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邵國強(qiáng)主任醫(yī)師 南京市第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 許多媒體報(bào)道說治療甲減的甲狀腺藥物左甲狀腺素(常用名稱包括優(yōu)甲樂、雷替斯、加衡)會增加骨質(zhì)疏松癥和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。這是真的嗎?是否應(yīng)該補(bǔ)充鈣質(zhì)?讓我們先把基本的概念弄清楚。甲狀腺功能減退是什么?甲狀腺功能減退癥是一種甲狀腺激素缺乏導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂的綜合征。甲狀腺素是人體不可缺少的物質(zhì)，因?yàn)樗{(diào)節(jié)多種重要功能，如生長、發(fā)育、代謝和免疫。隨著年齡的增長，甲狀腺素水平會慢慢下降，美國4.6%的人口患上甲狀腺功能減退癥。甲狀腺功能減退癥最常見的癥狀包括持續(xù)疲勞、睡眠周期紊亂、體重增加、頭發(fā)脫落和免疫力減低。然而，已知的甲狀腺功能減退癥狀多達(dá)300種，有些還不太清楚，所以最好了解這些常見的癥狀。原發(fā)性甲狀腺功能減退的首選治療方法是用一種叫做左甲狀腺素的人工替代品代替甲狀腺素，國內(nèi)常見商品名為優(yōu)甲樂。優(yōu)甲樂是如何治療甲減的?優(yōu)甲樂是一種人工合成的甲狀腺激素替代品，可以穩(wěn)定血液中的甲狀腺水平。它是美國首屈一指的處方藥，每年有2300萬張?zhí)幏?當(dāng)身體適應(yīng)了人工甲狀腺素后，一般沒有任何明顯和劇烈的反應(yīng)。此外，由于該藥片不含任何顏色添加劑，因此也很少發(fā)生過敏。然而，也有一些醫(yī)生對優(yōu)甲樂持謹(jǐn)慎態(tài)度，因?yàn)橛醒芯恐赋?，?yōu)甲樂可能會干擾體內(nèi)鈣的吸收。如果這是真的，這可能會導(dǎo)致缺鈣和增加應(yīng)力性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。為什么優(yōu)甲樂會被懷疑導(dǎo)致髖部骨折?可查看文章：長期服用優(yōu)甲樂，為什么建議補(bǔ)鈣？在美國，平均每年發(fā)生近200萬例髖部骨折。醫(yī)學(xué)上長期存在的爭議之一就是優(yōu)甲樂對骨骼的不良影響，導(dǎo)致髖部骨折。當(dāng)人體分泌的甲狀腺激素過多時(shí)，這種情況被稱為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，這會導(dǎo)致骨骼的分解速度比恢復(fù)速度快。人體內(nèi)的每個(gè)系統(tǒng)都與其他系統(tǒng)相連，甲狀腺和體內(nèi)的骨骼建造細(xì)胞(稱為造骨細(xì)胞)之間存在著微妙的平衡。如果長時(shí)間體內(nèi)甲狀腺激素過多，成骨細(xì)胞就會將其視為減緩骨骼重建的信號，導(dǎo)致骨骼變?nèi)?。一些研究表明，過多的優(yōu)甲樂也可能導(dǎo)致骨質(zhì)流失；如果用藥太多，會削弱骨骼強(qiáng)度。2006年在希臘進(jìn)行的一項(xiàng)研究，旨在評估甲狀腺癌治療后接受左旋甲狀腺素治療的婦女骨密度的變化，表明了這一點(diǎn)。這項(xiàng)研究對26名女性進(jìn)行了為期48個(gè)月的研究，發(fā)現(xiàn)股骨頸、沃德三角和股骨粗隆等部位的骨密度明顯較低。其他研究也進(jìn)行了一段時(shí)間，以確定左旋甲狀腺素對鈣吸收的影響。其中一些研究表明，左旋甲狀腺素的攝入與尿液中的鈣流失有關(guān)。過量的左旋甲狀腺素才是罪魁禍?zhǔn)?然而，當(dāng)我們更仔細(xì)地觀察這項(xiàng)研究時(shí)，我們就會明白了。過多的甲狀腺激素，無論是體內(nèi)自然產(chǎn)生的還是以優(yōu)甲樂的形式補(bǔ)充的，都會導(dǎo)致骨骼脆弱。所以真正的罪魁禍?zhǔn)撞⒉蝗亲笮谞钕偎?，而是左旋甲狀腺素過多。如果你不定期檢測你的FT3和FT4，最終服用過多的優(yōu)甲樂，就會發(fā)生這種情況。由于甲狀腺藥物治療被認(rèn)為是終身的，人們經(jīng)常停止定期檢查。這在老年人中尤其如此，這可能導(dǎo)致你的藥物劑量超過你的身體需要。因此，最簡單的方法就是每6個(gè)月檢測一次你血液中的甲狀腺激素水平。很可能由于骨密度降低和甲狀腺功能減退在同一生命階段自然發(fā)生(女性在更年期)，很可能錯(cuò)誤地將這兩種情況聯(lián)系在一起。最近的研究表明，血液中適量的甲狀腺素不會對骨密度產(chǎn)生不利影響。最好的解決辦法：補(bǔ)鈣正因?yàn)?，長期服用優(yōu)甲樂會導(dǎo)致骨質(zhì)流失或者骨質(zhì)疏松，那么就需要額外補(bǔ)鈣了。從簡單的人體化學(xué)角度來看，左甲狀腺素或合成甲狀腺激素和鈣不能很好地搭配。兩者會相互影響吸收。無論是膳食鈣，從乳制品或其他食物或補(bǔ)充鈣，始終保持鈣和你的優(yōu)甲樂之間的4小時(shí)間隔?！都幽么蠹彝メt(yī)生雜志》的一項(xiàng)案例研究顯示了，一位患有甲狀腺功能減退的婦女，醫(yī)生給她開了人工甲狀腺素。大約一年后，她也被診斷出骨質(zhì)減少。之后，醫(yī)生每天給她服用碳酸鈣來治療骨質(zhì)減少。但是骨質(zhì)減少沒有效果，因?yàn)樗瑫r(shí)服用這兩種藥片。補(bǔ)鈣：需要小心補(bǔ)由于50歲左右的男性和女性都會出現(xiàn)骨密度下降的情況，因此很多人都會服用鈣劑來防止骨質(zhì)疏松。這在自我用藥的女性中更為常見，因?yàn)槲覀兇蠖鄶?shù)人都知道絕經(jīng)期與補(bǔ)鈣之間的關(guān)系。然而，鈣是一種礦物質(zhì)，只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)臋z測后才能補(bǔ)充。有證據(jù)表明，盲目補(bǔ)充鈣會增加患腎結(jié)石、胃腸疾病和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)鈣對心臟風(fēng)險(xiǎn)影響的詳細(xì)研究表明，補(bǔ)鈣會使心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加27-31%。這種情況經(jīng)常發(fā)生是因?yàn)殁}需要維生素D、維生素K和鎂以正確的比例存在，這樣才能被骨骼吸收，而不是沉積在動脈中，導(dǎo)致鈣化或狹窄。如果可能的話，從飲食中獲取鈣是最好的。含豐富的鈣質(zhì)的食物，如低脂奶制品、綠色蔬菜、多脂魚等，可以很容易地為你提供所需的鈣質(zhì)。每天讓你的皮膚在陽光下沐浴20分鐘這樣的小事也可以幫助你獲得每天所需的維生素D。維生素D和鈣都是重要的營養(yǎng)物質(zhì)，從長遠(yuǎn)來看，它們能真正預(yù)防髖骨骨折和骨質(zhì)疏松癥。像太極這樣的運(yùn)動也可以防止骨質(zhì)疏松癥。溫馨提示如果你正在服用優(yōu)甲樂，請按以下正確方式操作：定期檢測你的FT3和FT4水平;你的優(yōu)甲樂劑量應(yīng)該根據(jù)這些水平進(jìn)行調(diào)整。過多的藥物會導(dǎo)致骨骼脆弱，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。確保你攝入足夠的鈣。必要時(shí)進(jìn)行血鈣測定和補(bǔ)充鈣元素。不管你是通過食物還是補(bǔ)品來補(bǔ)充，確保你的鈣攝入量與你的優(yōu)甲樂至少有4個(gè)小時(shí)的時(shí)間間隔。始終確保你攝入的鈣補(bǔ)充劑與維生素D，維生素K和鎂適當(dāng)平衡2023年03月04日
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袁彪主治醫(yī)師 荊門市人民醫(yī)院 骨科 什么是骨質(zhì)疏松癥呢？骨質(zhì)疏松是一種全身性代謝性骨骼系統(tǒng)疾病，它的特征是骨量的減低，骨組織微結(jié)構(gòu)的損害，從而導(dǎo)致我們?nèi)梭w骨的脆性增加，這樣呢，就很容易發(fā)生骨折，就像這個(gè)曬干的絲瓜囊一樣，一捏就扁，一捏就脆。骨質(zhì)疏松的發(fā)生了與年齡，性別，種族等各種因素有關(guān)，可以分為。 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。有些疾病或者說長期服用激素等藥物也會導(dǎo)致人體的骨質(zhì)疏松。2023年02月09日55
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 哪些藥物可引起骨質(zhì)疏松，千萬不要忽視！骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨礦物質(zhì)含量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為主要特征的全身性骨代謝障礙性疾病。OP的危險(xiǎn)因素多樣，包括人種、高齡、絕經(jīng)、母系家族史等固有因素，以及不良生活習(xí)慣、低體重、制動、患有影響骨代謝的疾病及藥物應(yīng)用等非固有因素。有研究數(shù)據(jù)表明，因長期、大量應(yīng)用影響骨代謝的藥物導(dǎo)致的OP，即藥源性骨質(zhì)疏松（DIO）所占比例可達(dá)8.6%~17.3%。近年來，有越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)可以導(dǎo)致骨量丟失和骨折，引起DIO，如糖皮質(zhì)激素、抗凝藥、噻唑烷二酮類降糖藥、質(zhì)子泵抑制劑松等。01、糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素類如地塞米松、強(qiáng)的松、倍氯米松等。長期使用這類藥物會促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解，導(dǎo)致腸鈣吸收降低，血清甲狀腺激素升高，抑制成骨細(xì)胞活性，引起OP。通常在使用激素?cái)?shù)星期后就開始出現(xiàn)骨量流失，即使是生理劑量的糖皮質(zhì)激素連續(xù)使用一年后也會使OP的發(fā)生率高達(dá)30％～50％。因此，應(yīng)避免長期大量使用糖皮質(zhì)激素類藥物。然而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕免疫病患者往往又需要服用糖皮質(zhì)激素控制病情，改善癥狀，且糖皮質(zhì)激素價(jià)格便宜，效果良好，是臨床常用藥。并且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫病病程長、治療難度較大，患者又需要長期服藥。因此，在糖皮質(zhì)激素用藥期間應(yīng)注意觀察是否有逐漸加重的腰背痛、關(guān)節(jié)痛或活動受限，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)就診，并調(diào)整激素的用法及用量，必要時(shí)給予藥物治療。在糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的治療方面，鈣劑與維生素D劑雖是臨床治療OP的常用藥，但對于部分糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者的治療效果并不理想。雙磷酸鹽作為一線用藥，唑來磷酸鈉對破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)具有較強(qiáng)的抑制作用，可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減少患者體內(nèi)骨質(zhì)流失。臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者病情制定個(gè)體化用藥方案。02、抗凝藥——華法林華法林可使骨鈣素的羧化受抑制，減少骨鈣沉積，從而干擾骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥或骨折，長期服用風(fēng)險(xiǎn)更大。但是華法林通過拮抗維生素Ｋ發(fā)揮的抗凝作用，在治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病應(yīng)用廣泛，并且華法林目前還是治療房顫、預(yù)防中風(fēng)最成功的口服藥物之一。由于治療量區(qū)間很窄，華法林在用藥期間還需要定期頻繁地檢測INR，并不斷調(diào)整劑量，所以長期使用華法林也成為患者被迫的選擇。因此在用藥期間，一旦診斷為OP，應(yīng)盡量停用該藥物，或減少給藥劑量，或改為短期或間歇給藥，同時(shí)加強(qiáng)抗骨質(zhì)疏松癥的藥物治療。對于不能停用華法林治療的患者可考慮應(yīng)用新型抗凝藥，如依度沙班。與華法林相比，依度沙班不影響骨鈣素水平，因此可能對骨健康的不利影響較小。目前預(yù)防和治療華法林引起的OP尚無明確的指南，其治療主要根據(jù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)防治原則。治療以藥物療法為主，作用機(jī)制包括改善骨礦化、抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成。如鈣劑和維生素Ｄ，雙膦酸鹽類藥物、降鈣素、雌激素類藥物和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺激素、鍶鹽雷奈酸鍶、維生素K2等。03、噻唑烷二酮類藥物——羅格列酮噻唑烷二酮類藥物（TZDs）是一類新型的增加胰島素敏感性藥物，目前應(yīng)用的是第二代，主要有羅格列酮和吡格列酮。其降糖的作用機(jī)制是通過增強(qiáng)靶組織、器官胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，提高細(xì)胞對葡萄糖的利用，減輕胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)，最終改善胰島β細(xì)胞功能和代謝紊亂，延緩2型糖尿病的進(jìn)展。但是，Soroceanu等研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮具有通過促進(jìn)成骨細(xì)胞或骨細(xì)胞凋亡導(dǎo)致骨密度降低的功能，可能有潛在的致絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。在羅格列酮心血管預(yù)后評價(jià)及糖尿病血糖調(diào)節(jié)研究（RECORD）中亦顯示，羅格列酮增加女性患者下肢遠(yuǎn)端和足部骨折風(fēng)險(xiǎn)達(dá)82％。考慮到TZDs藥物使患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)性增加，且目前仍沒有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來指導(dǎo)該如何避免TZDs藥物對骨骼系統(tǒng)的副用，對于正在使用以及需要使用TZDs藥物的患者，尤其是絕經(jīng)后女性，應(yīng)該評估OP的危險(xiǎn)因素并監(jiān)測骨密度，對于存在OP危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)行飲食及生活方式的干預(yù)。如果其本身骨折風(fēng)險(xiǎn)較高又確實(shí)需要使用TZDs藥物進(jìn)行治療的患者，則建議同時(shí)注意抗骨質(zhì)疏松治療。04、質(zhì)子泵抑制劑——奧美拉唑質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）屬于消化性潰瘍常用藥物，臨床常用藥物包括奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑及雷貝拉唑等，該類藥物作用于H+-K+?ATP酶，通過高效快速抑制胃酸分泌、提高胃液pH值和清除幽門螺桿菌而發(fā)揮抗消化性潰瘍作用。在治療消化性潰瘍、胃食管反流病等消化系統(tǒng)疾病時(shí)，患者需要長期服藥，避免部分患者停藥后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或癥狀加重。但患者長期使用PPIs，可引起胃酸濃度降低而升高胃內(nèi)pH值，進(jìn)而影響鈣及維生素的吸收；可誘發(fā)胃黏膜萎縮，影響胃壁細(xì)胞潛在的雌激素分泌作用；可影響破骨細(xì)胞空泡型質(zhì)子泵的活性，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的重吸收功能，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。尤其是50歲以上的中老年患者及兒童，對于PPIs的清除率均偏低，更易引起骨質(zhì)疏松。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎選用質(zhì)子泵抑制劑，不宜長期或大劑量服用。鑒于鈣劑的攝取是否可以用于PPIs引起的骨質(zhì)疏松數(shù)據(jù)的缺乏，臨床醫(yī)師應(yīng)該評估PPIs服用者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡藥物治療的持續(xù)性。當(dāng)骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加時(shí)，考慮應(yīng)用H2受體抑制劑替代治療，對于需要鈣劑補(bǔ)充以滿足攝取需求的PPIs服用者或輕度骨質(zhì)疏松患者，建議應(yīng)用鈣劑（首選碳酸鈣）和維生素Ｄ制劑促進(jìn)吸收；對于明顯骨質(zhì)疏松患者可以根據(jù)具體病情選擇雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素和甲狀旁腺類似物等治療?？偨Y(jié)DIO嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，容易引起跌倒、骨折甚至危及生命，因此臨床醫(yī)師應(yīng)掌握并及時(shí)更新DIO的相關(guān)知識，在應(yīng)用可能誘發(fā)DIO的藥物時(shí)，做好骨質(zhì)疏松相關(guān)知識的用藥教育，定期監(jiān)測患者的骨代謝指標(biāo)，定期測量骨密度，給予必要的抗骨質(zhì)疏松藥物的治療。在可能的情況下，通過減少用藥劑量，縮短用藥時(shí)間，考慮替代藥物等多種方法進(jìn)行干預(yù)。2023年01月08日219
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廖博副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 骨科 骨質(zhì)疏松啊，是這個(gè)老年人，尤其是一個(gè)女性患者，在絕經(jīng)期前后所發(fā)生的一個(gè)比較常見的一個(gè)內(nèi)分泌方面的疾病。骨質(zhì)疏松的話，顧名思義就是由于骨的質(zhì)量的丟失大過了它骨的質(zhì)量的形成，那么在成骨和破骨平衡之間打破了這種平衡，從而導(dǎo)致的這種骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松的話，也可以分為癥狀性的骨質(zhì)疏松和非癥狀性的骨質(zhì)疏松，可以把它叫成疏松癥，你會出現(xiàn)一個(gè)相應(yīng)的脊柱中軸骨啊，或者相應(yīng)區(qū)域的疼痛的表現(xiàn)，把這個(gè)呢叫做骨質(zhì)疏松癥。那么補(bǔ)鈣與這個(gè)骨質(zhì)疏松癥呢，到底是怎么樣的一個(gè)關(guān)系？首先呢，它是骨的質(zhì)量的下降，第二個(gè)的話，我們需要怎么樣來解決這個(gè)問題，它到底是不是缺鈣，缺鈣只是單一的一個(gè)方面，在骨質(zhì)疏松的發(fā)生的這個(gè)結(jié)果里面所表現(xiàn)的呢，它的機(jī)制是有剛才我所說的破骨跟成骨細(xì)胞之間的平衡受到了打破，針對這種情況呢，我們一定要結(jié)合它的每一個(gè)發(fā)生發(fā)病機(jī)制來進(jìn)行基礎(chǔ)治療，血管治療。 而不是單一的材料的資源的治療，缺鈣補(bǔ)鈣如何把它補(bǔ)進(jìn)去，怎么樣它快速的補(bǔ)進(jìn)去，怎么樣讓它補(bǔ)進(jìn)去之后，能夠形成我們骨的質(zhì)量的提升，這是我們要思考的問題，不光是單純的缺鈣啊，更甚至說我們現(xiàn)在有一些這個(gè)很好的藥物啊，你像低舒單抗呀，克利帕泰呀，呃，203炎呀，2022年12月21日57
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席焱海主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 脊柱外科 30多歲骨質(zhì)疏松怎么回事？這肯定是有一些，呃，內(nèi)分泌上的異常好吧，因?yàn)槲抑芭龅胶脦讉€(gè)患者啊，就是30多歲他可能就停經(jīng)了啊，就女性患者就停經(jīng)，月經(jīng)就沒了，沒了以后啊，她就容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，因?yàn)樗囊恍﹥?nèi)分泌啊，她可能會出現(xiàn)一些變化，尤其是一些激素水平啊，它會出現(xiàn)很大的一個(gè)，呃，落差，這樣的會導(dǎo)致就是我們說的骨骼里面的成骨細(xì)胞和破物細(xì)胞的不平衡，一旦不平衡，尤其是破骨細(xì)胞啊，占據(jù)了主要的一個(gè)優(yōu)勢地位的話啊，你的骨頭就越來越容易松啊，這個(gè)30多歲如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，一定要去內(nèi)分泌科看一下啊，看看就查一下你身體的一些，呃，一些內(nèi)分泌的指標(biāo)，包括一些基因的指標(biāo)，好吧。 小腿扭傷，能不能？2022年12月09日44
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陶可主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)科 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因深度分析：藥物性、糖尿病性、腎病性、白血病相關(guān)、肝炎、各類感染、風(fēng)濕病、甲亢、新冠病毒感染COVID-19感染相關(guān)骨質(zhì)疏松癥等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與代謝性骨病的治療方案：2020年作者：MahmoudMSobh,MohamedAbdalbary,SheroukElnagar,EmanNagy,NehalElshabrawy,MostafaAbdelsalam,KamyarAsadipooya,AmrEl-Husseini作者單位:MansouraNephrologyandDialysisUnit,MansouraUniversity,Mansoura35516,Egypt.譯者：陶可（北京大學(xué)人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科）摘要脆性骨折是一個(gè)世界性的難題，也是導(dǎo)致殘疾和生活質(zhì)量受損的主要原因。它主要由骨質(zhì)疏松癥引起，其特征是骨骼數(shù)量和/或質(zhì)量受損。正確診斷骨質(zhì)疏松癥對于預(yù)防脆性骨折至關(guān)重要。由于雌激素缺乏，骨質(zhì)疏松癥可能是絕經(jīng)后婦女的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥在男性和女性中并不少見。大多數(shù)全身性疾病和器官功能障礙可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。腎臟通過控制礦物質(zhì)、電解質(zhì)、酸堿、維生素D和甲狀旁腺功能，在維持生理性骨穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。慢性腎病及其尿毒癥環(huán)境擾亂了這種平衡，導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良。糖尿病是骨質(zhì)疏松癥最常見的繼發(fā)性原因。甲狀腺和甲狀旁腺疾病可以使成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞功能失調(diào)。胃腸道疾病、營養(yǎng)不良和吸收不良可導(dǎo)致礦物質(zhì)和維生素D缺乏以及骨質(zhì)流失。慢性肝病患者因肝性骨營養(yǎng)不良而骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。感染性、自身免疫性和血液系統(tǒng)疾病中的促炎細(xì)胞因子可刺激破骨細(xì)胞生成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。此外，藥物性骨質(zhì)疏松癥并不少見。在這篇綜述中，我們關(guān)注繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因、發(fā)病機(jī)制和治療。關(guān)鍵詞：骨質(zhì)流失，骨折，骨礦物質(zhì)密度，原因，治療在病情允許的條件下，多多參加戶外活動，親近大自然和沐浴陽光，讓身心得到充分放松的同時(shí)，皮膚合成更多的維生素D，從而更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。Figure1.Causesofsecondaryosteoporosis.Variouscausesofsecondaryosteoporosisareillustratedinthisfigure.TheyincludeROD,DM,thyroidandparathyroiddisorders,malabsorption,IBD,IBS,nutritionalcauses,drug-induced,infections,anemia,malignancies,inflammatoryarthritis,SLE,smoking,andgeneticcauses.PPIs:protonpumpinhibitors,ROD:renalosteodystrophy,DM:diabetesmellitus,PTH:parathyroid,IBD:inflammatoryboweldisease,IBS:irritablebowelsyndrome,SLE:systemiclupuserythematosus.HIV:humanimmunodeficiencyvirus,HCV:hepatitisCvirus,HBV:hepatitisBvirus,HZV:herpeszostervirus,TB:tuberculosis.ThisFigurewascreatedwithBioRender.com(accessedon1February2022).圖1.?繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的原因。該圖說明了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的各種原因。它們包括腎性骨營養(yǎng)不良ROD、糖尿病DM、甲狀腺和甲狀旁腺疾病、吸收不良、炎癥性腸病IBD、腸易激綜合征IBS、營養(yǎng)原因、藥物引起的、感染、貧血、惡性腫瘤、炎性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE、吸煙和遺傳原因。PPI：質(zhì)子泵抑制劑，ROD：腎性骨營養(yǎng)不良，DM：糖尿病，PTH：甲狀旁腺，IBD：炎癥性腸病，IBS：腸易激綜合征，SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。HIV：人類免疫缺陷病毒，HCV：丙型肝炎病毒，HBV：乙型肝炎病毒，HZV：帶狀皰疹病毒，TB：結(jié)核病。Figure2.Pragmaticdiagnosticapproachfornewlydiagnosedpatientswithosteoporosis.Asystematicapproachfortheanalysisanddetectionofasecondarycauseofosteoporosisisrecommendedforallpatientswithanewdiagnosisofosteoporosis.Afullhistoryandphysicalexaminationfollowedbyaroutinelaboratoryinvestigationforthemostcommonandsimpleunderlyingcausesofosteoporosisarerequiredformostcases.Someadditionalinvestigationmaybeconsideredafterroutinelabforthesuspectedcases.CKD,chronickidneydisease,CRP:C-reactiveprotein;ESR:erythrocytesedimentationrate;IBD:inflammatoryboweldiseases;HCV:hepatitisCvirus;HBV:hepatitisBvirus;HIV:humanimmunodeficiencyvirus;TB:tuberculosis;FSH:folliclestimulatinghormone;LH:luteinizinghormone.圖2.?新診斷的骨質(zhì)疏松癥患者的實(shí)用診斷方法。建議對所有新診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者采用系統(tǒng)的方法來分析和檢測骨質(zhì)疏松癥的繼發(fā)性原因。大多數(shù)病例都需要完整的病史和體格檢查，然后進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，以了解最常見和最簡單的骨質(zhì)疏松癥根本原因。在對疑似病例進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)后，可能會考慮進(jìn)行一些額外的調(diào)查。CKD，慢性腎病，CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；IBD：炎癥性腸病；HCV：丙型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒；HIV：人類免疫缺陷病毒；結(jié)核?。悍谓Y(jié)核；FSH：促卵泡激素；LH：促黃體激素。Figure3.Approachforpreventionandmanagementofsecondaryosteoporosis.Correctionoftheunderlyingcausesofsecondaryosteoporosisisthecornerstoneofpreventionandtreatment.Allpatientscanbenefitfromnon-pharmacologicalintervention,DEXAscanandassessmentoffracturerisk.Anti-osteoporoticmedications(antiresorptivesandosteoanabolics)canbeusedinselectedcaseswithhighfracturerisk.DEXA:dual-energyX-rayabsorptiometry,FRAX:fracture-riskalgorithm,SERM:Selectiveestrogenreceptormodulators.圖3.?繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和管理方法。糾正繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的根本原因是防治的基石。所有患者都可以從非藥物干預(yù)、雙光能X線掃描確定骨密度BMD（DEXA）和骨折風(fēng)險(xiǎn)評估中受益。抗骨質(zhì)疏松藥物（抗骨吸收藥物和骨合成代謝藥物）可用于骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的特定病例。DEXA：雙能X射線吸收測定法，F(xiàn)RAX：骨折風(fēng)險(xiǎn)算法，SERM：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。Figure4.Mechanismofactionofcommonantiosteoporoticmedications.Antiosteoporoticmedicationscanbedividedintotwomaincategories:1.Antiresorptives“ontherightside”actmainlybyinhibitingosteoclasts.Bisphosphonatesactbyinhibitingosteoclastdifferentiationfromosteoclastprecursors.Themonoclonalantibody“denausumab”inhibitsosteoclastdifferentiationbybindingtoRANKL,preventingitsinteractionwithRANK.SERMsincreaseOPGproduction,thusinhibitingosteoclastogenesis.2.Osteoanabolics“ontheleftside”stimulateboneformationviaactivationofPTH(teriparatide)orPTH-relatedpeptide(abaloparatide)receptors.Romosuzumabisananti-sclerostinmonoclonalantibody.Thus,itstimulatesosteoblastdifferentiationandfunction.MSC:mesenchymalstemcells,HSC:hematopoieticstemcells,SERMs:selectiveestrogenreceptormodulators,OPG:osteoprotegerin,RANK:ReceptoractivatorofnuclearfactorκB,RANKL:receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Βligand.thisfigurewascreatedwithBioRender.com(accessedon1February2022).圖4.?常見抗骨質(zhì)疏松藥物的作用機(jī)制?？构琴|(zhì)疏松藥物可分為兩大類：1.“右側(cè)”抗吸收劑：主要通過抑制破骨細(xì)胞起作用。雙膦酸鹽通過抑制破骨細(xì)胞從破骨細(xì)胞前體分化而起作用。單克隆抗體“denausumab”通過與RANKL結(jié)合來抑制破骨細(xì)胞分化，防止其與RANK相互作用。SERM增加OPG的產(chǎn)生，從而抑制破骨細(xì)胞生成。2.“左側(cè)”的骨合成代謝物：通過激活PTH（特立帕肽）或PTH相關(guān)肽（abaloparatide）受體來刺激骨形成。Romosuzumab是一種抗硬化蛋白單克隆抗體。因此，它刺激成骨細(xì)胞分化和功能。MSC：間充質(zhì)干細(xì)胞，HSC：造血干細(xì)胞，SERM：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，OPG：骨保護(hù)素，RANK：核因子κB受體激活劑，RANKL：核因子κ-B配體受體激活劑。Osteocyte：骨細(xì)胞；Osteoclast：破骨細(xì)胞；Osteoblast：成骨細(xì)胞。?1.?簡介骨質(zhì)疏松癥是一種以骨脆性為特征的疾病，繼發(fā)于低骨礦物質(zhì)密度(BMD)和/或增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的微結(jié)構(gòu)惡化。絕經(jīng)后雌激素缺乏是骨質(zhì)疏松癥的主要原因。除了患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（絕經(jīng)后或與年齡相關(guān)）的絕經(jīng)后婦女外，超過一半的被轉(zhuǎn)診到骨質(zhì)疏松癥中心的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，有一個(gè)或多個(gè)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[1]。骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具(FRAX)通過使用臨床和放射學(xué)數(shù)據(jù)幫助估計(jì)10年骨折風(fēng)險(xiǎn)。這些臨床數(shù)據(jù)包括一些（但不是全部）骨質(zhì)疏松癥的繼發(fā)原因，例如吸煙、過量飲酒、I型糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性肝病和營養(yǎng)不良[2]。圖1中提到了骨質(zhì)疏松癥的各種繼發(fā)性原因。新診斷的骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)進(jìn)行全面評估，包括他們的病史、體格檢查和用于檢測繼發(fā)性原因的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測。圖2說明了檢測根本原因的系統(tǒng)方法。圖3總結(jié)了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的管理方法。正確識別骨質(zhì)疏松癥的病因是改善骨骼健康、防止進(jìn)一步骨質(zhì)流失的重要步驟。這些患者可以受益于均衡的營養(yǎng)、體育鍛煉以及避免長期使用糖皮質(zhì)激素和其他對骨骼健康有負(fù)面影響的藥物。推薦對骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者使用抗骨質(zhì)疏松治療；常用抗骨質(zhì)疏松藥物的作用機(jī)制如圖4所示。本文全面討論了繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)、各種原因和發(fā)病機(jī)制。本主題不僅涵蓋骨量問題，還關(guān)注質(zhì)量問題。此外，還對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的最新治療進(jìn)行了深入討論。2.?腎臟原因慢性腎臟疾病(CKD)是公認(rèn)的骨質(zhì)流失危險(xiǎn)因素[3]。骨丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率隨著腎功能的下降而增加。據(jù)報(bào)道，高達(dá)32%的慢性腎臟疾病CKD患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，而大約一半的患者發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[3,4,5,6]。但是，由于各種原因，問題的嚴(yán)重性可能更高。首先，慢性腎臟疾病CKD患者血管鈣化的發(fā)生率很高，這導(dǎo)致雙光能X線骨密度檢測DXA對椎骨骨量的估計(jì)更高[7]。其次，慢性腎臟疾病CKD患者不僅有骨量/數(shù)量問題，還有骨質(zhì)量問題[8]。第三，盡管有KDIGO的建議，慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)疏松癥診斷工具仍未得到充分利用。高達(dá)30-50%的慢性腎臟疾病CKD骨折患者的T評分高于-2.5[9,10]。與一般人群相比，晚期慢性腎臟疾病CKD患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8倍[11]。骨質(zhì)疏松性骨折會對慢性腎臟疾病CKD患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生有害影響。在一般人群中，髖部骨折后的一年死亡率為17-27%[12,13]，而在終末期腎病(ESKD)患者中則高達(dá)64%[14,15]。腎性骨營養(yǎng)不良(ROD)、藥物使用、性腺功能減退、全身炎癥、酸中毒和并發(fā)的全身性疾病會導(dǎo)致慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)流失。代謝性酸中毒會刺激破骨細(xì)胞并誘導(dǎo)強(qiáng)烈的骨吸收。腎性骨營養(yǎng)不良ROD在慢性腎臟疾病CKD的早期階段發(fā)展，并隨著腎功能的進(jìn)一步喪失而進(jìn)展[16]。腎性骨營養(yǎng)不良ROD的發(fā)病機(jī)制中有許多共同參與者。FGF-23是一種骨細(xì)胞分泌的磷酸鹽激素，在慢性腎臟疾病CKD的早期階段升高以預(yù)防高磷血癥[17,18]。盡管由于klotho缺乏/抵抗導(dǎo)致FGF-23水平升高，但高磷血癥發(fā)生在慢性腎臟疾病CKD晚期階段[19]。FGF-23抑制維生素D活化并增加其分解代謝[20,21]。維生素D缺乏/不足和高磷血癥會導(dǎo)致慢性腎臟疾病CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[22,23,24,25]。硬化蛋白、DKK-1和WNT通路抑制劑的水平隨著腎功能的惡化而增加[26]。它們抑制骨形成并促進(jìn)低周轉(zhuǎn)率骨病[27]。另一方面，慢性腎臟疾病CKD患者的骨保護(hù)素(OPG)和核因子kappaB配體(RANKL)受體激活劑水平之間的不平衡會增加破骨細(xì)胞生成并誘導(dǎo)高周轉(zhuǎn)性骨病[28,29]。此外，性腺激素紊亂可能是骨質(zhì)疏松癥的主要原因。慢性腎臟疾病CKD患者常用的許多藥物，如肝素、華法林、糖皮質(zhì)激素、質(zhì)子泵抑制劑和利尿劑，都會對骨骼健康產(chǎn)生負(fù)面影響[30,31]。許多工具可用于診斷慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)疏松癥，但對于最佳工具尚無共識。雙光能X線骨密度檢測DXA是使用最廣泛的方法。骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具(FRAX)有助于估計(jì)10年骨折風(fēng)險(xiǎn)；然而，它不包括慢性腎臟疾病CKD作為骨質(zhì)疏松癥的次要原因[32]。與雙光能X線骨密度檢測DXA相比，定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(QCT)不受血管鈣化的影響，可能是更好的工具，特別是對于縱向隨訪和肥胖患者[33]。然而，由于較高的成本和輻射暴露，它的使用不太常見。這兩種工具都有助于評估骨量/骨量。另一方面，TBS、高分辨率成像技術(shù)、有限元分析和傅里葉變換紅外光譜可用于評估骨質(zhì)量。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物提供骨形成和骨吸收的動態(tài)評估，并促進(jìn)ROD管理[34]。在慢性腎臟疾病CKD患者中，骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)和完整的procollagen-1N末端肽(P1NP)作為骨形成標(biāo)志物，以及抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)作為骨吸收標(biāo)志物在慢性腎臟疾病CKD患者中是可靠的[35]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和甲狀旁腺激素(PTH)不僅有助于了解骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)[36]，還有助于預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)[37,38]。骨活檢仍然是確定骨丟失機(jī)制和嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[39]。它也有助于選擇合適的藥物，但受到其侵入性和缺乏專業(yè)知識的限制。慢性腎臟疾病CKD患者骨組織學(xué)評估應(yīng)包括三個(gè)要素：更新、礦化和體積[16,40]。目前，慢性腎臟疾病CKD患者最常見的病理表現(xiàn)是低周轉(zhuǎn)骨?。↙TBD）、高周轉(zhuǎn)骨?。℉TBD）、混合性腎性骨營養(yǎng)不良ROD，而骨軟化癥在成人中較少見[41]。最近發(fā)表的評論描述了慢性腎臟疾病CKD患者的骨質(zhì)量評估和管理[7,42]。骨質(zhì)疏松癥管理的首要步驟是控制慢性腎臟疾病CKD代謝紊亂。維生素D缺乏、高磷血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)是這些患者的常見表現(xiàn)，對骨骼有不利影響。應(yīng)指導(dǎo)患者預(yù)防跌倒風(fēng)險(xiǎn)和非藥物干預(yù)以改善骨骼健康。戒煙、限制酒精、個(gè)性化運(yùn)動方案和均衡營養(yǎng)對骨骼有積極影響，但在慢性腎臟疾病CKD患者中未得到充分利用[42]。優(yōu)化鈣攝入量和正確使用降磷酸鹽療法、維生素D和擬鈣劑可通過改善腎性骨營養(yǎng)不良ROD來降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[43]。確定腎性骨營養(yǎng)不良ROD的類型并包括高周轉(zhuǎn)率和低周轉(zhuǎn)率有助于選擇具有更高療效和更低不良事件的適當(dāng)治療方法。預(yù)計(jì)高周轉(zhuǎn)骨?。℉TBD）患者將從抗骨吸收藥物中獲益更多，例如雙膦酸鹽和地諾塞麥，而低周轉(zhuǎn)骨?。↙TBD）患者可能從骨合成代謝藥物中獲益，以改善骨形成。盡管由腎臟排泄，但雙膦酸鹽可用于輕度至中度慢性腎臟疾病CKD患者，而沒有重大安全問題[44]。它們在晚期慢性腎臟疾病CKD患者中的使用應(yīng)謹(jǐn)慎對待慢性腎臟疾病CKD進(jìn)展[45]。此外，在晚期慢性腎臟疾病CKD患者中長期使用雙膦酸鹽可能會誘發(fā)低周轉(zhuǎn)骨病（LTBD）并增加非典型股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)[46]。在觀察性研究和小型隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)中，地舒單抗已被證明可以改善慢性腎臟疾病CKD患者的骨密度BMD并減少骨轉(zhuǎn)換[47,48]。與雙膦酸鹽相反，它不通過腎臟排泄，但應(yīng)密切監(jiān)測血清鈣和維生素D的低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，骨合成代謝藥物（特立帕肽、abaloparatide和romosozumab）在減輕低周轉(zhuǎn)骨?。↙TBD）患者的骨質(zhì)流失方面具有良好的作用。特立帕肽已在多項(xiàng)研究中用于晚期慢性腎臟疾病CKD患者[49,50,51,52]。Abaloparatide在慢性腎臟疾病CKD的早期階段是安全有效的[53]。Romosozumab增加了輕至中度慢性腎臟疾病CKD[54]和透析患者[55]的骨密度BMD。3.?內(nèi)分泌原因3.1?糖尿病糖尿病是一種與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的慢性代謝疾病。與2型糖尿病(T2DM)患者相比，患有1型糖尿病(T1DM)的成年人發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是非椎體骨折[56,57]。盡管如此，椎骨骨折并不少見，并且與死亡率增加有關(guān)，但由于它們可能無癥狀，因此經(jīng)常被漏診[58]。糖尿病會損害骨代謝、損害細(xì)胞功能或破壞細(xì)胞外基質(zhì)。這會導(dǎo)致骨質(zhì)流失、骨微結(jié)構(gòu)改變、骨轉(zhuǎn)換減少和易患低創(chuàng)傷性骨折。糖尿病中脆性骨的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素包括肥胖、胰島素抵抗增加、血糖紊亂、晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生、肌肉功能障礙、大血管和微血管并發(fā)癥以及藥物治療。此外，相關(guān)的合并癥，如甲狀腺疾病、性腺功能障礙和吸收不良可能會導(dǎo)致骨質(zhì)流失[59,60]。值得注意的是，1型糖尿病T1DM與成骨細(xì)胞活性降低、骨密度BMD降低或相似以及骨折風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[56,61,62,63]。而2型糖尿病T2DM與骨丟失和骨折率增加有關(guān)，即使骨密度BMD正?；蜉^高[56,64]。建議將-2.0的T評分閾值作為2型糖尿病T2DM治療干預(yù)的觸發(fā)因素[65]。然而，與骨密度BMD相比，全髖骨區(qū)域是老年2型糖尿病T2DM患者脆性骨折的更好替代指標(biāo)[66]。糖尿病主要影響骨質(zhì)量，包括破壞骨材料特性和增加皮質(zhì)孔隙率，這些是骨密度BMD-DXA無法測量的[59,67]。這強(qiáng)調(diào)了雙光能X線片檢測骨密度DXA的骨密度測量低估了糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[68]。骨小梁評分[69]、外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(pQCT)、基于pQCT的有限元分析(pQCT-FEA)[70]和高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(HR-pQCT)[71]是更好的估計(jì)工具糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。有創(chuàng)性檢查方法，例如顯微壓痕和骨組織形態(tài)測量法，價(jià)格昂貴且無法廣泛使用[68,72]。糖尿病導(dǎo)致骨骼脆弱，應(yīng)用減少骨折的策略至關(guān)重要。此外，似乎血糖控制程度與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性[73,74]。在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，糖化血紅蛋白HbA1c與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間存在三次關(guān)系[75]。對于骨脆性增加的糖尿病患者，應(yīng)避免使用噻唑烷二酮類藥物[76]。此外，越來越多的證據(jù)表明鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑對骨骼健康有負(fù)面影響。使用阿侖膦酸鹽3年導(dǎo)致糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度BMD增加[77]。在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中，抗骨質(zhì)疏松藥物（主要是雙膦酸鹽）似乎可以防止糖尿病和非糖尿病個(gè)體脊柱的骨質(zhì)流失[78]。每天皮下注射特立帕肽abaloparatide(80mcg)與糖尿病患者骨密度BMD的改善有關(guān)[79]。3.2.性腺疾病性腺機(jī)能減退是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素。男性的峰值骨量和骨密度BMD較高；但是，如果男性和女性的骨密度BMD相似，則男性骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。與女性相比，70歲以下男性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率顯著降低，因?yàn)榕怨琴|(zhì)流失發(fā)生得更早且發(fā)生率更高[80,81]。睪酮替代療法可以改善骨密度BMD，但對性腺功能減退的老年男性的結(jié)果尚無定論。然而，接受睪酮治療一年的性腺功能減退老年男性的體積骨密度BMD和骨強(qiáng)度顯著改善[82,83]。3.3.甲狀旁腺疾?。谞钆韵俟δ艿拖潞驮l(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)）甲狀旁腺功能減退癥是一種骨轉(zhuǎn)換率低的疾病。關(guān)于骨折風(fēng)險(xiǎn)的信息不一致[84,85,86]，但非手術(shù)性甲狀旁腺功能減退癥患者的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)似乎更高[86,87,88]。這可能是由于與手術(shù)性甲狀旁腺功能減退癥相比，非手術(shù)性甲狀旁腺功能減退癥的骨骼變化時(shí)間更長[86]。因此，我們推測較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)是由于骨骼過度成熟和質(zhì)量受損。通過雙光能X線片檢測骨密度DXA，他們在所有骨骼部位都有較高的骨密度BMD，尤其是在腰椎[89]。此外，它們通常具有正常[89,90,91]或低[92]小梁骨評分，并被歸類為退化的微架構(gòu)。與年齡和性別匹配的對照組相比，他們通常具有更高的體積骨密度BMD（小梁和皮質(zhì)），并且pQCT的皮質(zhì)面積和厚度更高[89,93]。盡管如此，HR-pQCT顯示皮質(zhì)體積骨密度BMD增加，但皮質(zhì)厚度和皮質(zhì)孔隙率降低[89,94]。它們似乎也具有由有限元建模確定的正常生物力學(xué)強(qiáng)度[94,95]，但通過沖擊顯微壓痕測量的骨材料強(qiáng)度指數(shù)低于對照組[86,96]。鈣和維生素D補(bǔ)充劑被廣泛使用。然而，這種做法的長期安全性和有效性并未得到很好的研究。DonovanTay等據(jù)報(bào)道，長期使用PTH(1-84)治療可減少補(bǔ)充鈣和維生素D的需求，并增加腰椎和全髖骨密度BMD[97]。與傳統(tǒng)管理相比，PTH(1-84)可降低尿鈣和血清磷水平并改善生活質(zhì)量，而不會增加嚴(yán)重不良事件[98,99,100]。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，與PTH相比，活性維生素D的使用與相似的血清鈣水平相關(guān)，但有降低尿鈣水平的趨勢[101]。此外，長期安全性尚未完全認(rèn)識到，大鼠研究報(bào)告了劑量依賴性增加的骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)[102,103]。這種擔(dān)憂限制了PTH(1-84)作為甲狀旁腺功能減退癥的替代療法的長期使用。小型研究報(bào)告了甲狀旁腺組織同種異體移植治療甲狀旁腺功能減退癥的療效存在異質(zhì)性[104]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)與不同骨骼部位的骨密度BMD降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是在腰椎處[105,106]。雙光能X線片檢測骨密度DXA測量的骨密度BMD是髖部和前臂骨折可接受的預(yù)測指標(biāo)，但無法診斷椎體脆性[107]。有一些有價(jià)值的工具，例如骨小梁評分、3D-DXA[108]、通過雙光能X線片檢測骨密度DXA[109]和HR-pQCT[110]的有限元分析得出的骨應(yīng)變指數(shù)(BSI)來評估骨骼健康和預(yù)測骨骼脆性[105]。HR-pQCT揭示了皮質(zhì)和骨小梁微結(jié)構(gòu)的改變，包括皮質(zhì)和骨小梁體積密度降低、皮質(zhì)孔隙率增加以及骨小梁分布的異質(zhì)性[110,111]。這幾乎與組織形態(tài)學(xué)研究一致，除了保留甚至改善骨小梁結(jié)構(gòu)[112]。使用沖擊顯微壓痕技術(shù)評估脛骨骨材料強(qiáng)度指數(shù)顯示PHPT受試者的骨材料特性受損，尤其是脆性骨折患者[113]。甲狀旁腺切除術(shù)可降低不同骨骼部位的鈣濃度并增加骨密度BMD。它可能比主動監(jiān)測更好地降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[114]，但它在骨折風(fēng)險(xiǎn)、腎結(jié)石和生活質(zhì)量方面優(yōu)于藥物治療的優(yōu)勢缺乏足夠的證據(jù)[114,115]。盡管如此，甲狀旁腺切除術(shù)可以改善通過HR-pQCT和有限元分析評估的骨強(qiáng)度[116]。在藥物治療方面，建議優(yōu)化鈣和維生素D的攝入量[117]。鈣補(bǔ)充劑可降低無癥狀原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥PHPT患者的甲狀旁腺激素PTH并增加股骨頸骨密度BMD[118]。沒有理由限制輕度原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥PHPT患者的膳食鈣攝入量，但需要密切監(jiān)測鈣，在1,25(OH)2D升高和血清甲狀旁腺激素PTH水平較高的重度原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥PHPT中應(yīng)避免補(bǔ)鈣。其他藥物療法包括雙膦酸鹽、西那卡塞、地諾塞麥和雌激素，它們適用于降低鈣、增加骨密度BMD或兩者兼而有之[117]。3.4.甲狀腺疾病甲狀腺激素在骨代謝中起關(guān)鍵作用。甲狀腺功能亢進(jìn)，即使是亞臨床的，也是骨質(zhì)疏松癥的已知危險(xiǎn)因素。它與骨轉(zhuǎn)換增加、骨量減少和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[119,120]。此外，分化型甲狀腺癌患者的長期促甲狀腺激素TSH抑制與絕經(jīng)后婦女的骨密度BMD降低有關(guān)[121]。HR-pQCT報(bào)告的甲狀腺功能亢進(jìn)女性骨質(zhì)量和數(shù)量受損。甲狀腺功能正?？梢愿纳企w積骨密度BMD和皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)[119]。明顯的甲狀腺功能減退會減少骨形成。然而，關(guān)于骨密度BMD和骨折風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)尚無定論[122]。3.5.腎上腺疾病庫欣綜合征患者中30-50%[123,124,125]發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，30-70%發(fā)生脊椎骨折[126,127]。庫欣綜合征會導(dǎo)致過量的糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生，除了改變甲狀旁腺激素的節(jié)律性產(chǎn)生外，還會通過抑制生長激素和性腺軸對骨代謝產(chǎn)生負(fù)面影響[126]。庫欣綜合征患者的骨小梁丟失更為明顯。具有自主皮質(zhì)醇分泌的腎上腺結(jié)節(jié)[128]、原發(fā)性醛固酮增多癥[129]、嗜鉻細(xì)胞瘤[130,131]和先天性腎上腺增生[132]與骨質(zhì)量和數(shù)量的惡化有關(guān)。3.6.生長激素盡管肢端肥大癥患者的骨形成率較高，但由于骨轉(zhuǎn)換增加和骨質(zhì)量差，他們椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，與一般人群相比，他們的骨密度BMD可能增加、減少或相似[133,134]。它們具有更高的皮質(zhì)孔隙率和改變的骨微結(jié)構(gòu)，這歸因于改變的骨重塑和Wnt信號傳導(dǎo)。生長激素缺乏與低骨轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松癥和皮質(zhì)損失大于骨小梁有關(guān)，這導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[135]。生長激素替代物最初會增加骨轉(zhuǎn)換并降低骨密度。維持治療有助于改善骨量，但其對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不明確[136]。這可能是由于DKK-1（一種Wnt抑制劑）增加，因此增加了皮質(zhì)孔隙率[137]。4.胃腸道原因吸收不良和慢性肝病是眾所周知的骨質(zhì)疏松癥原因，它們被包括在FRAX中。生理性骨代謝需要最佳量的營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是礦物質(zhì)和維生素。維生素D是一種脂溶性維生素，因此在與脂肪吸收不良相關(guān)的疾病中骨質(zhì)流失很明顯[138,139,140,141,142,143]。此外，在脂肪瀉的情況下，鈣的吸收可能會因與胃腸道(GI)腔中過量的脂肪酸結(jié)合而受到阻礙[144]。在本節(jié)中，我們將討論胃腸道相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的最常見原因。4.1。乳糜瀉即使在排除絕經(jīng)后婦女后，乳糜瀉患者的骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率也很高，分別為40%和15%[145]。據(jù)報(bào)道，8%的特發(fā)性低骨密度BMD患者的IgA抗肌內(nèi)膜抗體陽性，即使他們沒有癥狀。在特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病例中，可以考慮對乳糜瀉進(jìn)行常規(guī)篩查[146,147]。無麩質(zhì)飲食可以顯著改善骨密度BMD[148,149]。然而，由于持續(xù)的炎癥過程導(dǎo)致更高的破骨細(xì)胞活性和更低的生成骨基質(zhì)的能力，骨質(zhì)流失可能會持續(xù)存在[150]。4.2.慢性胰腺炎超過50%的慢性胰腺炎患者，尤其是吸煙者和酗酒者，骨密度BMD較低。胰酶和維生素D替代品顯著降低了骨折的風(fēng)險(xiǎn)[151]。胰腺炎囊性纖維化可通過吸收不良以外的機(jī)制干擾骨骼健康。胰腺炎囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑在骨細(xì)胞中表達(dá)，因此可能對骨代謝產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，由于促炎細(xì)胞因子刺激破骨細(xì)胞活性，肺部惡化期間骨吸收增加[152]。4.3.短腸綜合征與匹配的對照組相比，短腸綜合征患者的骨質(zhì)疏松癥患病率高出2倍[141]。由于微量和大量營養(yǎng)素的吸收不良，會發(fā)生骨質(zhì)流失。由慢性腹瀉或由細(xì)菌過度生長引起的D-乳酸酸中毒引起的代謝性酸中毒也會損害骨骼健康[153]。4.4.肝性骨營養(yǎng)不良脂溶性維生素的腸肝循環(huán)受到干擾會損害骨代謝。這是原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和硬化性膽管炎等膽道疾病中骨丟失的主要原因之一。原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC中骨質(zhì)疏松癥和骨折的患病率分別高達(dá)50%和20%[154,155,156]。慢性肝病、酒精、病毒性肝炎和自身免疫性疾病的病因可能有助于肝性骨營養(yǎng)不良的發(fā)病機(jī)制[154,157,158,159,160,161]。肝硬化并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良、身體活動受損和性腺機(jī)能減退，以及維生素D和K代謝紊亂[162,163]，會加重骨質(zhì)流失。4.5.消化性潰瘍病消化性潰瘍病與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，尤其是在男性中。某些種類的幽門螺桿菌感染可能通過增強(qiáng)炎癥狀態(tài)、降低循環(huán)生長素釋放肽和雌激素水平以及增加餐后血清素水平來影響骨代謝。此外，長期使用抑制胃酸藥PPI（如洛賽克膠囊）會損害骨骼健康[164,165]。4.6.炎癥性腸病(IBD)炎癥性腸病IBD患者發(fā)生骨丟失[166]、骨質(zhì)量差[167,168]和骨折[169,170,171,172]的風(fēng)險(xiǎn)更高。這可以通過營養(yǎng)不良、慢性炎癥過程和免疫抑制藥物來解釋[171,173,174]。低周轉(zhuǎn)骨病是骨質(zhì)疏松癥和炎癥性腸病IBD患者的主要潛在病理[175,176]。美國胃腸病學(xué)會建議使用常規(guī)危險(xiǎn)因素作為炎癥性腸病IBD患者使用雙光能X線片骨密度檢測DXA掃描進(jìn)行骨密度BMD篩查的指征[177]。CornerstoneHealth組織擴(kuò)大了骨密度BMD篩查的適應(yīng)癥，包括有骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)婦史、營養(yǎng)不良或非常瘦的患者以及絕經(jīng)后婦女的閉經(jīng)[178]。Maldonado及其同事強(qiáng)調(diào)了生物力學(xué)CT在檢測骨折風(fēng)險(xiǎn)增加患者中的作用。這些患者中有40%未包括在基石檢查表中。因此，接受CT小腸造影的炎癥性腸病IBD患者可能受益于生物力學(xué)CT篩查骨折風(fēng)險(xiǎn)[179]?？筎NF對炎癥過程的早期抑制與更好的骨保存有關(guān)[169,180]。除了鈣和維生素D優(yōu)化之外，雙膦酸鹽是相對安全和有效的治療選擇[181]。在一項(xiàng)動物研究中，據(jù)報(bào)道，一種天然化合物（大黃素）可抑制破骨細(xì)胞功能并預(yù)防炎癥性腸病IBD相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥[182]。4.7.腸易激綜合癥腸易激綜合征患者骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折的發(fā)生率較高[183]。這可能是由慢性炎癥、下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活、營養(yǎng)缺乏和吸煙所致。需要進(jìn)一步研究以確認(rèn)潛在機(jī)制并建立治療方法[184]。4.8.微生物群生態(tài)失調(diào)微生物群被認(rèn)為是與細(xì)胞反應(yīng)具有雙向相互作用的隱藏器官。某些微生物群與骨質(zhì)疏松癥和自身免疫性疾病有關(guān)，例如IBD、PBC和硬化性膽管炎[185,186]。通過控制OPG/RANKL、Wnt10b和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)性地解釋了益生菌的有益作用[186,187]。其他增加骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的胃腸道疾病包括胃切除術(shù)后[188]、萎縮性胃炎[189,190]和減肥手術(shù)[191]。5.營養(yǎng)原因營養(yǎng)因素可能會影響骨量、代謝、基質(zhì)和微結(jié)構(gòu)。營養(yǎng)不足會導(dǎo)致蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)缺乏，尤其是鈣、磷和鎂，這些對骨骼健康至關(guān)重要[192]。成人推薦的每日鈣攝入量為每天800-1200毫克[32,193]，而磷和鎂的攝入量分別為700毫克和320-420毫克[194]。建議成人每日蛋白質(zhì)需求量為0.8gm/kg，老年人為1-1.2gm/kg[195,196]。維生素D的每日需求量為800至1000IU[197]。營養(yǎng)不良的發(fā)生可能是由于營養(yǎng)攝入不足、損失增加和/或需求增加[198]。不良的飲食習(xí)慣、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、長期的全胃腸外營養(yǎng)(TPN)、減肥干預(yù)和過量飲酒可導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[199]。由于骨質(zhì)疏松癥和骨折與許多危及生命的事件有關(guān)，因此必須通過均衡飲食和體育鍛煉來預(yù)防它們[200]。饑餓是最嚴(yán)重的營養(yǎng)不良形式，可由各種社會經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和醫(yī)學(xué)因素引起[201]。饑餓會通過礦物質(zhì)、維生素和I型膠原蛋白缺乏對骨骼數(shù)量和質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[201,202]。生命早期甚至子宮內(nèi)的營養(yǎng)不良與骨質(zhì)疏松癥和骨折的早期發(fā)病率之間存在正相關(guān)關(guān)系[203,204,205,206,207]。維生素D缺乏會導(dǎo)致鈣吸收減少和低鈣血癥，從而導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，從而刺激骨轉(zhuǎn)換并降低骨密度BMD[208]。維生素D補(bǔ)充劑治療對25-羥基維生素D水平低于30nmol/L患者的骨骼健康有益[209,210]。另一方面，預(yù)防劑量的維生素D在預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和骨折方面的作用值得商榷[211,212,213,214,215,216]。許多觀察性研究報(bào)告了體重指數(shù)(BMI)和骨密度BMD之間的正相關(guān)關(guān)系[217]。此外，先前的研究表明，肥胖可以預(yù)防骨折[218,219]。然而，最近的研究并未顯示肥胖對骨骼的積極影響[220]。LookAHEAD試驗(yàn)報(bào)告稱，肥胖2型糖尿病患者通過強(qiáng)化非手術(shù)減重干預(yù)可適度增加髖部骨質(zhì)流失[221,222]。此外，大多數(shù)減肥手術(shù)與骨質(zhì)流失和脆性有關(guān)[191,223]。這可以通過機(jī)械卸載、鈣和維生素D吸收不良引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、雌激素、瘦素和生長素釋放肽減少以及脂聯(lián)素水平升高來解釋[191,224,225]。因此，建議在減肥手術(shù)后接受足夠的鈣和維生素D并監(jiān)測骨密度BMD[226]。神經(jīng)性厭食癥患者極度限制他們的食物攝入，因?yàn)樗麄兒ε麦w重增加[227]。這可能導(dǎo)致多種醫(yī)療并發(fā)癥，包括骨質(zhì)流失[228]，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2-7倍[229,230]。這不僅是因?yàn)闋I養(yǎng)缺乏，還因?yàn)楹蔂柮墒д{(diào)[231]。另一方面，改善營養(yǎng)狀況可以糾正這些患者的內(nèi)分泌疾病和骨密度BMD[232]?？构琴|(zhì)疏松藥物可能有助于改善體重指數(shù)BMI持續(xù)偏低和閉經(jīng)患者的骨質(zhì)流失[233]。單獨(dú)使用或與透皮睪酮聯(lián)合使用Residronate可改善脊柱骨密度BMD[234,235]。此外，生理劑量的透皮雌激素會導(dǎo)致脊柱和髖部骨密度BMD增加[236]。在最近的一項(xiàng)RCT中，重組人IGF-1和利塞膦酸鹽的序貫治療在改善神經(jīng)性厭食癥女性的腰椎骨密度BMD方面優(yōu)于單獨(dú)使用利塞膦酸鹽[237]。此外，F(xiàn)azeli等報(bào)道使用特立帕肽6個(gè)月后腰椎骨密度BMD顯著增加[238]。全胃腸外營養(yǎng)TPN延長的患者骨質(zhì)疏松癥患病率為40%至100%[239,240,241]。盡管全胃腸外營養(yǎng)TPN改善了營養(yǎng)狀況，但長期需要全胃腸外營養(yǎng)TPN可能會導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)[242]，減少腸道鈣和磷的吸收[239]。此外，由于高氨基酸輸注繼發(fā)的超濾作用，它可以誘導(dǎo)高鈣尿癥[243]。對于全胃腸外營養(yǎng)TPN延長的患者，常規(guī)維生素D監(jiān)測和管理是必要的，因?yàn)榫S生素D缺乏癥在這些患者中非常普遍[239]。雙膦酸鹽可改善全胃腸外營養(yǎng)TPN相關(guān)骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度BMD[244,245]。據(jù)報(bào)道，不良飲食習(xí)慣與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。高膳食糖可能通過葡萄糖誘導(dǎo)的高鈣尿癥、高鎂尿癥[247,248]和降低維生素D活化[249]導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[246]。此外，高血糖可降低成骨細(xì)胞增殖并增加破骨細(xì)胞活化[250,251]。另一方面，膳食鹽對骨骼健康的影響尚不清楚[252]。大量飲酒與骨密度BMD降低有關(guān)[253]。從機(jī)制上講，它直接降低成骨細(xì)胞活性并增加破骨細(xì)胞生成[254,255,256]。間接地，它會導(dǎo)致身體成分的變化[257]和各種激素的改變，包括PTH、維生素D、睪酮和皮質(zhì)醇[258]。戒酒可能會改善骨代謝并增加骨密度BMD[259,260]。6.藥物引起的所致的骨質(zhì)疏松癥藥物性骨質(zhì)疏松癥是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的第二大常見原因。盡管有眾所周知的不良事件，糖皮質(zhì)激素仍然是免疫抑制/調(diào)節(jié)劑和抗炎療法的基石之一。高達(dá)40%的接受長期糖皮質(zhì)激素治療的患者在其一生中遭受骨折[261,262]。具有高骨小梁的區(qū)域，例如腰椎和髖部轉(zhuǎn)子，是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨折的典型部位[263]。在治療的第一年內(nèi)，嚴(yán)重的骨質(zhì)流失可能高達(dá)20%，隨后每年下降至1%至3%[264,265]。糖皮質(zhì)激素治療的骨折風(fēng)險(xiǎn)與劑量和時(shí)間有關(guān)[262]。糖皮質(zhì)激素對骨骼的影響與其累積效應(yīng)有關(guān)，這會擾亂骨骼的數(shù)量和質(zhì)量。無論給藥途徑如何，糖皮質(zhì)激素均可誘導(dǎo)骨丟失。例如，長期吸入糖皮質(zhì)激素與10%的骨密度BMD損失有關(guān)[266,267]。即使是控釋布地奈德和外用皮質(zhì)類固醇也會對骨骼健康產(chǎn)生負(fù)面影響[268,269]。糖皮質(zhì)激素最初會減少骨形成并增加RANKL/骨保護(hù)素比率，從而誘導(dǎo)高骨吸收[270,271]。長期使用導(dǎo)致骨丟失的機(jī)制更多地歸因于抑制骨形成而不是增加骨吸收。這可能是由于Wnt信號通路的下調(diào)削弱了成骨細(xì)胞的活性[272]。此外，糖皮質(zhì)激素通過影響鈣穩(wěn)態(tài)、甲狀旁腺活動和維生素D代謝對骨骼產(chǎn)生間接影響[273,274]。此外，糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量下降，從而增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。它們還可以誘導(dǎo)性腺機(jī)能減退，從而降低睪酮和/或雌激素的抗吸收作用[275]。對于有脆性骨折病史的患者、40歲或以上的患者以及有主要骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的患者，建議在糖皮質(zhì)激素治療6個(gè)月后使用雙光能X線片骨密度檢測DXA掃描和脆性骨折評估FRAX[276]。為了預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥，強(qiáng)烈建議每天攝入1000-1200毫克鈣和600-800單位的維生素D，同時(shí)改變生活方式[275]。對于骨折風(fēng)險(xiǎn)高的成人，口服雙膦酸鹽是首選的治療方案[276]。特立帕肽還可有效預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素引起的骨丟失[277]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥可導(dǎo)致骨密度降低并增加骨折的發(fā)生率[278,279,280,281]。目前尚不清楚這些藥物如何影響骨骼健康，但可能歸因于通過5-羥色胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少的成骨細(xì)胞增殖[282]。許多研究表明，長期使用抗癲癇藥物會導(dǎo)致明顯的骨質(zhì)流失[283,284,285]。發(fā)病機(jī)制是多因素的，但加速的維生素D代謝是一個(gè)關(guān)鍵的共同因素[286,287,288,289]。骨丟失是由于骨重塑異常而不是異常礦化造成的[290,291,292]。芳香酶抑制劑是乳腺癌的長期輔助療法，會導(dǎo)致雌激素的突然喪失，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失[293]。此外，同時(shí)使用促性腺激素釋放激素激動劑可導(dǎo)致每年高達(dá)7%的骨密度BMD損失[294]。在前列腺癌患者中使用促性腺激素釋放激素激動劑與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[295,296,297]?？固悄虿∷幬锟梢苑e極或消極地影響骨骼健康。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)在調(diào)節(jié)骨形成和能量代謝以及胰島素敏感性方面發(fā)揮著重要作用[298,299]。噻唑烷二酮對它的刺激誘導(dǎo)骨吸收并抑制骨形成[300]。與其他抗糖尿病藥物相比，噻唑烷二酮類藥物可降低骨密度BMD并增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)[301]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑對骨代謝和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響因其廣泛使用而受到更多關(guān)注。它們可能會增加骨轉(zhuǎn)換、擾亂骨微結(jié)構(gòu)并降低骨密度BMD[302]。在最近的一項(xiàng)研究中，Koshizaka及其同事報(bào)告了在24周RCT中TRAP5b增加而骨密度BMD沒有變化[303]。2010年，F(xiàn)DA發(fā)布了對長期使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)（抑制胃酸藥物，如洛賽克等）的警告，因?yàn)樗赡軙黾庸琴|(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率[304]。有限的可用證據(jù)表明，這可能是通過組胺過度分泌[305]并影響礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)[306,307]而發(fā)生的。關(guān)于PPI對骨密度BMD影響的數(shù)據(jù)不一致。盡管抗凝劑對骨代謝的負(fù)面影響已經(jīng)研究了很長時(shí)間，但這種影響仍然存在爭議，其潛在機(jī)制仍然知之甚少[308]。與低分子量肝素相比，普通肝素與顯著的骨質(zhì)流失有關(guān)[309,310,311]。長期使用華法林與骨密度BMD和TBS降低有關(guān)[312]。在最近的一項(xiàng)研究中，這種對骨骼的負(fù)面影響在華法林中更為明顯，但在直接口服抗凝劑中也有發(fā)現(xiàn)[313]。7.感染所致的骨質(zhì)疏松癥慢性活動性感染并非罕見的骨丟失原因，主要是由于細(xì)胞因子釋放刺激破骨細(xì)胞生成并抑制成骨細(xì)胞功能。與普通人群相比，人類免疫缺陷病毒(HIV)艾滋病感染患者的骨質(zhì)疏松癥患病率高出三倍，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加四倍[314,315]。這可能直接歸因于HIV感染或繼發(fā)于使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(ART)、同時(shí)使用酒精、吸煙、相關(guān)性腺功能減退、營養(yǎng)不良、乙型和/或丙型肝炎合并感染以及維生素D不足[316,317,318,319,320]。HIV感染促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡和破骨細(xì)胞活化[321,322,323,324,325]。此外，除了影響骨骼健康的免疫系統(tǒng)激活之外，HIV感染還會誘發(fā)慢性炎癥狀態(tài)[326,327,328]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)與骨質(zhì)疏松癥和骨折的相關(guān)性高于新的ART[329,330,331,332]，因?yàn)樗鼤?dǎo)致多發(fā)性腎小管缺陷和礦物質(zhì)丟失[333,334]。歐洲艾滋病臨床協(xié)會(EACS)[335]指南推薦替諾福韋艾拉酚胺(TAF)作為進(jìn)行性骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥患者的一線治療，而不是富馬酸替諾福韋二吡呋酯TDF，因?yàn)樗鼘δI小管的毒性較小[336,337]。雙膦酸鹽可有效用于治療HIV相關(guān)的骨病[338]；然而，尚未對骨合成代謝藥物進(jìn)行充分研究[315]。即使沒有隨后的肝硬化，乙型和丙型肝炎病毒(HBV;HCV)感染也會增加骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)[158,339,340,341]。此外，先前的研究報(bào)告稱，即使在調(diào)整了其他骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素后，乙型和丙型肝炎病毒HBV和HCV感染患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[158,342]。值得注意的是，以前的研究報(bào)告說，與HIV感染患者相比，HIV和HCV合并感染患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[319]。有趣的是，HCV清除使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)降低了三分之二[343]。帶狀皰疹感染與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[344,345]。這種對骨骼健康的負(fù)面影響可能是由于炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)，尤其是在帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者中[346,347]。新冠病毒感染COVID-19可能使患者易患骨質(zhì)疏松癥[348]。這可能是因?yàn)樵趪?yán)重病例中相關(guān)的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生和長期固定[349]。此外，骨骼感染可能有直接后遺癥[350]。該病毒可以降低成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中ACE2的表達(dá)[351]，導(dǎo)致骨形成和骨吸收紊亂。此外，用于治療COVID-19的皮質(zhì)類固醇對骨骼有負(fù)面影響。骨髓炎通常與顯著的骨質(zhì)流失和隨后的脆性骨折有關(guān)[352]。這主要?dú)w因于炎癥細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNFα的上調(diào)，隨后激活RANKL和抑制骨保護(hù)素[353,354]?；加谢顒有苑谓Y(jié)核TB的患者和患有肺纖維化的TB幸存者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[342,355]。慢性全身炎癥、伴隨的營養(yǎng)不良和維生素D缺乏是骨質(zhì)流失的主要原因[354,356,357,358]。8.血液腫瘤學(xué)原因所致的骨質(zhì)疏松癥血液系統(tǒng)疾病可能通過直接的細(xì)胞作用或由幾種循環(huán)因子介導(dǎo)的間接損害骨骼[359]。骨丟失的發(fā)生主要是由于RANKL/RANK和WNT信號通路之間的不平衡，隨后骨吸收增加和骨形成減少[360,361,362,363]。貧血可導(dǎo)致骨吸收并增加骨脆性[364,365]。缺鐵可能會對細(xì)胞色素的P450活性產(chǎn)生負(fù)面影響，這對維生素D代謝和骨骼健康至關(guān)重要[366]。β地中海貧血會導(dǎo)致無效的紅細(xì)胞生成和骨髓擴(kuò)張，導(dǎo)致髓質(zhì)破壞和皮質(zhì)變薄[367]。此外，青春期延遲、細(xì)胞因子紊亂、生長激素缺乏、鐵骨沉積、去鐵胺誘導(dǎo)的骨發(fā)育不良和維生素D缺乏會進(jìn)一步導(dǎo)致地中海貧血患者的骨骼健康不足[368,369,370,371,372,373]。雙膦酸鹽可改善骨密度BMD[373,374]，但其對地中海貧血患者骨折率的影響尚不確定[375]。使用地舒單抗或特立帕肽增加地中海貧血患者的骨密度的信息有限，但觀察到的結(jié)果令人鼓舞[376,377]。血友病患者繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的估計(jì)患病率高達(dá)58.7%[378]。低骨量的潛在機(jī)制包括維生素D缺乏、繼發(fā)于血友病性關(guān)節(jié)病的有限體力活動，以及獲得與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的血源性感染，如HIV[379,380,381]。此外，因子VIII缺乏與OPG/RANK/RANKL統(tǒng)失衡繼發(fā)的骨吸收增加和骨形成減少直接相關(guān)[382,383]。應(yīng)在體重過輕、患有脆性骨折、HIV和/或晚期血友病性關(guān)節(jié)病的患者中進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥篩查[384]。替代缺乏因子可以最大限度地減少關(guān)節(jié)出血和血液關(guān)節(jié)病，從而降低骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展[385]。意義不明的單克隆丙種球蛋白病和多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[386,387]。骨髓瘤細(xì)胞刺激細(xì)胞因子、IL-6和IL-的釋放，從而激活RANKL/RANK通路并增強(qiáng)骨吸收[361]。另一方面，WNT抑制劑Dkk-1和分泌的卷曲蛋白2的表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致骨形成減少[388,389]。一些指南建議對患有骨質(zhì)疏松癥和/或脆性骨折的老年患者進(jìn)行骨髓瘤篩查[390,391]。雙膦酸鹽被推薦用于骨髓瘤患者，因?yàn)樗鼈兙哂锌鼓[瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗分解代謝作用[392,393]。然而，在這些患者中常見的腎功能損害仍然是一個(gè)重要的障礙[394]，并且可能需要使用其他更安全的藥物，例如地舒單抗[395]。此外，多發(fā)性骨髓瘤的治療，如硼替佐米和靶向DKK1或硬化蛋白的單克隆抗體可以減少骨質(zhì)流失[396,397,398]。骨質(zhì)疏松癥是最常見的骨骼病理學(xué)，發(fā)生在18%至40%的全身性肥大細(xì)胞增多癥患者中[399,400,401]。除了釋放循環(huán)因子如組胺、前列腺素和白細(xì)胞介素（IL-1、IL-3、IL-6）外，肥大細(xì)胞浸潤骨髓會導(dǎo)致骨受累，這些因子會增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性[402]。表現(xiàn)包括從無癥狀狀況到不同程度的骨損傷的廣泛臨床范圍，例如骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、溶骨性病變和骨硬化[403]。除了雙膦酸鹽和地舒單抗[404,405]等抗骨吸收藥物外，干擾素還可以通過控制疾病活動來改善骨病理學(xué)[406]。相反，使用特立帕肽存在安全問題，因?yàn)樗赡軙鰪?qiáng)惡性細(xì)胞的增殖[407]。在實(shí)體瘤患者中，骨損傷通常作為抗癌治療的副作用或繼發(fā)于溶骨性轉(zhuǎn)移，最常見于乳腺癌[408]。此外，細(xì)胞毒性化學(xué)療法和激素剝奪療法對骨骼數(shù)量和質(zhì)量都有不利影響[409,410,411]。接受芳香化酶抑制劑或雄激素剝奪治療的患者的骨丟失量是年齡匹配的健康對照組的十倍[412,413]。因此，根據(jù)基礎(chǔ)疾病連續(xù)推薦基線和后續(xù)DXA掃描[414,415]。建議在骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的芳香化酶抑制劑接受者中使用雙膦酸鹽[416]。9.風(fēng)濕免疫原因所致的骨質(zhì)疏松癥免疫系統(tǒng)在骨穩(wěn)態(tài)中起重要作用?；罨腡細(xì)胞通過分泌各種細(xì)胞因子影響骨骼健康[417]。一些實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞負(fù)責(zé)刺激骨吸收，而Treg細(xì)胞與抑制骨吸收特別相關(guān)[418]。此外，CD8+T細(xì)胞可能通過分泌多種因子發(fā)揮保護(hù)作用，例如具有抗破骨細(xì)胞生成作用的骨保護(hù)素和干擾素-γ[419]。9.1炎癥性關(guān)節(jié)炎炎癥性關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)病，通常與全身性骨骼并發(fā)癥有關(guān)，例如骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折[420]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎RA患者的骨質(zhì)疏松癥患病率約為30%，絕經(jīng)后婦女的患病率高達(dá)50%[421,422]。此外，一項(xiàng)大型薈萃分析顯示，RA患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高[423]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎RA相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥有兩個(gè)主要特征：局部和全身性骨質(zhì)流失[424]。骨丟失的發(fā)病機(jī)制涉及多種機(jī)制，包括持續(xù)炎癥、糖皮質(zhì)激素的使用、體力活動減少和促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-1和TNF-α）分泌增加[422,425]。此外，RANK的過表達(dá)促進(jìn)破骨細(xì)胞生成[426]。有足夠的證據(jù)支持自身抗體在通過破骨細(xì)胞激活引起的局部和全身性骨丟失的發(fā)病機(jī)制中的作用[427,428,429]。改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARD)不僅可以控制炎癥狀態(tài)，還有助于避免皮質(zhì)類固醇對骨骼健康的長期負(fù)面影響[430]。來氟米特的使用與腰椎骨密度BMD的顯著增加有關(guān)[431]。此外，TNF抑制劑改善了骨密度BMD并降低了骨折率[432]。其他生物制劑，如托珠單抗、利妥昔單抗和阿巴西普，可顯著降低骨吸收標(biāo)志物和RANKL表達(dá)[433,434]。另一方面，甲氨蝶呤對骨質(zhì)流失的影響存在爭議[435]。盡管有幾項(xiàng)研究表明銀屑病關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)流失/脆性骨折之間存在顯著關(guān)聯(lián)[436,437]，但其他研究并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)[438]。促炎細(xì)胞因子參與局部骨丟失的機(jī)制[439]。另一方面，強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者的骨密度BMD較低，即使在疾病的早期階段也是如此[440]。在疾病發(fā)作的10年內(nèi)，骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率分別約為54%和16%[440]。一個(gè)大型數(shù)據(jù)庫顯示AS患者的椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)較高[441]。使用非甾體類抗炎藥與降低骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[441]。TNF抑制劑增加了腰椎和全髖骨密度BMD，但并未降低椎體骨折的發(fā)生率[442]。9.2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)眾所周知，骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折是系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE患者較常見的合并癥[443]。在該患者群體中，骨折的發(fā)生率高達(dá)35%[444]。此外，無癥狀椎體和非椎體骨折與生活質(zhì)量下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[445,446]。促炎細(xì)胞因子直接影響骨量[447]。器官損傷可間接導(dǎo)致骨量減少。除了長期使用糖皮質(zhì)激素外，疾病持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度是骨丟失的主要決定因素[448,449]。較低水平的P1NP可預(yù)測絕經(jīng)前系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE患者12個(gè)月內(nèi)的骨丟失和骨密度BMD[450]。9.3.多發(fā)性硬化癥(MS)幾項(xiàng)研究表明，與健康對照組相比，多發(fā)性硬化癥MS患者的骨密度BMD較低、骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率較高且骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[451,452,453]。各種風(fēng)險(xiǎn)因素會導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥MS患者的骨質(zhì)流失，包括疾病持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度、維生素D不足、累積類固醇劑量、行走減少和炎癥過程[453,454]。多發(fā)性硬化癥MS患者的促炎性骨橋蛋白水平升高，并與股骨頸骨密度BMD相關(guān)[455]。10.?其他原因所致的骨質(zhì)疏松癥10.1抽煙所致的骨質(zhì)疏松癥吸煙作為骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素納入FRAX評分[456]。它對成骨和骨血流有直接的有害影響[457]。間接地，它會影響維生素D、PTH[458,459]和性激素的血清水平，尤其是女性[460]。戒煙對骨密度BMD的影響尚不清楚；然而，已經(jīng)表明它可以增加股骨和全髖的骨密度BMD[461]并減少椎骨骨折[462]。10.2.廢用性骨質(zhì)疏松癥骨細(xì)胞具有某些機(jī)械受體，它們使用負(fù)重誘導(dǎo)的信號來協(xié)調(diào)骨轉(zhuǎn)換。不活動導(dǎo)致骨細(xì)胞功能障礙和隨后通過下調(diào)Wnt/β-連環(huán)蛋白通路抑制骨形成[463]。這可能是長期固定的全身性疾病，也可能是偏癱、脊髓損傷或神經(jīng)肌肉疾病患者的局部疾病。體育鍛煉和康復(fù)計(jì)劃對于預(yù)防和治療這種類型的骨質(zhì)流失至關(guān)重要。難治性病例可能需要使用抗骨質(zhì)疏松藥物，例如雙膦酸鹽、地諾單抗、特立帕肽和romosozumab[463,464,465]。10.3.骨質(zhì)疏松癥的遺傳原因遺傳學(xué)在骨骼微結(jié)構(gòu)特性、骨骼強(qiáng)度和骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)中起著至關(guān)重要的作用。罕見的單基因形式的骨質(zhì)疏松癥始于兒童期或青年期[466]。最常見的是成骨不全癥(OI)，也稱為“脆性骨病”[467]。成骨不全癥是一種由骨形成缺陷引起的遺傳性結(jié)締組織疾病，主要是由于1型膠原蛋白的產(chǎn)生和/或加工受損[468]。它的特點(diǎn)是骨基質(zhì)礦化異常高。這與具有相同體積基質(zhì)的大量晶體有關(guān)[469,470]。皮質(zhì)疏松、小梁細(xì)小、骨質(zhì)量異常和骨密度低與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)是成骨不全癥OI的常見發(fā)現(xiàn)[471,472,473]。有限的證據(jù)表明雙膦酸鹽可增加成骨不全癥OI患者的骨密度BMD并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[474]。此外，狄諾塞麥（地舒單抗）的結(jié)果很差且不確定[475]。值得注意的是，romosuzumab增加了這些患者的骨密度BMD并改善了周轉(zhuǎn)生物標(biāo)志物[419]。除了成骨不全癥OI，全基因組測序研究還能夠揭示與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的新基因變異。這些遺傳變異的表達(dá)涉及不同的骨保護(hù)功能，例如維生素D代謝、間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化和骨形態(tài)發(fā)生蛋白。其中一些變體是人群特異性的，其他變體在來自不同種族的低骨密度BMD患者之間共享[476,477]。骨質(zhì)疏松性骨折呈指數(shù)增長[478]，被認(rèn)為是主要的醫(yī)療保健問題之一[479]。骨質(zhì)疏松癥對骨折愈合有負(fù)面影響，特別是在不穩(wěn)定和粉碎性骨折中，這表明需要內(nèi)固定[480,481]。骨質(zhì)疏松骨中的螺釘固定力降低，進(jìn)而導(dǎo)致植入物松動、固定喪失和愈合受損。應(yīng)考慮使用抗骨質(zhì)疏松藥物來改善骨質(zhì)形成和骨質(zhì)疏松性骨折中骨植入物的成功率[482]。目前的審查受到該領(lǐng)域臨床研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制。很少有隨機(jī)對照試驗(yàn)證明了不同抗骨質(zhì)疏松藥物對骨骼的影響。11.結(jié)論繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由疾病、藥物或營養(yǎng)缺乏引起的骨脆性診斷。這是一個(gè)不斷發(fā)展的、毀滅性的健康問題。正確的診斷和預(yù)防是防止進(jìn)一步骨質(zhì)流失和脆性骨折的基石。雖然因果治療是必不可少的，但抗骨質(zhì)疏松藥物可以進(jìn)一步降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并改善骨折愈合。需要更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)來探索抗骨質(zhì)疏松藥物在各種臨床環(huán)境中的安全性和有效性。?SecondaryOsteoporosisandMetabolicBoneDiseases.文獻(xiàn)來源：MahmoudM.Sobh,MohamedAbdalbary,SheroukElnagar,EmanNagy,NehalElshabrawy,MostafaAbdelsalam,KamyarAsadipooya,andAmrEl-Husseini.SecondaryOsteoporosisandMetabolicBoneDiseases.JClinMed.2022May;11(9):2382.doi:10.3390/jcm11092382.作者單位：MansouraNephrologyandDialysisUnit,MansouraUniversity,Mansoura35516,Egypt.AbstractFragilityfractureisaworldwideproblemandamaincauseofdisabilityandimpairedqualityoflife.Itisprimarilycausedbyosteoporosis,characterizedbyimpairedbonequantityandorquality.Properdiagnosisofosteoporosisisessentialforpreventionoffragilityfractures.Osteoporosiscanbeprimaryinpostmenopausalwomenbecauseofestrogendeficiency.Secondaryformsofosteoporosisarenotuncommoninbothmenandwomen.Mostsystemicillnessesandorgandysfunctioncanleadtoosteoporosis.Thekidneyplaysacrucialroleinmaintainingphysiologicalbonehomeostasisbycontrollingminerals,electrolytes,acid-base,vitaminDandparathyroidfunction.Chronickidneydiseasewithitsuremicmilieudisturbsthisbalance,leadingtorenalosteodystrophy.Diabetesmellitusrepresentsthemostcommonsecondarycauseofosteoporosis.Thyroidandparathyroiddisorderscandysregulatetheosteoblast/osteoclastfunctions.Gastrointestinaldisorders,malnutritionandmalabsorptioncanresultinmineralandvitaminDdeficienciesandboneloss.Patientswithchronicliverdiseasehaveahigherriskoffractureduetohepaticosteodystrophy.Proinflammatorycytokinesininfectious,autoimmune,andhematologicaldisorderscanstimulateosteoclastogenesis,leadingtoosteoporosis.Moreover,drug-inducedosteoporosisisnotuncommon.Inthisreview,wefocusoncauses,pathogenesis,andmanagementofsecondaryosteoporosis.Keywords:boneloss,fracture,bonemineraldensity,causes,management1.IntroductionOsteoporosisisaconditioncharacterizedbybonefragility,secondarytoeitherlowbonemineraldensity(BMD)and/ormicroarchitecturaldeteriorationthatincreasesfracturerisk.Postmenopausalestrogendeficiencyistheprimarycauseofosteoporosis.Inadditiontopostmenopausalwomenwithprimaryosteoporosis(postmenopausalorage-related),morethanhalfofperimenopausalandpostmenopausalwomenreferredtoanosteoporosiscenterhadoneormoreriskfactorsofsecondaryosteoporosis[1].Afractureriskassessmenttool(FRAX)helpstoestimatethe10-yearfractureriskbyusingclinicalandradiologicaldata.Theseclinicaldataincludesome,butnotall,secondarycausesofosteoporosis,suchassmoking,excessivealcoholintake,typeIdiabetesmellitus,hyperthyroidism,chronicliverdisease,andmalnutrition[2].VarioussecondarycausesofosteoporosisarementionedinFigure1.Patientswithnewlydiagnosedosteoporosisshouldbethoroughlyevaluatedincludingtheirhistory,aphysicalexamination,androutinelaboratorytestingfordetectionofsecondarycauses.AsystematicapproachfordetectionoftheunderlyingcausesisillustratedinFigure2.ThemanagementapproachofpatientswithsecondaryosteoporosisissummarizedinFigure3.Properrecognitionoftheetiologyofosteoporosisisanessentialstepinimprovingbonehealth,preventingfurtherboneloss.Thosepatientscanbenefitfrombalancednutrition,physicalexercise,andavoidinglongtermglucocorticoidusageandotherdrugsthathavenegativeimpactonbonehealth.Usingantiosteoporotictherapiesinpatientswithhighriskoffracturesisrecommended;themechanismofactionofthecommonlyusedantiosteoporoticmedicationsareillustratedinFigure4.Thisarticlecomprehensivelydiscussesepidemiology,thevariouscausesandpathogenesisofsecondaryosteoporosis.Thistopicnotonlycoversthebonequantityproblembutfocusesonqualityaswell.Furthermore,theup-to-datemanagementofsecondaryosteoporosisisthoroughlydiscussed.2.RenalCausesChronickidneydisease(CKD)isawell-establishedriskfactorforboneloss[3].Theincidenceofbonelossandfractureriskincreaseswithdeclineinkidneyfunction.Osteoporosiswasreportedinupto32%ofCKDpatients,whileosteopeniawasfoundinabouthalf[3,4,5,6].However,themagnitudeoftheproblemmightbehigherforvariousreasons.First,thereisahighprevalenceofvascularcalcificationinCKDpatients,whichresultsinahigherestimationofvertebralbonemassbyDXA[7].Second,CKDpatientsdonothaveabonemass/quantityproblemonly,butabonequalitydisorderaswell[8].Third,thereisunderutilizationofosteoporosisdiagnostictoolsinCKDpatients,despitetheKDIGOrecommendations.Upto30–50%offracturedCKDpatientshadaT-scorehigherthan?2.5[9,10].AdvancedCKDpatientshaveuptoan8-foldhigherfractureriskwhencomparedtothegeneralpopulation[11].OsteoporoticfracturesleadtoadeleteriouseffectonthequalityoflifeinCKDpatients.One-yearmortalityafterhavingahipfractureis17–27%inthegeneralpopulation[12,13],whileitisupto64%inpatientswithend-stagekidneydisease(ESKD)[14,15].Renalosteodystrophy(ROD),medicationusage,hypogonadism,systemicinflammation,acidosis,andconcurrentsystemicillnessescontributetobonelossinpatientswithCKD.Metabolicacidosisstimulatesosteoclastsandinducesrobustboneresorption.RODdevelopswithearlystagesofCKDandprogresseswithfurtherlossofkidneyfunction[16].Therearemanyco-playersinthepathogenesisofROD.FGF-23,anosteocyte-secretedphosphaturichormone,risesinearlystagesofCKDtopreventhyperphosphatemia[17,18].HyperphosphatemiaoccursinlateCKDstagesdespiteincreasinglevelsofFGF-23duetoklothodeficiency/resistance[19].FGF-23inhibitsvitaminDactivationandincreasesitscatabolism[20,21].VitaminDdeficiency/insufficiency,andhyperphosphatemia,contributetosecondaryhyperparathyroidisminCKDpatients[22,23,24,25].Levelsofsclerostin,DKK-1,andWNTpathwayinhibitorsincreasewithdeteriorationofkidneyfunction[26].Theyinhibitboneformationandpromotelowturnoverbonedisease[27].Ontheotherhand,theimbalancebetweenosteoprotegerin(OPG)andreceptoractivatorofnuclearfactorkappaBligand(RANKL)levelsinCKDpatientsincreasesosteoclastogenesisandinduceshighturnoverbonedisease[28,29].Moreover,disturbedgonadalhormonescouldbeamajorreasonforosteoporosis.ManydrugscommonlyusedinCKDpatientssuchasheparin,warfarin,glucocorticoids,protonpumpinhibitors,anddiureticscannegativelyaffectbonehealth[30,31].ManytoolscanbeusedinthediagnosisofosteoporosisinCKDpatients,althoughthereisnoconsensusontheoptimaltool.DXAisthemostwidelyusedmethod.TheFractureRiskAssessmentTool(FRAX)helpstoestimatethe10-yearfracturerisk;however,itdoesnotincludeCKDasasecondarycauseofosteoporosis[32].Quantitativecomputedtomography(QCT)isnotaffectedbyvascularcalcificationsandcouldbeabettertool,comparedtoDXA,especiallyforlongitudinalfollow-upandinobesepatients[33].However,itsuseislesscommonduetohighercostsandradiationexposure.Bothtoolshelptoassessbonemass/quantity.Ontheotherhand,TBS,high-resolutionimagingtechniques,finiteelementanalysis,andFouriertransforminfraredspectroscopycanbeusedintheassessmentofbonequality.BoneturnovermarkersprovidedynamicassessmentofboneformationandresorptionandfacilitateRODmanagement[34].Bone-specificalkalinephosphatase(BSAP)andintactprocollagen-1N-terminalpeptide(P1NP)asboneformationmarkers,andtartrate-resistantacidphosphatase5b(TRAP5b)asaboneresorptionmarkerarereliableinCKDpatients[35].Boneturnovermarkersandparathyroidhormone(PTH)donotonlyhelptounderstandboneturnoverstatus[36],butalsotopredictfracturerisk[37,38].Bonebiopsyremainsthegoldstandardtoidentifythemechanismandseverityofboneloss[39].Italsohelpstochoosetheappropriatemedication,butitislimitedbyitsinvasivenatureandlackofexpertise.AssessmentofbonehistologyinCKDpatientsshouldincludethreeelements:turnover,mineralization,andvolume[16,40].Nowadays,themostcommonpathologicalfindingsinCKDpatientsarelowturnoverbonedisease(LTBD),highturnoverbonedisease(HTBD),mixedROD,whileosteomalaciaislessfrequentlyseeninadults[41].RecentlypublishedreviewshavedescribedthebonequalityassessmentandmanagementinpatientswithCKD[7,42].TheprimarystepinosteoporosismanagementistocontroltheCKDmetabolicderangements.VitaminDdeficiency,hyperphosphatemia,andhyperparathyroidismarecommonfindingsinthesepatientsandhavedetrimentaleffectsonbones.Patientsshouldbeinstructedaboutfallriskpreventionandnon-pharmacologicalinterventionstoimprovebonehealth.Smokingcessation,alcohollimitation,personalizedexerciseprotocols,andwell-balancednutritionhaveapositiveimpactonbone,butareunderutilizedinCKDpatients[42].Optimizingcalciumintakeandtheproperuseofphosphate-loweringtherapies,vitaminD,andcalcimimeticscanreducefracturerisksbyimprovingROD[43].DeterminingthetypeofRODandincludinghighversuslowturnoverhelptochoosetheappropriatetreatmentwithhigherefficacyandloweradverseevents.PatientswithHTBDareexpectedtobenefitmorefromantiresorptives,e.g.,bisphosphonatesanddenosumab,whilepatientswithLTBDmaybenefitfromosteoanabolicstoimproveboneformation.Despitebeingexcretedbythekidneys,bisphosphonatescanbeusedinmildtomoderateCKDpatientswithoutmajorsafetyconcerns[44].TheiruseinadvancedCKDpatientsshouldbecautiouswithaconcernforCKDprogression[45].Moreover,prolongeduseofbisphosphonatesinpatientswithadvancedCKDmightinduceLTBDandincreasetheriskofatypicalfemurfracture[46].DenosumabhasbeenshowntoimproveBMDandreduceboneturnoverinCKDpatientsinobservationalstudiesandsmallrandomizedcontroltrials(RCTs)[47,48].Asopposedtobisphosphonates,itisnotexcretedthroughthekidneys,howeverclosemonitoringofserumcalciumandvitaminDshouldbeconductedfortheriskofhypocalcemia.Ontheotherhand,osteoanabolics(teriparatide,abaloparatide,andromosozumab)haveapromisingroleinmitigatingbonelossinpatientswithLTBD.TeriparatidehasbeenusedinadvancedCKDpatientsinseveralstudies[49,50,51,52].AbaloparatidewassafeandeffectiveintheearlystagesofCKD[53].RomosozumabincreasedBMDinpatientswithmildtomoderateCKD[54]andindialysispatients[55].3.EndocrinologicalCauses3.1.DiabetesMellitusDiabetesisachronicmetabolicdiseaseassociatedwithanincreasedriskoffragilityfracture.AdultswithType1diabetesmellitus(T1DM)haveagreaterriskoffracture,especiallynon-vertebralfracture,thanthosewithtype2diabetes(T2DM)[56,57].Nevertheless,vertebralfracturesarenotuncommonandassociatedwithincreasedmortality,buttheyareoftenunderdiagnosedbecausetheycouldbeasymptomatic[58].Diabetescancompromisebonemetabolism,impaircellfunctionordamagetheextracellularmatrix.Thisresultsinboneloss,alterationofbonemicroarchitecture,reductionofboneturnoverandpredispositiontolowtraumafracture.Thepathogenesisandriskfactorsofbrittleboneindiabetesconsistofobesity,increasedinsulinresistance,bloodsugardisturbances,productionofadvancedglycationendproducts,muscledysfunction,macro-andmicrovascularcomplications,andmedications.Moreover,theassociatedcomorbidities,suchasthyroiddisorders,gonadaldysfunction,andmalabsorptionmaycontributetoboneloss[59,60].Notably,T1DMhasbeenassociatedwithreducedosteoblastactivity,lowerorsimilarBMD,andahigherriskoffracture[56,61,62,63].WhereasT2DMisassociatedwithanincreasedrateofbonelossandfracture,evenwithnormalorhighBMD[56,64].AT-scorethresholdof?2.0wassuggestedasatriggerfortherapeuticinterventioninT2DM[65].However,theboneareaatthetotalhipisabettersurrogateforfragilityfractureinelderlypatientswithT2DMcomparedtoBMD[66].Diabetesmainlyaffectsbonequality,includingdisturbedbonematerialpropertiesandincreasedcorticalporosity,whicharenotmeasurablewithBMD-DXA[59,67].ThisemphasizesthatbonedensitymeasurementbyDXAunderestimatesthefractureriskindiabeticpatients[68].Trabecularbonescore[69],peripheralquantitativecomputedtomography(pQCT),pQCT-basedfiniteelementanalysis(pQCT-FEA)[70],andhighresolutionperipheralquantitativecomputedtomography(HR-pQCT)[71]arebettertoolstoestimatefractureriskindiabeticpatients.Invasivemethods,suchasmicroindentationandbonehistomorphometry,areexpensiveandnotwidelyavailable[68,72].Diabetescausesskeletalfragilityandapplyingstrategiestoreducefractureiscrucial.Furthermore,itseemsthereisacorrelationbetweenthedegreeofbloodsugarcontrolandtheriskoffracture.[73,74].Inalargecohortstudy,therewasacubicrelationshipbetweenHbA1candriskoffracture[75].Thiazolidinedionesshouldbeavoidedindiabeticpatientswithincreasedbonefragility[76].Moreover,thereisgrowingevidencesuggestinganegativeoutcomeofsodiumglucosecotransporter2(SGLT2)inhibitorsonbonehealth.Alendronateusefor3yearsresultedinanincreaseinBMDindiabeticpatientswithosteoporosis[77].Anti-osteoporoticmedications(mainlybisphosphonates)appeartopreventbonelosssimilarlyinthespinesofdiabeticandnon-diabeticindividualsinarecentsystematicreview[78].Useofdailysubcutaneousinjectionsofabaloparatide(80mcg)wasassociatedwithimprovementinBMDindiabeticpatients[79].3.2.GonadalDisordersHypogonadismisariskfactorforosteoporosis.ThepeakbonemassandBMDarehigherinmen;however,ifbothamanandawomanhavesimilarBMD,themanwouldhaveahigherriskoffracture.Theincidenceofosteoporosisinmenundertheageof70issignificantlylowercomparedtowomenbecausethebonelossinwomenoccursearlierandatahigherrate[80,81].TestosteronereplacementtherapycanimproveBMDbutresultsinhypogonadaloldermenwereinconclusive.However,thevolumetricBMDandbonestrengthsignificantlyimprovedinhypogonadaloldermenwhoreceivedtestosteronetreatmentforoneyear[82,83].3.3.ParathyroidDisorders(HypoparathyroidismandPrimaryHyperparathyroidism)Hypoparathyroidismisalowboneturnovercondition.Theinformationregardingfractureriskisinconsistent[84,85,86],butpatientswithnonsurgicalhypoparathyroidismseemtohaveahigherriskofvertebralfracture[86,87,88].Thiscouldbepotentiallyduetoalongerperiodofbonechangesinnonsurgicalhypoparathyroidismcomparedtosurgicalhypoparathyroidism[86].Therefore,wewouldspeculatethatthehigherfractureriskisduetoover-maturationandimpairedqualityofthebone.TheyhavehigherBMDbyDXAatallskeletalsites,especiallyatthelumbarspine[89].Furthermore,theytypicallyhavenormal[89,90,91]orlow[92]trabecularbonescoresandareclassifiedasdegradedmicroarchitecture.Comparedtotheageandsex-matchedcontrols,theyoftenhavehighervolumetricBMD(trabecularandcortical),andhighercorticalareaandthicknessbypQCT[89,93].Nevertheless,HR-pQCTshowedincreasedcorticalvolumetricBMD,butreducedcorticalthicknessandcorticalporosity[89,94].Theyalsoseemtohavenormalbiomechanicalstrengthdeterminedbyfiniteelementmodeling[94,95],butlowerbonematerialstrengthindex,measuredbyimpactmicroindentation,thancontrols[86,96].CalciumandvitaminDsupplementsarewidelyused.However,thelong-termsafetyandefficacyofthispracticearenotverywellstudied.DonovanTayetal.reportedthatlong-termuseofPTH(1-84)therapyreducedsupplementalcalciumandvitaminDrequirementsandincreasedlumbarspineandtotalhipBMD[97].PTH(1-84)reducedurinarycalciumandserumphosphoruslevelsandimprovedqualityoflifewithoutincreasingseriousadverseevents,comparedtotraditionalmanagement[98,99,100].Inarecentmeta-analysis,comparedtoPTH,activevitaminDusagewasassociatedwithsimilarserumcalciumlevelsbutatrendtowardlowerurinarycalciumlevels[101].Moreover,thelong-termsafetyisnotcompletelyrecognized,anddose-dependentincreasedriskofosteosarcomaisreportedinratstudies[102,103].Thisconcernlimitedthelong-termusageofPTH(1-84)asreplacementtherapyforhypoparathyroidism.Smallstudiesreportedheterogeneityregardingtheefficacyofparathyroidtissueallotransplantationfortreatinghypoparathyroidism[104].Primaryhyperparathyroidism(PHPT)isassociatedwithdecreasedBMDandincreasedfractureriskacrossvariousskeletalsites,especiallyatthelumbarspines[105,106].BMDmeasurementbyDXAisanacceptablepredictoroffractureathipandforearmbutunderdiagnosesvertebralfragility[107].Therearevaluabletools,suchastrabecularbonescore,3D-DXA[108],bonestrainindex(BSI)byfiniteelementanalysisofDXA[109],andHR-pQCT[110],toassessbonehealthandpredictskeletalfragility[105].HR-pQCTrevealedalteredmicroarchitectureofcorticalandtrabecularbone,includingreducedcorticalandtrabecularvolumetricdensities,increasedcorticalporosity,andheterogeneityoftrabeculardistributions[110,111].Thisisalmostconsistentwithhistomorphometricstudies,exceptforpreservationorevenimprovementoftrabecularbonestructure[112].TheassessmentofbonematerialstrengthindexatthetibiabyusingtheimpactmicroindentationtechniqueshowedimpairedbonematerialpropertiesinPHPTsubjects,especiallyinthosewithfragilityfracture[113].ParathyroidectomyreducescalciumconcentrationsandincreasesBMDatdifferentskeletalsites.Itmightreducefractureriskbetterthanactivesurveillance[114],butitsadvantagesovermedicaltherapyregardingriskoffracture,kidneystonesandqualityoflifelacksufficientevidence[114,115].Nevertheless,parathyroidectomycouldimprovebonestrengthassessedbyHR-pQCTandfiniteelementanalysis[116].Intermsofmedicaltherapy,optimizationofcalciumandvitaminDintakeissuggested[117].CalciumsupplementscanreducePTHandincreasefemoralneckBMDinpatientswithasymptomaticPHPT[118].ThereisnoreasontorestrictdietarycalciumintakeinthepatientswithmildPHPT,butclosemonitoringofcalciumisnecessaryandcalciumsupplementationshouldbeavoidedinseverePHPTwithelevated1,25(OH)2DandhigherserumPTHlevels.Othermedicaltherapiesincludebisphosphonates,cinacalcet,denosumab,andestrogen,whichareappropriateforloweringcalcium,increasingBMDorboth[117].3.4.ThyroidDisordersThyroidhormonesplayapivotalroleinbonemetabolism.Hyperthyroidism,evensubclinical,isaknownriskfactorforosteoporosis.Itisassociatedwithincreasedboneturnover,decreasedbonemass,andincreasedfracturerisk[119,120].Inaddition,long-termTSHsuppressioninpatientswithdifferentiatedthyroidcancerwasassociatedwithlowerBMDinpostmenopausalwomen[121].HyperthyroidwomenhadimpairedbonequalityandquantityreportedbyHR-pQCT.EuthyroidismcouldimprovevolumetricBMDandcorticalmicroarchitecture[119].Overthypothyroidismreducesboneformation.However,dataonBMDandfractureriskareinconclusive[122].3.5.AdrenalDisordersOsteoporosishappensin30–50%[123,124,125],andvertebralfracturesin30–70%,ofpatientswithCushingsyndrome[126,127].Cushingsyndromeleadstoexcessglucocorticoidproduction,whichnegativelyimpactsbonemetabolismthroughsuppressionofgrowthhormoneandgonadalaxis,besidesalteringtherhythmicproductionofparathyroidhormone[126].TrabecularbonelossismorepronouncedinpatientswithCushingsyndrome.Adrenalnoduleswithautonomouscortisolsecretion[128],primaryaldosteronism[129],pheochromocytoma[130,131],andcongenitaladrenalhyperplasia[132]areassociatedwithdeteriorationofbonequalityandquantity.3.6.GrowthHormoneDespiteacromegalicpatientshavingahigherrateofboneformation,theyhaveanincreasedriskofvertebralfracturesbecauseofincreasedboneturnoverandpoorbonequality.However,theymayhaveincreased,decreased,orsimilarBMD,comparedtothegeneralpopulation[133,134].Theyhavehighercorticalporosityandalteredbonemicroarchitecture,whichisattributedtoalteredboneremodelingandWntsignaling.Growthhormonedeficiencyisassociatedwithlowboneturnoverosteoporosis,andlossofcorticalgreaterthantrabecularbone,whichleadstoincreasedfracturerisks[135].Growthhormonereplacementinitiallyincreasesboneturnoverandreducesbonedensity.Amaintenancetreatmentencouragesimprovedbonemass,butitseffectsonfractureriskisnotdefinite[136].ThiscouldbeduetoincreasedDKK-1,aWntinhibitor,thereforeincreasingcorticalporosity[137].4.GastrointestinalCausesMalabsorptionandchronicliverdiseasearewell-knowncausesofosteoporosis,andtheyareincludedintheFRAX.Physiologicbonemetabolismrequiresoptimumamountsofnutrients,particularlymineralsandvitamins.VitaminDisafat-solublevitamin,sobonelossisremarkableindiseasesassociatedwithfatmalabsorption[138,139,140,141,142,143].Furthermore,incasesofsteatorrhea,calciumabsorptionmaybehinderedbybindingtoexcessfattyacidsinthegastrointestinal(GI)lumen[144].Inthissection,wewilldiscussthemostcommoncausesofGI-relatedosteoporosis.4.1.CeliacDiseasePatientswithceliacdiseasehaveahighprevalenceofosteopeniaandosteoporosis,40%and15%,respectively,evenafterexcludingpostmenopausalwomen[145].Ithasbeenreportedthat8%ofpatientswithidiopathiclowBMDhavepositiveIgAanti-endomysialantibodieseventhoughtheyareasymptomatic.Routinescreeningforceliacdiseasemightbeconsideredinidiopathiccasesofosteoporosis[146,147].Agluten-freedietcansignificantlyimproveBMD[148,149].However,bonelossmaypersistduetothecontinuousinflammatoryprocessleadingtohigherosteoclastactivityandlowerabilitytogeneratebonematrix[150].4.2.ChronicPancreatitisMorethan50%ofpatientswithchronicpancreatitis,particularlysmokersandalcoholics,havelowBMD.PancreaticenzymesandvitaminDreplacementsignificantlyloweredtheriskoffracture[151].Cysticfibrosiscandisturbbonehealththroughmechanismsotherthanmalabsorption.Cysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorisexpressedinbonecells,thusitmighthaveanegativeimpactonbonemetabolism.Additionally,boneresorptionincreasesduringpulmonaryexacerbationsastheproinflammatorycytokinesstimulateosteoclastactivity[152].4.3.ShortBowelSyndromeTheprevalenceofosteoporosisinpatientswithshortbowelsyndromeis2-foldhighercomparedtomatchedcontrols[141].Bonelossoccursbecauseofmicroandmacronutrients’malabsorption.Metabolicacidosis,eithercausedbychronicdiarrheaorD-lacticacidosisbybacterialovergrowth,canalsoimpairbonehealth[153].4.4.HepaticOsteodystrophyDisturbedenterohepaticcirculationoffat-solublevitaminsimpairsbonemetabolism.Thisisoneofthemaincausesofbonelossinbiliarydisordersasprimarybiliarycholangitis(PBC)andsclerosingcholangitis.TheprevalenceofosteoporosisandfracturesinPBCisupto50%and20%,respectively[154,155,156].Theetiologyofchronicliverdisease,alcohol,viralhepatitis,andautoimmunediseases,maycontributetothepathogenesisofhepaticosteodystrophy[154,157,158,159,160,161].Cirrhosiscomplicationssuchasmalnutrition,impairedphysicalactivity,andhypogonadism,alongwithdisturbedvitaminDandKmetabolism[162,163],canaggravateboneloss.4.5.PepticUlcerDiseasePepticulcerdiseaseislinkedtoosteoporosis,especiallyamongmales.CertainspeciesofH-pyloriinfectionsmayafflictbonemetabolismbyenhancinginflammatorystatus,reducingthecirculatoryghrelinandestrogenlevels,andincreasingpostprandialserotoninlevels.Moreover,long-termuseofPPIscanimpairbonehealth[164,165].4.6.InflammatoryBowelDisease(IBD)PatientswithIBDhaveahigherriskofboneloss[166],poorbonequality[167,168],andfractures[169,170,171,172].Thiscanbeexplainedbymalnutrition,chronicinflammatoryprocess,andimmunosuppressivedrugs[171,173,174].LowturnoverbonediseaseisthepredominantunderlyingpathologyinpatientswithosteoporosisandIBD[175,176].TheAmericanCollegeofGastroenterologyrecommendedusingtheconventionalriskfactorsasindicationsforBMDscreeninginIBDpatientsusingDXAscan[177].TheCornerstoneHealthorganizationhasexpandedtheindicationsforBMDscreeningtoincludematernalhistoryofosteoporosis,malnourishedorverythinpatients,andamenorrheicorpostmenopausalwomen[178].MaldonadoandcolleagueshighlightedtheroleofbiomechanicalCTtodetectpatientswithanincreasedriskoffracture.40%ofthosepatientswerenotincludedintheCornerstonechecklist.Thus,IBDpatientsundergoingCTenterographymaybenefitfrombiomechanicalCTscreeningforfracturerisk[179].Earlysuppressionoftheinflammatoryprocessbyanti-TNFisassociatedwithbetterbonepreservation[169,180].InadditiontocalciumandvitaminDoptimization,bisphosphonatesarerelativelysafeandeffectivetreatmentoptions[181].Inananimalstudy,anaturalcompound(emodin)hasbeenreportedtoinhibitosteoclastfunctionandpreventIBD-relatedosteoporosis[182].4.7.IrritableBowelSyndromePatientswithirritablebowelsyndromehaveahigherincidenceofosteoporosisandfragilityfractures[183].Thismightbeexplainedbychronicinflammation,overactivationofthehypothalamic-pituitary-adrenalaxis,nutritionaldeficiency,andsmoking.Furtherstudiesareneededtoconfirmtheunderlyingmechanismsandtoestablishatreatmentapproach[184].4.8.DysbiosisMicrobiotaisconsideredahiddenorganthathasabidirectionalinteractionwithcellularresponses.CertainspeciesofmicrobiotaarelinkedtoosteoporosisandautoimmunediseasessuchasIBD,PBC,andsclerosingcholangitis[185,186].ThebeneficialeffectsofprobioticswereexplainedexperimentallybymanipulatingtheexpressionofOPG/RANKL,Wnt10b,andinflammatorycytokines[186,187].OtherGIdisorderswithincreasedriskofosteoporosisincludepost-gastrectomy[188],atrophicgastritis[189,190],andbariatricsurgeries[191].5.NutritionalCausesNutritionalfactorscanpotentiallyaffectbonemass,metabolism,matrix,andmicroarchitecture.Insufficientnutritionleadstodeficiencyofprotein,vitamins,andminerals,particularlycalcium,phosphorus,andmagnesium,whichareessentialforbonehealth[192].Therecommendeddailycalciumintakeforadultsisbetween800–1200mgdaily[32,193],whileitis700mgand320–420mgforphosphorusandmagnesium,respectively[194].Thedailyproteinrequirementisrecommendedtobe0.8gm/kgforadultsand1–1.2gm/kgfortheelderly[195,196].ThevitaminDdailyrequirementrangesfrom800to1000IU[197].Malnutritioncanhappeneitherbecauseofpoornutrientintake,increasedlosses,and/orincreaseddemand[198].Baddietaryhabits,anorexianervosa,bulimianervosa,prolongedtotalparentalnutrition(TPN),bariatricinterventions,andexcessalcoholintakecancausesecondaryosteoporosis[199].Asosteoporosisandfracturesareassociatedwithmanylife-threateningevents,theirpreventionisessentialviabalanceddietandphysicalexercise[200].Starvation,themostsevereformofmalnutrition,canbecausedbyvarioussocio-economic,environmental,andmedicalfactors[201].Starvationcannegativelyaffectbonequantityandqualitythroughminerals,vitamins,andcollagentypeIdeficiency[201,202].Thereisapositiverelationshipbetweenmalnutritionduringearlylife,oreveninutero,andearlyincidenceofosteoporosisandfractures[203,204,205,206,207].VitaminDdeficiencyresultsindecreasedcalciumabsorptionandhypocalcemialeadingtosecondaryhyperparathyroidism,consequentlystimulatingboneturnoveranddecreasedBMD[208].TreatmentwithvitaminDsupplementshasbeneficialeffectsonbonehealthinpatientswith25-hydroxyvitaminDlevelslessthan30nmol/L[209,210].Ontheotherhand,prophylacticdosesofvitaminDhaveadebatableroleinthepreventionofosteoporosisandfractures.[211,212,213,214,215,216].Manyobservationalstudiesreportedapositiverelationshipbetweenbodymassindex(BMI)andBMD[217].Moreover,previousstudiesdemonstratedthatobesitycouldprotectagainstfractures[218,219].However,morerecentstudiesdidnotshowapositiveimpactofobesityonbone[220].TheLookAHEADtrialreportedamodestincreaseinbonelossatthehipwithintensivenon-surgicalweightlossinterventionsinobesetype2diabetics[221,222].Moreover,mostbariatricsurgerieswereassociatedwithbonelossandfragility[191,223].Thismaybeexplainedbymechanicalunloading,secondaryhyperparathyroidismduetomalabsorptionofcalciumandvitaminD,decreasedestrogen,leptin,andghrelin,andincreasedadiponectinlevels[191,224,225].Therefore,itisrecommendedtoreceiveadequatecalciumandvitaminDandtomonitorBMDafterbariatricsurgeries[226].Patientswithanorexianervosaextremelylimittheirfoodintakebecausetheyarescaredofweightgain[227].Thiscanleadtoseveralmedicalcomplicationsincludingboneloss[228]witha2–7-foldincreasedriskoffractures[229,230].Thisisnotonlybecauseofnutritionaldeficienciesbuthormonaldisturbancesaswell[231].Ontheotherhand,improvingnutritionalstatuscorrectstheendocrinologicaldisordersandBMDinthesepatients[232].Anti-osteoporoticmedicationsmayhelptoamelioratebonelossinpatientswithpersistentlylowBMIandamenorrhea[233].Residronateuse,eitheraloneorcombinedwithtransdermaltestosterone,resultedinimprovedspinalBMD[234,235].Moreover,physiologicaldosesoftransdermalestrogenleadtoincreasedspinalandhipBMD[236].InarecentRCT,sequentialtherapywithrecombinanthumanIGF-1andrisedronatewassuperiortorisedronatealoneinimprovinglumbarspineBMDinwomenwithanorexianervosa[237].Furthermore,Fazelietal.reportedasignificantincreaseinlumbarspineBMDafter6monthsofteriparatideuse[238].PatientswithprolongedTPNhaveanosteoporosisprevalenceof40to100%[239,240,241].DespiteTPNimprovingnutritionalstatus,theprolongedneedforTPNmayinducedysbiosis[242],decreasedgutcalcium,andphosphorusabsorption[239].Moreover,itcaninducehypercalciuriabecauseofthehyperfiltrationsecondarytohighaminoacidinfusion[243].RoutinevitaminDmonitoringandmanagementarenecessaryforpatientswithprolongedTPNbecausevitaminDdeficiencyisveryprevalentamongthesepatients[239].BisphosphonatesimprovedBMDinpatientswithTPN-associatedosteoporosis[244,245].Baddietaryhabitshavebeenreportedtobeassociatedwithosteoporosis.Highdietarysugarmayleadtoosteoporosis[246]byglucose-inducedhypercalciuria,hypermagnesuria[247,248],anddecreasingvitaminDactivation[249].Inaddition,hyperglycemiacandecreaseosteoblastproliferationandincreaseosteoclastactivation[250,251].Ontheotherhand,theeffectofdietarysaltonbonehealthisunclear[252].HeavyalcoholintakehasbeenassociatedwithdecreasedBMD[253].Mechanistically,itdirectlyreducesosteoblastactivityandincreasesosteoclastogenesis[254,255,256].Indirectly,itcancausechangesinbodycomposition[257]andalterationsinvarioushormones,includingPTH,vitaminD,testosterone,andcortisol[258].AlcoholabstinencemayimprovebonemetabolismandincreaseBMD[259,260].6.Drug-InducedDrug-inducedosteoporosisisthesecondmostcommoncauseofsecondaryosteoporosis.Despitetheirwell-knownadverseevents,glucocorticoidsarestilloneofthecornerstoneimmune-suppressive/modulatorandanti-inflammatorytherapies.Upto40%ofpatientsonlong-termglucocorticoidtherapysufferfromfracturesduringtheirlifetime[261,262].Areaswithhightrabecularbone,suchaslumbarspineandhiptrochanter,aretheclassicsitesforglucocorticoid-inducedfractures[263].Robustbonelossmayreachupto20%withinthefirstyearoftherapy,andsubsequentlydeclineto1to3%annually[264,265].Thefractureriskwithglucocorticoidtherapyisdoseandtime-dependent[262].Theimpactofglucocorticoidsonbonehasbeenlinkedtotheircumulativeeffect,whichdisturbsbothbonequantityandquality.Glucocorticoidscaninducebonelossirrespectiveoftherouteofadministration.Forinstance,long-terminhaledglucocorticoidswereassociatedwitha10%lossofBMD[266,267].Evencontrolled-releasebudesonideandtopicalcorticosteroidcannegativelyimpactbonehealth[268,269].GlucocorticoidsinitiallydecreaseboneformationandincreaseRANKL/osteoprotegerinratio,inducinghighboneresorption[270,271].Themechanismofbonelosswithlong-termusageismoreattributedtosuppressedboneformationratherthanincreasedboneresorption.ThiscouldbeduetothedownregulationoftheWntsignalingpathwaywhichimpairstheosteoblastactivity[272].Additionally,glucocorticoidshaveanindirectimpactonbonethroughtheireffectsoncalciumhomeostasis,parathyroidglandactivities,andvitaminDmetabolism[273,274].Furthermore,glucocorticoidsleadtolossofmusclemassandstrengthwhichincreasestheriskoffallsandfractures.Theycanalsoinducehypogonadismwhichdecreasestheanti-resorptiveeffectoftestosteroneand/orestrogen[275].TheuseofaDXAscanandFRAXafter6monthsofglucocorticoidtherapyisrecommendedforthosewithahistoryoffragilityfracture,patientsof40yearsofageorolder,andthosewithmajorosteoporoticriskfactors[276].Forpreventionofglucocorticoid-inducedosteoporosis,dailyintakeof1000–1200mgcalciumand600–800unitsofvitaminD,alongwithlifestylemodification,arehighlyrecommended[275].Foradultswithhighriskoffracture,treatmentwithoralbisphosphonateisthepreferredlineoftherapy[276].Teriparatideisalsoeffectiveinpreventingandtreatingglucocorticoid-inducedboneloss[277].Antidepressantslikeselectiveserotoninreuptakeinhibitorsandmonoamineoxidaseinhibitorscaninducelowbonedensityandincreaseincidenceoffracture[278,279,280,281].Itisnotclearhowthesemedicationsaffectbonehealth,butitmaybeattributedtodiminishedosteoblastproliferationthroughtheserotoninreceptorsandtransporters[282].Manystudiesshowedsignificantbonelosswithlong-termuseofantiepilepticdrugs[283,284,285].Thepathogenesisismultifactorial,howeveracceleratedvitaminDmetabolismisacrucialco-player[286,287,288,289].Bonelossoccursasaresultofboneremodelingabnormalitiesratherthanabnormalmineralization[290,291,292].Aromataseinhibitors,adjuvantlong-termtherapiesforbreastcancer,leadtoabruptdeprivationofestrogenandconsequently,boneloss[293].Moreover,concomitantuseofgonadotropin-releasinghormoneagonistsinducesupto7%annualBMDloss[294].Theuseofgonadotropin-releasinghormoneagonistsinprostatecancerpatientsisassociatedwithincreasedfracturerisk[295,296,297].Antidiabeticmedicationscanimpactbonehealtheitherpositivelyornegatively.Peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma(PPARγ)playsanimportantroleintheregulationofboneformationandenergymetabolism,alongwithinsulinsensitivity[298,299].Itsstimulationbythiazolidinedionesinducesboneresorptionandinhibitsboneformation[300].ThiazolidinedionesdecreasedtheBMDandincreasedtheriskofosteoporosiswhencomparedtootheranti-diabeticmedications[301].Theeffectsofsodium-glucosecotransporter-2(SGLT2)inhibitorsonbonemetabolismandfractureriskarereceivingmoreattentionbecauseoftheirwideuse.Theymayincreaseboneturnover,disturbbonemicroarchitecture,andreduceBMD[302].Inarecentstudy,KoshizakaandcolleaguesreportedincreasedTRAP5bwithnochangeinBMDina24-weekRCT[303].In2010,theFDAreleasedawarningagainstlong-termuseofprotonpumpinhibitors(PPIs)asitmayincreasetheincidenceofosteoporosisandfracturerisk[304].Thelimitedavailableevidencesuggestedthatthismighthappenthroughhistamineover-secretion[305],andaffectingmineralhomeostasis[306,307].ThereisinconsistentdataregardingtheimpactofPPIsonBMD.Despitethenegativeeffectofanticoagulantsonbonemetabolismhavingbeenstudiedforalongtime,sucheffectisstilldebatable,andtheunderlyingmechanismsarestillpoorlyunderstood[308].Unfractionatedheparinwasassociatedwithsignificantbonelosscomparedtolowmolecularweightheparin[309,310,311].Long-termuseofwarfarinwasassociatedwithdecreasedBMDandTBS[312].Inarecentstudy,thisnegativeeffectonbonewasmorepronouncedinwarfarinbutwasalsofoundindirectoralanticoagulants[313].7.InfectionChronicactiveinfectionsarenotinfrequentcausesofboneloss,mainlyduetocytokinereleasethatstimulatesosteoclastogenesisandsuppressesosteoblastfunction.Humanimmunodeficiencyvirus(HIV)-infectedpatientshaveathreetimeshigherprevalenceofosteoporosisanduptofour-foldincreasedriskoffracturescomparedtothegeneralpopulation[314,315].ThismightbedirectlyattributedtotheHIVinfectionorsecondarytotheuseofantiretroviraltherapy(ART),concomitantalcoholuse,smoking,associatedhypogonadism,malnutrition,hepatitisBand/orCco-infection,andvitaminDinsufficiency[316,317,318,319,320].HIVinfectionpromotesosteoblastapoptosisandosteoclastactivation[321,322,323,324,325].Furthermore,HIVinfectioninducesastateofchronicinflammationinadditiontoimmunesystemactivationafflictingbonehealth[326,327,328].Tenofovirdisoproxilfumarate(TDF)isassociatedwithosteoporosisandfracturesmorethanthenewerART[329,330,331,332],asitinducesmultiplerenaltubulardefectsandminerallosses[333,334].TheEuropeanAIDSClinicalSociety(EACS)[335]guidelinesrecommendtenofoviralafenamide(TAF)asafirst-linetherapyinsteadofTDFinpatientswithprogressiveosteopeniaorosteoporosis,asitislesstoxictotherenaltubules[336,337].BisphosphonatesareusedeffectivelyforthetreatmentofHIV-relatedbonedisease[338];however,boneanabolicdrugshavenotbeenadequatelystudied[315].HepatitisBandCviral(HBV;HCV)infectionsevenwithoutsubsequentlivercirrhosisisassociatedwithanincreasedriskofosteopeniaandosteoporosis[158,339,340,341].Furthermore,previousstudiesreportedthattheriskofosteoporosiswasstillhigherinpatientswithHBVandHCVinfectionsevenafteradjustmentforotherosteoporosisriskfactors[158,342].Ofnote,previousstudiesreportedanincreasedriskoffracturesinpatientswithHIVandHCVco-infectioncomparedwithHIV-infectedpatients[319].Interestingly,HCVclearanceledtoatwo-thirdsreductioninfractureriskinpostmenopausalwomenwithosteoporosis[343].Herpeszosterinfectionisassociatedwithosteoporosis[344,345].Thisnegativeeffectonbonehealthmaybeduetotheupregulationofinflammatorycytokines,especiallyinpatientswithpost-herpeticneuralgia[346,347].COVID-19mightpredisposepatientstoosteoporosis[348].Thismaybebecauseofassociatedpro-inflammatorycytokineproductionandprolongedimmobilizationinseverecases[349].Furthermore,theremightbedirectsequelaeofinfectionontheskeleton[350].TheviruscandecreaseACE2expressioninbothosteoblastsandosteoclasts[351],leadingtodisorderedboneformationandresorption.Inaddition,corticosteroidsusedinthetreatmentofCOVID-19haveanegativeimpactonbone.Osteomyelitisiscommonlyassociatedwithsignificantbonelossandsubsequentfragilityfractures[352].ThisismainlyattributedtotheupregulationofinflammatorycytokinessuchasIL-1,IL-6,andTNFαwithsubsequentactivationofRANKLandinhibitionofosteoprotegerin[353,354].PatientswithactiveTBandTBsurvivorswithpulmonaryfibrosishaveincreasedriskofosteoporosis[342,355].Chronicsystemicinflammation,concomitantmalnutrition,andvitaminDdeficiencyarethemaincontributorstoboneloss[354,356,357,358].8.Hemato-OncologicalCausesHematologicdisordersarepotentiallyabletodamagebonethroughdirectcellulareffectsorindirectly,mediatedbyseveralcirculatingfactors[359].ThebonelossoccursmainlyduetoanimbalancebetweenRANKL/RANKandWNTsignalingpathwayswithsubsequentlyincreasedboneresorptionanddecreasedboneformation[360,361,362,363].Anemiacanleadtoboneresorptionandincreasesbonefragility[364,365].Irondeficiencymaynegativelyimpactcytochromes’P450activity,whichisessentialforvitaminDmetabolismandbonehealth[366].βthalassemiacausesineffectiveerythropoiesisandbonemarrowexpansionthatleadstomedullarydestructionandcorticalthinning[367].Moreover,pubertaldelay,cytokinedisturbances,growthhormonedeficiency,ironbonedeposition,deferoxamine-inducedbonedysplasia,andvitaminDdeficiencycanfurthercontributetoinadequatebonehealthinthalassemiapatients[368,369,370,371,372,373].BisphosphonatemayimproveBMD[373,374],howeveritseffectonfracturerateisuncertaininpatientswiththalassemia[375].Thereislimitedinformationbutpromisingresultsobservedbyusingdenosumaborteriparatidetoincreasebonedensityinthalassemiapatients[376,377].Theestimatedprevalenceofsecondaryosteoporosisinhemophiliapatientsisupto58.7%[378].TheunderlyingmechanismsforlowbonemassincludevitaminDdeficiency,limitedphysicalactivitysecondarytohemophilicarthropathy,andtheacquisitionofosteoporosis-linkedblood-borninfectionssuchasHIV[379,380,381].Inaddition,FactorVIIIdeficiencyisdirectlyassociatedwithincreasedboneresorptionanddecreasedformationsecondarytotheimbalanceinOPG/RANK/RANKLsystem[382,383].Screeningforosteoporosisshouldbeimplementedintheunderweight,thosewithfragilityfractures,HIV,and/oradvancedhemophilicarthropathy[384].Replacementofthedeficientfactorcouldminimizejointbleedingandhemoarthropathyandsubsequentlyreducetheriskandprogressionofosteoporosis[385].Bothmonoclonalgammopathyofundeterminedsignificanceandmultiplemyelomapatientsareatincreasedhazardforosteoporosisandfragilityfractures[386,387].Myelomacellsstimulatethereleaseofcytokines,IL-6,andIL-7,leadingtoactivationoftheRANKL/RANKpathwayandenhancedboneresorption[361].Ontheotherhand,theexpressionofWNTinhibitors,Dkk-1,andsecretedfrizzledprotein-2isenhanced,leadingtoreducedboneformation[388,389].Severalguidelinesrecommendmyelomascreeninginelderlypatientswithosteoporosisand/orfragilityfractures[390,391].Bisphosphonateisrecommendedinmyelomapatientsastheyhaveantineoplastic,immunomodulatory,andanticataboliceffects[392,393].Nevertheless,renalimpairmentwhichisfrequentinthosepatientsisstillanimportanthindrance[394]andmayobligatetheuseofothersaferdrugssuchasdenosumab[395].Inaddition,treatmentofmultiplemyeloma,suchasbortezomib,andmonoclonalantibodiestargetingDKK1orsclerostincanreduceboneloss[396,397,398].Osteoporosisisthemostcommonskeletalpathologythatoccursin18to40%ofsystemicmastocytosispatients[399,400,401].Boneinvolvementoccursduetobonemarrowinfiltrationbymastcells,besidesthereleaseofcirculatingfactors,suchashistamine,prostaglandins,andinterleukins(IL-1,IL-3,IL-6),whichenhanceosteoclastactivity[402].Themanifestationsconsistofawideclinicalspectrumfromasymptomaticconditiontovaryingdegreesofbonedamage,suchasosteopenia,osteoporosis,osteolyticlesions,andosteosclerosis[403].Besidesantiresorptivemedicationssuchasbisphosphonateanddenosumab[404,405],interferonmayimprovebonepathologybycontrollingthediseaseactivity[406].Contrarily,safetyconcernsexistwiththeuseofteriparatideasitmayenhancetheproliferationofmalignantcells[407].Inpatientswithsolidtumors,bonedamageusuallyoccurseitherasasideeffectofanticancertreatmentorsecondarytoosteolyticmetastasis,mostcommonlyfrombreastcancer[408].Moreover,cytotoxicchemotherapyandhormonedeprivationtherapieshavedetrimentaleffectsonbothbonequantityandquality[409,410,411].Bonelossinpatientsreceivingaromataseinhibitorsorandrogendeprivationtherapyisuptotentimesthatinage-matchedhealthycontrols[412,413].Therefore,baselineandfollow-upDXAscansareseriallyrecommendedbasedontheunderlyingdiseases[414,415].Bisphosphonateisadvisedinaromataseinhibitorreceiverswithhigherfracturerisk[416].9.Rheumatological-ImmunologicalCausesTheimmunesystemplaysanimportantroleinbonehomeostasis.ActivatedTcellsaffectbonehealththroughthesecretionofvariouscytokines[417].SomeexperimentalstudiesdetectedthatTh17cellsareresponsibleforstimulatingboneresorption,whileTregcellsarepeculiarlyassociatedwithinhibitionofboneresorption[418].Moreover,CD8+Tcellsmighthaveaprotectivefunctionthroughthesecretionofvariousfactors,suchasosteoprotegerinandinterferon-γwhichhaveananti-osteoclastogenesiseffect[419].9.1.InflammatoryArthritisInflammatoryarthritis,includingrheumatoidarthritis(RA),psoriaticarthritis,andspondyloarthropathy,isfrequentlyassociatedwithsystemicskeletalcomplications,suchasosteoporosisandfragilityfractures[420].OsteoporosisprevalenceinpatientswithRAisabout30%andincreasesupto50%inpost-menopausalwomen[421,422].Furthermore,alargemeta-analysisrevealedthatpatientswithRAhaveahigherriskoffracture[423].RA-relatedosteoporosisisdescribedbytwomainfeatures:localandsystemicboneloss[424].Severalmechanismsareinvolvedinthepathogenesisofbonelossincludingsustainedinflammation,glucocorticoiduse,decreasedphysicalactivityandincreasedsecretionofproinflammatorycytokinessuchasIL-6,IL-1,andTNF-α[422,425].Moreover,overexpressionofRANKLpromotesosteoclastogenesis[426].Thereisenoughevidencetosupporttheroleofautoantibodiesinthepathogenesisofbothlocalandsystemicbonelossthroughosteoclastactivation[427,428,429].Disease-modifyinganti-rheumaticdrugs(DMARDs)don’tonlycontroltheinflammatorystatusbutalsohelptoavoidthelong-termnegativeeffectsofcorticosteroidsonbonehealth[430].TheuseofleflunomidewasassociatedwithasignificantincreaseinlumbarspineBMD[431].Moreover,TNF-inhibitorsimprovedBMDandreducedtherateoffracture[432].Otherbiologicalagentssuchastocilizumab,rituximab,andabataceptsignificantlyreducedboneresorptionmarkersandRANKLexpression[433,434].Ontheotherhand,theimpactofmethotrexateonbonelossiscontroversial[435].Despiteseveralstudiesdemonstratingasignificantassociationbetweenpsoriaticarthritisandboneloss/fragilityfracture[436,437],othersdidnotfindsuchassociation[438].Pro-inflammatorycytokinesareinvolvedinthemechanismoflocalboneloss[439].Ontheotherhand,patientswithankylosingspondylitis(AS)havelowerBMD,evenintheearlystageofthedisease[440].Theprevalenceofosteopeniaandosteoporosisisabout54%and16%,respectively,within10yearsofthediseaseonset[440].Alargedatabaseshowedahigherriskofvertebralandnon-vertebralfracturesamongpatientswithAS[441].Theuseofnon-steroidalanti-inflammatorydrugswasassociatedwithdecreasedfracturerisk[441].TNF-inhibitorsincreasedlumbarspineandtotalhipBMD,howevertheydidnotdecreasetherateofvertebralfractures[442].9.2.SystemicLupusErythematosus(SLE)Osteoporosisandfragilityfracturesarewell-knowncomorbiditiesinpatientswithSLE[443].Theincidenceoffractureisupto35%inthispatientpopulation[444].Furthermore,asymptomaticvertebral,andnon-vertebralfractureswereassociatedwithdecreasedqualityoflifeandincreasedriskofmortality[445,446].Pro-inflammatorycytokinesdirectlyaffectbonemass[447].Organdamagecanindirectlycausebonemassloss.Thediseasedurationandseverity,besidesthelong-termglucocorticoidusage,arethemaindeterminantsofboneloss[448,449].LowerlevelsofP1NParepredictiveofbonelossanddecreaseBMDover12monthsinpremenopausalSLEpatients[450].9.3.MultipleSclerosis(MS)SeveralstudiesshowedthatpeoplewithMShavelowerBMD,higherratesofosteoporosis,andincreasedfractureriskcomparedtohealthycontrols[451,452,453].VariousriskfactorscontributetobonelossinpatientswithMS,includingdiseasedurationandseverity,vitaminDinsufficiency,cumulativesteroiddose,decreasedambulation,andinflammatoryprocesses[453,454].Thepro-inflammatoryosteopontinlevelsincreaseinpatientswithMSandcorrelatewithfemurneckBMD[455].10.Others10.1.SmokingSmokingisincorporatedwithintheFRAXscoreasariskfactorforosteoporosis[456].Ithasdirectharmfuleffectsonosteogenesisandbonebloodflow[457].Indirectly,itafflictsserumlevelsofvitaminD,PTH[458,459],andsexhormones,particularlyinfemales[460].TheeffectofsmokingcessationonBMDisunclear;however,ithasbeenshownthatitcouldincreaseBMDatfemurandtotalhip[461]andreducevertebralfractures[462].10.2.DisuseOsteoporosisOsteocyteshavecertainmechano-receptorsthatuseweightbearing-inducedsignalstoorchestrateboneturnover.ImmobilityleadstoosteocytedysfunctionandsubsequentinhibitionofboneformationviadownregulationofWnt/β-cateninpathway[463].Thiscanbeasystemicdisorderwithprolongedimmobilizationoralocaldiseaseamongpatientswithhemiparesis,spinalcordinjuries,orneuromusculardiseases.Physicalexerciseandrehabilitationprogramsareessentialinpreventingandtreatingthistypeofboneloss.Theuseofantiosteoporoticmedicationssuchasbisphosphonates,denosumab,teriparatide,andromosozumabmightbeindicatedinrefractorycases[463,464,465].10.3.GeneticCausesofOsteoporosisGeneticsplaysacrucialroleinbonemicroarchitecturalproperties,skeletalstrength,andtheriskofosteoporosis.Rare,monogenicformsofosteoporosisstartinchildhoodoryoungadulthood[466].Themostcommononeisosteogenesisimperfecta(OI),alsoknownas‘brittlebonedisease’[467].Osteogenesisimperfectaisageneticconnectivetissuedisordercausedbydefectiveboneformation,mainlyduetoimpairedproductionand/orprocessingoftype1collagen[468].Itischaracterizedbyanabnormallyhighbonematrixmineralization.Thisisrelatedtoalargernumberofcrystalswiththesamevolumeofmatrix[469,470].Corticalporosity,thintrabeculae,abnormalbonequality,andlowbonedensitywithassociatedincreasedriskoffracturearecommonfindingsinOI[471,472,473].ThereislimitedevidencethatbisphosphonatesincreaseBMDanddecreasetheriskoffractureinpatientswithOI[474].Moreover,denosumabhadpoorandinconclusiveresults[475].Notably,romosuzumabincreasedBMDandimprovedturnoverbiomarkersinthosepatients[419].ApartfromOI,whole-genomesequencingstudieswereabletounmasknewgeneticvariantsthatareassociatedwithosteoporosis.Theexpressionofthesegeneticvariantsisinvolvedindifferentbone-protectingfunctions,suchasvitaminDmetabolism,mesenchymalstemcellosteogenicdifferentiation,andbonemorphogeneticproteins.Someofthesevariantsarepopulation-specificandothersaresharedbetweenpatientswithlowBMDfromdifferentraces[476,477].Osteoporoticfracturesareincreasingexponentially[478]andareconsideredoneofthemajorhealthcareproblems[479].Osteoporosisisassociatedwithanegativeeffectonfracturehealing,especiallyinunstableandcomminutedfractures,whichindicateinternalfixation[480,481].Thepowerofscrewholdingisdecreasedintheosteoporoticbonewhich,inturn,causesimplantloosening,lossoffixation,andimpairedhealing.Antiosteoporoticmedicationshouldbeconsideredtoimproveboneformationandthesuccessrateofboneimplantsinosteoporoticfractures[482].Thecurrentreviewislimitedbythequantityandqualityoftheclinicalstudiesinthisfield.FewRCTsdemonstratedtheimpactofdifferentanti-osteoporoticmedicationsonbone.11.ConclusionsSecondaryosteoporosisisdiagnosedwhenbonefragilityiscausedbyadisease,drug,ornutritionaldeficiencies.Itisanevolving,devastatinghealthproblem.Properdiagnosisandpreventionarethecornerstonesofpreventingfurtherbonelossandfragilityfractures.Althoughcausaltreatmentisessential,antiosteoporoticmedicationscanfurtherdecreasetheriskoffractures,aswellasimprovefracturehealing.MoreRCTsarerequiredtoexplorethesafetyandefficacyofantiosteoporoticdrugsinvariousclinicalsettings.2022年11月22日365
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賴思強(qiáng)副主任醫(yī)師 肇慶市第一人民醫(yī)院 婦科 骨質(zhì)疏松的六大癥狀一、牙齒松動在沒有牙病的情況下出現(xiàn)牙齒松動，則考慮因?yàn)楣敲芏认陆担瑢?dǎo)致牙槽骨不堅(jiān)固，從而引起牙齒松動。二、指甲變軟骨質(zhì)疏松會導(dǎo)致骨質(zhì)流失，從而出現(xiàn)啊指甲變軟。三、體重下降更年期體重下降就會導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，導(dǎo)致骨密度下降，從而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。四、脊柱的變形脊柱是人體負(fù)重最大，骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)會對骨小梁造成破壞，從而引起椎體變形、升高、縮短。骨左路異常骨質(zhì)疏松會使骨骼的承重能力下降，從而導(dǎo)致左路不穩(wěn)。六、出現(xiàn)各種疼痛經(jīng)常腰背疼痛并伴隨肌肉疲勞，則與骨質(zhì)疏松的關(guān)系較大。如果有這些癥狀，請盡快重視起來。2022年11月04日26
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樂健醫(yī)師 廣東省第二人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 （本文作者:我科姚小燕醫(yī)生）40歲的芳芳在今年的4月份因?yàn)槎嚓P(guān)節(jié)痛在廣東省第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院治療，她的醫(yī)生告訴她，她目前已明確診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，同時(shí)患有骨質(zhì)疏松癥，因此在加用抗風(fēng)濕藥物的同時(shí)，還需要加用抗骨質(zhì)疏松的藥。芳芳納悶了，她以前沒有什么慢性病，飲食營養(yǎng)搭配也很好，月經(jīng)一直也正常，為什么還會得骨質(zhì)疏松呢？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoidarthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)、骨和滑膜為主要靶組織的慢性系統(tǒng)性炎癥性的自身免疫病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。多年的臨床實(shí)踐和科學(xué)研究均證明，RA患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松乃至脆性骨折的發(fā)生率較正常人群明顯升高[1]。Iwata等[2]對405例RA患者的研究顯示，有370例RA患者存在骨密度顯著減少，其比例高達(dá)91.35％。Kim等[3]對47034例RA患者和235170例非RA患者進(jìn)行跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)RA患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)是非RA患者的1.5倍?由于其發(fā)病初期癥狀不明顯，臨床漏診率高，因而錯(cuò)失早期治療的機(jī)會。RA相關(guān)骨質(zhì)疏松不但降低了患者生活質(zhì)量，還加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、增加醫(yī)療支出，是多年來社會和臨床實(shí)踐中重點(diǎn)關(guān)注的方向。一、RA骨質(zhì)疏松的原因？RA是一個(gè)慢性持續(xù)的過程，患者通常會有典型的體重減輕、關(guān)節(jié)周圍局部和全身廣泛的骨量丟失。目前認(rèn)為，體重下降、年齡、性別、絕經(jīng)期、不均衡的飲食、吸煙、藥物(如糖皮質(zhì)激素)以及關(guān)節(jié)炎本身的炎癥等因素均可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。既往多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，隨著RA患者疾病活動度升高，患者骨密度的下降速度也在明顯加快，這意味著RA病情活動是骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的重要因素。臨床上對于病情重、病情反復(fù)、控制欠佳的RA患者，骨質(zhì)疏松往往也較重。另外，維生素D不足或缺乏也是RA相關(guān)骨質(zhì)疏松的重要原因。維生素D為固醇類衍生物，通過與細(xì)胞內(nèi)特異性的維生素D受體(VDR)結(jié)合，不僅可以調(diào)節(jié)骨鈣磷代謝改善骨質(zhì)疏松，同時(shí)可以通過樹突狀細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞抑制炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-17的合成，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的分泌，參與RA患者免疫調(diào)節(jié)。RA患者普遍存在維生素D不足與缺乏，并貫穿疾病始終。除此以外，維生素D缺乏除導(dǎo)致骨質(zhì)疏松外，也是RA病情活動的危險(xiǎn)因素。二、早期RA也出現(xiàn)骨質(zhì)疏松？既然持續(xù)的炎癥、維生素D不足或缺乏等慢性因素是RA患者骨量丟失及關(guān)節(jié)病變的主要原因，那么對于早期的RA患者，是否也會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松呢？事實(shí)上，RA患者在早期的時(shí)候已經(jīng)出現(xiàn)了骨量丟失及關(guān)節(jié)病變。胡晶[4]等認(rèn)為，早期RA患者的骨質(zhì)疏松、骨量減少的發(fā)生率分別為14.89％和47.87％，早期RA患者與相同年齡、性別的健康者相比，有更高的骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而YoonJ等[5]也報(bào)告了在早期RA中，骨質(zhì)疏松發(fā)生率為52％，骨量減少率為39％。三、如何預(yù)防RA相關(guān)骨質(zhì)疏松？其實(shí)對于RA合并骨質(zhì)疏松，應(yīng)該早期干預(yù)治療這個(gè)觀點(diǎn)，已經(jīng)不是一個(gè)新概念，早在1989年一篇發(fā)表在《Lancet》的研究就強(qiáng)調(diào)了早期RA防治骨質(zhì)疏松的重要性，在早期治療RA的同時(shí)給于骨質(zhì)疏松的預(yù)防藥物，可以有效改善患者的預(yù)后。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病本身的治療也可以預(yù)防骨質(zhì)疏松。在RA疾病的早期，異常增高的炎癥因子對骨質(zhì)疏松的影響較大，早期通過治療使疾病得到緩解的同時(shí)，有利于預(yù)防骨量進(jìn)一步丟失。在一項(xiàng)針對148個(gè)早期RA患者治療的隨機(jī)對照臨床研究[6]發(fā)現(xiàn)，所有經(jīng)過治療的RA患者在兩年后，股骨頸和脊柱僅有輕度的骨量丟失，無明顯骨質(zhì)疏松。另外，RA患者使用激素治療常被認(rèn)為是促使椎體骨折發(fā)生的原因之一[7,8]，但也有部分研究認(rèn)為，激素的適當(dāng)使用可減輕椎體骨折，可能是由于激素能有效控制RA患者病情的進(jìn)展相關(guān)。另外，應(yīng)用鈣劑?活性維生素D及骨吸收抑制劑也可以明顯減輕骨質(zhì)疏松。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，早期RA患者應(yīng)用鈣劑?活性維生素D及骨吸收抑制劑后，其骨量流失的比例顯著降低[9]?四、如何防治骨質(zhì)疏松？除了遵從醫(yī)囑積極治療類風(fēng)濕原發(fā)病，適當(dāng)服用骨吸收抑制劑以外，RA患者在日常生活中應(yīng)該如何防治骨質(zhì)疏松呢？1、補(bǔ)充蛋白質(zhì)：增加鈣的吸收和儲存，對防止和延緩骨質(zhì)疏松有利。如牛奶中的乳白蛋白，骨頭里的骨白蛋白，核桃中的核白蛋白，都含有膠原蛋白。多吃蛋白質(zhì)含量豐富的食物，如牛奶、蛋類、瘦肉、家禽肉和魚蝦等。2、補(bǔ)充鈣質(zhì)：含鈣量豐富的食物，如牛奶、蘿卜、芥菜、卷心菜、甘藍(lán)和各種豆制品等。減少食鹽攝入，以保存體內(nèi)鈣質(zhì)，同時(shí)注意補(bǔ)充鎂和錳。老年人除補(bǔ)鈣外，還應(yīng)該多吃富含蛋白質(zhì)和維生素C的食物，提高免疫能力，盡量延緩衰老進(jìn)程，降低衰老程度。3、注意烹調(diào)方法：骨質(zhì)疏松的飲食護(hù)理烹調(diào)方法也相當(dāng)重要，一些蔬菜如菠菜、莧菜等，含有較多的草酸，影響鈣的吸收。如果將這些菜在沸水中焯一下，濾去水再烹調(diào)，可減少部分草酸。4、限制飲酒：過量飲酒可影響鈣的吸收，所以應(yīng)限量、適度飲酒。5、增加戶外活動，適當(dāng)接受光照：注意飲食調(diào)節(jié)的同時(shí)，配合戶外體育運(yùn)動，促進(jìn)消化，有利于骨骼中骨量的維持。2022年11月02日105
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