膽囊是位于我們右上腹肝臟下方的一個梨形器官，成人膽囊長約7-10厘米，寬不超過3厘米。然而，就是這樣一個小小的器官，卻可能發(fā)生一種惡性程度比胰腺癌還要高的腫瘤，那就是膽囊癌。 膽囊癌起源于膽囊黏膜上皮細胞，是一種惡性程度極高的消化道腫瘤，發(fā)病率在消化道腫瘤中排第6位。近年來，我國膽囊癌的發(fā)病率和病死率逐漸呈上升趨勢，每年新發(fā)病例數(shù)超過5萬，死亡病例也多達4萬。然而，膽囊癌患者早期通常缺乏特異性癥狀，早期診斷困難，70%～80%的病人發(fā)現(xiàn)時已為晚期，放化療等綜合治療效果不佳，種種原因使得膽囊癌5年生存率僅5%～15%，預后極差。因此，發(fā)現(xiàn)具有罹患膽囊癌高危因素的患者并對其實施規(guī)范化的篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者，使其能夠獲得根治性手術機會，從而大幅度提高膽囊癌患者的預后，提高臨床診治水平。 目前，普遍認為膽囊結(jié)石、膽囊慢性炎癥、膽囊息肉、胰膽管匯合異常、膽道系統(tǒng)感染、肥胖癥和糖尿病、遺傳因素等是膽囊癌發(fā)病高危因素。因此，針對具有以上高危因素的患者，應加強對膽囊癌的篩查，提高早期診斷率。然而，目前病理學證據(jù)仍是診斷膽囊癌的金標準，缺乏有效的早期篩查手段。 腫瘤標志物已廣泛應用于腫瘤的早期診斷，但現(xiàn)在依舊未開發(fā)出可靠的腫瘤標志物能夠用于膽囊癌的早期準確診斷。癌胚抗原和CA19-9在進展期膽囊癌中常可見升高，但其特異性較差。也有其他腫瘤標志物如CA125、CA242等用于膽囊癌早期診斷的研究，但取得的結(jié)果差異較大。 在新型靶標分子方面，目前miRNA-20a、miRNA-27a、miRNA-181a以及miRNA-570等被認為與膽囊癌的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系;長鏈非編碼RNA PAGBC、GCASPC等在相關研究中表現(xiàn)出能夠調(diào)控膽囊癌的增殖轉(zhuǎn)移能力，也是潛在的膽囊癌相關分子靶標;也有研究觀察到TP53、KRAS、ERBB3等基因在膽囊癌中存在高頻突變，但相關研究仍停留于實驗室階段，尚未有效轉(zhuǎn)化至臨床應用。 在影像學檢查方面，膽囊癌診斷的主要手段有超聲與超聲內(nèi)鏡、CT、MRI等。 超聲檢查作為一種簡便的無創(chuàng)檢查手段，能夠發(fā)現(xiàn)息肉樣的以及侵入鄰近結(jié)構(gòu)的膽囊占位，也能經(jīng)常發(fā)現(xiàn)合并有膽囊壁細小鈣化以及磁化膽囊的惡性腫瘤。不連續(xù)、不規(guī)則的黏膜、漿膜壁增厚（＞6 mm）及增強的血管分布提示著潛在的惡性可能。經(jīng)腹高分辨率超聲能夠區(qū)分良性膽囊腺肌癥和膽囊癌。超聲內(nèi)鏡可以通過細針抽吸獲得膽囊癌活檢，完成細胞學診斷，具有良好的敏感性及特異性，能夠為膽囊癌提供可靠的分期依據(jù)。 多排螺旋CT（MSCT）檢查準確率為83％～93.3％，動態(tài)增強掃描可顯示腫塊或膽囊壁的強化，可顯示膽囊壁的侵犯程度、毗鄰臟器受累情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。 磁共振成像（MRI）檢查準確率為84.9％～90.4％，必要時可聯(lián)合血管成像及磁共振胰膽管成像檢查，可檢查腫瘤大小、肝臟侵犯程度、是否合并膽管擴張、血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移等。 PET/CT作為一種無創(chuàng)檢查手段，不僅能夠顯示腫瘤病變的形態(tài)、位置、大小等參數(shù)，同時能夠明確腫瘤的代謝、血流等信息，有助于其早期診斷。PET/CT可作為常規(guī)檢查方法的補充手段，但目前受制于高昂費用，未來可能成為相對更為精確的膽囊癌診斷手段。 那么，膽囊癌如何治療？ 手術是膽囊癌的主要治療方法，手術方法的選擇是依據(jù)腫瘤臨床分期決定的，根治性的外科手術治療目前仍是能夠治愈膽囊癌的唯一有效方法，其目的是實現(xiàn)R0切除，但僅有大約20%的膽囊癌患者具有獲得根治性手術的機會。 其他輔助治療如化療、放療等可延長部分患者生存期或改善癥狀，對于中晚期患者，推薦采用基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療方案；對于腫瘤無法切除的局部晚期患者或遠處轉(zhuǎn)移患者，放療可延緩腫瘤細胞的局部侵犯，姑息性化療或放療可能會并緩解疼痛、延長部分患者的生存時間。 此外，靶向治療是近年來臨床研究的重要領域。靶向治療已在多種腫瘤治療中得到了廣泛應用，在放、化療等輔助治療的基礎上成功提高了腫瘤患者的預后，近期也有個別靶向治療在膽道腫瘤中應用的報道。然而，現(xiàn)有靶向藥物對膽囊癌的總體治療效果十分有限，許多藥物仍處于臨床試驗階段。 專家介紹 王從俊，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士后，副教授，留美訪問學者，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院膽胰外科主任醫(yī)師。1995年畢業(yè)于同濟醫(yī)科大學，2006年獲得博士學位，2006年在上海交通大學器官移植中心博士后，晉升副主任醫(yī)師,2010年晉升副教授，碩士研究生導師，擔任上海市普外科學會青年委員，美國胰腺病學會會員，國際胰腺病學會會員，中國研究型學會胰腺病青年委員。上海中西醫(yī)結(jié)合胰腺病委員會委員，上海市中西醫(yī)結(jié)合膽胰學組秘書長兼委員，《世界華人消化雜志》編委，《臨床外科雜志》編委，中華實驗外科雜志通訊編委等10雜志編委和審稿專家，國家自然科學基金評審專家，上海市自然科學基金評審專家，2014.2-2015.6美國密歇根大學癌癥中心，胰腺癌中心訪問學者，師從美國外科學會主席，美國胰腺病學會主席Simeone教授，從事大量的臨床、手術及基礎研究。主持國家自然科學基金面上項目3項，主持完成省市科技攻關重點項目5項，發(fā)表SCI文章20篇，國內(nèi)權威雜志40余篇，核心期刊20余篇。 擅長：復雜胰腺、膽道、肝臟外科疾病的診治。腹腔鏡胰十二指腸切除術，腹腔鏡肝切除，腹腔鏡胰體尾切除術。

越來越多的患者通常是在體檢的時候才發(fā)現(xiàn)自己患有膽囊結(jié)石，但經(jīng)常有醫(yī)生會告訴他們，只要這個結(jié)石不出現(xiàn)疼痛的癥狀，就可以暫時不用治療。但是，膽囊結(jié)石患者真的只要不痛就可以不管嗎？小結(jié)石中可是蘊藏著大學問。 無癥狀也可導致“惡果” 68歲的李大媽在生30歲時就發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石，但平時幾乎沒有腹痛、腹脹等不適，從沒有藥物治療，以前還定期B超檢查，石頭比較大，最大的超過3cm。退休后幾年沒有定期復查，近幾天覺得右上腹悶脹不適，食欲減退，小便顏色加深，懷疑膽囊結(jié)石出問題，就來醫(yī)院復查。等拿到B超、CT等檢查做完后，李大媽和她女兒簡直不敢相信她們的眼睛：晚期膽囊癌合并肝臟多處轉(zhuǎn)移，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，少量腹水。雖然李大媽一家積極四處求醫(yī)，化療、靶向+中藥，最后還是不到半年就走了。 昨天也有一例70歲女性患者，膽囊結(jié)石病史30余年，沒有腹痛等病史，平時也不復查。最近2個月出現(xiàn)右上腹疼痛，持續(xù)不緩解。來醫(yī)院做檢查發(fā)現(xiàn)膽囊癌伴肝右后葉轉(zhuǎn)移，侵犯十二指腸，胰頭下方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者和家屬強烈要求手術。單從手術技術上切除這個膽囊癌是沒有問題，但問題是就算切除所有病灶預后也不好。所以，我們還是建議她先藥物治療。 臨床上這種案例比比皆是，確實令人痛心。這些患者的共同點就是無痛性膽囊結(jié)石，又被稱為靜止性結(jié)石、無癥狀結(jié)石等。這個無痛性膽囊結(jié)石麻痹了患者和醫(yī)生，很多非肝膽?？漆t(yī)生也這樣說：你的膽囊結(jié)石又沒癥狀，做什么手術！其實，無癥狀的膽囊結(jié)石通常被我們肝膽外科醫(yī)生們稱為“沉默的殺手”，平時不痛不癢，可一旦等到出現(xiàn)問題就會給患者的生命帶來極大的威脅，比如膽囊癌。 讓我們一起走進膽囊癌的世界 膽囊癌是指發(fā)生在膽囊內(nèi)的惡性腫瘤，是較常見的膽道惡性腫瘤之一。2015年膽囊癌發(fā)病率在我國所有惡性腫瘤中排名第18，死亡率排名第11，膽囊癌發(fā)病率雖然比較低但死亡率高，預后極差，5年存活率不足5%。近年來國內(nèi)外的流行病學資料顯示，膽囊癌的發(fā)病率有緩慢上升趨勢，跟膽囊結(jié)石發(fā)病率上升和社會老齡化有關。上海市膽囊癌的發(fā)病率逐年遞增，在所有惡性腫瘤中排12位，在男性惡性腫瘤發(fā)病率中，膽囊癌為第15位，標化發(fā)病率男性為3.03/10萬，在女性惡性腫瘤發(fā)病率中，膽囊癌為第11位，標化發(fā)病率女性為4.49/10萬。膽囊癌的發(fā)生隨年齡的增加而增加，高峰年齡在60歲以上，上海老年膽囊癌發(fā)病率高于世界平均水平。從性別結(jié)構(gòu)比看男：女為1：2左右。 臨床資料顯示：膽囊癌雖然發(fā)病率不高，引起大家的關注度不高，但其預后非常糟糕，5年生存率不到5%。膽囊癌具有以下幾個臨床特點，第一惡性程度高，容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，比如肝臟等。第二病程早期缺乏特異性癥狀而不易診斷。第三對放化療不敏感，缺乏靶向治療藥物，這些臨床特點導致膽囊癌總體預后很差。由于膽囊癌患者早期缺乏特異性表現(xiàn)，大部分患者都把上腹部疼痛等不適歸咎于“膽囊結(jié)石”而聽之任之，等出現(xiàn)黃疸、腹水等癥狀時往往提示晚期膽囊癌。臨床中診斷為膽囊癌的患者多為中晚期膽囊癌,大部分患者都因腫瘤擴散或轉(zhuǎn)移而無法行根治性手術。進展期膽囊癌病人平均生存時間僅為6個月，但早期膽囊癌行根治性手術后5年生存率約30%。所以，早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷是改善膽囊癌預后的重要措施之一。 預防性膽囊切除靠譜嗎？ 膽囊癌是一種較常見的消化道惡性腫瘤，總體 5年生存率甚至不到5%。而膽囊結(jié)石患者罹患膽囊癌的風險明顯增加，那是不是只要患上了膽囊結(jié)石，就應該將膽囊切除呢？也就是說：“一刀切”預防性膽囊切除靠譜嗎？ 國內(nèi)外流行病學統(tǒng)計結(jié)果顯示：雖然膽囊癌很兇險，但總體發(fā)病率僅為十萬分之三左右，發(fā)病率還是比較低。如果為了防止膽囊癌的發(fā)生而將無癥狀膽囊結(jié)石的膽囊一律切除，則切除的膽囊中98%以上是無辜的。畢竟，膽囊是一個重要的消化器官，具有重要的消化作用，切除膽囊會有一定的潛在風險。因此“一刀切”是肯定不可取的！ 膽囊結(jié)石引起膽囊癌的發(fā)生率雖然很低，但一旦發(fā)生，膽囊癌的手術治療總體療效很差，所以預防工作尤為重要，該手術時要手術，不要留下終生的遺憾。首先，我們不能因為有發(fā)展為膽囊癌可能而提倡將所有膽囊結(jié)石患者一律手術切除膽囊。其次，我們更加不能掉以輕心導致膽囊結(jié)石患者發(fā)展為膽囊癌并失去手術治療機會。所以臨床上要把具有膽囊癌高危因素的人群與普通人群區(qū)分！我們需要從無癥狀膽囊結(jié)石中，甄別出膽囊癌的高危人群，再將高危人群的膽囊切除以防止膽囊癌的發(fā)生。總之，一定要選擇性和針對性對高危人群做預防性膽囊切除。 膽囊癌高危人群 臨床工作中如何在膽囊結(jié)石患者中找出那些易患膽囊癌的高危患者并預防性切除膽囊是至關重要，這是我們臨床上必須加以重視。目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌高危人群主要包括具有以下幾個因素： 1. 膽囊結(jié)石 膽囊結(jié)石患者患膽囊癌的風險是無膽囊結(jié)石人群的13.7倍。在膽囊結(jié)石患者中，單個結(jié)石直徑＞2 Cm者患膽囊癌的風險是直徑＜l cm者的10倍。 2. 膽囊息肉 臨床上真性膽囊息肉其實并不多，絕大多數(shù)膽囊息肉為假性息肉，多為膽固醇結(jié)晶和炎性息肉，無癌變可能。真正的膽囊息肉是指絨毛狀腺瘤，可以癌變，臨床上要密切注意。膽囊息肉具有惡變傾向的特征如下：(1)息肉直徑＞10 mm；(2)膽囊息肉合并膽囊結(jié)石、膽囊腺肌癥等。 3. 胰膽管匯合異常 胰膽管匯合異常是一種先天性畸形，喪失Oddi括約肌控制功能，胰液逆流入膽囊，引起黏膜惡變，在組織學上多表現(xiàn)為乳頭狀癌。 4. 肥胖癥和糖尿病 肥胖與多種消化道惡性腫瘤相關。肥胖癥者可明顯增加膽囊癌發(fā)病率，其BMI每增加5 kg／m2，女性患膽囊癌風險增加1．59倍，男性增加1．09倍。肥胖癥引起的代謝綜合征可增加患膽囊癌的風險，如糖尿病是形成結(jié)石的危險因素，糖尿病與結(jié)石協(xié)同促進膽囊癌的發(fā)生。 5. 年齡和性別 膽囊癌偏好女性。女性發(fā)病率較男性高2-3倍。膽囊癌發(fā)病率隨年齡增加呈上升趨勢，60歲以上的膽囊炎病人癌變率急劇增加，占總病例的70%～85%。膽囊癌發(fā)生的平均年齡為62～65歲。 6. 膽囊癌家族史 膽囊癌患者的直系親屬的易感性明顯升高，是普通人群罹患膽囊癌風險的數(shù)倍，但不像乳腺癌那樣有明顯的家族遺傳傾向。目前沒有找到非常明確的基因在膽囊癌變過程中起主導作用，目前的基因檢測判斷其患膽囊癌的風險價值不是很大。 大家一定要謹記：無癥狀 ≠ 無風險 “不疼的”膽結(jié)石有時候更要命！對于那些存在膽囊癌高風險因素的患者還是要積極手術。經(jīng)常有患者在確診膽囊癌后，拉著我說“醫(yī)生，我這里從來沒有痛過?。　辈煌?，還真不是什么好事。大家有沒有聽過一句俗語“咬人的狗不叫”，膽結(jié)石也是一樣，最可怕的不是它讓人腹痛、背痛、發(fā)燒，而在于它癌變難以被早期發(fā)現(xiàn)，有些膽囊癌患者甚至從來沒有出現(xiàn)過任何不適癥狀，在長達數(shù)十年中錯失治療良機。所以，一定要警惕“沉默的殺手”—不痛的膽囊結(jié)石，準確判斷其罹患膽囊癌的風險。

專家簡介：施寶民，中德雙博士、博士后、主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師?，F(xiàn)任同濟大學附屬同濟醫(yī)院肝膽胰外科主任、同濟醫(yī)院普外科副主任。擅長普外科各種疑難雜癥的診治，尤其是肝膽胰脾良惡性腫瘤、各類膽石癥、門靜脈高壓癥的外科治療及胃腸肝膽外科疾病的微創(chuàng)外科治療。一位77歲的老阿婆因食欲不振、虛弱乏力6個月，通過朋友介紹、慕名來到上海市同濟醫(yī)院找到肝膽外科施寶民教授就診。當時檢查發(fā)現(xiàn)患者呈消瘦狀態(tài)，腹部無明顯陽性體征。血常規(guī)、肝腎功能正常，腫瘤標志物CEA、CA-199、CA-125正常，而肝癌的特異性指標AFP> 1210ng/mL，明顯升高。腹部增強CT檢查發(fā)現(xiàn)肝右葉有直徑13cm大小的占位性病變，考慮肝癌；腹部MRI檢查同時提示為肝右葉巨大肝癌、多發(fā)膽囊結(jié)石及膽囊壁局部增厚結(jié)節(jié)（如圖1）?？紤]病人有肝硬化、年齡大、腫瘤巨大且推移下腔靜脈明顯，先做了經(jīng)動脈栓塞化療術（TACE），4周之后對側(cè)肝增大、腫瘤的相對體積比變小以后，實施了標準的合并膽囊的右半邊切除+肝門部淋巴結(jié)清掃術。術后病理證實，患者肝臟為中分化肝細胞癌，膽囊病變是具有內(nèi)分泌傾向的低分化膽囊腺癌。術后順利恢復出院。隨診2年未見復發(fā)及轉(zhuǎn)移。這種情況臨床上稱之為“多原發(fā)性癌”。多原發(fā)癌指同一患者同時或先后發(fā)生2個或2個以上原發(fā)性惡性腫瘤，好發(fā)于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)。根據(jù)兩癌間隔時間，可以分為同時性多原發(fā)癌（兩癌間隔時間≤6個月）和異時性多原發(fā)癌（兩癌間隔時間﹥6個月）。本例屬于同時性多原發(fā)癌。肝癌是常見腫瘤之一，膽囊癌發(fā)病率逐年增高，但仍屬于少見癌種。同時性肝癌合并膽囊癌的雙原發(fā)癌則很罕見，施寶民教授團隊經(jīng)過文獻復習，在所查到的國內(nèi)外中英文雜志里，總共報道15例肝膽雙原發(fā)癌（國外6例，國內(nèi)9例）。通過總結(jié)分析，將該病例情況發(fā)表于2020年的學術期刊《BMC surgery》，題目為“Synchronous hepatocellular carcinoma and gallbladder adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation: a case report and literature review（一例同時性肝細胞癌及膽囊腺癌伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化病例報道及文獻復習）”。在報道的所有病例中，該例患者是肝臟腫瘤體積最大、膽囊癌惡性程度最高的，而生存期卻是在有記錄的病例中是最長的。雙原發(fā)癌發(fā)病率較低，尚缺乏大樣本的研究資料。及早明確診斷非常重要，因為不同類型的癌癥需要制定不同的治療方案；癌癥的多原發(fā)性其本身并不意味疾病的預后更差，生存期仍然取決于惡性程度更高的那一個腫瘤；根據(jù)每一個腫瘤的分期、病理類型以及病人的身體狀況，仍然可以制定合適的治療方案?；氐酱嘶颊?，肝功能無顯著異常，檢查亦未見周圍器官浸潤及遠處轉(zhuǎn)移，心肺功能沒有不耐受手術的情況，雖然其肝臟腫瘤較大、膽囊癌惡性程度高，但結(jié)合診療規(guī)范予以相應的治療方案，患者仍能取得相對良好的預后。如何早診早治多原發(fā)癌呢？在診斷一個原發(fā)惡性腫瘤時，需考慮合并其他原發(fā)癌的可能性，多原發(fā)癌有時候會被誤診為一種原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移，畢竟同時原發(fā)的幾率比較低，如果將第二種癌診斷為轉(zhuǎn)移癌，有時候會放棄根治性手術機會。該病例肝癌屬于中晚期、而膽囊癌屬于早期。雖然膽囊癌是低分化腺癌，一般來講比肝癌預后更差、生存期更短，但屬于早期效果就大不一樣了，所以該病例按照肝癌合并膽囊癌的根治性手術，術后2年無瘤生存，效果甚至超過了單純一種癌的情況。所以對同時性雙原發(fā)癌的治療應按單發(fā)癌、分主次和先后進行積極治療，而對于原發(fā)惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移者多以姑息性治療，或者先降期治療再評估有沒有手術機會。治療建議：多原發(fā)癌患者的種類較多、個體差異較大，針對此類患者，應早期及時進行多學科討論，制定出相對最優(yōu)的方案，經(jīng)過積極治療，以爭取最好的療效、使患者受益。

糖鏈抗原199(CA199)是一種糖蛋白，屬于唾液酸化 Lewis 血型抗原。正常人唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、膽管、膽囊、支氣管的上皮細胞存在微量的糖鏈抗原199?；炚⒖贾禐?/p>

癌抗原50(CA50)是一種腫瘤糖類相關抗原，主要由唾液酸糖脂和唾液酸糖蛋白所組成。它對腫瘤的診斷無器官特異性?；炚⒖贾?/p>

很多人認為手術后飲食上要大補，恨不得手術后馬上給病人吃山珍海味。但是這個觀點并不正確，湯釗猷院士作為一名從醫(yī)60余年的知名肝癌外科專家，在他的一系列著作中反復提到清淡飲食的好處，并建議癌癥術后的患者適當運動、保持好心態(tài)，認為這也是一種治療，這在膽囊癌患者中應該也是適用的，值得借鑒和采用。

隨著對膽囊癌生物學行為的認識越來越深入，我們發(fā)現(xiàn)膽囊癌差異很大，這是個體化治療的前提；隨著檢查手段的進步以及常規(guī)影像學及血液學的探索，不同特點的膽囊癌可以在治療前進行分類，我們已通過術前CT分類初步獲得了有意義的結(jié)果，對膽囊癌的手術治療起到了一定的預測作用；而隨著手術技術及放化療和靶向、免疫治療的進步，不同特點的膽囊癌則可以采用不同的治療方法。因此，膽囊癌個體化治療是發(fā)展的趨勢，也會越來越可行。