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王曉輝主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 普通外科 結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝臟轉(zhuǎn)移，肺臟轉(zhuǎn)移等），就是晚期，這也是患者死亡的主要原因。在首次就診時(shí)，大約20%的患者就已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而那些在初診時(shí)不是晚期的結(jié)直腸癌患者，接受根治性手術(shù)后的隨訪過程中，最終也將有30-40%的患者出現(xiàn)肝臟或者肺臟轉(zhuǎn)移。 其中，約有10-15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會(huì)攜帶BRAF基因突變，其中V600E位點(diǎn)突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后非常差。由于既往缺乏有效藥物，具有該基因位點(diǎn)突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶野生型（未發(fā)生突變）BRAF基因患者的兩倍。但是，這種悲觀的結(jié)局得以逆轉(zhuǎn)。得益于一項(xiàng)晚期結(jié)直腸癌的大型研究-BEACON試驗(yàn)，該研究證實(shí)了在BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，康奈非尼和比美替尼這兩個(gè)靶向藥物的有效性。在使用大腸癌治療清單中的老藥西妥昔單抗的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼和比美替尼，可以將晚期患者的總生存時(shí)間延長約半年，副作用也可控。即使只聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼，也取得了令人滿意的療效。BEACON研究開創(chuàng)了一個(gè)新時(shí)代，提供了一種全新思路與全新理論。靶向藥物的聯(lián)合治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來了福音。2020年08月09日
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周海洋副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 肛腸外科 既往黑色素瘤、非小細(xì)癌肺癌（NSCLC）以及膀胱癌新輔助免疫治療的相關(guān)研究表明，如果免疫治療對(duì)某類晚期腫瘤有效，那么當(dāng)免疫治療用在這類腫瘤的早中期，同樣能夠提高患者的腫瘤緩解率。與在晚期腫瘤治療中的作用相比，新輔助免疫治療能誘導(dǎo)更加強(qiáng)效和更廣范圍的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。因此，免疫治療能否用于早中期腸癌的新輔助治療一直是臨床上關(guān)注的熱點(diǎn)。這一問題最近有了答案。上海長征醫(yī)院肛腸外科周海洋在最新一期的《自然醫(yī)學(xué)》上，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了NICHE研究，結(jié)果顯示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早中期結(jié)腸癌患者可以在等待手術(shù)過程中從短程新輔助免疫治療（單劑量的伊匹單抗和兩倍劑量的納武單抗）中獲益。在接受評(píng)估的20例dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）和15例pMMR（錯(cuò)配修復(fù)完整）結(jié)腸癌患者中，20例dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）結(jié)腸癌患者均在手術(shù)切除標(biāo)本中觀察到了病理緩解（病理緩解率100%），其中19例呈現(xiàn)大部分病理緩解（微創(chuàng)外科治療；胃腸道間質(zhì)瘤微創(chuàng)外科治療；腹壁疝微創(chuàng)外科治療；膽胰疾病微創(chuàng)外科治療。 專家門診：每周三上午。 門診預(yù)約方法詳見：https://m.haodf.com/touch/zhuanjiaguandian/zhouhy2013_6580276027.htm2020年06月14日4685
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陳志剛副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科 近年來，隨著生態(tài)環(huán)境及人類生產(chǎn)生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升。結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率極高的惡性腫瘤之一。據(jù)報(bào)道，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于肺癌及乳腺癌位居第3，病死率僅次于肺癌位居第2；在中國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率均位居第5，嚴(yán)重危害著人們的生命健康與安全。腹膜是結(jié)直腸癌第3常見的轉(zhuǎn)移部位，盡管近年來診療水平逐步提高，但仍有8%~15%的結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移后期常伴發(fā)惡性腹腔積液、腸梗阻，不僅使患者出現(xiàn)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降甚至呼吸困難等一系列嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的癥狀，且提示預(yù)后不良，結(jié)直腸癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為20%~25%，這些患者被確診后的中位生存期僅為6~9個(gè)月，發(fā)生惡性腹腔積液的患者1年生存率﹤10%。2016年10月，美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第八版癌癥分期系統(tǒng)在結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）的分期中新增了M1c期，即結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（無論是否合并其他器官部位轉(zhuǎn)移），M1b期改為“轉(zhuǎn)移灶超出一個(gè)器官或部位，但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”，以警示結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)后之差。本文就結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展作一綜述。蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科陳志剛1結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的發(fā)病機(jī)制1.1腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移可源于術(shù)前腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，也可源于術(shù)中創(chuàng)傷所致的腫瘤細(xì)胞脫落、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂、淋巴管癌栓破裂或術(shù)野出血等誘發(fā)的腹腔游離癌細(xì)胞著床腹膜。而右半結(jié)腸癌、腫瘤浸潤腸腔超過1/2周、組織分化程度低、腫瘤浸潤漿膜或漿膜外、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）10ng/ml是結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移的高危因素。另有研究表明，腹腔微環(huán)境中的多種細(xì)胞成分，如人腹膜間皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞構(gòu)成的腹腔微環(huán)境為腹膜轉(zhuǎn)移創(chuàng)建了適宜的土壤。1.2腹腔積液的產(chǎn)生腹腔積液的產(chǎn)生主要由血管的靜脈壓和通透性、血漿膠體滲透壓、水鈉潴留等因素決定。惡性腹腔積液的形成原因較為復(fù)雜，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常通過腫瘤細(xì)胞造成淋巴結(jié)梗阻、淋巴回流受阻、腫瘤侵襲腹膜及腸壁，使血管內(nèi)皮受損、腹膜新生血管形成，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而造成惡性腹腔積液，進(jìn)一步降低患者的生存質(zhì)量，縮短其生存期。2結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷及評(píng)分2.1診斷已出現(xiàn)腹腔積液的結(jié)直腸癌患者可以通過腹腔穿刺液的細(xì)胞學(xué)檢查確診，其余患者可通過影像學(xué)診斷進(jìn)行評(píng)估，影像學(xué)評(píng)估是術(shù)前發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的重要手段18。目前國際上常用的影像學(xué)方法包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（computertomography，CT）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）、磁共振成像以及超聲，其確診率大約為40%19，但影像學(xué)對(duì)于體積較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的靈敏度僅為11%~48%20。血清腫瘤標(biāo)志物CEA、糖類抗原125（carbohydrateantigen，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）水平結(jié)合臨床特征對(duì)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移具有重要的診斷及監(jiān)測(cè)意義。但部分同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移患者不會(huì)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，因此，腫瘤標(biāo)志物只能作為腹膜轉(zhuǎn)移的輔助診斷方法。此外，腹腔鏡檢查在診斷腹膜轉(zhuǎn)移及原發(fā)疾病分期方面具有諸多優(yōu)勢(shì)，診斷性腹腔鏡檢查、腹腔游離癌細(xì)胞檢查、腹腔積液或腹腔灌洗液檢查也是診斷腹膜轉(zhuǎn)移的重要方法，但靈敏度較低，診斷性腹腔鏡檢查結(jié)合腹腔游離癌細(xì)胞檢查可提高靈敏度。2.2評(píng)分2006年米蘭會(huì)議的一份共識(shí)指出：確診為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者需完善全面的結(jié)腸鏡檢查、使用最大劑量對(duì)比劑的胸腹盆增強(qiáng)CT檢查，若病灶分布廣泛，可考慮行PET-CT檢查。目前臨床最常采用腹膜癌指數(shù)（PCI）分期系統(tǒng)對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估。PCI評(píng)分系統(tǒng)將腹部分為9個(gè)區(qū)域，將小腸進(jìn)一步分為4個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域按腫瘤大小評(píng)分為0~3分，最大可能分值為39分，最小可能分值為0分。3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者單純應(yīng)用全身化療后的中位生存期僅為5.2~7.0個(gè)月，而伴有惡性腸梗阻患者的中位生存期為3.0~3.5個(gè)月24。既往對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常采取保守治療，預(yù)后較差，之后所采用的針對(duì)晚期結(jié)直腸癌的含奧沙利鉑、伊立替康等藥物的一、二線化療也收效甚微。近年來隨著結(jié)直腸癌化療、靶向治療及免疫治療的進(jìn)展，越來越多的晚期結(jié)直腸癌患者可以獲得長期生存。如可應(yīng)用于一、二線治療的抗血管生成藥物貝伐珠珠單抗、阿柏西普可提高患者的無病生存期（progressfreesurvival，PFS）及緩解率（responserate，RR），可應(yīng)用于三線治療的新藥瑞戈非尼、TAS-102、呋喹替尼可延長患者的總生存期。作為針對(duì)BRAFV600E突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）等特定基因的精準(zhǔn)治療藥物，BRAF抑制劑（達(dá)拉菲尼等）及程序性死亡受體1（programmedcelldeath1，PDCD1，也稱PD-1）程序性死亡受體配體1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑（Keytruda、Opdivo）也取得了可觀的獲益。學(xué)術(shù)界對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)在逐漸轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在傾向于將其定義為局域性病變，積極而恰當(dāng)?shù)闹委熆梢允共糠只颊攉@得長期生存。國際上新的研究結(jié)果及治療經(jīng)驗(yàn)證明了對(duì)于防治惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液，細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductivesurgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC）具有顯著的優(yōu)勢(shì)。2014年第九屆國際腹膜癌大會(huì)在荷蘭阿姆斯特丹召開，腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組聯(lián)盟制定的《腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議》將CRS/HIPEC治療模式作為經(jīng)選擇的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前以CRS+HIPEC為核心的治療方案已寫入多個(gè)腹膜轉(zhuǎn)移治療的專家共識(shí)中。3.1 CRSCRS是Sugarbaker建立的以盡可能地切除所有肉眼可見的位于腹膜的腫瘤結(jié)節(jié)為目的，以盡可能達(dá)到徹底減滅即R0切除為原則，從而治療腹膜轉(zhuǎn)移癌的復(fù)雜術(shù)式。腹膜及內(nèi)臟可切除范圍比較廣泛，應(yīng)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的分布選擇相應(yīng)的范圍。在行HIPEC前要盡可能地實(shí)施CRS，最大程度地清除肉眼可見的病灶，為HIPEC提供良好的條件。CRS的完全性是保證療效的關(guān)鍵，CRS的完全性采用細(xì)胞減滅術(shù)完全性分級(jí)（completenessofcytoreduction，CC）進(jìn)行評(píng)估，其中又以Jacquet和Sugarbaker的CC分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛。Elias等通過大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CRS術(shù)后腹腔無肉眼可見殘留病灶患者的中位生存期為33個(gè)月，5年生存率為29%；殘留結(jié)節(jié)厚度﹤0.25cm的患者中位生存期為20個(gè)月，5年生存率為14%；殘留結(jié)節(jié)厚度0.25cm的患者中位生存期為7個(gè)月，5年生存率為0%。3.2 HIPECHIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)控溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，并維持一定的時(shí)間，通過“腹膜-血漿屏障”、熱效應(yīng)及其與化療藥物的協(xié)同作用等機(jī)制以及大容量灌注液的機(jī)械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細(xì)胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)，以防治腹膜種植轉(zhuǎn)移。1980年Spratt等首次報(bào)道HIPEC，后經(jīng)學(xué)者不斷探索，其技術(shù)不斷發(fā)展，目前HIPEC已成為成熟的臨床應(yīng)用技術(shù)，對(duì)于防止結(jié)直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨(dú)特的療效。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，抑制或消除惡性腹腔積液。3.3 CRS+HIEPC的適應(yīng)證和禁忌證歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)于PCI﹤12的結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者可以采取CRS+HIPEC治療。2015年中國制定的《細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識(shí)》中提到腹膜轉(zhuǎn)移PCI評(píng)分﹤20可以考慮行CRS+HIPEC。對(duì)于高PCI的患者可以通過新輔助化療降期后行CRS+HIPEC或?qū)ΠY姑息性治療。CRS+HIPEC的禁忌證包括：①腹腔內(nèi)存在廣泛粘連；②吻合口存在愈合不良因素，如水腫、缺血等；③嚴(yán)重的多處多段腸梗阻；④有明顯肝腎功能不全或心血管系統(tǒng)病變者；⑤生命體征不穩(wěn)定或惡病質(zhì)患者?？傊?，PCI能夠幫助臨床醫(yī)師選擇適宜手術(shù)的患者，也能避免對(duì)高?；颊呤┬胁槐匾氖中g(shù)。3.4腹腔灌注化療常用藥物及機(jī)制有效的腹腔灌注化療藥物應(yīng)具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強(qiáng)等特點(diǎn)。目前可用于結(jié)直腸癌腹腔灌注化療的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、雷替曲塞、絲裂霉素等，但關(guān)于用藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。3.4.1鉑類鉑類藥物具有相似的抗腫瘤作用機(jī)制，代表藥物有第一代的順鉑，第二代的卡鉑、奈達(dá)鉑，第三代的洛鉑、奧沙利鉑，其中順鉑、卡鉑腹腔灌注化療不僅能夠提高腹腔及門靜脈的藥物濃度，而且在腹膜組織和腫瘤組織內(nèi)具有一定的聚積性，對(duì)于殺滅腹腔亞臨床病灶、改善臨床分期、控制醫(yī)源性轉(zhuǎn)移、提高治愈率具有重要作用。而第三代鉑類洛鉑具有水溶性大、穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，無腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性，消化道毒性也較輕，且與其他鉑類無交叉耐藥，理論上更適合腹腔灌注化療。3.4.2 5-Fu5-Fu是一種廣譜抗腫瘤藥物，已被證實(shí)腹腔內(nèi)注入可有效殺傷腹膜表面的微小病灶。安全性方面，有研究顯示，5-Fu緩釋劑注入后，其代謝主要發(fā)生在腫瘤內(nèi)部，而不能大量進(jìn)入血液循環(huán)中，故一般不會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生較大損傷，相應(yīng)的不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌根治術(shù)中使用緩釋型氟尿嘧啶可顯著延長患者的2年生存期，降低2年復(fù)發(fā)率，且未明顯增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。3.4.3雷替曲塞雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，抑瘤活性較5-Fu更高43。進(jìn)展期胃腸道腫瘤術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注具有良好的治療效果，但易引起骨髓抑制，帶來潛在的并發(fā)癥，使用時(shí)需要加強(qiáng)病情觀察。3.4.4絲裂霉素絲裂霉素由鏈霉素提取而來，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)胃腸道腫瘤具有很強(qiáng)的殺傷作用，但它在體內(nèi)代謝非常迅速，應(yīng)用時(shí)可以纖維蛋白凝膠作為緩釋載體，以降低其在外周血中的濃度，提高化療效果、減輕化療不良反應(yīng)。3.4.5貝伐珠單抗貝伐珠單抗是一種合成的抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的免疫球蛋白G1（immunoglobulinG1，IgG1）單克隆抗體，是治療轉(zhuǎn)移癌的常用藥物之一，被應(yīng)用于多種腫瘤并取得了良好的療效，目前廣泛應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的強(qiáng)化治療和維持治療中。研究表明，惡性腹腔積液的形成原因之一是血管通透性增加導(dǎo)致壁層腹膜形成許多新生血管及糖蛋白。20世紀(jì)70年代Judah Folkman提出抗血管治療理論來抑制腫瘤生長及惡性腹腔積液。貝伐珠單抗可特異性地抑制VEGF通路，使血管滲透壓下降，抑制血管生成。近年來貝伐珠單抗在惡性腹腔積液中的治療作用被不斷證實(shí)。研究表明，與接受常規(guī)腹腔灌注化療的結(jié)直腸癌患者相比，接受貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔灌注化療患者的預(yù)后較好。3.4.6恩度恩度是一種新型的重組人血管內(nèi)皮抑制素，具有顯著的抗血管生成及抑制VEGF表達(dá)的作用，其主要機(jī)制為結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白并進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，從而影響內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)通路及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)，具有抗瘤譜廣、毒性低及不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)50。經(jīng)恩度治療后腹腔積液中VEGF水平明顯減少。恩度可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖，使血管內(nèi)皮細(xì)胞更易受到化療藥物的攻擊，與化療藥物具有協(xié)同作用。研究表明，恩度聯(lián)合順鉑、5-Fu等腹腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢上皮癌、胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性胸腹腔積液療效確切，且不增加化療不良反應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌具有較高的RR（60.0%vs33.64%，P﹤0.0001）和臨床獲益率（82.73%vs55.45%，P﹤0.0001），且不良反應(yīng)未見明顯增加。3.4.7其他生物制劑紅色諾卡氏菌的細(xì)胞壁骨架是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫活性，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、減少腫瘤復(fù)發(fā)的作用，可顯著延長腫瘤患者的生存期。適用于各種腫瘤引起的胸腔積液、腹腔積液的控制，也可用于肺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、惡性淋巴瘤、晚期胃癌和食管癌的輔助治療。4小結(jié)隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及治療方案的不斷探索，現(xiàn)代醫(yī)療越來越能改善患者的整體健康及生活質(zhì)量。作為醫(yī)者，要不斷地致力于發(fā)病機(jī)制及治療方案的研究，以努力達(dá)到臨床治愈的終極目的。CRS聯(lián)合HIPEC的應(yīng)用已大大改善了結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后和生存期，但仍有很長的路要走。一方面，應(yīng)進(jìn)一步深入腹腔微環(huán)境的研究，以期為腹膜轉(zhuǎn)移的治療提供更多的思路。另一方面，應(yīng)積極開展大樣本的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究以明確HIPEC的安全性，探索有效的藥物種類及合理的給藥方案，從而進(jìn)一步提高結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液的治療水平。2020年05月07日12274
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夏坤錕副主任醫(yī)師 鄭大一附院 結(jié)直腸肛門外科 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）是指由于錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白缺失（deficient MMR，dMMR）導(dǎo)致微衛(wèi)星序列（通常由1-6個(gè)核苷酸為單位的串聯(lián)重復(fù)DNA序列）復(fù)制錯(cuò)誤不能被修復(fù)，當(dāng)錯(cuò)誤累積到一定程度即形成微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）。目前在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）診療中已常規(guī)開展微衛(wèi)星穩(wěn)定性檢測(cè)，但其對(duì)CRC的臨床指導(dǎo)意義部分尚存在爭(zhēng)議。以下我們將提出并回答十個(gè)結(jié)直腸癌與微衛(wèi)星不穩(wěn)定的臨床問題，以期能引發(fā)一些思考并提供臨床參考建議。01哪些結(jié)直腸癌需要進(jìn)行MSI/MMR檢測(cè)?目前越來越多的證據(jù)顯示無論家族史和發(fā)病年齡，對(duì)CRC患者進(jìn)行林奇綜合癥（Lynch Syndrome，LS）的篩查有助于發(fā)現(xiàn)更多的LS患者，而MSI/MMR檢測(cè)是篩查的重要手段；對(duì)于II期CRC預(yù)后、高危II期輔助治療的選擇，以及IV期CRC免疫治療均有明確的指導(dǎo)作用。雖然微衛(wèi)星狀態(tài)對(duì)III期CRC的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，但氟尿嘧啶單藥輔助化療不獲益的結(jié)論對(duì)不能耐受含鉑方案的患者仍有重要提示價(jià)值。因此，美國NCCN指南及美國胃腸病協(xié)會(huì)均建議對(duì)所有CRC無論年齡及分期，都應(yīng)該進(jìn)行MSI/MMR檢測(cè)。02如何選擇MSI/MMR的檢測(cè)方法？目前檢測(cè)微衛(wèi)星狀態(tài)的方法主要有三種，包括免疫組化（immunohistochemistry，IHC）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）以及二代測(cè)序（next-generation sequence，NGS）。（1） PCR采用PCR方法比較腫瘤組織和正常組織DNA中重復(fù)核苷酸序列長度是最早確立檢測(cè)CRC微衛(wèi)星狀態(tài)的分子手段，也是MSI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。目前最常用的Bethesda標(biāo)準(zhǔn)由2個(gè)單核苷酸重復(fù)序列（BAT-25和BAT-26）和3種二核苷酸重復(fù)序列（D5S346，D2S123和D17S250）構(gòu)成。就Bethesda標(biāo)準(zhǔn)而言，五個(gè)位點(diǎn)中出現(xiàn)2個(gè)或以上的不穩(wěn)定（Pentaplex panel出現(xiàn)3個(gè)及以上或更大panel中存在≥30%的重復(fù)不穩(wěn)定序列）為MSI-H，存在1個(gè)位點(diǎn)（或更大panel中10-30%的重復(fù)不穩(wěn)定序列）為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L），而無不穩(wěn)定位點(diǎn)（或更大panel中＜10%重復(fù)序列）則為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。既往研究表明MSI-L與MSS腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)沒有明顯的差異，所以臨床中通常將MSI-L與MSS歸為一組微衛(wèi)星穩(wěn)定。雖然PCR是“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于不能提供準(zhǔn)確的突變基因、實(shí)驗(yàn)周期較長等特點(diǎn)一定程度上限制了其臨床的使用。（2）IHC免疫組化以其簡(jiǎn)便快捷的優(yōu)勢(shì)成為目前最常用的檢測(cè)方式，通過使用相應(yīng)抗體檢測(cè)四種常見錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)的情況，明確是否存在錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷。存在1種或以上蛋白表達(dá)陰性即為dMMR，相當(dāng)于MSI-H；否則為錯(cuò)配修復(fù)蛋白完整（proficient MMR，pMMR），相當(dāng)于MSI-L/MSS。IHC檢測(cè)的MMR經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)控后可以達(dá)到與PCR檢測(cè)90-95%以上的一致率。另約有5-11%的MSI-H CRC其四個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白可以完整表達(dá)，其原因包括錯(cuò)配修復(fù)基因一些少見的錯(cuò)義突變(多為MLH1和MSH6基因）雖然影響其蛋白功能，而蛋白翻譯和抗原性正常，仍能被抗體所識(shí)別，IHC檢測(cè)實(shí)為“假陽性”；此外，由于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的蛋白存在功能重疊（PMS2和PMS1、MSH6和MSH3），因此雖然蛋白表達(dá)缺失，IHC表現(xiàn)為dMMR，而PCR卻顯示MSS。免疫組化檢測(cè)本身也存在主觀性，且受檢測(cè)抗體質(zhì)量、檢測(cè)過程（固定、染色）等因素影響，導(dǎo)致各中心的檢測(cè)準(zhǔn)確率高低不一。（3）NGS隨著高通量測(cè)序技術(shù)在腫瘤領(lǐng)域的深入發(fā)展，NGS也開始應(yīng)用于MSI檢測(cè)。對(duì)于CRC而言，同時(shí)進(jìn)行MSI和RAS、RAF等靶向基因檢測(cè)可以減少組織樣本需求量。此外，檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）、胚系基因，并發(fā)現(xiàn)PCR不能測(cè)出的體細(xì)胞雜合性缺失突變以及其他基因結(jié)構(gòu)突變導(dǎo)致dMMR，也是NGS的優(yōu)勢(shì)。目前基于NGS檢測(cè)MSI狀態(tài)主要有兩種方式，其一是通過全外顯子測(cè)序檢測(cè)TMB估測(cè)MSI狀態(tài)，TMB高與MSI-H顯著相關(guān)。另一種方式是通過選擇一組位點(diǎn)的reads數(shù)目分布直接評(píng)估微衛(wèi)星不穩(wěn)定的程度(MSIsensor、mSINGS)。上述方法都證實(shí)了其對(duì)MSI狀態(tài)評(píng)估的準(zhǔn)確性，甚至部分方法經(jīng)過了免疫治療臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。來自浙江大學(xué)一項(xiàng)研究業(yè)已證實(shí)，相較于傳統(tǒng)PCR檢測(cè)，NGS-MSI（MSI-ColonCore）一致性高達(dá)99%。但目前NGS檢測(cè)MSI尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢測(cè)平臺(tái)的儀器、技術(shù)和生信分析能力有著更高的要求，昂貴的測(cè)序費(fèi)用也是臨床醫(yī)生必須考慮的問題。因此，三種檢測(cè)方法從臨床需求來說，我們通常首選IHC或PCR檢測(cè)；如果某些患者IHC或PCR檢測(cè)提示為pMMR/MSS，但具有發(fā)病年齡早（小于50歲）、強(qiáng)烈的腫瘤家族史、右半黏液腺/印戒細(xì)胞癌、對(duì)常規(guī)化療原發(fā)耐藥等特殊情況，可考慮行NGS復(fù)核其微衛(wèi)星狀態(tài)避免漏診。03同一腫瘤存在MSI/MMR的異質(zhì)性嗎?雖然MSI被認(rèn)為是CRC發(fā)生的早期事件，異質(zhì)性小，但MSI作為免疫治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)帕博麗珠單抗和納武利尤單抗的客觀緩解率（objective response rate, ORR）通常小于50%（28-52%），反映了該類腫瘤確實(shí)存在異質(zhì)性可能。目前已有CRC中原發(fā)灶腫瘤內(nèi)MSI異質(zhì)性的個(gè)案報(bào)道，但似乎對(duì)免疫治療沒有明顯影響，該結(jié)論可能還需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶MSI的異質(zhì)性數(shù)據(jù)也比較有限，大部分小樣本研究均得到在肝、肺、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶較一致率較高（92-100%），而腹膜及卵巢與原發(fā)灶一致率較低（75-78%、0%，分別）。但另一項(xiàng)回顧性分析40例腸癌肝轉(zhuǎn)移標(biāo)本，原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶一致率為85%（34/40）。2018年ASCO公布的一項(xiàng)研究顯示，331例CRC患者，23例dMMR原發(fā)灶患者中26.1%轉(zhuǎn)移灶檢出pMMR，而308例pMMR原發(fā)灶中，3.6%轉(zhuǎn)移灶檢出dMMR，研究認(rèn)為CRC原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶MMR狀態(tài)存在差異。總體來說，原發(fā)灶瘤內(nèi)和原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的MSI一致性比較高，通常對(duì)一處進(jìn)行微衛(wèi)星狀態(tài)評(píng)估即可。但對(duì)于術(shù)后較長時(shí)間后才復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或經(jīng)過多線多療程治療后的患者，如果情況允許，也可考慮再次活檢評(píng)估微衛(wèi)星狀態(tài)。04液體活檢可以在MSI/MMR檢測(cè)中運(yùn)用嗎？通過NGS檢測(cè)外周血循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的MSI（MSI from blood, bMSI）已逐漸嶄露頭角，這為晚期腫瘤患者標(biāo)本取材困難或不足提供了新的解決辦法。在一項(xiàng)大樣本（n=1145，近800例為CRC）對(duì)比循環(huán)DNA與組織DNA檢測(cè)MSI的研究中，相較于組織MSI，bMSI達(dá)到98.4%的一致率和95%的準(zhǔn)確率。另一個(gè)2019年在ASCO-GI公布的bMSISEA方法（NGS）通過ctDNA檢測(cè)了87例CRC樣本（43例MSI-H和44例MSS），當(dāng)血漿ctDNA含量>0.4%時(shí)，檢測(cè)靈敏度可達(dá)94.1%，準(zhǔn)確性達(dá)97.7%；當(dāng)血漿ctDNA含量>1%時(shí)，準(zhǔn)確性可達(dá)到100%。此外，由北京腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科沈琳教授牽頭的bMSI在以消化系統(tǒng)為主的多中心臨床療效驗(yàn)證隊(duì)列研究（IMPACT研究）業(yè)已進(jìn)入數(shù)據(jù)分析階段，結(jié)果值得期待。因此，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大，ctDNA含量較高，而組織標(biāo)本取材困難時(shí)，液體活檢檢測(cè)可考慮作為一種替代方法。05高危II期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應(yīng)該行輔助化療？II期CRC中，MSI-H/dMMR發(fā)生率約15%，是明確的獨(dú)立良好預(yù)后指標(biāo)；氟尿嘧啶單藥在II期MSI-H/dMMR輔助化療不能獲益。無高危因素的II期MSI-H/dMMR CRC建議觀察，但對(duì)于高危II期CRC輔助化療，MSI-H/dMMR預(yù)測(cè)作用仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)結(jié)腸癌大樣本MSI-H/dMMR研究（n=433）亞組分析顯示高危II期的MSI-H/dMMR患者（n=149），氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑相較于單純手術(shù)治療有提高無疾病生存期（disease-free survival，DFS）的趨勢(shì)（HR=0.13，P=0.06），而氟尿嘧啶與單純手術(shù)治療比較無顯著DFS差異（HR=0.85， P=0.83）。另一項(xiàng)基于公共數(shù)據(jù)庫的II期結(jié)腸癌（n=3851）回顧性分析同樣證實(shí)在具有高危因素的MSI-H/dMMR患者（n=1906）中，無論單藥（HR 0.38，P=0.006）或聯(lián)合化療(HR 0.58，P=0.02)，均能延長總生存時(shí)間（overall survival，OS）。但也有研究認(rèn)為即使在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的pT4組中，MSI-H/dMMR患者單純手術(shù)、單藥及聯(lián)合化療對(duì)預(yù)后無顯著性差異（P=0.691）。鑒于II期MSI-H/dMMR輔助治療的數(shù)據(jù)多來自于回顧性研究的亞組分析，且樣本量有限，仍需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。目前NCCN指南建議高危II期MSI-H/dMMR單純觀察,而CSCO指南建議行聯(lián)合化療?？偟膩碚f，在免疫輔助治療時(shí)代來臨前，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)我們強(qiáng)烈推薦對(duì)高危II期MSI-H/dMMR患者進(jìn)行個(gè)體化的治療決策。對(duì)于老年、體質(zhì)偏弱或擔(dān)心化療相關(guān)不良反應(yīng)的患者，可以選擇定期觀察隨訪；而對(duì)于包含多個(gè)高危因素、相對(duì)年輕且治療積極的患者，在充分溝通獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，我們傾向可以考慮行3個(gè)月聯(lián)合方案輔助化療。06MSI/MMR狀態(tài)對(duì)III期結(jié)直腸癌有預(yù)后及治療指導(dǎo)作用嗎？III期CRC中，MSI-H/dMMR約占10%，這一分期患者微衛(wèi)星狀態(tài)的預(yù)后及預(yù)測(cè)作用均存在爭(zhēng)議。部分研究認(rèn)為III期MSI-H/dMMR仍是預(yù)后良好的因素，也有數(shù)據(jù)顯示MMR狀態(tài)在III期結(jié)腸癌中與預(yù)后無關(guān)。結(jié)合CRC的異質(zhì)性，單一的標(biāo)志物較難準(zhǔn)確判斷預(yù)后。近年來提出的以II-III期結(jié)腸癌為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌共識(shí)分子分型（consensus molecular subtype，CMS）評(píng)分，其中MSI-H、BRAF突變等被歸類于CMS1型（免疫型），該型在III期CRC中預(yù)后較其他亞型更好。但MSI和BRAF對(duì)于III期CRC與預(yù)后所占權(quán)重仍無定論，就目前的證據(jù)來說，在接受FOLFOX方案輔助化療的患者中，MSS/BRAF突變型預(yù)后最差，MSI-H/BRAF野生型預(yù)后相對(duì)更好，而MSI-H/BRAF突變和MSS/BRAF野生型預(yù)后居中。此外，KRAS和左右半因素也應(yīng)納入?yún)f(xié)助判斷。同時(shí)，2019年ESMO報(bào)道的一項(xiàng)研究顯示術(shù)后ctDNA監(jiān)測(cè)可以識(shí)別III期腸癌高復(fù)發(fā)人群，綜合多個(gè)因素的預(yù)測(cè)模型或許是未來預(yù)后、預(yù)測(cè)療效探索方向。就其預(yù)測(cè)作用而言，大部分研究支持氟尿嘧啶單藥對(duì)MSI-H/dMMR結(jié)腸癌輔助治療不獲益的結(jié)論同樣適用于III期的患者。而奧沙利鉑在錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失情況下不影響其與DNA形成的螯合物發(fā)揮抗腫瘤作用。目前幾個(gè)大型輔助治療研究的匯總分析均顯示在接受奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案輔助化療的III期CRC中，MSI-H/dMMR仍是一個(gè)預(yù)后良好的因素，且結(jié)合MSI-H/dMMR III期患者3年內(nèi)仍有近30-50%復(fù)發(fā)的可能性，因此目前仍建議這部分患者行術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合輔助化療。輔助免疫治療盡管沒有證據(jù)，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究（NCT02912559），擬入組700例III期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌，試驗(yàn)組接受6個(gè)月FOLFOX聯(lián)合Atezolizumab后使用Atezolizumab維持6個(gè)月，以DFS作為主要終點(diǎn)，該項(xiàng)研究預(yù)計(jì)在2020年12月完成。對(duì)于局部分期非常晚的MSI-H/dMMR CRC患者（尤其是ctDNA陽性）是否是輔助免疫治療最能獲益的人群，我們期待其結(jié)果的公布。07MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌是否應(yīng)該行新輔助免疫治療？對(duì)于新輔助治療領(lǐng)域，F(xiàn)OxTROT研究對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行6周FOLFOX±帕尼單抗新輔助化療，術(shù)后病理顯示dMMR患者腫瘤退縮反應(yīng)明顯差于pMMR患者（P<0.001），因此不推薦常規(guī)行新輔助化療，但腫瘤最大程度退縮的時(shí)間、最佳化療周期以及對(duì)dMMR合適的化療藥物需要進(jìn)一步探索。此外，NICHE研究使用Nivolumab（3mg/kg，d1，d15）聯(lián)合小劑量Ipilimumab（1mg/kg，d1）作為新輔助方案治療I-III期結(jié)腸癌的初步結(jié)果顯示，患者在治療后6周內(nèi)接受手術(shù)，其中dMMR患者（n=7），57%（4/7）達(dá)到病理完全緩解，余下患者（3/7）殘留癌細(xì)胞比例均≤2%。該項(xiàng)研究結(jié)果為新輔助免疫治療提供了證據(jù)，但是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益還需等待下一步的研究數(shù)據(jù)。同時(shí)，免疫治療的不良反應(yīng)也是是否行新輔助免疫治療必須考量的因素。雖然免疫治療單藥3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率多<3%，致死性不良反應(yīng)概率也較低（0.3-1.3%），但雙免疫治療時(shí)不良反應(yīng)會(huì)明顯增加?？紤]到可切除MSI-H/dMMR CRC整體預(yù)后較好，是否還需行新輔助免疫治療一定要慎重評(píng)估。因此，我們推薦在多學(xué)科指導(dǎo)下，對(duì)于局部分期晚（如T4b）、腫瘤負(fù)荷大且需要聯(lián)合臟器切除或者中低位直腸癌涉及保肛或肛周切緣陽性問題的MSI-H/dMMR患者，可以考慮嘗試新輔助免疫單藥治療甚至聯(lián)合免疫治療。08MSI/MMR狀態(tài)對(duì)IV期結(jié)直腸癌有預(yù)后及治療指導(dǎo)作用嗎？（1）預(yù)后評(píng)估在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic CRC，mCRC）中，MSI-H/dMMR被認(rèn)為可能是預(yù)后不良的指標(biāo)，免疫檢查點(diǎn)（PD-1、PD-L1、CTLA-4等）的表達(dá)抵消了免疫浸潤對(duì)生存的積極影響可能是潛在的機(jī)制。但該結(jié)論也仍然存在爭(zhēng)議，如CALGB/SWOG 80405研究認(rèn)為，MSI-H/dMMR并不是IV期CRC的不良預(yù)后因素。（2）化療療效預(yù)測(cè)意義兩個(gè)早期小樣本研究認(rèn)為5-FU對(duì)mCRC治療有效，但該結(jié)論并未得到后續(xù)研究的支持。一個(gè)多中心回顧性分析得到MSI-H/dMMR mCRC接受一線氟尿嘧啶單藥有效率僅14%，因此5-FU對(duì)MSI-H/dMMR的mCRC可能是療效不佳的。奧沙利鉑與伊立替康對(duì)MSI-H/dMMR mCRC的療效是目前另一個(gè)爭(zhēng)議點(diǎn)。伊立替康為基礎(chǔ)方案一線治療MSI-H/dMMR mCRC回顧性研究亞組分析顯示，患者反應(yīng)率為72%；而奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療反應(yīng)率僅22-33%。由于數(shù)據(jù)來自于不同研究的亞組分析，病例數(shù)有限，可比性較差。但如前文所述FOxTROT研究顯示FOLFOX方案新輔助化療的dMMR患者術(shù)后病理腫瘤退縮反應(yīng)明顯差于pMMR患者，因此該結(jié)果提示dMMR患者對(duì)奧沙利鉑治療反應(yīng)相對(duì)不敏感。另外，一項(xiàng)多中心回顧性研究納入284例MSI-H/dMMR CRC患者，F(xiàn)U為基礎(chǔ)、奧沙利鉑為基礎(chǔ)以及伊立替康為基礎(chǔ)的方案并未顯示出對(duì)中位PFS（3.9月、4.4月和3.0月，P=0.20）和OS（17.9月、16.8月和23.9月，P=0.14）的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但似乎伊立替康相對(duì)更有優(yōu)勢(shì)。（3）靶向治療療效預(yù)測(cè)意義就靶向治療而言，目前mCRC批準(zhǔn)使用的表皮因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制劑，據(jù)研究顯示：MSI-H/dMMR腫瘤啟動(dòng)子甲基化引起EGFR配體減少，使EGFR抑制劑療效降低；貝伐珠單抗可以通過抑制血管生成、血管正?；瘻p少免疫抑制細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，故貝伐珠單抗療效可能優(yōu)于西妥昔單抗。CALGB/SWOG 80405研究一線FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療mCRC，分析顯示MSI-H/dMMR亞組中FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗優(yōu)于聯(lián)合西妥昔單抗（中位OS 30個(gè)月 vs 11.9個(gè)月），印證了上述結(jié)論。此外，雖然靶向藥物在輔助治療研究中為陰性結(jié)果，NASBP C-08研究亞組分析得到II-III期CRC MSI-H患者FOLFOX+貝伐珠單抗優(yōu)于化療組。有限的研究的亞組分析顯示VEGF抑制劑對(duì)MSI-H/dMMR腫瘤可能有一定應(yīng)用前景。（4）免疫治療療效預(yù)測(cè)意義MSI-H/dMMR是包括CRC在內(nèi)的泛瘤種免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。在KEYNOTE-158納入27種非CRC的不同部位腫瘤使用帕博麗珠單抗治療分析得到，子宮內(nèi)膜癌療效最佳（ORR 57.1%，中位PFS 25.7個(gè)月），胰腺相對(duì)較差（ORR 18.2%，中位PFS 2.1個(gè)月），而顱內(nèi)腫瘤對(duì)免疫治療基本沒有反應(yīng)。同時(shí)，單CRC腫瘤對(duì)免疫治療也存在療效差異，說明MSI-H/dMMR單獨(dú)作為免疫療效預(yù)測(cè)仍未滿足臨床需求。在MSI-H/dMMR CRC中，涉及免疫調(diào)節(jié)途徑和抗原呈遞途徑的基因常常發(fā)生突變，導(dǎo)致免疫逃逸，這或許是部分MSI-H腫瘤對(duì)免疫治療無效的原因之一。一項(xiàng)納入22例經(jīng)免疫治療的MSI-H的mCRC的研究顯示，TMB與ORR和PFS密切相關(guān)，所有高TMB患者（TMB＞41Muts/Mb）疾病得到控制、中位PFS尚未達(dá)到（中位隨訪時(shí)間超過18個(gè)月）；而低TMB者（TMB ＜37 Muts/Mb）疾病控制率（disease control rate，DCR）僅33.3%、中位PFS僅2個(gè)月，聯(lián)合MSI與其他指標(biāo)預(yù)測(cè)免疫反應(yīng)可能更具有前景。目前NCCN指南建議二線及以上或不能耐受強(qiáng)烈治療的一線MSI-H/dMMR mCRC進(jìn)行免疫治療。在2020年ASCO GI 公布Checkmate-142研究一線使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫治療MSI-H/dMMR CRC的ORR 達(dá)到64%，相較于其二線以上的治療結(jié)果仍有進(jìn)一步提高（ORR 55%），可見免疫治療奪取CRC一線治療領(lǐng)地是必然的趨勢(shì)。此外，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗治療（ORR 66%）似乎也是優(yōu)于單藥納武利尤單抗（ORR 31.1%）或帕博麗珠單抗（ORR 33%）。因此，雙免疫治療也是“未來可期”的一種選擇。 09檢測(cè)不同錯(cuò)配修復(fù)基因的胚系突變對(duì)林奇綜合征攜帶者有哪些意義？林奇綜合征（LS）是與遺傳相關(guān)的一類疾病，以易患包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等多種腫瘤和發(fā)病時(shí)間早為特點(diǎn)。LS是CRC致病機(jī)制之一，約占全部CRC的2-4%。在LS的致病基因中，MLH1占42%，MSH2約占33%，MSH6占18%，PMS2約占7.5%；此外，位于MSH2上游的EPCAM基因也可通過導(dǎo)致MSH2甲基化進(jìn)而導(dǎo)致LS，IHC表現(xiàn)為MSH2、MSH6蛋白缺失，比例約1-3%。通常認(rèn)為，檢測(cè)到MLH1甲基化可基本排除LS，而在受精卵至胚胎早期階段由非遺傳因素導(dǎo)致的MLH1甲基化，仍可歸于LS，并且該類型常常與年輕發(fā)病和多原發(fā)腫瘤相關(guān)，但這種情況極為罕見。LS中不同MMR基因胚系突變導(dǎo)致的CRC終身患病風(fēng)險(xiǎn)也不同，其中MLH1和MSH2為30-74%，MSH6僅10-22%，PMS2為15-20%。LS患者結(jié)腸癌切除術(shù)后10年內(nèi)再次出現(xiàn)CRC的概率為16-19%；接受全結(jié)腸癌切除術(shù)患者較部分切術(shù)患者生存期延長，但年齡越大獲益越小。因此，對(duì)年輕、MLH1/MSH2胚系突變患者建議積極行全結(jié)腸切除。而MSH6和PMS2胚系突變是否需更激進(jìn)地行預(yù)防性切除目前還存在爭(zhēng)議。此外，CRC患者腸外腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高，以子宮內(nèi)膜癌最為常見，其他包括卵巢癌、胃癌、前列腺癌等;其中卵巢癌中，由MSH6突變導(dǎo)致的概率高達(dá)71%，MLH1和MSH2突變導(dǎo)致的發(fā)生率為54%，PMS2為15%，因此建議已生育或40歲以上女性行預(yù)防性子宮附件切除術(shù)也可能要考慮胚系突變是來源于哪個(gè)MMR基因。LS的篩查意義更多在于對(duì)其近親家屬患病的及早發(fā)現(xiàn)，甚至預(yù)防。目前阿司匹林對(duì)CRC的預(yù)防作用已經(jīng)大量研究。阿司匹林對(duì)照安慰劑可減小LS患者CRC發(fā)生率，但阿司匹林具體劑量和治療持續(xù)時(shí)間尚有待進(jìn)一步研究。2019年的AACR年會(huì)上公布的一項(xiàng)基于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)功能缺失導(dǎo)致染色體編碼區(qū)微衛(wèi)星序列移碼突變的累積而產(chǎn)生移碼突變衍生肽（frameshift-mutation-derived peptides，F(xiàn)SPs）新抗原疫苗的I/IIa期研究結(jié)果顯示：接種腫瘤抗原的Lynch綜合征小鼠模型，與未接種Lynch綜合征疫苗的小鼠相比，顯著降低了腸道腫瘤負(fù)荷；與單純接種相比，聯(lián)合注射非甾體抗炎藥萘普生，顯著提高了Lynch綜合征小鼠的總體生存率。雖然僅是一項(xiàng)臨床前研究，但該研究是開發(fā)Lynch綜合征患者預(yù)防腫瘤疫苗的第一步。10MSI-H/BRAFV600突變結(jié)直腸癌的治療如何選擇？BRAFV600E突變?cè)贑RC中發(fā)生率約5-10%。由于BRAF突變腫瘤與CpG島甲基化相關(guān)，而后者可以引起MLH1啟動(dòng)子的失活，因而BRAFV600E突變和MSI-H/dMMR關(guān)系較為密切，且以散發(fā)型MSI-H/dMMR CRC為主，僅1.4%出現(xiàn)在LS中，通常對(duì)BRAFV600E突變的患者不再建議進(jìn)一步行胚系突變的檢測(cè)。研究顯示，MSI-H/dMMR mCRC中BRAFV600E約占35-50%，BRAFV600E突變的mCRC中約20-55%為MSI-H/dMMR。BRAFV600E突變CRC腫瘤有較高水平的CD8+腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤，預(yù)示著BRAFV600E突變型患者更可能從免疫治療獲益。KEYNOTE-164研究中，帕博麗珠單抗治療在MSI-H/dMMR CRC的亞組分析顯示：BRAFV600E突變組總緩解率達(dá)55%(5/9)；而在Checkmate-142研究中，雙免疫治療MSI-H/dMMR mCRC亞組分析顯示BRAF突變患者的ORR和DCR達(dá)55%（16/29）和79%(23/29)；單純從數(shù)值上比較，較聯(lián)合BRAFV600E、EGFR和MEK抑制劑的兩藥或三藥靶向治療更高（靶向治療ORR 12-26%）。但BRAF突變的靶向治療研究中未對(duì)MSI狀態(tài)進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析。在黑色素瘤中，目前建議腫瘤負(fù)荷較大的BRAFV600E突變患者先進(jìn)行BRAFV600E/MEK抑制劑達(dá)到快速縮小腫瘤目的，后進(jìn)行免疫治療，且基于BRAFV600E抑制劑有增強(qiáng)免疫反應(yīng)的臨床前試驗(yàn)結(jié)果，目前靶向聯(lián)合免疫治療的研究也在火熱進(jìn)行，并且取得了不錯(cuò)的結(jié)果。而靶向治療在BRAFV600E突變的CRC療效似乎沒有那么出彩，因此對(duì)于MSI-H/dMMR伴BRAFV600E突變的CRC患者，我們更傾向于優(yōu)先選擇免疫治療，進(jìn)展后考慮多靶點(diǎn)靶向治療。未來針對(duì)這個(gè)非常特殊的人群，免疫治療和靶向治療的使用先后順序甚至聯(lián)合使用都需進(jìn)一步臨床研究探索。綜上，MSI-H/dMMR是目前CRC全程管理中的重要指標(biāo)分子標(biāo)記物，無論是對(duì)患者的遺傳篩查、預(yù)后和治療決策的選擇均發(fā)揮了重要作用，因此建議對(duì)所有CRC患者進(jìn)行微衛(wèi)星檢測(cè)。同時(shí)，MSI-H/dMMR CRC還存在許多未知和爭(zhēng)議，仍需在臨床運(yùn)用中和基礎(chǔ)研究中不斷探索。2020年03月03日10013
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。KRAS基因是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因。早在1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS。后來進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)了KRAS突變致癌的原因，KRAS基因負(fù)責(zé)編碼并制造一種稱為K-Ras的蛋白，該蛋白屬于MAPK/ERK信號(hào)通路途徑（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人體內(nèi)一個(gè)“開關(guān)”，它在腫瘤細(xì)胞生長以及血管生成等過程的信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要調(diào)控作用，正常的KRAS基因可抑制腫瘤細(xì)胞生長，而一旦KRAS基因發(fā)生突變，第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸，這種變化會(huì)改變KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)，它就會(huì)持續(xù)刺激細(xì)胞生長，打亂生長規(guī)律，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。各癌種突變情況在各個(gè)瘤種中都有患者攜帶者著KRAS基因突變，這包括：肺癌5-15%的亞洲肺癌患者中攜帶KRAS基因突變結(jié)直腸癌36-40%的結(jié)直腸癌患者攜帶KRAS基因突變胰腺癌約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變其他在子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤等患者中，也均發(fā)現(xiàn)有患者攜帶KRAS基因突變KRAS突變的患者生存期要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于沒有發(fā)生KRAS突變的患者。但是KRAS突變蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以靶向，KRAS突變腫瘤由于生物學(xué)性質(zhì)的多樣性很難通過一種治療手段達(dá)到有效的治療。目前暫時(shí)還沒有專門針對(duì)KRAS突變的靶向藥物上市，因此，研發(fā)針對(duì)KRAS突變的靶向藥物確實(shí)是迫在眉睫。1、KRAS抑制劑AMG510該項(xiàng)開放標(biāo)簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細(xì)胞肺癌患者，19例結(jié)直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個(gè)隊(duì)列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮小（PR），4例患者病情停止進(jìn)展（SD），這意味著AMG 510在非小細(xì)胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到50%，疾病控制率（DCR）90%。為后線無藥可用的KRAS突變的NSCLC患者帶來了曙光！為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙靶聯(lián)合更好的治療效果，AGM510和SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)合治療KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤。在上周的Natue中的體外研究就發(fā)現(xiàn)AMG510和RM的另一個(gè)SHP2抑制劑RMC-4550聯(lián)合時(shí)產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞（分?jǐn)?shù)越高協(xié)同越強(qiáng)）。2、KRAS抑制劑MRTX849MRTX849是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗(yàn)中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）和闌尾癌患者時(shí)表現(xiàn)出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小細(xì)胞肺癌患者，3名患者腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；4名腸癌患者，1名腫瘤縮小，3名患者穩(wěn)定；2名闌尾癌患者，疾病均穩(wěn)定；12例療效可評(píng)價(jià)的患者，抗癌控制率高達(dá)100%。3、泛KRAS抑制劑BI 1701963不論是AMG510還是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突變，除了KRAS-G12C外，還有許多KRAS基因突變會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的臨床前研究數(shù)據(jù)。勃林格BI 1701963是一款口服的特異性SOS1抑制劑，它通過與SOS1蛋白的結(jié)合來抑制KRAS的活性。BI 1701963通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。無論KRAS突變類型如何，均可實(shí)現(xiàn)KRAS阻斷。同時(shí)泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合可雙重阻斷KRAS通路，有望進(jìn)一步提高療效。中國將參與該化合物的全球早期同步開發(fā)。4、免疫治療PD-1/PD-L1對(duì)KRAS突變的NSCLC有效標(biāo)題：抗PD-1 / PD-L1免疫療法在KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)異療效與炎癥表型和增強(qiáng)的免疫原性相關(guān)本篇文章從臨床實(shí)踐以及腫瘤的發(fā)生機(jī)制上闡述了KRAS突變的NSCLC為何免疫治療有效。研究表明KRAS突變與炎性腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)，從而導(dǎo)致對(duì)PD-1阻斷的優(yōu)異反應(yīng)。實(shí)際上，KRAS突變顯示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，這表明KRAS突變的腫瘤表現(xiàn)出具有適應(yīng)性免疫抵抗的炎性表型。此外，還發(fā)現(xiàn)KRAS突變與更高的TMB相關(guān)。所有這些因素以前都被證明是PD-1封鎖免疫療法的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。此外，鑒于吸煙史會(huì)影響NSCLC的免疫特征和TMB，我們基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸煙者的KRAS突變狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系。具有KRAS突變的吸煙者的炎癥表型和高TMB的存在進(jìn)一步支持了KRAS突變是與炎癥腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫原性相關(guān)的主要變量。幾項(xiàng)研究揭示了當(dāng)吸煙者時(shí)，KRAS突變的腫瘤更有可能表達(dá)PD-L1 。另一項(xiàng)研究報(bào)道PD-L1被KRAS突變上調(diào)，該突變通過p-ERK信號(hào)通路介導(dǎo)。此外，一些研究報(bào)道癌基因激活可以誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)可以誘導(dǎo)為對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)有反應(yīng)性，也可以通過致癌信號(hào)組成性表達(dá)。因此，在研究PD-L1表達(dá)時(shí)考慮CD8 + TIL的存在與否及其密度已經(jīng)變得重要。進(jìn)一步研究了PD-L1表達(dá)與CD8 + TIL密度相結(jié)合的預(yù)后效果，并證明KRAS突變型腫瘤比KRAS野生型腫瘤具有更多的T細(xì)胞浸潤。最近的研究已經(jīng)確定，高TMB代表基因組不穩(wěn)定，這會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的新抗原來募集免疫細(xì)胞。此外，高TMB被證實(shí)與KRAS突變型NSCLC中的吸煙和DNA復(fù)制及DDR基因受損有關(guān)?？傊@些結(jié)果可以解釋為什么KRAS突變易受免疫療法的影響。5、FAK抑制劑Defactinib治療KRAS突變的NSCLC標(biāo)題：Defactinib（VS-6063）在之前治療的晚期KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一種選擇性的FAK口服抑制劑。根據(jù)TP53或CDKN2A改變的存在或不存在，將先前接受過晚期KRAS突變NSCLC治療的患者前瞻性分配到四個(gè)分子定義的隊(duì)列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治療，直至疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性。主要終點(diǎn)是12周時(shí)的無進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果：55例患者入組。 平均年齡為62歲； 51％是女性。 先前治療的中位數(shù)為4（范圍1-8）。 15名（28％）患者達(dá)到了12周的PFS終點(diǎn)，其中一名患者獲得了部分緩解。 PFS中位數(shù)為45天。 臨床療效與TP53或CDKN2A狀態(tài)無關(guān)。 最常見的不良事件是疲勞，胃腸道和膽紅素升高，嚴(yán)重程度通常為1或2級(jí)。結(jié)論：在經(jīng)過大量預(yù)處理的KRAS突變型NSCLC患者中，defactinib單藥治療顯示出適度的臨床活性。 功效與TP53和CDKN2A無關(guān)。 Defactinib一般耐受良好。說了這么多，相信大家對(duì)于KRAS突變也有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對(duì)于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗(yàn)感興趣的朋友可以點(diǎn)進(jìn)去，查看更加詳細(xì)的信息。另外，也可以直接來咨詢我，添加微信或者關(guān)注公眾號(hào)，能幫到您是我最大的榮幸。更多文章點(diǎn)擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點(diǎn)介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個(gè)為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月20日21517
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