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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 免疫治療是一把抗癌利刃，但其引起的免疫相關(guān)性副作用機(jī)制特殊，與其他治療方式有明顯不同，引起臨床醫(yī)生的關(guān)免疫相關(guān)性不良事件（irAE）今帶來了一例左肺鱗癌IIIB期，伴鎖區(qū)、縱膈、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例，該病例的免疫相關(guān)性肺炎（CIP），有明確的診斷和精準(zhǔn)的治療，為后續(xù)抗腫瘤保駕。CIP診斷是否需要進(jìn)行病理檢測？irAE診斷和鑒別診斷是否對(duì)治療?案制定起到積極作?？ 基本信息：確診為III期不可手術(shù)切除 男性，62歲，2018年8月出現(xiàn)咳嗽，并逐漸加重。KPS評(píng)分為90分。既往高血壓病史2年，竇性心動(dòng)過緩11月，吸煙飲酒史40年。 胸部CT提示： 1.左肺上葉支氣管狹窄伴周圍軟組織腫物，考慮中心型肺癌； 2.左頸深、頸后三角、雙側(cè)鎖區(qū)、縱隔內(nèi)氣管周圍、右頭臂靜脈周圍、腔靜脈后、主動(dòng)脈弓旁、主肺窗、隆突下、中段食管左旁、雙肺門多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 經(jīng)氣管鏡病理檢測，提示為鱗狀細(xì)胞癌，初步診斷結(jié)果為左肺鱗癌cT4N3M0 IIIB期（鎖區(qū)、縱膈、肺?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。 治療經(jīng)過：同步放化療后進(jìn)展，使用免疫治療 2018年5月9日至2018年8月，患者在一線使用紫杉醇240醇240mg d1+卡鉑500mg d1治療四個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR），出現(xiàn)脫發(fā)、乏力、納差、骨髓抑制等不良反應(yīng)。 2018年9月，對(duì)患者采用胸部放療胸部放療，劑量為2.1Gy*28f/58.8Gy；PTV 1.8Gy*28f/50.4Gy；療效評(píng)價(jià)為PR，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。 2018年9月至2019年3月對(duì)患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨訪觀察，CT顯示患者左肺門腫塊逐漸增大，同時(shí)存在少量胸腔積液，在患者腹壁上發(fā)現(xiàn)長2cm左右的腫塊，病理顯示為轉(zhuǎn)移性鱗癌，療效評(píng)價(jià)為出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），無進(jìn)展生存期（PFS）為10個(gè)月。 此時(shí)，患者經(jīng)過同步放化療后進(jìn)展，為了制定后續(xù)治療方案，對(duì)患者進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)為50%-60%，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）為15.8muts/mb，提示患者可能是免疫治療獲益人群?？紤]保留后線治療策略，故沒有選擇聯(lián)合治療方案，為患者確定治療方案為：帕博利珠單抗單藥治療。 2019年3月至10月的CT顯示患者使用帕博利珠單抗單藥治療的效果為持續(xù)PR，但2020年1月的CT提示肺部逐漸出現(xiàn)磨玻璃樣影的改變，左肺下葉出現(xiàn)實(shí)性腫塊。 如何鑒別診斷腫瘤是否進(jìn)展？ 1 影像科蘇大同主任：從影像學(xué)中磨玻璃樣影和實(shí)性腫塊的分析結(jié)果 單純依靠影像學(xué)鑒別比較困難，影像學(xué)的作用除了發(fā)現(xiàn)病變之外，最主要的是盡量縮小鑒別診斷范圍，輔助臨床更好地進(jìn)行排他性的診斷。 具體到這個(gè)病例，1月8日復(fù)查胸部CT的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)兩肺新出現(xiàn)多發(fā)的小片實(shí)變，磨玻璃密度影及帶暈征的結(jié)節(jié)（帶暈結(jié)節(jié)），左下肺的軟組織腫塊在薄層上可以看到當(dāng)中有穿行的細(xì)支血管，這種情況下一般定義為實(shí)性病變，這種病變在感染性病變中、腫瘤病變中都可存在?？紤]到該患者正處于免疫治療期間，免疫力有一定程度的受損，兩肺又可見多發(fā)帶暈結(jié)節(jié)，所以優(yōu)先考慮感染性病變。 1月8日患者的胸部CT顯示膈角后和腹主動(dòng)脈旁的淋巴結(jié)較前明顯增大，考慮腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。但在肺部的轉(zhuǎn)移性病變同時(shí)表現(xiàn)為既有實(shí)變又有磨玻璃密度及帶暈結(jié)節(jié)的情況相對(duì)少見，所以將之作為次要診斷。除此之外，CIP的可能性也應(yīng)該考慮到。 由于考慮也可能為感染性病變，故對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)檢測，但發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞并不高，中性粒細(xì)胞百分比呈稍微偏高的趨勢，C-反應(yīng)蛋白偏高但并不明顯，細(xì)菌感染證據(jù)降鈣素原正常，病毒及非典型病原體感染的抗體幾乎全部呈現(xiàn)陰性，真菌感染檢測也呈陰性結(jié)果，故考慮其他病變因素。 再者，考慮腫瘤可能出現(xiàn)進(jìn)展，也對(duì)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了檢測。由于該患者是肺鱗癌患者，故對(duì)SCC和Cyfer21-1兩種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行趨勢分析，可見患者一開始腫瘤標(biāo)志物偏高，但在治療過程中呈下降趨勢，而在2020年1月，兩個(gè)腫瘤標(biāo)志物又呈現(xiàn)增高趨勢，最終對(duì)該腫塊進(jìn)行了病理性穿刺。 病理性穿刺的病理報(bào)告示：（肺活檢）檢材為末梢肺組織，間質(zhì)急慢性炎癥性浸潤，肺泡II型上皮細(xì)胞增生，部分肺泡腔內(nèi)見纖維素滲出物伴機(jī)化，纖維母細(xì)胞栓形成。 2 病理科楊晶主任：從活檢結(jié)果判斷 從圖1可以看到患者主要出現(xiàn)炎癥性的改變，從穿刺的標(biāo)本而言并不是特別嚴(yán)重的炎癥，但是包括了間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎（COP），從圖1的左圖可以看出肺泡腔依然存在，肺泡間隔稍微寬一些，有一些肺泡腔可以看到有點(diǎn)實(shí)變，右邊圖中紅色部分是滲出的纖維蛋白和纖維素的成分，左邊的圖已經(jīng)顯示機(jī)化，存在纖維母細(xì)胞栓。 倍數(shù)較高的圖2中可以看到左邊圖中肺泡間隔稍寬，存在較多淋巴細(xì)胞，也有部分漿細(xì)胞浸潤，顯示典型的間質(zhì)性肺炎的改變。右邊可以看到紅染的纖維蛋白的滲出，纖維蛋白周圍已有纖維母細(xì)胞開始機(jī)化，這個(gè)病例主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎伴機(jī)化性肺炎的特點(diǎn)。 后續(xù)治療：先用激素穩(wěn)住病情，再啟動(dòng)免疫治療顯奇效 結(jié)合病理科主任和影像科主任的評(píng)述以及這位患者的用藥史，考慮這位患者目前肺部出現(xiàn)的散在磨玻璃樣影以及左下肺的實(shí)性病變是免疫治療引起的肺炎，因此停用免疫治療，運(yùn)用激素治療（強(qiáng)的松30mg qd）。2020年1月至3月兩個(gè)月治療時(shí)間內(nèi)激素用量遞減。CT提示右肺上葉及右肺下葉磨玻璃樣影逐漸縮小，左肺下葉實(shí)性結(jié)節(jié)逐漸緩解。 經(jīng)過兩個(gè)月CIP的治療后，患者的腫瘤依然存在，考慮到之前使用免疫治療患者獲益較顯著，故在2020年3月決定對(duì)患者進(jìn)行免疫治療的再挑戰(zhàn)。治療方案為：帕博利珠單抗200mg d1治療。 在2020年3月至5月兩個(gè)周期的治療內(nèi)可見CIP持續(xù)好轉(zhuǎn)，而腫瘤進(jìn)展也處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。因此該治療方案又持續(xù)了兩個(gè)周期，CT提示胸水增多，左側(cè)肺部出現(xiàn)磨玻璃樣影， 考慮再次出現(xiàn)CIP，同時(shí)發(fā)現(xiàn)全身多處淋巴結(jié)增大，包括頸部及腹股溝，考慮出現(xiàn)未確認(rèn)的疾病進(jìn)展（iuPD）。 通過病理分析提示，患者為確認(rèn)的疾病進(jìn)展（icPD）。 綜上，該患者屬于III期不可手術(shù)切除肺癌，經(jīng)過放化療標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并嘗試免疫治療。首次免疫治療時(shí)因CIP停藥，經(jīng)過MDT討論后制定后續(xù)治療方案，再挑戰(zhàn)免疫治療，達(dá)到超過2年的生存。 專家討論 ▌ 陳碧教授（徐州醫(yī)科大學(xué)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）： 這位患者CIP的診斷比較確切，首先這位患者有比較明確的PD-1抑制劑應(yīng)用史，其次從臨床癥狀上看缺乏典型的感染癥狀，例如發(fā)熱。從CT層面上看，患者是散在多發(fā)的氣腔實(shí)變，左下肺實(shí)變顯示部分支氣管充氣征，經(jīng)皮肺穿刺活檢結(jié)果顯示，肺泡腔內(nèi)有纖維素滲出及纖維母細(xì)胞的浸潤，從病理上看符合纖維素機(jī)化性肺炎（AFOP）的病理表現(xiàn)。同時(shí)，第一次出現(xiàn)CIP之后，對(duì)于患者肺功能的損害程度如何或許對(duì)第二次免疫治療再挑戰(zhàn)的效果產(chǎn)生影響，希望對(duì)于肺功能的評(píng)估能夠引起重視。 ▌ 韓正祥教授（徐州醫(yī)科大學(xué)腫瘤科）: 針對(duì)該患者的應(yīng)用帕博利珠單抗后的PFS達(dá)到26個(gè)月的時(shí)間，療效還是很不錯(cuò)的，患者經(jīng)過治療后出現(xiàn)了腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且在活檢之后明確是icPD，針對(duì)患者的下一步診療問題，應(yīng)該再做一個(gè)二代測序（NGS），尋找一些靶點(diǎn)進(jìn)行治療。 ▌ 沈勤教授（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院病理科）: 如何在病理上鑒別CIP和其他因?yàn)榉暖煄淼难装Y反應(yīng)或者其他非感染性的肺部炎癥？是否有標(biāo)準(zhǔn)？沈教授提到，病理上很難鑒別這些炎癥，因?yàn)檫@些炎癥大多為非特異性的炎癥，做病理性檢測的目的主要還是為了排除特異性的感染，例如結(jié)核、真菌，有無腫瘤存在，這類驗(yàn)證的表現(xiàn)多樣，很難鑒別及區(qū)分。 ▌ 宋勇教授（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）： 這個(gè)病例從資料的整理和診斷治療過程上看是相當(dāng)完美的，我們從中可以學(xué)習(xí)到，首先是MDT團(tuán)隊(duì)的治療模式從制度上保證了科學(xué)處理這類癥狀，第二，我建議如果出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥或免疫相關(guān)性臨床問題，可能轉(zhuǎn)到ICU救治成功率會(huì)更高。 對(duì)于CIP的治療原則，在初始治療階段劑量要適當(dāng)大一些，有時(shí)候我們用激素太過于小心，從一開始40mg到80mg再到160mg，我認(rèn)為思維應(yīng)該倒過來，一開始就應(yīng)該使用相對(duì)較大的劑量，控制病情會(huì)更快，療程有可能會(huì)縮短。同時(shí)減量不要太快，早期有不少話患者因此復(fù)發(fā)。2021年03月11日
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 肺病科 肺是放射敏感器官，患者因胸部惡性腫瘤接受放射性治療后，放射性肺炎是常見并發(fā)癥，其發(fā)生率為5%~15%。大家了解放射性肺炎嗎？一、定義：放射性肺炎指胸部腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤等惡性腫瘤經(jīng)過放射性治療后，放射野內(nèi)的正常肺組織受到損傷，發(fā)生急性淋巴細(xì)胞性肺泡炎癥。輕者無明顯臨床表現(xiàn)，重者可短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)廣泛的纖維化，甚至可以發(fā)生呼吸衰竭等。二、引起放射性肺炎的高危因素1、接受放射肺的容積較大；2、接受照射的劑量大；3、放療前肺功能較差或接受過化療；4、老人、兒童等體質(zhì)較弱者；5、女性發(fā)病率較高。三、臨床表現(xiàn)急性放射性肺炎往往在放射性治療后的1~3個(gè)月出現(xiàn)，其癥狀和體征與一般的肺炎相似，輕者表現(xiàn)為低熱、咳嗽、咳痰等，較重者可以出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、持續(xù)性干咳，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)高熱、急性呼吸窘迫，甚至死亡。放射性肺炎急性期過后，臨床癥狀減輕，但組織學(xué)改變?nèi)赃M(jìn)展，后期緩慢發(fā)展成肺實(shí)質(zhì)纖維化。四、診斷在1年內(nèi)接受過胸部的放射性治療，咳嗽、呼吸困難等肺部癥狀持續(xù)2月以上，肺部影像學(xué)檢查所示與放射區(qū)域一致出現(xiàn)片狀或條索狀陰影，同時(shí)結(jié)合多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合判斷。五、治療1、糖皮質(zhì)激素治療；2、對(duì)癥支持治療：祛痰、應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑保持氣道的通暢等。2021年03月09日1979
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 肺病科 墜積性肺炎好發(fā)于長期臥床的患者，由于患者長期臥床，肺底始終處于充血、水腫狀態(tài)，再加上臥床患者排痰能力減弱，痰液隨重力積聚于肺底部難以咳出，更加重了肺內(nèi)菌落的繁殖。如果患者合并其他慢性疾病，機(jī)體免疫功能降低、咽反射或吞咽功能減弱，從而導(dǎo)致患者更加容易誤吸，而異物的反復(fù)刺激，更容易增加墜積性肺炎的嚴(yán)重程度。臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等，老年患者的墜積性肺炎表現(xiàn)可能并不典型，因此，在臨床中不易早期發(fā)現(xiàn)與治療。一旦有墜積性肺炎的發(fā)生，臨床上應(yīng)予以積極治療。選用合理的抗菌藥物減少肺內(nèi)炎癥，其次還需消滅可能導(dǎo)致患者誤吸的因素，如吞咽功能障礙的患者可行胃管流質(zhì)飲食，以杜絕水或食物被誤吸入肺中，加重肺部炎癥；痰液難以排出者，除了使用藥物化痰以外，還可以通過翻身、拍背、交替臥位以幫助患者將痰液咳出。病情嚴(yán)重?zé)o法自己咳痰的患者，需配合使用醫(yī)療手段吸氧、吸痰。總而言之，墜積性肺炎的治療總體為積極治療原發(fā)病，改善患者的活動(dòng)能力，進(jìn)而從根源上提升患者排痰的能力。此外，對(duì)癥治療也至關(guān)重要，部分患者原發(fā)病癥難以治愈或改善，則應(yīng)積極改善患者肺臟的炎癥，采用中西醫(yī)結(jié)合對(duì)癥治療，最終目的在于抗炎、稀釋痰液、促進(jìn)痰液排出，改善肺炎情況。2021年02月28日2193
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張新勇主任醫(yī)師 北京胸科醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 肺是胸部腫瘤放療的主要?jiǎng)┝肯拗破鞴?。胸部惡性腫瘤放療常并發(fā)放射性肺炎，放療過程中放射性肺損傷的發(fā)生率約為15%-20%。這種放射損傷不僅限制了治療的實(shí)施，同時(shí)使治療效果和患者的生活質(zhì)量也大大降低，嚴(yán)重的放射性肺炎甚至可危及生命。 何為放射性肺炎？ 放療后，在放射野內(nèi)的正常肺組織受到損傷而引起的肺發(fā)生急性淋巴細(xì)胞性肺泡炎的滲出性炎癥，病理檢查見血管壁增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、纖維栓子形成、肺泡間隔水腫、膠原纖維腫脹，若病理反應(yīng)強(qiáng)烈或有感染，即出現(xiàn)急性放射性肺炎，治療后，病理改變逐步吸收、消散，緩慢形成不同程度的進(jìn)行性血管硬化及肺實(shí)質(zhì)的纖維病變；嚴(yán)重者肺臟發(fā)生廣泛纖維化，導(dǎo)致呼吸功能損害，常常影響患者放療后的生存質(zhì)量，加重了患者的痛苦，重者危及患者生命，同時(shí)也是制約放射治療劑量提高的主要因素。 01 相關(guān)危險(xiǎn)因素 生物學(xué)因素： 目前放射性肺炎的機(jī)制尚沒有被完全認(rèn)識(shí)，大多學(xué)者對(duì)這兩種學(xué)說達(dá)成共識(shí)： ①經(jīng)典傳統(tǒng)的組織學(xué)改變學(xué)說－肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷學(xué)說。 ②分子生物學(xué)機(jī)制－即認(rèn)為放射性肺炎是放射線所致的，由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等肺內(nèi)效應(yīng)細(xì)胞參與，轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF－β）、白細(xì)胞介素（IL）、表皮生長因子（EGF）、血小板源性生長因子（PDGF）和肺表面活性物質(zhì)等介導(dǎo)的炎癥和纖維化過程。 放、化療因素： ①受照射劑量：總劑量60Gy發(fā)生率則明顯增高。 ②受照射肺容積：總劑量相同時(shí)，受照肺組織容積與發(fā)生率為正相關(guān)。 ③分割方式：總劑量相同時(shí)，分割次數(shù)少的患者更容易發(fā)生放射性肺炎。 ④受照射部位：上肺、近縱隔部位比肺部其它部位的發(fā)生率高。 ⑤射線類型：鈷60射線導(dǎo)致放射性肺炎的可能性較其它類型射線低。 ⑥與化療的關(guān)系：化療序貫放療或同期放化療，放射性肺炎的發(fā)生率較高。部分化療藥（如博萊霉素、環(huán)磷酰胺、放線菌素D、吉西他濱等）與放療同步使用時(shí)，重度放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。 其它因素： ①年齡：高齡。 ②體能狀況：不佳的體能狀況也是放射性肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 ③吸煙史：吸煙可使肺組織的耐受性增加，無吸煙史的患者發(fā)生放射性肺炎的概率更高，且高于已戒煙的患者，而兩者放射性肺炎的發(fā)生率均高于有吸煙史的患者。 ④糖尿?。焊咛菭顟B(tài)下一些器官、組織及微血管會(huì)發(fā)生代謝、功能及結(jié)構(gòu)的改變。 ⑤COPD：COPD更易導(dǎo)致放射性肺炎的發(fā)生。 ⑥FEV1：若放療前FEV1＞2L，則放療后發(fā)生RP的概率明顯降低，而放療前氧分壓＜80mmHg的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的RP。 02 發(fā)生機(jī)制 基于不同研究，可歸納為如下學(xué)說： ①細(xì)胞因子學(xué)說 ②顆粒肺泡細(xì)胞損傷學(xué)說 ③毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說 ④自由基學(xué)說 ⑤基因?qū)W說 03 防與治 放射性肺炎一旦發(fā)生，逆轉(zhuǎn)一般較困難，且遠(yuǎn)期并發(fā)癥較，其重點(diǎn)仍在預(yù)防。 預(yù)防： ①采用不同的分割劑量 ②避免放化療同步 ③使用防治性藥物 氟伐他汀 氟伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可抑制 TGF-β的表達(dá)，進(jìn)而抑制肺成纖維細(xì)胞的增生和過量基質(zhì)產(chǎn)生，可有效防治肺間質(zhì)纖維化，抑制多種細(xì)胞增生。 維甲酸 維甲酸(RA)可調(diào)節(jié)各種炎癥和免疫細(xì)胞的功能，同時(shí)可修復(fù)細(xì)胞損傷。 還原型谷胱甘肽（GSH） 一方面能夠與體內(nèi)自由基結(jié)合，加速自由基排泄，另一方面可以中和氧自由基，避免產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)，防止細(xì)胞的損傷，并能促進(jìn)正常細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，起到保護(hù)正常細(xì)胞的作用。 氨磷汀 廣泛用作預(yù)防放療和化療不良反應(yīng)的保護(hù)劑。 低劑量絲裂霉素C 降低胸部腫瘤患者放療導(dǎo)致的放射性損傷。 放射性肺炎的治療 腎上腺皮質(zhì)激素 是目前治療放射性肺炎常用而有效的藥物，特別對(duì)早期放射性肺損傷更為有效。通過減輕肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞和微血管的損害、減輕肺組織滲出和水腫，而有效地減輕癥狀。通常給予單日累計(jì)劑量20～40mg甲基強(qiáng)的松龍相當(dāng)劑 量（4mg甲基強(qiáng)的松龍=0.75mg地塞米松=20mg氫化考的松=5mg 強(qiáng)的松）的短程激素治療，需連續(xù)使用數(shù)周后緩慢減量。 鹽酸氨溴索 通過改變肺組織羥脯胺酸和血漿TGF-β1的含量而減輕放射性肺損傷，從而對(duì)放射性肺炎發(fā)揮一定治療作用。 細(xì)胞毒性藥物 目前使用較多的有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等。 中藥 一些學(xué)者研究的清熱解毒、養(yǎng)陰益氣、活血化淤類中藥對(duì)急性放射性肺炎和肺纖維化預(yù)防和治療都有較好的療效。2021年02月27日1791
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吳麗娟主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 “醫(yī)生，我老爸今天表現(xiàn)特別不對(duì)勁”，一位女士帶著他的89歲的老父親來到內(nèi)科門診診室，對(duì)醫(yī)生說道。“父親平素生活自理，能夠自己出去買菜，今天出門時(shí)連家里的門都不會(huì)鎖了，人也發(fā)蔫，不想吃飯，我給他測了血壓，血壓是低的，平素是高血壓的”，女士說道。“老人既往有什么疾?。俊?醫(yī)生詢問病人女兒，想從重要的既往疾病史中得到一些線索。家屬告知醫(yī)生病人有多年的高血壓病史，平素服用降壓藥物治療，1年前曾患過肺炎及消化道出血，治療后痊愈。接診醫(yī)生立即對(duì)老人家進(jìn)行了查體，2021年02月19日10326
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張龍鳳主治醫(yī)師 福建省腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤內(nèi)科 隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，臨床應(yīng)用人群越來越多，在關(guān)注免疫治療療效的同時(shí),臨床醫(yī)生和患者開始更加關(guān)注免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)。為了保障免疫治療臨床應(yīng)用的規(guī)范化和安全性，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）推出了首部《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》（以下簡稱《指南》）。福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科張龍鳳免疫治療相關(guān)性肺炎是一種起病方式多樣，臨床、影像和病理表現(xiàn)各異的ICI相關(guān)的毒副反應(yīng)。一、 發(fā)生率及影響因素免疫治療相關(guān)肺炎的發(fā)生率（所有級(jí)別、3級(jí)以上及死亡）相對(duì)較低。臨床研究顯示，接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的患者，肺炎發(fā)生率在0～11%之間，3級(jí)以上的肺炎發(fā)生率在0-4.3%之間。一項(xiàng)真實(shí)世界的研究報(bào)道，在14種特定不良反應(yīng)中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率最高，為9.57%。免疫治療相關(guān)性肺炎與腫瘤類型有關(guān)。研究顯示，不同癌種的發(fā)生比值有所不同。Nishino等人的meta分析數(shù)據(jù)表明，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，各級(jí)別肺炎發(fā)生率均高于黑色素瘤(4.1% 對(duì) 1.6%; P =0 .002)，且在NSCLC 中肺炎相關(guān)的死亡率更高。同樣在腎癌中，各級(jí)別肺炎的發(fā)生率也高于黑色素瘤(4.1% 對(duì) 1.6%; P < 0.001)。另外，對(duì)于不同種類的ICI，免疫治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生率也存在差異。有研究顯示，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑相比，所有級(jí)別的肺炎發(fā)生率更高（3.6%對(duì)1.3%），重度肺炎發(fā)生率更高（1.1%對(duì)0.4%）。而CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑相比，免疫治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生率較低，大概在1%左右。研究顯示，免疫治療與其他藥物的聯(lián)合治療增加了免疫治療相關(guān)性肺炎發(fā)生率，抗PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA4抑制劑治療與單藥治療相比，各級(jí)和3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率增加了3倍左右。免疫聯(lián)合化療也增加了肺炎發(fā)生率，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，在EGFR突變陽性的肺癌患者中，ICI單藥治療可出現(xiàn)致死性的肺毒性，ICI聯(lián)合EGFR-TKI更會(huì)顯著增加肺炎的發(fā)生率和死亡率。有意思的是，免疫治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生率與ICI的用藥劑量無關(guān)。一項(xiàng)Meta研究對(duì)16個(gè)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中的6360例多瘤種患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，所有級(jí)別及3/4級(jí)肺炎發(fā)生率與納武利尤單抗及帕博利珠單抗用藥劑量無相關(guān)性。最后，針對(duì)東西方NSCLC人群免疫相關(guān)性肺炎的調(diào)查顯示，東西方人群發(fā)生率基本相似，東方人群稍高，但需要更多數(shù)據(jù)支持。二、 發(fā)生機(jī)制及影響因素免疫治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制目前還在探索中，可能機(jī)制包括以下三方面，①T細(xì)胞活性增強(qiáng)，對(duì)存在正常組織和腫瘤細(xì)胞上的抗原產(chǎn)生應(yīng)答；②預(yù)先存在的自身抗體的增加（如甲狀腺抗體）；③炎癥因子的增加。有研究結(jié)果提示，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑肺炎的發(fā)生率不同，可能與一種排斥導(dǎo)向分子（RGMb）的激活有關(guān)，RGMb可與PD-L2結(jié)合抑制肺部的炎癥反應(yīng)。免疫治療相關(guān)性肺炎可能在任何時(shí)間發(fā)生，但是與其他免疫相關(guān)毒副反應(yīng)相比，肺炎發(fā)生的時(shí)間相對(duì)較晚，中位發(fā)病時(shí)間在2.8個(gè)月左右（9天～19.2個(gè)月），而聯(lián)合治療患者肺炎的發(fā)病時(shí)間有提前的趨勢，NSCLC發(fā)生肺炎的起始時(shí)間要早于惡性黑色素瘤。免疫治療相關(guān)性肺炎的高危人群包括，①接受EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽性的NSCLC患者；②先前存在慢性肺部疾?。ㄈ鏑OPD、肺纖維化等）或目前存在肺部活動(dòng)性感染的患者；③免疫治療相關(guān)性肺炎及肺炎相關(guān)的死亡的其他高危因素尚不明確。有研究提示，病理類型、聯(lián)合治療、年齡、治療前接受過胸部放療等是肺毒性發(fā)生率增加的因素，但尚需要更多的數(shù)據(jù)支持。臨床表現(xiàn)1.癥狀：包括呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）、胸痛（7%），偶爾會(huì)發(fā)生缺氧且會(huì)快速惡化以致呼吸衰竭，但是約1/3患者無任何癥狀，僅存在影像學(xué)異常。2.體征：缺乏特異性，重度患者聽診可聞及雙肺底吸氣末期爆裂音（Velcro啰音）。3.影像：缺乏特異性，可表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎（COP）、磨玻璃樣型、 間質(zhì)性肺炎（NSIP）、 過敏性肺炎（HP）和其他非特異性肺炎，需與肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、 腫瘤肺部進(jìn)展及彌漫性肺泡出血相鑒別。當(dāng)然，有影像學(xué)改變時(shí)，臨床上也可以無任何癥狀，或合并初次出現(xiàn)或惡化的呼吸困難、咳嗽、 哮喘、胸痛、運(yùn)動(dòng)耐量減少、乏力和吸氧。4.病理：缺乏特異性，鏡下可表現(xiàn)為細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、組織性肺炎、彌漫性肺泡損傷、形成不良的肉芽腫、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，因此要從病理上區(qū)分免疫介導(dǎo)的肺炎、免疫相關(guān)的腫瘤炎癥和腫瘤進(jìn)展具有挑戰(zhàn)性。四、診斷與處理免疫相關(guān)性肺炎診斷比較困難：更多需要排除診斷，需排除全身性疾病肺部表現(xiàn)。一般除了查體和詢問病史，影像學(xué)檢查，可經(jīng)支氣管鏡檢查行活檢或支氣管肺泡灌洗以排除肺部感染。預(yù)后所有肺炎病例中，72%的患者為1~2級(jí)， 與甲狀腺炎和肝炎等自限性免疫不良反應(yīng)不同，大部分的免疫治療相關(guān)性肺炎需要激素或免疫抑制劑的治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，超過85%的患者可以通過停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈，但是有10-15%的患者使用激素治療之后得不到緩解。雙免疫治療較單免疫治療患者發(fā)生免疫治療相關(guān)性肺炎更難以恢復(fù)，而且對(duì)免疫抑制劑的療效相對(duì)差，這部分患者的死亡率很高。此外，雖然多數(shù)肺毒性可通過暫停給藥皮質(zhì)類固醇激素得以控制甚至逆轉(zhuǎn)，但激素用量以及減少時(shí)間目前數(shù)據(jù)仍舊不足，而且肺毒性恢復(fù)后，是否繼續(xù)使用ICI仍舊需要更多數(shù)據(jù)。2020年11月08日1763
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崔海銀副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 胸外科 肺炎嚴(yán)重程度取決局部炎癥、炎癥傳播及全身反應(yīng)程度，患者有低血氧、低血壓、休克等其他器官障礙者能認(rèn)為是重癥肺炎。 重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)是符合一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或者有三項(xiàng)以上的次要標(biāo)準(zhǔn)就可以診斷重癥肺炎。主要標(biāo)準(zhǔn)有①需要?dú)夤芮虚_或氣管插管進(jìn)行通氣治療。②有膿毒血癥休克者積極治療后仍要應(yīng)用血管活性藥物治療才能使患者血壓穩(wěn)定。次要的標(biāo)準(zhǔn)有①呼吸次數(shù)≥30次每分鐘。②氧合指數(shù)≤250mmHg。③炎癥累及多處肺葉。④有定向或意識(shí)障礙者。⑤血尿素氮≥7.14mmol/L。⑥收縮壓≤90mmHg要液體復(fù)蘇治療。 患者的血液檢查有白細(xì)胞總數(shù)增多或者不增多，一半患者見核左移、超敏C反應(yīng)蛋白增高、血沉加快等。動(dòng)脈血?dú)獾臋z查有動(dòng)脈血氧分壓＜60mmHg，要及時(shí)行機(jī)械通氣治療癥狀才能緩解。 只要符合一條主要標(biāo)準(zhǔn)和三條以上的次要標(biāo)準(zhǔn)，就可以診斷為重癥肺炎，重癥肺炎診斷以后，有條件的建議積極ICU治療。2020年11月02日2889
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 肺病科 1、定義：指患者入院時(shí)不存在、也不處于疾病的潛伏期，而是在入院48小時(shí)以后發(fā)生的肺炎。2、診斷依據(jù)：醫(yī)院獲得性肺炎的診斷依據(jù)與社區(qū)獲得性肺炎大致相同，但二者主要區(qū)別在于：（1）發(fā)熱大多為高熱（38℃以上），發(fā)病可急可緩；（2）肺炎產(chǎn)生的膿性分泌物更多；（3）其常見致病菌種較社區(qū)獲得性肺炎也相對(duì)不同。3、預(yù)后： 醫(yī)院獲得性肺炎可能因患者本身具有的呼吸窘迫綜合征、肺水腫、肺不張等慢性肺部疾病而難以鑒別，且可能因患者的其他基礎(chǔ)性疾病導(dǎo)致預(yù)后時(shí)間的延長。2020年09月19日1942
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 肺病科 1、定義：指在醫(yī)院外罹患的肺炎，包括住院前發(fā)生的肺炎或住院后48小時(shí)以內(nèi)發(fā)病的肺炎。2、診斷依據(jù)：（1）近期出現(xiàn)的咳嗽咳痰、原有的呼吸系統(tǒng)疾病加重，伴或不伴有胸痛；（2）發(fā)熱，且發(fā)病一般較急；（3）胸部可聞及濕性啰音；（4）血常規(guī)檢查，白細(xì)胞值大于10×109/L或小于4×109/L，伴或不伴有中性粒細(xì)胞核左移；（5）胸部X線檢查，早期顯示肺紋理增粗，隨著病情發(fā)展表現(xiàn)為片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴有胸腔積液。3、預(yù)后：積極開展治療，一般來說優(yōu)先使用廣譜抗生素，并應(yīng)足量、聯(lián)合用藥，一般療程7-10天，復(fù)查胸部X線影像可見病灶吸收，越早治療效果越好，預(yù)后也比較好。2020年09月13日4200
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肺炎相關(guān)科普號(hào)
劉權(quán)興醫(yī)生的科普號(hào)
劉權(quán)興 副主任醫(yī)師
陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院
胸外科
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龔娟妮醫(yī)生的科普號(hào)
龔娟妮 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科
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文文醫(yī)生的科普號(hào)
文文 副主任醫(yī)師
中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院
呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科
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