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黃俊廷主治醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 撰稿：黃俊廷 審核：甄子俊 劉鈞澄 中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科 病例簡介 1.基本情況： 患者，女性，5歲。 主訴：體檢發(fā)現(xiàn)肝占位4個月。 2.現(xiàn)病史： 患兒2011年6月因口腔皰疹看病，B超檢查發(fā)現(xiàn)肝內占位性病變，無腹痛、惡心、黃疸等不適，家屬未予重視。 2011年10月2日在深圳市兒童醫(yī)院行上中腹部CT示：右側腹部巨大占位性病變，約9.8×9.0×8.6cm。 3.既往史：無肝炎等病史。 3.家族史：無特殊。 4.體格檢查： 右側腹部可及一約10cm×9cm巨大包塊，質硬，肝右肋下約6cm，肝向左移位至左肋下約3cm。余檢查未見異常。 5.相關檢查結果： 血常規(guī)、生化常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、常規(guī)心電圖未見明顯異常。 腫瘤標記物：甲胎蛋白（AFP）>121000ng/ml（0～25 ng/ml）。 胸部+上下腹部CT檢查：肝右葉增大，右后葉可見軟組織影，約9.8×9.0×8.6cm，邊界欠清晰，密度不均勻，其內可見鈣化灶，增強掃描不均勻強化，考慮肝母細胞瘤；下腔靜脈內低密度影，考慮瘤栓；雙肺多發(fā)結節(jié)影，長徑約2~11mm，邊界清晰，考慮轉移瘤；前縱膈軟組織影，考慮未退化胸腺組織。 圖1 胸部+上下腹部CT 6.診斷：肝母細胞瘤伴下腔靜脈瘤栓、肺轉移（高危） 7.治療計劃 新輔助化療 → 手術→ 輔助化療。 8.治療過程 本病人因腫瘤巨大，伴下腔靜脈瘤栓，手術風險大，外科醫(yī)生評估后暫不能做手術切除。予B超引導下肝臟病變穿刺活檢術。 病理：肝臟占位性病變穿刺組織符合惡性腫瘤，考慮肝母細胞瘤。 此患者首選化療：方案：AP（ THP +DDP±VCR ） 圖2 化療前后腫瘤標記物的變化 2程化療后復查CT示：肝右葉病灶縮小，約7.1×8.0cm，肝右靜脈、下腔靜脈內病灶，雙肺轉移瘤病灶范圍較前縮小。 4程化療后于復查CT：肝腫物較前縮小，大小約6.2×6.9×7.7cm，右肺上葉尖段小結節(jié)，考慮轉移瘤可能性大，療效SD。 圖3 兩程化療后復查CT 2011年1月19日于中山一院行“右半肝切除+下腔靜脈瘤栓去除術”。 術后病理示：肝母細胞瘤。 術后于中山一院行“奈達鉑+吡柔比星+環(huán)磷酰胺”化療1程。 圖4 手術后CT 2012年2月14日繼續(xù)予DDP+VCR+THP方案化療1個程。 后考慮患兒已連續(xù)吡柔比星化療6程，心臟累積毒性大，2012年3月6日~2012年4月11日改行CBP+VCR+5-Fu方案化療2程。 末次化療后全面復查CT肺部病灶消失。 圖5 術后輔助化療后腫瘤標記物的變化 圖6 末次化療后復查CT 9.隨訪： 該患者2012年5月起予Xeloda維持治療半年，半年后停藥觀察。 治療后患者定期返院復診。 患者長期隨訪，無病存活至今。 點評 本例為晚期高危肝母細胞瘤瘤患者經綜合治療的成功案例，肝母細胞瘤對化療敏感，化療后腫瘤縮小進行手術切除，再予以輔助化療，雖然晚期轉移患者預后較差，總體仍有30%的無病生存率。 兒童腹部腫瘤中15%是原發(fā)性肝腫瘤，其中66%是惡性腫瘤，最常見的是肝母細胞瘤。由國際四大主要研究中心組成的兒童肝臟腫瘤國際合作中心（The Children's Hepatic tumors International Collaboration, CHIC）的一項研究中綜合了4大研究中心的8個多中心研究里25年共1605例兒童肝母細胞瘤的數(shù)據(jù)，提出PRETEXT IV期、年齡＞8歲、AFP＜100ng/ml、遠處轉移、血管侵犯、多發(fā)腫瘤和初診時腫瘤破裂是主要預后不良因素，定為高風險亞組，診斷時疾病廣泛，治療反應差，生存較差。 對于高危肝母細胞瘤，即便現(xiàn)有化療方案的改進及肝移植手術的成熟已大大提高這類患兒的生存率，5年生存率仍只有30%左右。SIOPEL近年來開展的臨床研究確定由劑量強化型以順鉑為基礎的密集化療，并在化療后對這些患者采用手術治療盡可能切除所有殘存的腫瘤病變（如果需要的話也可以進行肝移植和轉移瘤切除術）。結果生存有了較大的提升，3年無事件生存率為76%，3年總體生存率為83%。對于難治復發(fā)患者，則可考慮參加臨床試驗，接受靶向治療等。 肝母細胞瘤早期癥狀不明顯，通常有癥狀時腫瘤已經較大，最常見的體征是摸到腹部腫物，一旦發(fā)現(xiàn)腹部腫塊需要及時就醫(yī)。肝母細胞瘤的診治需要手術和化療的綜合治療，早期患者預后較好，晚期患者相對較差，但仍有部分能有治愈希望，建議咨詢的兒童腫瘤?？?，制定最適合的MDT多學科綜合治療方案。2021年03月22日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 肝母細胞瘤付出巨大的努力，人不能完全治愈癌癥1.手術、放療設備的改進，做到了腫瘤治療物理上的精準2.對腫瘤生物學、腫瘤遺傳學、腫瘤免疫學等了解有限至今還不能完全做到腫瘤治療生物學上的精準3.腫瘤細胞的異質性：癌驅動基因的多樣性與變異性群體異質性、空間異質性、時間異質性4.腫瘤微環(huán)境的復雜性：乏氧與酸化，與體內大環(huán)境迥異腫瘤抑制性免疫微環(huán)境、腫瘤新生脈管形成、腫瘤組織代謝重塑肝母細胞瘤(hepatoblastoma)是兒童最常見的肝臟腫瘤，約占兒童原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的62%。該病起源于肝臟胚胎原基細胞，屬上皮來源的肝臟惡性腫瘤。1896年，Walter首先以癌瘤為名報道此病，也有稱肝胚胎瘤、嬰幼兒肝細胞癌。肝母細胞瘤多為單發(fā)，大小不等。本病惡性程度高，可通過血液和淋巴途徑廣泛轉移，較常見的轉移部位有肺、腹腔、淋巴結和腦。1.病因及發(fā)病機制病因：病因可能是胚胎結締組織的異常發(fā)育，是由肝臟胚胎原基細胞發(fā)生的惡性腫瘤。新生兒可能在子宮內發(fā)生，有文獻報道發(fā)生于妊娠7個月胎兒。成年人可能是胚胎性肝細胞在肝內多年后，才發(fā)生惡性腫瘤。發(fā)病機制：肝母細胞瘤多發(fā)生在肝右葉，約半數(shù)病例侵犯兩葉或為多中心型。一般為單發(fā)，圓形，界限清楚，瘤體直徑在5～625px不等。腫瘤的大體表現(xiàn)與所含的骨樣、軟骨或纖維組織等間葉組織成分有關。通常來說，腫瘤呈粗糙結節(jié)狀或分葉狀隆起于肝表面，界限清楚，半數(shù)有包膜，質地較硬。腫瘤顏色為棕褐色至灰白色，剖面質地均勻一致，可發(fā)生出血、壞死和鈣化，多不伴有肝硬化。鏡下顯示，腫瘤由成熟期不同生長階段的上皮成分和間質變異成分所構成。根據(jù)腫瘤細胞的分化程度，可分為胎兒型(高分化型)、胚胎型(低分化型)與混合型。胎兒型：胎兒型肝細胞比正常肝細胞小，呈多邊形，胞界清楚，胞漿呈嗜酸性顆粒狀，可有空泡，細胞核漿比例為1∶4～1∶2，核呈圓形或卵圓形，染色質粗細不一，含單個核仁，核分裂象少見。細胞排列成兩個細胞厚的不規(guī)則肝細胞束，肝束之間為肝竇。肝母細胞瘤細胞核DNA含量分析顯示，胎兒型多為二倍體。胚胎型：胚胎型肝上皮細胞分化較差，細胞小，梭形，胞界模糊，胞漿少，核漿比例為1∶1～2，核染色質豐富，核仁大而明顯，核分裂象易見。此型細胞黏附能力差，往往簇集成玫瑰花瓣狀或聯(lián)結成疏松的索帶狀。肝母細胞瘤細胞核DNA含量分析顯示，胚胎型多為異倍體，異倍體腫瘤易發(fā)生血管侵犯，預后較差。常見的肝外轉移為肺、腹部淋巴結和腦等。混合型：混合型肝母細胞瘤還含有其他間質成分，如骨樣組織、軟骨、細條紋的肌肉、鱗狀細胞灶、角化珠等。2.流行病學肝母細胞瘤基本上是小兒腫瘤，Kassai等報道90%的病人年齡小于3歲，5歲以上較少見，成人罕見。病人男女之比為2.5∶1。本病以北美、日本及歐洲較多見，占兒童期腫瘤的0.2%～5.8%；英國15歲以下兒童發(fā)病率約1/10萬，美國波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的住院患兒中的罹患率約為1/1萬，我國西安地區(qū)統(tǒng)計占3%。肝母細胞瘤有家族性發(fā)病傾向，有報道一家姐妹和兄弟發(fā)病的記載。并與家族性腺瘤樣息肉病(FAP)之間的家族性有關。有人報道5個家族有此兩種病同時存在。有FAP家族病史的發(fā)病率0.42%，一般人群僅為1/10萬。3.臨床表現(xiàn)初發(fā)病時，一般癥狀不明顯，無黃疸或發(fā)熱?？筛共棵洕M在洗澡時被父母發(fā)現(xiàn)。有時是在健康檢查時被醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了腹部腫塊。稍大兒童可訴腹痛。肝癌細胞有時可產生促性腺激素而使患兒發(fā)生性早熟。個別患兒見皮膚出現(xiàn)色素沉著。有的患兒不覺有腹痛。病程較一般惡性腫瘤進展迅速。可有食欲減退、乏力、進行性體重減輕。晚期可有發(fā)熱、繼發(fā)性貧血、腹水及下肢水腫。偶見上消化道出血及黃疸。觸診肝大堅硬，肝邊緣明顯硬，表面不光滑、有結節(jié)。4.并發(fā)癥巨大腫瘤偶有破裂，引起急腹癥的癥狀和體征。另有小部分病兒伴有先天性畸形，如腭裂、巨舌、耳郭發(fā)育不良、右腎上腺缺如、臍疝、心血管畸形或腎臟畸形等。5.檢查實驗室檢查：一般實驗室檢查可有血紅蛋白降低，紅細胞、血小板下降；肝功能輕度異常，AKP和IDH輕中度升高；AFP在大多數(shù)患者可顯著升高，AFP80%～90%陽性，100%含量升高，個別可高達10萬ng/mL；約50%患兒尿中排出胱硫醚，男性早熟患兒血清和尿中人絨毛膜促性腺激素(HCG)、促黃體生成素和睪酮水平升高?；罱M織檢查經皮肝穿刺活組織檢查可明確診斷。其他輔助檢查：影像學檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟巨大占位性病變，對肝母細胞瘤的診斷有價值。B超：超聲顯示不均質回聲增強的孤立性腫塊。肝臟局部明顯增大失去正常形態(tài)，肝內呈巨塊型強回聲，內部強弱不等，分布不均，有液化時呈混合型回聲圖像，偶爾能發(fā)現(xiàn)瘤內呈點狀或不規(guī)則的鈣化灶，腫瘤包膜光帶完整。CT檢查：CT顯示低密度巨塊性腫瘤，CT值降低，但呈多血供型者與肝癌不易鑒別。表現(xiàn)如下：平掃肝實質內單個或多個低密度腫塊，均質或不均質(以不均質為多)，邊界清楚或不清楚。增強掃描病灶不均質增強，主要在病灶周圍。6.診斷根據(jù)患者年齡小，為少年兒童，有些在出生后不久即可有腹部膨隆、厭食、腹脹、體重減輕、腹部腫塊，或伴性早熟，AFP升高，影像學證實肝內占位性腫塊，結合輔助檢查多可做出診斷，活組織病理檢查可明確診斷。7.治療臨床分期治療原則(SIOPEL-Ⅰ分期)Ⅰ期：部分肝葉切除或相應部位肝段切除。ⅡA1期：肝右葉切除；ⅡA2期：肝左葉切除。ⅡB期：相應肝段切除。Ⅲ1、ⅢA2期：超半肝切除或先行聯(lián)合化療待腫瘤減量后手術切除。ⅢB1、ⅢB2期：先行聯(lián)合化療待腫瘤減量后行相應受累部位的肝切除。Ⅳ期：聯(lián)合化療或放療后可行肝移植術。各期如有遠處轉移、肝外浸潤及血管受累者應先行聯(lián)合化療，根據(jù)化療效果判斷是否予以手術治療。手術治療：早期的完全的手術切除可以治愈此病。腫瘤形態(tài)呈塊狀者容易切除，但腫瘤呈多發(fā)結節(jié)或彌漫浸潤型則手術困難，有時成為不可能。腫瘤涉及左右兩葉或侵犯靜脈及下腔靜脈者，均不能完全切除。如果麻醉和手術技術優(yōu)良，肝切除可達肝臟的80%，切除后肝臟再生快者6個月內可以復原。兒童的肝臟再生力比成人好。肝癌限局在一葉時應盡快地進行手術切除治療。對于巨大的肝癌，可以先采用放射治療和化療合并應用，待腫瘤縮小后再進行手術切除。有些病例報告，腫瘤縮小后進行手術根治性切除而得長期存活?；熍c放療：腫瘤完全切除后應進行化療，根據(jù)需要進行放療。殘留肝臟不多時，進行放療要慎重。兒童肝臟組織對化療藥物及放射線非常敏感，因此多主張手術后可隔1～2個月，再進行化療或放療，以免妨礙術后正常肝細胞的再生。化療藥物有長春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)等，但療效不如對神經母細胞瘤和腎胚胎瘤那樣好。曾有人報道用氟尿嘧啶(5-FU)經肝動脈注射而取得一定的療效。也有人提到用氟尿嘧啶(5-FU)和長春新堿聯(lián)合應用，效果尚佳。00001.9.預后如果腫瘤是單發(fā)的、瘤體較小、位置表淺且無肝外轉移，手術切除可獲治愈。約超過半數(shù)的患者在就診時就已失去了手術治療的機會，而那些能切除者的預后也較差，肝母細胞瘤對放療和化療又均不敏感，因此本病預后不良。對較早期惡性程度較低的胎兒型及混合型，無轉移的肝母細胞瘤，手術切除長期生存者15%～37%不等。腫瘤切除后綜合治療，長期存活率有報道可達80%。高亞等報道29例小兒肝母細胞瘤依時間和治療原則不同分為早期(1965～1980年行手術切除)、中期(1980～1991年行手術切除＋術后化療)、后期(1991～1995年行術前化療＋手術＋術后化療)。早、中期總體手術切除率分別為37.5%、30%，總體1年無瘤生存率25%和30%。后期總體切除率62.5%，1年無瘤生存率50%。資料表明后期生存率提高是由于采用術前化療，使進展期腫瘤切除病例增多；認為加強對Ⅲ、Ⅳ期腫瘤的術前化療，是提高其切除率、改善本病總體預后的關鍵。2016年08月16日2665
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