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2022年06月19日
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牟姍主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 腎臟科 你認(rèn)識(shí)藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎嗎？藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎，是藥物相關(guān)腎損害中最常見的類型，由藥物造成、臨床主要表現(xiàn)為腎功能不全，病理?yè)p傷主要累及腎間質(zhì)和腎小管，不伴或僅伴有輕微的腎小球或腎血管損傷。根據(jù)起病的緩急，可分為藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎和慢性間質(zhì)性腎炎。人們常常容易忽略藥物引起的間質(zhì)性腎炎，而實(shí)際上藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎卻非常重要。有數(shù)據(jù)顯示，藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎是導(dǎo)致急性腎衰竭最常見的病因，約占15%；而在腎透析治療患者，可能有10%的患者來(lái)自慢性間質(zhì)性腎炎。 有哪些藥可以引發(fā)間質(zhì)性腎炎呢？涉及的藥物種類繁多，可以是單一藥物或多種藥物混合應(yīng)用致病。目前文獻(xiàn)報(bào)道的致病藥物已高達(dá)數(shù)百種，隨著新藥的上市，這一數(shù)字還在不斷增加。其中，最常見的主要是抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥（如非甾體類抗炎藥）、中藥（含馬兜鈴酸）。在此我們羅列幾種有報(bào)道引起急性間質(zhì)性腎炎的常用藥物：抗生素類：慶大霉素、青霉素G、阿莫西林、頭孢曲松、左氧氟沙星、莫西沙星、阿昔洛韋、林可霉素、克林霉素；解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、阿司匹林；降壓藥：卡托普利、氨氯地平；利尿劑：氨苯蝶啶、呋塞米；其他：環(huán)孢素A、別嘌呤醇、奧美拉唑、西米替丁，等等。引起慢性間質(zhì)性腎炎的常見藥物是解熱鎮(zhèn)痛藥、含馬兜鈴酸的中草藥（如，關(guān)木通、青木香、馬兜鈴、廣防己、天仙藤、細(xì)辛等）、親免素結(jié)合劑以及鋰制劑。 間質(zhì)性腎炎會(huì)有什么臨床表現(xiàn)呢？急性間質(zhì)性腎炎的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要包括：①全身過(guò)敏反應(yīng)，如用藥后出現(xiàn)皮膚紅疹、瘙癢、膿皰、紫癜等，查外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高，少數(shù)出現(xiàn)輕微關(guān)節(jié)痛和淋巴結(jié)腫大。②尿檢異常，包括無(wú)菌性白細(xì)胞尿、尿嗜酸性粒細(xì)胞增多等。③短期內(nèi)出現(xiàn)腎功能減退，腎性糖尿、尿酶或尿低分子蛋白明顯升高、腎小管酸中毒，可伴有肌酐上升、貧血，B超示雙腎大小正?；蜉p度增大。慢性間質(zhì)性腎炎的臨床表現(xiàn)不具備特異性。約25%～40%患者伴有突發(fā)血尿、腎絞痛或尿中發(fā)現(xiàn)脫落的壞死組織，提示伴有腎乳頭壞死。約10%～20%濫用藥物者可伴發(fā)泌尿道移行上皮癌或其他類型腫瘤。B超可見腎臟體積縮小。CT掃描可見腎臟體積縮小、形狀凹凸不平以及腎乳頭鈣化影，有助于明確診斷。需要注意的是，抗生素引發(fā)急性間質(zhì)性腎炎可能是體質(zhì)過(guò)敏引起，但是患者不一定會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏癥狀。大部分患者會(huì)有類似感冒般的癥狀，并在尿液檢查中發(fā)現(xiàn)無(wú)菌性膿尿，此時(shí)若實(shí)施腎活檢，可見腎間質(zhì)有廣泛性嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。長(zhǎng)期服用止痛藥引發(fā)慢性間質(zhì)性腎炎的患者，通常臨床癥狀輕微，不太會(huì)有水腫、蛋白尿或血尿。部分患者合并腎小管功能異常，出現(xiàn)“夜尿頻多”的情況。 怎么診斷藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎？當(dāng)出現(xiàn)原因不明確的急性或慢性腎功能損傷，有可疑用藥史，結(jié)合如前述的臨床表現(xiàn)（包括腎小管功能異常、全身藥物過(guò)敏、嗜酸性粒細(xì)胞尿等），應(yīng)考慮該診斷。但確診有賴于腎活檢的病理診斷。 如何治療藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎？首先，應(yīng)當(dāng)馬上停用所有可疑的藥物，及時(shí)前往醫(yī)院就診。藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎的患者使用糖皮質(zhì)激素治療，可迅速緩解過(guò)敏癥狀，并加快腎功能的恢復(fù)。符合透析指征的患者，建議行透析支持治療。藥物相關(guān)慢性間質(zhì)性腎炎至今尚無(wú)公認(rèn)的良好療法，治療關(guān)鍵在于早期診斷，并停用可疑藥物。少數(shù)學(xué)者建議給予短期糖皮質(zhì)激素治療，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后效果尚不明確。值得注意的是，有關(guān)的可疑藥物今后應(yīng)避免再使用。 我們還應(yīng)該注意些什么？腎臟是我們身體內(nèi)的重要器官，它不僅負(fù)責(zé)生成和排泄尿液，同時(shí)也是重要的內(nèi)分泌器官之一，調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。我們服用的大多數(shù)藥物都要經(jīng)過(guò)腎臟進(jìn)行代謝，腎臟是非常嬌嫩的，長(zhǎng)期或大量或不正確的服用藥物極容易導(dǎo)致腎臟功能的破壞。一旦發(fā)生腎衰竭，進(jìn)入尿毒癥，需要長(zhǎng)期腎臟替代治療，將會(huì)給個(gè)人家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也會(huì)讓自己的生活質(zhì)量大大下降。因此，我們要好好愛(ài)惜我們的腎臟，在醫(yī)生的指導(dǎo)下謹(jǐn)慎用藥，定期監(jiān)測(cè)腎功能，了解腎臟情況，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整用藥；一旦出現(xiàn)原因不明的腎功能下降，且臨床懷疑藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎，應(yīng)積極行腎穿刺檢查以明確診斷，及早治療。用正確的態(tài)度對(duì)待藥物的使用，對(duì)藥物相關(guān)間質(zhì)性腎炎說(shuō)“不”！2012年10月26日11897
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李雪梅副主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 風(fēng)濕免疫-變態(tài)反應(yīng)科 1、青霉素類：幾乎各種青霉素都有引起本病，但以二甲氧苯青霉素為最多。近年文獻(xiàn)中似乎阿莫西林（羥氨芐青霉素）和氧哌嗪青霉素引起者也有增多趨勢(shì)。潛伏期通常為2周，但可為2天至數(shù)周。兒童多見，用藥劑量與發(fā)病無(wú)關(guān)。臨床表現(xiàn)除有急性過(guò)敏性間性腎炎表現(xiàn)外，部分病例呈現(xiàn)腎性失鈉、高氯性酸中毒和高鉀血癥。發(fā)病機(jī)制與青霉素半抗原結(jié)合到腎小管基底膜，致使抗腎小管基底膜抗體形成有關(guān)。停藥后數(shù)周，腎功能可望恢復(fù)，少數(shù)病例需透析治療。2、頭孢霉素類：?jiǎn)为?dú)使用本類藥物腎毒性并不很高，但合并使用氨基糖苷類抗生素可引起急性腎小管壞死和急性間質(zhì)性腎炎。3、氨基糖苷類：以引起非少尿型急性腎衰為主要臨床特征，常伴腎性失鉀和失鎂，可出現(xiàn)低鉀血癥和低鎂血癥。通常用藥數(shù)日后便有血肌酐增高，一般不嚴(yán)重，故易被忽視；個(gè)別重癥少尿型急性腎衰竭者需透析治療。本類藥物引起急性腎小管壞死多見，急性間質(zhì)性腎炎相對(duì)較少。本類藥物中腎毒性以新霉素為最，慶大霉素和丁胺卡那霉素其次，妥布霉素和乙基西梭霉素再次之，以鏈霉素為最輕。病情嚴(yán)重性常與用藥劑量和療程成正比，合用其他腎毒性藥物、頭孢霉素、原有腎功能不全、高齡、細(xì)胞外液容量不足、原有肝病和鉀缺乏時(shí)，腎毒性作用顯著增加。停藥、適當(dāng)支持治療和必要時(shí)透析治療，?？色@得滿意療效。4、四環(huán)素類：本類藥物除強(qiáng)力霉素和二甲胺四環(huán)素外，因在腎衰時(shí)有明顯蓄積作用而不宜應(yīng)用。本類藥物可抑制蛋白合成，引起氮質(zhì)潴留，在原有腎功能不全時(shí)表現(xiàn)得更為突出。去甲金霉素具有劑量相關(guān)的致腎性尿崩癥作用，故可用于伴抗利尿激素分泌不適當(dāng)綜合征時(shí)的低鈉血癥，但如用于肝硬化時(shí)的低鈉血癥，卻可引發(fā)急性腎功能衰竭。盡管后者常為可逆病程，仍應(yīng)避免使用為宜。過(guò)期四環(huán)素引起的急性間質(zhì)性腎炎，常以范可尼綜合征為特點(diǎn)。5、抗結(jié)核藥：常用抗結(jié)核藥物均可引起急性間質(zhì)性腎炎，但以利福平為最。間斷使用或停藥后再次使用，有時(shí)甚至是再用一個(gè)劑量的利福平，便可引起急性間質(zhì)性腎炎。臨床上常表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛、無(wú)尿或少尿型急性腎功能衰竭。較為特殊的是常伴暫時(shí)性高鈣血癥，原因未明。停藥后腎功能可恢復(fù)，但有時(shí)相當(dāng)緩慢。皮質(zhì)激素類藥物對(duì)恢復(fù)無(wú)助。6、兩性霉素B：接受本品2克以上常出現(xiàn)一種或數(shù)種腎臟損害。遠(yuǎn)端小管功能損害出現(xiàn)最早，可出現(xiàn)遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒、腎性尿崩和腎性失鉀；腎小球?yàn)V過(guò)率常正常；此時(shí)停藥常可完全恢復(fù)。本藥可使腎血管收縮引起缺血性腎損害，可發(fā)生進(jìn)行性的和只能部分恢復(fù)的急性腎功能衰竭。失鈉可加重?fù)p害，補(bǔ)鈉有一定的預(yù)防作用。7、磺胺類：抗菌性磺胺類藥和利尿性磺胺藥均可引起急性間質(zhì)性腎炎。合并用藥，如使用復(fù)方新諾明或雙氫噻嗪合作氨苯喋啶與發(fā)生本病有密切關(guān)系。典型表現(xiàn)者常在用藥后幾天內(nèi)發(fā)生，但已有磺胺藥引起急性間質(zhì)性腎炎者可在數(shù)小時(shí)內(nèi)使癥狀重現(xiàn)。臨床表現(xiàn)與青霉素引起者類似，但皮疹較少見，嚴(yán)重者亦需透析。停藥后?？苫謴?fù)，皮質(zhì)激素類藥物有益于恢復(fù)。對(duì)已有腎臟病者，治療中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多和/或腎功能明顯下降，以及其他變態(tài)反應(yīng)癥狀體征者，應(yīng)高度警惕。8、非甾體類抗炎藥：消炎痛等藥物可使前列腺素合成減少，在已有鈉缺乏、有效循環(huán)血容量不足、老年人和原有腎疾病者中，易發(fā)生因腎灌注不足而致的急性腎小管壞死，以少尿型為多見。合用氨苯喋啶者危險(xiǎn)性尤大。引起急性間質(zhì)性腎炎則以非諾洛芬、普諾芬、奈普生等藥為常見。大量蛋白尿是明顯特征，可發(fā)生腎病綜合征；細(xì)胞尿、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多并不多見。腎病理中除急性間質(zhì)性腎炎外，可伴腎小球上皮細(xì)胞足突融合。起病可在用藥后數(shù)日到數(shù)月后。及時(shí)停藥后恢復(fù)仍緩慢，常達(dá)數(shù)月或年余，因此常需透析治療。皮質(zhì)激素類藥物的作用不肯定，因此使用時(shí)間不宜超過(guò)2周。本類藥物還可引起腎小球腎炎、全身性血管炎、慢性間質(zhì)性腎炎和腎乳頭壞死等損害。此外，本類藥物有引起鈉水潴留作用，可加重原有心力衰竭和高血壓，還可引發(fā)四型腎小管性酸中毒，均需顧及。9、別嘌醇：本品引起急性間質(zhì)性腎炎常在用藥3周左右發(fā)病。除急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)外，絕大多數(shù)有表皮脫落性斑丘疹、急性肝功能損傷。死亡率高達(dá)20%，常見死因?yàn)閲?yán)重全身性過(guò)敏反應(yīng)、敗血癥、消化道出血、急性肝腎功能衰竭。絕大多數(shù)病例發(fā)生在常規(guī)治療劑量時(shí)，故認(rèn)為與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。許多病例原有腎功能不全，故懷疑過(guò)敏原為別嘌醇及其代謝產(chǎn)物。治療包括停藥和必要的支持治療，需要時(shí)予以透析。皮質(zhì)激素類藥物療效不肯定。慎用本藥，尤其是應(yīng)用利尿劑后，和在腎功能不全時(shí)減量有預(yù)防意義。10、組胺受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑：本類藥品中最早報(bào)道的是西咪替丁，現(xiàn)幾乎涉及所有的組胺受體拮抗劑，奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑也都有引起急性間質(zhì)性腎炎的報(bào)道。臨床上可伴有多發(fā)性肌炎，血清肌酐增高則還與本品抑制腎小管分泌肌酐有關(guān)。由于T淋巴細(xì)胞具有組胺H2受體，病腎及血中細(xì)胞毒性和抑制性T淋巴細(xì)胞增高，故認(rèn)為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與了本病發(fā)病機(jī)制，本病停藥后常迅速恢復(fù)。11、轉(zhuǎn)換酶抑制劑：本品引起的腎毒性主要是影響腎血管舒縮，改變血流動(dòng)力學(xué)，引起急性腎小管壞死，尤其是雙腎或孤立腎動(dòng)脈狹窄時(shí)。部分藥物證明可引起膜性腎病。引起急性間質(zhì)性腎炎者也不少見。及時(shí)停藥?？珊棉D(zhuǎn)或恢復(fù)，再用藥則常可再發(fā)。本文系李雪梅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2011年12月18日17294
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