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黃俊廷主治醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 撰稿：黃俊廷 審核：甄子俊 劉鈞澄 中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科 病例簡介 1.基本情況： 患者，女性，5歲。 主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位4個月。 2.現(xiàn)病史： 患兒2011年6月因口腔皰疹看病，B超檢查發(fā)現(xiàn)肝內占位性病變，無腹痛、惡心、黃疸等不適，家屬未予重視。 2011年10月2日在深圳市兒童醫(yī)院行上中腹部CT示：右側腹部巨大占位性病變，約9.8×9.0×8.6cm。 3.既往史：無肝炎等病史。 3.家族史：無特殊。 4.體格檢查： 右側腹部可及一約10cm×9cm巨大包塊，質硬，肝右肋下約6cm，肝向左移位至左肋下約3cm。余檢查未見異常。 5.相關檢查結果： 血常規(guī)、生化常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、常規(guī)心電圖未見明顯異常。 腫瘤標記物：甲胎蛋白（AFP）>121000ng/ml（0～25 ng/ml）。 胸部+上下腹部CT檢查：肝右葉增大，右后葉可見軟組織影，約9.8×9.0×8.6cm，邊界欠清晰，密度不均勻，其內可見鈣化灶，增強掃描不均勻強化，考慮肝母細胞瘤；下腔靜脈內低密度影，考慮瘤栓；雙肺多發(fā)結節(jié)影，長徑約2~11mm，邊界清晰，考慮轉移瘤；前縱膈軟組織影，考慮未退化胸腺組織。 圖1 胸部+上下腹部CT 6.診斷：肝母細胞瘤伴下腔靜脈瘤栓、肺轉移（高危） 7.治療計劃 新輔助化療 → 手術→ 輔助化療。 8.治療過程 本病人因腫瘤巨大，伴下腔靜脈瘤栓，手術風險大，外科醫(yī)生評估后暫不能做手術切除。予B超引導下肝臟病變穿刺活檢術。 病理：肝臟占位性病變穿刺組織符合惡性腫瘤，考慮肝母細胞瘤。 此患者首選化療：方案：AP（ THP +DDP±VCR ） 圖2 化療前后腫瘤標記物的變化 2程化療后復查CT示：肝右葉病灶縮小，約7.1×8.0cm，肝右靜脈、下腔靜脈內病灶，雙肺轉移瘤病灶范圍較前縮小。 4程化療后于復查CT：肝腫物較前縮小，大小約6.2×6.9×7.7cm，右肺上葉尖段小結節(jié)，考慮轉移瘤可能性大，療效SD。 圖3 兩程化療后復查CT 2011年1月19日于中山一院行“右半肝切除+下腔靜脈瘤栓去除術”。 術后病理示：肝母細胞瘤。 術后于中山一院行“奈達鉑+吡柔比星+環(huán)磷酰胺”化療1程。 圖4 手術后CT 2012年2月14日繼續(xù)予DDP+VCR+THP方案化療1個程。 后考慮患兒已連續(xù)吡柔比星化療6程，心臟累積毒性大，2012年3月6日~2012年4月11日改行CBP+VCR+5-Fu方案化療2程。 末次化療后全面復查CT肺部病灶消失。 圖5 術后輔助化療后腫瘤標記物的變化 圖6 末次化療后復查CT 9.隨訪： 該患者2012年5月起予Xeloda維持治療半年，半年后停藥觀察。 治療后患者定期返院復診。 患者長期隨訪，無病存活至今。 點評 本例為晚期高危肝母細胞瘤瘤患者經綜合治療的成功案例，肝母細胞瘤對化療敏感，化療后腫瘤縮小進行手術切除，再予以輔助化療，雖然晚期轉移患者預后較差，總體仍有30%的無病生存率。 兒童腹部腫瘤中15%是原發(fā)性肝腫瘤，其中66%是惡性腫瘤，最常見的是肝母細胞瘤。由國際四大主要研究中心組成的兒童肝臟腫瘤國際合作中心（The Children's Hepatic tumors International Collaboration, CHIC）的一項研究中綜合了4大研究中心的8個多中心研究里25年共1605例兒童肝母細胞瘤的數(shù)據(jù)，提出PRETEXT IV期、年齡＞8歲、AFP＜100ng/ml、遠處轉移、血管侵犯、多發(fā)腫瘤和初診時腫瘤破裂是主要預后不良因素，定為高風險亞組，診斷時疾病廣泛，治療反應差，生存較差。 對于高危肝母細胞瘤，即便現(xiàn)有化療方案的改進及肝移植手術的成熟已大大提高這類患兒的生存率，5年生存率仍只有30%左右。SIOPEL近年來開展的臨床研究確定由劑量強化型以順鉑為基礎的密集化療，并在化療后對這些患者采用手術治療盡可能切除所有殘存的腫瘤病變（如果需要的話也可以進行肝移植和轉移瘤切除術）。結果生存有了較大的提升，3年無事件生存率為76%，3年總體生存率為83%。對于難治復發(fā)患者，則可考慮參加臨床試驗，接受靶向治療等。 肝母細胞瘤早期癥狀不明顯，通常有癥狀時腫瘤已經較大，最常見的體征是摸到腹部腫物，一旦發(fā)現(xiàn)腹部腫塊需要及時就醫(yī)。肝母細胞瘤的診治需要手術和化療的綜合治療，早期患者預后較好，晚期患者相對較差，但仍有部分能有治愈希望，建議咨詢的兒童腫瘤?？疲贫ㄗ钸m合的MDT多學科綜合治療方案。2021年03月22日
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2021年02月23日978
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陳志鑫副主任醫(yī)師 南陽市中心醫(yī)院 兒科 惡性腫瘤嚴重威脅著兒童的生命健康，已成為兒童第2大死因，引起家長的廣泛關注。南陽市中心醫(yī)院小兒血液科陳志鑫醫(yī)生，就兒童腫瘤發(fā)病情況，引起惡性腫瘤的原因，常見惡性腫瘤的種類，治愈率等問題進行解答。讓大家及時了解兒童腫瘤，爭取早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、規(guī)范治療，共同戰(zhàn)勝兒童惡性腫瘤。 1.問：兒童惡性實體瘤的病因有哪些？ 答：兒童腫瘤的病因至今尚不完全明確，主要與遺傳易感基因、環(huán)境、食物等因素有關。 (1)基因：基因是遺傳物質的基本構成單位，腫瘤易感基因在外界因素的打擊下，發(fā)生基因的缺失或突變，可以導致腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，機制很復雜。 (2)環(huán)境因素包括物理因素（電離輻射）、化學因素（甲醛、苯等）、生物因素（EB病毒等病毒感染）和環(huán)境污染（如重金屬鉛）等。 (3)食物：食物中黃曲霉毒素、亞硝酸類等，瓜果蔬菜殘留的殺蟲劑或除草劑、某些食品添加劑等。 2.問：兒童惡性實體瘤都有哪些癥狀？ 答：(1)長期不明原因的發(fā)熱，特別是經抗感染治療無效；體重不增或下降，多汗、乏力等全身癥狀； (2)腫塊：頸部、腹部、腋窩、腿窩、皮膚等部位。如腎母細胞瘤常常為家屬無意間發(fā)現(xiàn)腹部腫塊就診； (3)反復發(fā)作的疼痛：腹部疼痛、胸部疼痛、頭痛、骨及關節(jié)疼痛； (4)梗阻及壓迫癥狀：腸梗阻、排尿不暢、呼吸不暢、黃疸等； (5)腦腫瘤常常出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，如頭痛、嘔吐、抽搐、走路不穩(wěn)、眼斜視、眼球突出、面癱及肢體癱瘓等； (6)貧血或/和出血：面色蒼白、倦怠乏力、鼻出血及皮膚出血等。 如果出現(xiàn)以上癥狀，家長一定要重視起來，盡早去正規(guī)醫(yī)院進行專業(yè)檢查，以免延誤孩子的最佳治療時機。 3.問：最常見的兒童惡性實體瘤有哪些？ 答：兒童發(fā)病率最高的惡性實體瘤包括神經母細胞瘤、腎母細胞瘤、肝母細胞瘤、軟組織肉瘤（橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤等）及骨肉瘤、生殖細胞瘤（顱內及顱外）、顱內腫瘤（髓母細胞瘤、顱內膠質瘤等）等。 其中神經母細胞瘤被稱為“癌癥之王”，占所有兒童惡性腫瘤的8-10%，多發(fā)于腎上腺或腹膜后，早期不容易發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時大部分已達疾病晚期。隨著醫(yī)學科學的發(fā)展，通過綜合治療，神經母細胞瘤5年生存率已明顯提高。 腎母細胞瘤是最常見的兒童腹部腫瘤，也是兒童惡性腫瘤中治療效果相對較好的腫瘤之一。 4.問：怎么早期發(fā)現(xiàn)兒童實體瘤？ 答：2008年，“三鹿奶粉事件”導致一些孩子出現(xiàn)腎鈣化，很多乳粉喂養(yǎng)的孩子做腎臟B超篩查，結果意外查出一些兒童早期腫瘤，I期神經母細胞瘤就查出了9例。建議兒童最好定期體檢，體檢時加做腹部B超，這樣有助于早期發(fā)現(xiàn)發(fā)生于腹部的早期腫瘤，達到早期診斷、早期治療、改善預后、提高治愈率的目的。另外，給孩子洗澡或換衣服時，習慣性摸一摸腹部、頸部、四肢、軀干等部位，查一下有無腫塊，體表腫瘤不難被發(fā)現(xiàn)。 5.問：如何預防兒童實體瘤？ 答：孕婦在懷孕前3個月內避免接觸有毒有害物質、避免感染、避免口服藥物、避免接觸射線。對于兒童，應適當增加戶外活動，注意鍛煉身體，提高自身免疫功能；避免接觸甲醛、苯、殺蟲劑等有毒物質。近年來，家庭裝修引起公眾關注，一些裝修材料（如油漆等）含有甲醛、苯等化學物質，可能會導致兒童實體瘤，建議家長不要過度裝修，裝修后的房子要長期通風換氣后再入住。家長們非常關注的在醫(yī)院進行的X線檢查、CT檢查，因為接觸時間短，劑量低，尚不足以引起兒童腫瘤。 6.問：兒童惡性實體瘤有哪些發(fā)病特點？ 答：兒童惡性實體瘤早期沒有明顯表現(xiàn)，不容易被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時往往已到疾病晚期，出現(xiàn)后疾病進展迅速，易發(fā)生遠處轉移（比如肺部、骨髓、骨骼）。兒童惡性實體腫瘤不同于成人，其種類、治療方案、對化療藥物的敏感性和耐受性以及治療效果均較成人要好有些，部分兒童腫瘤是可以完全治愈的，比如腎母細胞瘤、生殖細胞瘤等，所以患兒家長一定要樹立信心，和醫(yī)生一起共同戰(zhàn)勝腫瘤。 7.問：兒童實體腫瘤常見的治療手段？ 答：化療對大部分兒童實體瘤都是有效的，但通常不能通過單純化療來獲得治愈，也不是所有實體瘤都需要化療。但是有些低度惡性實體瘤常常對化療敏感度差甚至不敏感，所以要根據(jù)疾病來決定是否需要化療，需要采用什么化療方案，針對每一個患兒制訂個體化化療方案，尤其是晚期難治的、復發(fā)的患兒更需要個體化治療。 放療是一些實體瘤綜合治療的重要部分，如顱腦膠質瘤、髓母細胞瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤等，但部分低度惡性腫瘤對放療不敏感，不建議放療。另外在各種實體瘤放療時機各不相同，特別指出的是腎母細胞瘤需要在術后2周內進行放療，預防遠處轉移。 手術是兒童實體瘤不可缺少的部分。手術切除的是否完全、術中有無腫瘤破潰、周圍淋巴結有無清掃等等，是決定后續(xù)化療幾個療程、是否放療，也是關乎疾病預后的重要因素。一般在化療4個療程后復查CT或者MRI，由兒童腫瘤外科醫(yī)生來決定手術方式、決定是否可以手術切除、是否能完整切除。 需要注意的是，由于兒童的特點，化療用藥劑量、放療次數(shù)及劑量、手術方式的選擇以及并發(fā)癥的防治都與成人不同，提醒家長要到專業(yè)醫(yī)院專業(yè)病區(qū)治療。 8.問：化療的副作用大嗎？化療后需要注意哪些問題？ 答：很多家長會問：孩子這么小，身體能耐受得了化療嗎？其實兒童對化療的耐受比成人要好，大部分兒童惡性實體瘤對化療藥物非常敏感，腫塊在1-2個療程明顯縮小。由于化療后骨髓抑制期，白細胞、血小板低，家長需要特別注意飲食衛(wèi)生、個人衛(wèi)生，注意開窗通風，避免劇烈活動，預防感染及出血。兒童腫瘤?？漆t(yī)生會根據(jù)孩子的情況制定合理的化療方案，會給予恰當?shù)姆乐尾l(fā)癥的措施，盡量降低化療藥物的毒副作用。 9.問：兒童實體瘤可以治愈嗎？ 答：兒童實體瘤通過化療、放療、手術、造血干細胞移植、生物治療等綜合治療手段，平均70%以上患兒可以獲得治愈，治療結束后能像正常孩子一樣上學和生活。特別需要指出的是，不規(guī)范診治可以導致患兒誤診誤治，影響疾病預后，使本來可以治愈的疾病最終出現(xiàn)全身多處轉移，導致治療失敗。所以告誡家長，兒童實體瘤應到專業(yè)醫(yī)院專業(yè)病區(qū)就診，讓孩子得到正確診斷，合理治療。 10.問：為什么治療結束的孩子還需要到醫(yī)院定期檢查和長期隨訪呢？ 答：即使經過綜合治療，惡性腫瘤細胞也難以在體內完全清除，這些腫瘤細胞可以處于靜止狀態(tài)，如果經過體內的免疫細胞逐漸把殘余腫瘤細胞清除掉了，孩子就獲得了完全治愈；反之，如果這些靜止的腫瘤細胞在一些因素刺激下，再次活躍，就可以再次致病，導致疾病復發(fā)，所以按期到醫(yī)院進行隨診，進行疾病評估至關重要。主要監(jiān)測腫瘤相關指標如血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物等以及影像學檢查如B超、CT及磁共振，查看有無復發(fā)傾向。隨訪時間節(jié)點：治療結束的前3個月每月復診1次，第1年2-3個月復診1次，第2-3年每4-6個月復診1次，以后每年復診1次，根據(jù)病種不同，需要復診4-5年甚至更久。（作者：南陽市中心醫(yī)院小兒血液科 陳志鑫）2019年11月07日4283
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陳琦主任醫(yī)師 鄭州大學第三附屬醫(yī)院 小兒外科 如何應對隱形兒童“殺手”——肝母細胞瘤——對話鄭州大學第三附屬醫(yī)院小兒普外科主任醫(yī)師、碩士生導師陳琦在很多人看來，兒童患腫瘤是難以想象的，但事實上我國兒童的腫瘤發(fā)病率已經呈現(xiàn)逐年上漲趨勢。其中，肝母細胞腫瘤是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。幼兒為什么會患此病呢？患病后應該怎么辦？今天我們非常榮幸邀請到鄭州大學第三附屬醫(yī)院小兒普外科主任醫(yī)師、碩士生導師陳琦做客健康大河南直播間，為觀眾朋友們分享一些有關肝母細胞瘤的知識，幫助更多的家庭守護好孩子的健康。主持人：陳主任好，歡迎做客健康大河南直播間，先跟網友們打聲招呼吧。陳主任：主持人好！觀眾朋友們大家好！問題一、聽聞今年六月初，陳主任和您的團隊成功為一個六個月大的寶寶實施了一例巨大肝母細胞瘤切除手術，讓寶寶重獲新生，真是振奮人心，可喜可賀！陳主任對小兒肝母細胞瘤治療經驗豐富，今天就請陳主任為觀眾朋友們講解一下什么是肝母細胞瘤？六月處我們成功為一個6個月的男嬰切除了直徑10cm、肝右葉的巨大肝母細胞瘤，術后又做了一個療程的化療，現(xiàn)在孩子已經出院回家，等待下一個療程的化療。肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）是一種好發(fā)于嬰幼兒肝臟、具有多種分化方式的惡性胚胎性腫瘤，為兒童最常見的肝臟原發(fā)性腫瘤，是位于神經母細胞瘤和腎母細胞瘤之后。是兒童第三大常見腹腔內實體腫瘤。肝母細胞瘤的病理可分為上皮型和混合型，其中上皮型包括：胎兒型、胚胎型、上皮混合型、小細胞未分化型、粗大小梁型、膽管母細胞型，而混合型分為伴有畸胎瘤成分型和不伴有畸胎瘤成分型。不同的分型預后不一樣。肝母細胞瘤多為單發(fā)，包膜完整，目前已知的病因是患兒在出生之前，存在抑癌基因功能的缺陷，出生后很快發(fā)生相應的腫瘤，如果發(fā)現(xiàn)較早，通過手術治療可達到較好的治療效果，然而大部分患兒均是在病情晚期時被發(fā)現(xiàn)，整體預后較差。問題二、我們大概了解了肝母細胞瘤是什么，那么它的臨床表現(xiàn)有哪些？好發(fā)于嬰幼兒、惡性度較高、發(fā)現(xiàn)時往往腫瘤較大。如果能完整切除腫瘤結合正規(guī)的化療，術后生存率還是很高的。臨床常表現(xiàn)腹部逐漸增大、上腹可以觸及包塊、食欲減退、消瘦、貧血等，呼吸困難，部分患者還可影響生長發(fā)育、累及生殖系統(tǒng)發(fā)育，腹痛、腹脹。腫瘤破裂可引起大出血、休克等，晚期會有黃疸、腹水。問題三、肝母細胞瘤有哪些危害呢？它會給患者帶來一些什么樣的并發(fā)癥呢？影響患兒的生長發(fā)育甚至生命，并發(fā)癥有腫塊的壓迫癥狀，如呼吸困難、食欲差、貧血；腫塊破裂導致的大出血、休克等。青春期早熟、出現(xiàn)陰毛、生殖器增大以及聲音變粗，問題四、發(fā)現(xiàn)有患肝母細胞瘤的跡象后，需要做哪些檢查呢？首先要做較詳細的體格檢查；超聲檢查：無創(chuàng)、可重復、經濟，表現(xiàn)為實質性、強回聲、肝內包塊；CT與MRI有很好的定性定位價值。增強CT或MRI可行肝臟及相關血管的三維成像，顯示為外周強化、中心空腔樣改變。為手術方案的設計提供很大幫助；甲胎蛋白檢測可作為肝母細胞瘤診斷、預后、療效的觀察指標。這些檢查還有助于肝臟錯構瘤、血管瘤、畸胎瘤等包塊進行鑒別。問題五、陳主任您的臨床經驗豐富，針對這一疾病現(xiàn)在有效的治療方法有哪些？鄭大三附院在這方面的治療有哪些新的方法和技術呢？經過結合病史的體格檢查、超聲、增強的CT或MRI及三維成像可作為術前評估和治療（手術）方案的制定提供幫助。1、可一期手術切除病例：做好術前準備，盡量完整切除肝臟腫瘤——手術后配合正規(guī)的化療持續(xù)6～8月，兩年存活率已達80%以上。2、不能一期手術切除的巨大腫瘤病例 ：加強支持治療，手術前化療5～6個療程（約4～6個月）后，腫瘤縮小——進行延期手術切除腫瘤或合并應用肝動脈選擇性栓塞術，甚至選擇性門靜脈栓塞術約4～6個月后，腫瘤縮小、正常肝組織代償性增大——進行延期手術切除腫瘤3、腫瘤巨大彌漫至全肝或侵犯嚴重，無法手術切除病例 積極準備，實施原位肝移植。問題六、我們知道很多手術存在并發(fā)癥，那肝母細胞瘤的術后并發(fā)癥有哪些？在肝母細胞瘤的手術過程中應該怎樣降低或避免并發(fā)癥的出現(xiàn)？肝臟是人體最大的實質性器官，血液豐富，膽管與血管交錯，是解毒及合成、分解和儲藏營養(yǎng)物質的主要器官。手術設計和操作稍有疏忽，就可能危及生命。在術中及術后應注意可能發(fā)生以下較緊急的情況： 出血：肝臟切除術，尤其是不規(guī)則的肝臟切除術出血量多，意外損傷各類血管時出血量更多。大出血是術中和術后不久死亡的主要原因。心跳驟停：搬動或牽拉肝臟、扭曲下腔靜脈而突然減少回心血量，致血壓劇降，心率變慢，心跳驟停。空氣栓塞：肝靜脈破裂或下腔靜脈破裂，易吸入空氣，形成氣栓，可致心跳驟停。術后肝昏迷：肝硬變患者或保留的正常肝組織太少，或誤認已有硬變的肝為正常的肝組織，予以保留的后果，術后殘留肝臟代償功能不足。 術后黃疸、膽漏：右三葉肝切除術后常出現(xiàn)黃疸，只要殘存的10-30%的左外葉肝組織迅速增生，黃疸可在術后不久消失。如果誤扎或誤斷被腫瘤擠壓移位、變形的肝管，則黃疸進行性加重。術中膽管處理不當，術后膽管斷端漏膽汁。6、低體溫 與小嬰兒及新生兒則多見、環(huán)境溫度低及輸入大量庫存血有關。問題七、在接受治療期間特別是日常護理過程中，患者應該注意哪些問題呢？穿寬松棉質衣服，避免局部壓迫，以免瘤體破裂。注意保暖，避免感冒咳嗽，避免到人群聚集的公共場所。引導患者正確認識疾病，消除恐懼心理，積極配合治療。出現(xiàn)不適及時就診。合理飲食，加強營養(yǎng)，進食易消化、高營養(yǎng)的食物。.多吃新鮮蔬菜和水果。問題八、很多患者家屬擔心肝母細胞瘤轉移問題，它會轉移到哪些部位呢？肝母細胞瘤轉移后又有哪些具體危害呢？肝母細胞瘤會轉移，肝內轉移，左肝到右肝或右肝到左肝；主要容易轉移到肺’轉移到骨；轉移到腎；腹腔種植轉移等，發(fā)生轉移后，治療的難度加大，強度也要加大。問題九、陳主任，很多人想知道，肝母細胞瘤會遺傳嗎？截止目前肝母細胞瘤的發(fā)病原因還不太清楚，可能是存在抑癌基因功能的缺陷，發(fā)生相應的腫瘤，如果發(fā)現(xiàn)較早，通過手術治療可達到較好的治療效果，然而大部分患兒均是在病情晚期時被發(fā)現(xiàn)，整體預后較差。肝母細胞瘤不是遺傳病，是基因突變所致。所以是不會遺傳的。問題十、我們常說，“安全第一、預防為主”，日常生活中，為減少兒童肝母細胞腫瘤患病率和死亡率，平時應該注意些什么呢？陳主任可以給家長朋友們一些建議嗎？良好的生活習慣、飲食習慣可減少肝母細胞瘤的發(fā)生率。備孕期要戒酒、戒煙，居家要觸摸孩子腹部可助于早期發(fā)現(xiàn)肝母細胞瘤。.避免有害物質侵襲(促癌因素) 就是能夠幫助我們避免或盡可能少接觸有害物質。提高機體抵御腫瘤的免疫力 能夠幫助提高和加強機體免疫系統(tǒng)與腫瘤斗爭。結語 主持人：謝謝陳主任的精彩講解！孩子的成長，離不開父母的精心照料。醫(yī)學沒有界限，對于未知到來的疾病，我們除了提前預防，還要做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，只有這樣，我們才能盡最大可能延長生命的長度，確保生命的質量。好的，本期節(jié)目就是這樣，感謝您的收看，我們下期節(jié)目再見！2019年07月08日2124
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 肝母細胞瘤付出巨大的努力，人不能完全治愈癌癥1.手術、放療設備的改進，做到了腫瘤治療物理上的精準2.對腫瘤生物學、腫瘤遺傳學、腫瘤免疫學等了解有限至今還不能完全做到腫瘤治療生物學上的精準3.腫瘤細胞的異質性：癌驅動基因的多樣性與變異性群體異質性、空間異質性、時間異質性4.腫瘤微環(huán)境的復雜性：乏氧與酸化，與體內大環(huán)境迥異腫瘤抑制性免疫微環(huán)境、腫瘤新生脈管形成、腫瘤組織代謝重塑肝母細胞瘤(hepatoblastoma)是兒童最常見的肝臟腫瘤，約占兒童原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的62%。該病起源于肝臟胚胎原基細胞，屬上皮來源的肝臟惡性腫瘤。1896年，Walter首先以癌瘤為名報道此病，也有稱肝胚胎瘤、嬰幼兒肝細胞癌。肝母細胞瘤多為單發(fā)，大小不等。本病惡性程度高，可通過血液和淋巴途徑廣泛轉移，較常見的轉移部位有肺、腹腔、淋巴結和腦。1.病因及發(fā)病機制病因：病因可能是胚胎結締組織的異常發(fā)育，是由肝臟胚胎原基細胞發(fā)生的惡性腫瘤。新生兒可能在子宮內發(fā)生，有文獻報道發(fā)生于妊娠7個月胎兒。成年人可能是胚胎性肝細胞在肝內多年后，才發(fā)生惡性腫瘤。發(fā)病機制：肝母細胞瘤多發(fā)生在肝右葉，約半數(shù)病例侵犯兩葉或為多中心型。一般為單發(fā)，圓形，界限清楚，瘤體直徑在5～625px不等。腫瘤的大體表現(xiàn)與所含的骨樣、軟骨或纖維組織等間葉組織成分有關。通常來說，腫瘤呈粗糙結節(jié)狀或分葉狀隆起于肝表面，界限清楚，半數(shù)有包膜，質地較硬。腫瘤顏色為棕褐色至灰白色，剖面質地均勻一致，可發(fā)生出血、壞死和鈣化，多不伴有肝硬化。鏡下顯示，腫瘤由成熟期不同生長階段的上皮成分和間質變異成分所構成。根據(jù)腫瘤細胞的分化程度，可分為胎兒型(高分化型)、胚胎型(低分化型)與混合型。胎兒型：胎兒型肝細胞比正常肝細胞小，呈多邊形，胞界清楚，胞漿呈嗜酸性顆粒狀，可有空泡，細胞核漿比例為1∶4～1∶2，核呈圓形或卵圓形，染色質粗細不一，含單個核仁，核分裂象少見。細胞排列成兩個細胞厚的不規(guī)則肝細胞束，肝束之間為肝竇。肝母細胞瘤細胞核DNA含量分析顯示，胎兒型多為二倍體。胚胎型：胚胎型肝上皮細胞分化較差，細胞小，梭形，胞界模糊，胞漿少，核漿比例為1∶1～2，核染色質豐富，核仁大而明顯，核分裂象易見。此型細胞黏附能力差，往往簇集成玫瑰花瓣狀或聯(lián)結成疏松的索帶狀。肝母細胞瘤細胞核DNA含量分析顯示，胚胎型多為異倍體，異倍體腫瘤易發(fā)生血管侵犯，預后較差。常見的肝外轉移為肺、腹部淋巴結和腦等。混合型：混合型肝母細胞瘤還含有其他間質成分，如骨樣組織、軟骨、細條紋的肌肉、鱗狀細胞灶、角化珠等。2.流行病學肝母細胞瘤基本上是小兒腫瘤，Kassai等報道90%的病人年齡小于3歲，5歲以上較少見，成人罕見。病人男女之比為2.5∶1。本病以北美、日本及歐洲較多見，占兒童期腫瘤的0.2%～5.8%；英國15歲以下兒童發(fā)病率約1/10萬，美國波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的住院患兒中的罹患率約為1/1萬，我國西安地區(qū)統(tǒng)計占3%。肝母細胞瘤有家族性發(fā)病傾向，有報道一家姐妹和兄弟發(fā)病的記載。并與家族性腺瘤樣息肉病(FAP)之間的家族性有關。有人報道5個家族有此兩種病同時存在。有FAP家族病史的發(fā)病率0.42%，一般人群僅為1/10萬。3.臨床表現(xiàn)初發(fā)病時，一般癥狀不明顯，無黃疸或發(fā)熱。可腹部脹滿在洗澡時被父母發(fā)現(xiàn)。有時是在健康檢查時被醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了腹部腫塊。稍大兒童可訴腹痛。肝癌細胞有時可產生促性腺激素而使患兒發(fā)生性早熟。個別患兒見皮膚出現(xiàn)色素沉著。有的患兒不覺有腹痛。病程較一般惡性腫瘤進展迅速。可有食欲減退、乏力、進行性體重減輕。晚期可有發(fā)熱、繼發(fā)性貧血、腹水及下肢水腫。偶見上消化道出血及黃疸。觸診肝大堅硬，肝邊緣明顯硬，表面不光滑、有結節(jié)。4.并發(fā)癥巨大腫瘤偶有破裂，引起急腹癥的癥狀和體征。另有小部分病兒伴有先天性畸形，如腭裂、巨舌、耳郭發(fā)育不良、右腎上腺缺如、臍疝、心血管畸形或腎臟畸形等。5.檢查實驗室檢查：一般實驗室檢查可有血紅蛋白降低，紅細胞、血小板下降；肝功能輕度異常，AKP和IDH輕中度升高；AFP在大多數(shù)患者可顯著升高，AFP80%～90%陽性，100%含量升高，個別可高達10萬ng/mL；約50%患兒尿中排出胱硫醚，男性早熟患兒血清和尿中人絨毛膜促性腺激素(HCG)、促黃體生成素和睪酮水平升高?；罱M織檢查經皮肝穿刺活組織檢查可明確診斷。其他輔助檢查：影像學檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟巨大占位性病變，對肝母細胞瘤的診斷有價值。B超：超聲顯示不均質回聲增強的孤立性腫塊。肝臟局部明顯增大失去正常形態(tài)，肝內呈巨塊型強回聲，內部強弱不等，分布不均，有液化時呈混合型回聲圖像，偶爾能發(fā)現(xiàn)瘤內呈點狀或不規(guī)則的鈣化灶，腫瘤包膜光帶完整。CT檢查：CT顯示低密度巨塊性腫瘤，CT值降低，但呈多血供型者與肝癌不易鑒別。表現(xiàn)如下：平掃肝實質內單個或多個低密度腫塊，均質或不均質(以不均質為多)，邊界清楚或不清楚。增強掃描病灶不均質增強，主要在病灶周圍。6.診斷根據(jù)患者年齡小，為少年兒童，有些在出生后不久即可有腹部膨隆、厭食、腹脹、體重減輕、腹部腫塊，或伴性早熟，AFP升高，影像學證實肝內占位性腫塊，結合輔助檢查多可做出診斷，活組織病理檢查可明確診斷。7.治療臨床分期治療原則(SIOPEL-Ⅰ分期)Ⅰ期：部分肝葉切除或相應部位肝段切除。ⅡA1期：肝右葉切除；ⅡA2期：肝左葉切除。ⅡB期：相應肝段切除。Ⅲ1、ⅢA2期：超半肝切除或先行聯(lián)合化療待腫瘤減量后手術切除。ⅢB1、ⅢB2期：先行聯(lián)合化療待腫瘤減量后行相應受累部位的肝切除。Ⅳ期：聯(lián)合化療或放療后可行肝移植術。各期如有遠處轉移、肝外浸潤及血管受累者應先行聯(lián)合化療，根據(jù)化療效果判斷是否予以手術治療。手術治療：早期的完全的手術切除可以治愈此病。腫瘤形態(tài)呈塊狀者容易切除，但腫瘤呈多發(fā)結節(jié)或彌漫浸潤型則手術困難，有時成為不可能。腫瘤涉及左右兩葉或侵犯靜脈及下腔靜脈者，均不能完全切除。如果麻醉和手術技術優(yōu)良，肝切除可達肝臟的80%，切除后肝臟再生快者6個月內可以復原。兒童的肝臟再生力比成人好。肝癌限局在一葉時應盡快地進行手術切除治療。對于巨大的肝癌，可以先采用放射治療和化療合并應用，待腫瘤縮小后再進行手術切除。有些病例報告，腫瘤縮小后進行手術根治性切除而得長期存活?；熍c放療：腫瘤完全切除后應進行化療，根據(jù)需要進行放療。殘留肝臟不多時，進行放療要慎重。兒童肝臟組織對化療藥物及放射線非常敏感，因此多主張手術后可隔1～2個月，再進行化療或放療，以免妨礙術后正常肝細胞的再生?；熕幬镉虚L春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)等，但療效不如對神經母細胞瘤和腎胚胎瘤那樣好。曾有人報道用氟尿嘧啶(5-FU)經肝動脈注射而取得一定的療效。也有人提到用氟尿嘧啶(5-FU)和長春新堿聯(lián)合應用，效果尚佳。00001.9.預后如果腫瘤是單發(fā)的、瘤體較小、位置表淺且無肝外轉移，手術切除可獲治愈。約超過半數(shù)的患者在就診時就已失去了手術治療的機會，而那些能切除者的預后也較差，肝母細胞瘤對放療和化療又均不敏感，因此本病預后不良。對較早期惡性程度較低的胎兒型及混合型，無轉移的肝母細胞瘤，手術切除長期生存者15%～37%不等。腫瘤切除后綜合治療，長期存活率有報道可達80%。高亞等報道29例小兒肝母細胞瘤依時間和治療原則不同分為早期(1965～1980年行手術切除)、中期(1980～1991年行手術切除＋術后化療)、后期(1991～1995年行術前化療＋手術＋術后化療)。早、中期總體手術切除率分別為37.5%、30%，總體1年無瘤生存率25%和30%。后期總體切除率62.5%，1年無瘤生存率50%。資料表明后期生存率提高是由于采用術前化療，使進展期腫瘤切除病例增多；認為加強對Ⅲ、Ⅳ期腫瘤的術前化療，是提高其切除率、改善本病總體預后的關鍵。2016年08月16日2665
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郭磊主任醫(yī)師 山東大學附屬兒童醫(yī)院 血管瘤與介入血管外科 1. 肝母細胞瘤發(fā)病率高嗎？肝母細胞瘤(hepatocastoma，HB)是兒童最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占15歲以下兒童惡性腫瘤的1％和肝臟原發(fā)惡性腫瘤的79％。大部分在3歲前即被發(fā)現(xiàn)。2.什么原因導致的？ 近來研究認為其可能于染色體異常、出生低體質量、母體妊娠期不良外界因素等有關。3.主要治療方法？對腫瘤實施根治性的切除術是治療的關鍵。然而50％以上患兒在被診斷為肝母細胞瘤時，即已失去手術機會。強行實施手術會導致較高的死亡率，存活率不足30%。介入治療可使70%以上病例重新獲得手術機會。4.常見癥狀有哪些？常表現(xiàn)為無癥狀性上腹部增大包塊，隨著病情發(fā)展，以消化道癥狀比如體重減輕、食欲減退、嘔吐、腹痛，還有貧血、精神萎靡。晚期出現(xiàn)腹水，巨大腫瘤壓迫引起的呼吸困難以及腫瘤轉移的癥狀。5.有哪些特征性檢查？約90％患兒血清甲胎蛋白(AFP)水平升高，且升高水平與疾病程度具有相關性?？梢宰鳛楦文讣毎龅脑\斷、預后療效的觀察指標。超聲下HB影像表現(xiàn)為強回聲、實質性、肝內包塊。CT平掃為肝內低密度腫塊，在增強CT掃描中表現(xiàn)為外周強化，中心空腔樣改變，甚至類似于囊性改變。6.鑒別診斷？需要鑒別的兒童肝臟腫瘤有血管瘤、血管內皮瘤、錯構瘤、畸胎瘤、未分化肉瘤等。7.綜合治療有哪些？ 肝母細胞瘤目前治療方案是聯(lián)合手術、化療(輔助和新輔助)、介入治療、肝移植、放療、免疫、生物治療等綜合治療。手術切除是目前首選和最有效的治療手段。如果不能一期切除應當考慮術前化療（包括靜脈化療，肝動脈栓塞化療），當腫瘤縮小后，將不能切除的腫瘤轉化為能切除的腫瘤。當然術后也應當考慮輔助化療防止轉移復發(fā)。8.什么是介入治療？半數(shù)以上的肝母細胞瘤患者初診時已不可切除。術前可采取多種藥物聯(lián)合化療以縮小腫瘤體積，延期和Ⅱ期手術，取得了良好效果，但全身化療的不良反應較為嚴重。近年來，經動脈插管進行動脈化療栓塞(TACE)已被成功應用到那些不能手術切除的肝母細胞瘤患兒，并取得較好的效果。 經導管動脈化學栓塞技術(transcatheter arterial embolization，TACE)是目前較為熱點的一種治療方案。臨床實踐證實，術前介入或術中置管的肝動脈內化療能有效的減少肝動脈的血液供應，使腫瘤血管變細、減少或完全消失，從而使腫瘤體積縮小。它的優(yōu)勢在于能夠使腫瘤吸收最大劑量的藥物以及最大限度地減少藥物的全身劑量。TACE后腫瘤包膜增厚，手術只需沿包膜外緣切除，不留肉眼殘余即可，避免過多切除肝臟組織。TACE應被當作首選和惟一的術前治療，并且可以通過多次TACE達到治療目的，對于發(fā)生遠端轉移的HB，在進行TACE時必須配合全身化療。因此SIOPEL組織儀推薦在預計到腫瘤無法完整切除時采用TACE技術。介入栓塞肝動脈及其側支不會引起肝組織廣泛壞死，在實施選擇性或超選擇性肝動脈栓塞時，將化療藥物注入供應腫瘤動脈內，利用腫瘤細胞清除藥物慢的特性，可達到瘤體局部藥物濃度高的效果，對腫瘤有很強的直接抑制作用，同時又栓塞了供血動脈，從而加速腫瘤組織壞死、纖維化；腫瘤血供減少，使得腫瘤包膜局限、邊界清晰，可使腫瘤體積縮小，提高了手術切除率。9.介入適應證有哪些？①不能手術切除的肝母細胞瘤，瘤體占肝體積70%以下，肝功能為Child A 、B級者。②腫瘤過大，可用栓塞治療使腫瘤縮小，以利二期切除。③肝母細胞瘤破裂出血不適于行手術切除者。④行肝移植術前等待供肝者，可考慮化療栓塞以期控制肝母細胞瘤的發(fā)展。10. 介入療效如何判斷？介入治療是肝母細胞瘤非手術治療中療效較好的一種方法，其療效判斷方面可參考以下幾點：①患兒生活質量的改善；②腫瘤的大小及血供狀態(tài)變化：可通過B超、CT、MRI、血管造影等方法測定，它是判斷實體瘤的重要指標；③病理組織學改變：治療后的腫瘤病理組織學改變是判斷療效的最客觀的指標。腫瘤組織細胞壞死越徹底，正常肝組織受累越小，則治療越有效；④甲胎蛋白的變化。甲胎蛋白是肝母細胞瘤患者預后情況及治療效果的重要客觀觀察指標。國內外臨床實踐證實： 肝母細胞瘤介入（TACE）術后：1、甲胎蛋白可顯著降低；2、腫瘤可有不同程度縮??；3、無明顯的化療毒性反應；4、可安全地施行外科手術。本文系郭磊醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2016年05月30日8198
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鄒焱主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)療中心 兒童腫瘤外科 一．什么是肝母細胞瘤？肝母細胞瘤是一種胚胎性實體性惡性腫瘤，是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤。右葉多于左葉，約30%病例病變累及肝臟左右兩葉。肝母細胞瘤病因不清，與胚胎發(fā)育時期肝臟細胞的增生與分化異常有關。臨床表現(xiàn)主要為腹脹、腹部包塊。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及體檢對中晚期肝母細胞瘤的診斷并不困難，早期診斷還需要進一步檢查。影像學檢查包括：超聲、CT和MRI。實驗室檢查包括：AFP，AFP是肝母細胞瘤重要的生物標記，對肝母細胞瘤的診斷、治療效果及預后判斷有重要價值。根據(jù)所含組織成分，病理類型可分為上皮型及混合型。上皮型又可分為：胎兒型、胚胎型、巨小梁型、小細胞未分化型。治療方法首選手術、化療相結合的綜合治療。其中手術能否完整切除腫瘤是肝母細胞瘤治療的關鍵性因素。其他治療方法包括肝動脈栓塞、消融治療、免疫治療、肝移植、高強度聚焦超聲治療等，但非首選方案。影響肝母細胞瘤預后的關鍵因素是腫瘤分期及病理類型。其他因素包括：1.能否完整切除腫瘤；2.胎兒型肝母細胞瘤預后較好；3.腫瘤切除后AFP明顯下降或已達到正常標準，提示預后較好；4.不能一期切除，化療后能二次切除提示預后較好。二．發(fā)現(xiàn)患有肝母細胞瘤怎么辦？如果寶寶懷疑患有肝母細胞瘤，需進一步完善超聲、腹部CT平掃+增強或腹部MRI平掃+增強檢查。同行進行血清AFP檢測。必要時還需進行肝活檢，明確病理類型。明確診斷后需進行治療。原則上：可一期手術切除的病例，肝臟腫瘤切除后進行術后化療；不能一期切除的巨大腫瘤、腫瘤長在門脈區(qū)以及腫瘤累及左右肝葉等情況應術前全身化療，之后手術切除以及術后全身化療。三．術前治療是化療好還是介入治療好？部分肝母細胞瘤患兒由于疾病分期、腫瘤部位等情況，不可以直接行手術或直接行手術風險較高，這時，往往需要接受手術前治療。術前化療：通常為2-4個療程（即2-4個月左右），術前新輔助化療可以降低疾病分期、提高完整切除率?；熀罂墒勾蟛糠帜[瘤縮小，較好的與正常肝組織分隔開，大多數(shù)腫瘤經術前化療后可完整切除。術前化療的優(yōu)點：效果確切、提高遠期生存率、經濟費用低。缺點：可出現(xiàn)全身反應（如嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等）；治療不敏感時可造成疾病進展。介入治療（肝動脈栓塞治療）：通常2-3次。經皮穿刺下肢動脈插管至肝動脈，選擇患側血管分支，注入碘油、明膠和（或）化療藥物，進行治療。優(yōu)點：可以潛在提高化療藥物的作用而不提高藥物的全身毒性，使對側肝臟增生。缺點：患兒每次治療均需全身麻醉；由于嬰幼兒血管較細，栓塞過程中出現(xiàn)血管破損風險高，造成化療藥物、造影劑外流，使局部形成粘連，增加手術風險，降低完整切除率；遠期生存率較全身化療低；經濟費用高。新輔助化療作為肝母細胞瘤患兒術前的首選治療。當患兒出現(xiàn)嚴重化療反應、化療失敗時，方考慮行介入化療栓塞。本文系鄒焱醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2016年05月04日7772
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李巍松副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 小兒外科 肝母細胞瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤以及其他很多兒童實體腫瘤，早期無特殊癥狀，一經發(fā)現(xiàn)，往往已經是晚期，甚至已經轉移。 這一類病人治療起來非常棘手，大多數(shù)醫(yī)生不愿接手，家長只能放棄治療，看著孩子在痛苦中煎熬一步步離開我們。無論是誰，這都是一個苦難，每當遇到這樣的病人我總想能經可能去幫助這些孩子，希望能給孩子一個好的結果，有些失敗了，有些成功了。 下面結合個人經驗談談體會，治療效果最好的當屬腎母細胞瘤，這個腫瘤發(fā)病率較高，雖然發(fā)現(xiàn)時候一般腫瘤比較大，但手術切除率相對高，即使包裹了大血管，甚至長到對側也能完整的切除，只要手術中耐心細致操作。有時候腫瘤有沿著血管內生長，我們稱為瘤栓，我見過這個東西長到心臟附近的孩子，還有些孩子雙肺廣泛轉移，這樣的孩子也其實有些也有希望，可以先化療看看，大多數(shù)對化療敏感，幾個療程下來可能瘤栓和轉移灶就沒了，然后再手術，術后再接著化療半年到一年也能痊愈，也有些孩子化療不敏感，這樣的孩子，只有以減輕孩子痛苦改善生存期質量的方法為主，盡量以最小的痛苦和我們再見。 肝母細胞瘤效果僅次于腎母，但這個病的手術風險較大，手術風險有時候和大小無關，有時候很大的腫瘤切起來很容易，有時候不太大的腫瘤卻切不干凈，總體來說切除率挺高的，個人做過最大的是切除后只剩下四分之一肝臟，把膽管膽囊全部切除，術后四周復查時候肝臟已經長的和原來差不多了。以前類似這種情況基本上是無法手術，現(xiàn)在有很好工具比如超聲刀，能量平臺，可以精準的進行切除。肝母細胞瘤有個特點比較少發(fā)生轉移，極其晚期才發(fā)現(xiàn)轉移，初診時候切不掉，通過化療也可能讓腫瘤縮小產生切除的機會。即使還不行，還可以肝移植，上海仁濟醫(yī)院目前是世界上小兒肝移植最多的中心，可以去那里治療，這方面我沒有經驗，這最好去當面了解。 ? 最后說說神經母細胞瘤，這個我認為是效果最差的，位置隱蔽，而且生長時候包繞血管，神經以及重要的結構，腫瘤還沒什么包膜，有時候發(fā)現(xiàn)時候骨髓都有轉移。目前治療效果差，五歲以下的效果不錯，以上不太好，主要看病理組織分型。手術風險較大，我見過最嚴重的一個孩子包繞腎動靜脈、腸系膜上動靜脈，脾動脈還有腹主動脈的患者，分離血管就分離5小時，最難分的是靜脈，稍不注意就破了，破了還得修補。在神經母治療中化療很重要，化療效果不好的化可以試試維甲酸治療，我有個病人6年前是頸根部，從頸部長到胸腔，因無法切除，當時只是做了病理，然后化療。六年后又來了，包塊還在，一做ct還是包繞血管神經，要切得把鎖骨肋骨鋸開，從頸部開到上縱隔，頸動脈鎖骨下動脈，臂叢和迷走神經還從中穿過。住院后準備大干一場，鎖骨鋼板都訂了，先活切了一塊，病理報告節(jié)細胞神經瘤，這是良性的，不必冒這么大風險，和家長商量后決定與瘤共存，有壓迫癥狀再考慮手術。調閱以前的病理，的確當時是惡性的神經母，可腫瘤通過化療自我分化變成良性的了。這可能就是神經母的特性，這雖然是極少的，但也是的的確確存在的。 總體上來說兒童的實體腫瘤治療效果遠遠優(yōu)于成人，即使是非常晚期的孩子，很多孩子放棄了非?？上?。尤其是近年來藥物的進步，比起二十年前治療效果不知道提高多少倍，而目前最前沿的治療技術比如靶向治療及細胞治療在兒童實體惡性腫瘤中幾乎是空白，很可能在不久的將來就會有突破，所以別放棄，曙光在前面。 本文系李巍松醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載2016年01月09日5992
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