芷は伦⑸?20mg，到了2019年，被試可選擇將劑量提升至每四周靜脈注射60mg/kg。剩下1/3不攜帶突變的參與者僅注射安慰劑。試驗(yàn)以APIADAD復(fù)合認(rèn)知量表評(píng)分與檢測(cè)情景記憶的任務(wù)延遲自由線索回憶測(cè)試（FreeandCuedSelectiveRemindingTest，F(xiàn)CSRT）中的表現(xiàn)為主要終點(diǎn)，輔以安全性、腦脊液與腦影像生物標(biāo)志物為次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)療效。然而，這場(chǎng)為期九年的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果卻不盡如人意。2022年6月16日，羅氏與BAI聯(lián)合宣布，雖然在多項(xiàng)指標(biāo)上治療組有向好趨勢(shì)，但與安慰劑組無顯著差異，接受crenezumab治療并不能延緩認(rèn)知下降與情景記憶衰退，APIADAD未能達(dá)到任意一項(xiàng)主要終點(diǎn)。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析結(jié)果將于2022年8月2日召開阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上公布。臨床在研抗AD藥物Cummings,Jeffrey,etal."Alzheimer'sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2022."Alzheimer's&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions8.1(2022):e12295.03新藥研發(fā)前路漫漫據(jù)統(tǒng)計(jì)，一名AD患者帶來的年均醫(yī)療成本為3-6萬美元，全球每年有8000億美元花費(fèi)在AD診療上，超過各國(guó)GDP總和的1%。如此龐大的市場(chǎng)引得各大藥企爭(zhēng)相投入到抗AD的新藥研發(fā)之中。但遺憾的是，近二十年的時(shí)間里只有aducanumab一款藥物在巨大爭(zhēng)議中獲得FDA批準(zhǔn)。2021年6月7日，F(xiàn)DA不顧獨(dú)立委員會(huì)10票反對(duì)1票棄權(quán)的反對(duì)意見，在需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)確證的前提下批準(zhǔn)了同為抗Aβ單抗aducanumab在美國(guó)上市，用以治療所有類型AD。但在7月8日FDA旋即將適應(yīng)癥修改為“MCI與輕度AD”。今年1月，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CentersforMedicare&MedicaidServices，CMS）又將其保險(xiǎn)覆蓋范圍限制為“參加嚴(yán)格臨床試驗(yàn)的患者”。由于實(shí)際效果尚存爭(zhēng)議、腦水腫等副反應(yīng)頻發(fā)，aducanumab不僅銷售慘淡，遭渤健降價(jià)處理，更被EMA和PMDA拒絕在歐洲和日本上市。Crenezumab在APIADAD試驗(yàn)中的失敗、aducanumab差強(qiáng)人意的市場(chǎng)表現(xiàn)以及其他抗Aβ單抗同樣曲折的研發(fā)歷程讓人們不得不再度回過頭來審視Aβ與AD之間的關(guān)系。一方面，以Aβ為靶點(diǎn)的候選藥物在臨床試驗(yàn)中接連的失敗，讓人不禁質(zhì)疑Aβ與認(rèn)知衰退之間的因果關(guān)系是否被顛倒。2022年6月2日發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學(xué)》的研究也提出是AD中的自噬溶酶體酸化障礙導(dǎo)致了Aβ的形成，而非后者促進(jìn)了AD的發(fā)生。另一方面，導(dǎo)致ADAD發(fā)病的三個(gè)基因卻都是Aβ生成通路中關(guān)鍵基因，而且AD臨床試驗(yàn)復(fù)雜多變，干預(yù)時(shí)間過晚、給藥劑量不夠、量表評(píng)分主觀性強(qiáng)都可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)失敗不一定是因?yàn)檎义e(cuò)了靶點(diǎn)。Aβ在AD中扮演的角色遠(yuǎn)比我們想象得更加復(fù)雜。目前，抗AD新藥研發(fā)仍在如火如荼地進(jìn)行之中，靶點(diǎn)從傳統(tǒng)的Aβ、Tau到神經(jīng)再生、氧化應(yīng)激等遍地開花，學(xué)術(shù)界也在病理機(jī)制研究、新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新治療手段的探索中不斷取得突破。希望在不久的將來，我們會(huì)迎來一款能夠有效治療AD的“重磅炸彈”。參考文獻(xiàn)1MediaRelease:RocheprovidesupdateonAlzheimer’sPreventionInitiativestudyevaluatingcrenezumabinautosomaldominantAlzheimer’sdiseasehttps://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-06-162Cacabelos,Ramón."WhathavewelearntfrompastfailuresinAlzheimer’sdiseasedrugdiscovery?."ExpertOpiniononDrugDiscovery17.4(2022):309-323.3Cummings,Jeffrey,etal."Alzheimer'sdiseasedrugdevelopmentpipeline:2022."Alzheimer's&Dementia:TranslationalResearch&ClinicalInterventions8.1(2022):e12295.4Guthrie,Heather,etal."Safety,tolerability,andpharmacokineticsofcrenezumabinpatientswithmild-to-moderateAlzheimer’sdiseasetreatedwithescalatingdosesforupto133weeks."JournalofAlzheimer'sDisease76.3(2020):967-979.5Cummings,JeffreyL.,etal."ABBY:Aphase2randomizedtrialofcrenezumabinmildtomoderateAlzheimerdisease."Neurology90.21(2018):e1889-e1897.6Salloway,Stephen,etal."Amyloidpositronemissiontomographyandcerebrospinalfluidresultsfromacrenezumabanti-amyloid-betaantibodydouble-blind,placebo-controlled,randomizedphaseIIstudyinmild-to-moderateAlzheimer’sdisease(BLAZE)."Alzheimer'sresearch&therapy10.1(2018):1-13.7Adolfsson,Oskar,etal."Aneffector-reducedanti-β-amyloid(Aβ)antibodywithuniqueaβbindingpropertiespromotesneuroprotectionandglialengulfmentofAβ."JournalofNeuroscience32.28(2012):9677-9689.8Ultsch,Mark,etal."StructureofcrenezumabcomplexwithAβshowslossofβ-hairpin."Scientificreports6.1(2016):1-11.9Fuller,JamesP.,etal."Comparingtheefficacyandneuroinflammatorypotentialofthreeanti-abetaantibodies."ActaNeuropathologica130.5(2015):699-711.10Yoshida,Kenta,etal."Pharmacokineticsandpharmacodynamiceffectofcrenezumabonplasmaandcerebrospinalfluidbeta-amyloidinpatientswithmild-to-moderateAlzheimer’sdisease."Alzheimer'sResearch&Therapy12.1(2020):1-12.11Rios‐Romenets,Silvia,etal."Baselinedemographic,clinical,andcognitivecharacteristicsoftheAlzheimer'sPreventionInitiative(API)Autosomal‐DominantAlzheimer'sDiseaseColombiaTrial."Alzheimer's&Dementia16.7(2020):1023-1030.12Lee,Ju-Hyun,etal."FaultyautolysosomeacidificationinAlzheimer’sdiseasemousemodelsinducesautophagicbuild-upofAβinneurons,yieldingsenileplaques."NatureNeuroscience(2022):1-14.13Rabinovici,GilD."ControversyandprogressinAlzheimer’sdisease—FDAapprovalofaducanumab."NewEnglandJournalofMedicine385.9(2021):771-774.

記憶不好了別緊張，早期可以通過腦力鍛煉改善?尹??又上海長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?今年年初，LancetPublicHealth發(fā)表的數(shù)據(jù)[1]顯示，全球癡呆患者已超過5000萬人，2050年預(yù)計(jì)增加至1億5280萬。而我國(guó)是世界上癡呆患者最多的國(guó)家，60歲以上人口中癡呆患者約1507萬人，阿爾茨海默?。ˋD）約983萬人，輕度認(rèn)知障礙（MCI）作為認(rèn)知正常和AD癡呆的中間階段，約3877萬人，其中近1/3為AD源性。?那么，針對(duì)MCI階段的早期診斷、精準(zhǔn)治療就顯得非常關(guān)鍵。2022年5月，《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國(guó)專家共識(shí)2021》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）在《中華神經(jīng)科雜志》重磅發(fā)布，對(duì)目前國(guó)內(nèi)AD源性MCI現(xiàn)狀做出概述，根據(jù)現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外證據(jù)做出工作框架和推薦，內(nèi)容涵蓋AD源性MCI的方方面面，本期文章就其治療及照護(hù)進(jìn)行重點(diǎn)講解，一起來看看吧！AD源性MCI如何治療？在臨床工作/日常生活中，很多醫(yī)生/患者可能存在這樣一種認(rèn)知誤區(qū)——“對(duì)于AD源性MCI，我們能做的很少”，其實(shí)，目前我們能夠使用的治療手段已經(jīng)相當(dāng)多了，具體有哪些呢？“共識(shí)”從非藥物治療和藥物治療2個(gè)方面回答我們，并提供了11條專家建議。▌非藥物治療“共識(shí)”將其分為4個(gè)部分：①生活方式干預(yù)；②認(rèn)知干預(yù)及多模式干預(yù)；③運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練；④其他療法。（詳見附件原文）那么，這些手段效果如何呢？“共識(shí)”介紹，一項(xiàng)納入全球各大洲30多個(gè)國(guó)家、1260名受試者的研究結(jié)果顯示，飲食、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練和血管風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)等多種干預(yù)2年后，干預(yù)組較對(duì)照組綜合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分高25%，認(rèn)知功能如執(zhí)行能力高83%、處理速度高150%。且對(duì)于接受認(rèn)知訓(xùn)練的老年MCI患者，聯(lián)合tDCS治療也能進(jìn)一步改善患者工作記憶和注意力。在該部分，專家推薦建議如下：（1）推薦對(duì)AD源性MCI患者進(jìn)行非藥物干預(yù)，包括認(rèn)知訓(xùn)練、中等強(qiáng)度的體育鍛煉和合理飲食（如地中海飲食）（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）rTMS治療有助于改善患者整體認(rèn)知功能、情景記憶和語(yǔ)言功能（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（3）計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練可以作為AD源性MCI干預(yù)的有益補(bǔ)充（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（4）以飲食、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練等多種手段組成的多模式干預(yù)，可改善或維持人群中AD高危老年人的認(rèn)知功能，有助于延緩MCI向AD轉(zhuǎn)化（Ⅱa級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。?▌藥物治療目前，國(guó)內(nèi)尚無用于AD源性MCI治療的藥物獲批?？紤]到AD源性MCI臨床表現(xiàn)多樣化，需關(guān)注認(rèn)知功能外的合并癥治療，包括步態(tài)異常、情緒障礙等。臨床嘗試使用AD治療藥物及以Aβ抗體為主的免疫治療、分泌酶抑制劑等方法干預(yù)AD源性MCI。需要警惕的是，盡管有小樣本研究表明加蘭他敏在改善患者非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀有顯著作用，但因其與過高的病死率有關(guān)，整體上不推薦在MCI中使用。此外，我們必須要了解一個(gè)概念——疾病修飾療法（DMT），即針對(duì)阻斷或延緩AD源性MCI病理進(jìn)展的策略，可以被歸納為MCI的DMT療法。在未觀察到膽堿能神經(jīng)元受損的情況下，能夠在疾病早期階段起效的藥物很有可能用于AD源性MCI的藥物干預(yù)，這是目前AD源性MCI的重要治療方法。專家組在此提供了7條建議：（1）膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可在早期延緩AD源性MCI向AD的進(jìn)展，但其長(zhǎng)期的效果仍需更多的大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）針對(duì)Aβ的單克隆抗體（如aducanumab）的DMT很可能成為AD源性MCI的有效治療方法（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（3）重塑腸道菌群平衡藥物（如甘露特鈉），能降低外周相關(guān)氨基酸代謝產(chǎn)物、減輕腦神經(jīng)炎癥，改善認(rèn)知功能，對(duì)AD源性MCI可能具有改善作用（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（4）銀杏葉提取物EGb761改善AD的認(rèn)知功能，但在AD源性MCI的作用仍需大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（5）對(duì)AD源性MCI患者需要關(guān)注情緒障礙（焦慮、抑郁狀態(tài)等）并及時(shí)處理，在降低MCI向AD轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)方面可能獲益。多奈哌齊可延緩伴有抑郁的AD源性MCI向AD的進(jìn)展（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（6）對(duì)于步態(tài)異常且有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的AD源性MCI患者使用多奈哌齊可能獲益（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（7）使用抗精神病藥物治療AD源性MCI的NPS時(shí)，必須權(quán)衡其可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)（專家共識(shí)）。?值得一提的是，中國(guó)有句古話叫“上醫(yī)治未病”，預(yù)防是較為節(jié)省醫(yī)療資源的治療方式，對(duì)于AD源性MCI的預(yù)防，“共識(shí)”也有強(qiáng)調(diào)：合理飲食、規(guī)律進(jìn)行體力和腦力鍛煉、良好睡眠、控制血壓、防治糖尿病、腦血管疾病、心房顫動(dòng)等對(duì)AD源性MCI預(yù)防有一定的幫助（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。如何照護(hù)AD源性MCI患者除了醫(yī)生/護(hù)士對(duì)AD源性MCI患者的診治、隨訪，照護(hù)者也在改善患者認(rèn)知能力和生活質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用。照護(hù)者一定要明確地知曉患者可能是因?yàn)轭净技膊《霈F(xiàn)種種不太合乎常理的行為，如果可以，照護(hù)者與患者應(yīng)定期接受健康教育，包括早期識(shí)別認(rèn)知障礙的方法、如何進(jìn)行探訪和隨訪、糾正不良健康生活習(xí)慣和控制危險(xiǎn)因素的方法、如何改善自我護(hù)理以及如何維護(hù)MCI患者的人身權(quán)利。?“共識(shí)”從日常生活照護(hù)、患者生活環(huán)境以及照護(hù)者關(guān)懷3個(gè)方面，給出了具體行動(dòng)參考，有助于照護(hù)者參考落實(shí)相關(guān)重點(diǎn)措施，對(duì)可能的不良行為進(jìn)行避免。?▌日常生活照護(hù)“共識(shí)”強(qiáng)調(diào)，應(yīng)遵循“幫助而不包辦”原則，具體細(xì)節(jié)如下，需考慮患者實(shí)際情況。l??在購(gòu)物方面，應(yīng)鼓勵(lì)患者用購(gòu)物清單去購(gòu)物；如有必要，照護(hù)者可以幫助患者付款。l??在財(cái)務(wù)管理方面，照護(hù)者應(yīng)了解患者的財(cái)務(wù)管理能力，提醒或協(xié)助他們支付水、電費(fèi)以及煤氣費(fèi)和電話費(fèi)等賬單。l??在出行和交通方面，如果患者的駕駛能力基本正常，可以在照護(hù)者的陪伴下開車。當(dāng)患者乘坐公共交通工具出行時(shí)，照護(hù)者應(yīng)該陪同，并幫助找到站臺(tái)和路線。l??在家務(wù)方面，照護(hù)者應(yīng)該鼓勵(lì)并輔助患者盡可能多地進(jìn)行家務(wù)工作，比如洗碗、洗衣服、整理床鋪或者掃地。在社交溝通方面，應(yīng)該鼓勵(lì)和幫助患者獨(dú)立打電話，多參與交流。l??在服藥管理方面，照護(hù)者應(yīng)指導(dǎo)并監(jiān)督患者服用藥物，觀察不良反應(yīng)，并防止過量使用或漏服藥物。如果患者拒絕服藥，看護(hù)者應(yīng)分析原因并在必要時(shí)尋求專業(yè)幫助。?▌創(chuàng)造安全的生活環(huán)境隨著認(rèn)知功能的下降，患者往往表現(xiàn)出定向和環(huán)境適應(yīng)能力的下降，更容易跌倒或迷路；不熟悉和不適當(dāng)?shù)沫h(huán)境會(huì)增加患者的不安全感，可能會(huì)引起躁動(dòng)，此時(shí)，身為照護(hù)者，不宜責(zé)怪患者，應(yīng)根據(jù)以下原則盡可能地為認(rèn)知障礙患者建立友好的生活環(huán)境。（1）確保環(huán)境安全，防止意外傷害、迷路或摔倒；如果有頻繁迷路病史的患者，建議佩戴具有定位功能的電子設(shè)備。（2）保持環(huán)境的穩(wěn)定性和熟悉性，避免突然變化。（3）設(shè)計(jì)時(shí)間和方向的提示標(biāo)識(shí)，幫助患者識(shí)別時(shí)間和方向；提供復(fù)雜生活工具的使用步驟，幫助患者順利使用。（4）提供適當(dāng)?shù)母杏X刺激，比如明亮溫暖的顏色、患者喜歡的音樂等。?▌?wù)兆o(hù)者關(guān)懷很多人可能會(huì)很詫異，明明是照護(hù)患者，怎么還需要關(guān)懷照護(hù)者呢？這是因?yàn)檎兆o(hù)MCI患者并不是一件輕松的事情，由于意外事件發(fā)生率高，照護(hù)者是焦慮抑郁甚至癡呆的高危人群，關(guān)懷照護(hù)者是保證照護(hù)質(zhì)量的重要措施。因此，如果條件允許，照護(hù)者應(yīng)定期輪休，在頻繁出現(xiàn)焦慮、情緒失控時(shí)，應(yīng)暫時(shí)脫離照護(hù)崗位。此外，建立社區(qū)或醫(yī)院為基礎(chǔ)的照護(hù)者聯(lián)誼/支持小組，將有助于改善照護(hù)者的心理狀態(tài)，提高照護(hù)效率?？傮w而言，“共識(shí)”推薦，合理的日常生活照護(hù)及環(huán)境改造、關(guān)懷照護(hù)者等措施對(duì)提高患者生活質(zhì)量，延緩認(rèn)知障礙進(jìn)程是有益的?？偨Y(jié)1.盡管目前AD源性MCI沒有特效藥，但有相當(dāng)多的治療手段可以嘗試，包括非藥物治療手段與藥物治療手段，同時(shí)針對(duì)早期AD的Aβ單抗類藥物（如侖卡奈單抗,ban2401）會(huì)在今年公布Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。此外，MCI階段并不一定會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)锳D癡呆，患者及家屬不應(yīng)消極懈怠，積極主動(dòng)地直面疾病有利于提高生活質(zhì)量。2.除了醫(yī)生的治療、隨訪，照護(hù)者的合理照護(hù)也是改善患者認(rèn)知功能、生活質(zhì)量的重要部分，醫(yī)患聯(lián)合可以更好地幫助患者及其家屬獲得更高的生活質(zhì)量。

十個(gè)癡呆的早期癥狀：1.記憶力受損，主要是近期、短時(shí)記憶受損，學(xué)習(xí)能力下降。2.不能完成以前能完成的熟悉工作，如做菜忘記放鹽、忘記關(guān)火等。3.語(yǔ)言能力下降，話到嘴邊說不出來。4.分不清時(shí)間和地點(diǎn)，如月份、日期等，嚴(yán)重者分不清季節(jié)、年份。5.判斷力受損，情感淡漠，甚至在親人過世時(shí)也表現(xiàn)出“無所謂”。6.理解能力下降。7.把物品或錢放在不恰當(dāng)?shù)牡胤健?.情緒和行為的改變，焦慮、易激惹。9.性格改變，如外向性格變得內(nèi)向。10.對(duì)事物興趣降低。尤其是剛剛發(fā)生的事情容易遺忘，可先讓老人在家做簡(jiǎn)易的記憶障礙自評(píng)表（AD8），得分在2分以上即提示有疑似認(rèn)知功能障礙。此時(shí)可進(jìn)一步做簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE量表)，得分＜10提示重度癡呆，10～20為中度，20～24為輕度，25～26為輕度認(rèn)知功能下降，27～30分為正常老齡衰退；一般低于27分，建議去醫(yī)院做專業(yè)診斷。如果親屬文化程度高，可以進(jìn)一步給老人做蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA量表），其難度更大，敏感度更高。老年癡呆患者睡不好怎么辦70%～80%癡呆患者存在不同程度的睡眠問題，一般是睡眠-覺醒節(jié)律紊亂。調(diào)整分為兩個(gè)層面，即非藥物調(diào)節(jié)和藥物治療。非藥物治療1.上午、下午各出去活動(dòng)半小時(shí)，多曬太陽(yáng)，維持生物鐘功能。2.調(diào)亮室內(nèi)燈光，家具選擇色彩鮮艷的，有助于調(diào)節(jié)情緒。3.增加運(yùn)動(dòng)，軀體運(yùn)動(dòng)可刺激顱腦內(nèi)啡肽分泌，有氧運(yùn)動(dòng)如快步走、慢跑、游泳等，可提高協(xié)調(diào)能力、身體素質(zhì)，預(yù)防心腦血管疾病，但要注意時(shí)間，可每天或隔天保持半小時(shí)運(yùn)動(dòng)，還需綜合考慮老年人的軀體疾病來選擇合適的運(yùn)動(dòng)。促智類社交性運(yùn)動(dòng)，如廣場(chǎng)舞、太極、麻將（非賭博性，不能久坐超過2小時(shí)）等，需要不斷鍛煉大腦去學(xué)習(xí)新東西、與人社交的運(yùn)動(dòng)，可輔助大腦的認(rèn)知功能鍛煉。藥物治療首先，建議使用單一的抗癡呆藥物，如石杉?jí)A甲、多奈哌齊、美金剛等。如療效不佳，可根據(jù)患者具體病情特點(diǎn)，選用副作用小的其他藥物，如活血化瘀的銀杏葉制劑、控制夜間精神行為紊亂的抗精神類藥物等。但需注意，大劑量使用抗精神類藥物，會(huì)增加心腦血管事件、猝死的發(fā)生率，一定要遵醫(yī)囑服用。