N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為臨床常用的黏痰溶解藥，口服或噴霧給藥可用于治療急性咳嗽呼吸道疾病，使痰中的黏蛋白裂解，降低分泌液的黏性而利于排出。近年來隨著對其的深入研究，發(fā)現NAC除了黏痰溶解作用外，還具有其他如保肝、免疫調節(jié)等多重藥理作用，在各大系統(tǒng)疾病中發(fā)揮其價值，使得臨床應用有較大的拓寬。一、NAC的藥理作用：NAC是半胱氨酸的的N-乙?；苌?，是谷胱甘肽的前體。其口服吸收快，主要經肝臟和腸道代謝，生物利用度為4%~10%。其主要的藥理作用如下：二、NAC在各大肝病治療中的應用因NAC作為細胞內GSH的前體，同時具有多重作用優(yōu)勢，近年來NAC在肝臟相關疾病的治療中越來越受到關注。1、酒精性肝病研究發(fā)現，NAC能顯著減輕乙醇引起的肝損傷，其主要通發(fā)揮抗炎及抗凋亡作用，從而緩解由乙醇引起的毒性作用。2、代謝相關脂肪性肝?。∕AFLD）相關研究結果表明：NAC能顯著改善肝細胞內脂質沉積，改善脂質代謝，減輕肝細胞損傷。因此，NAC可以改善MAFLD引起的肝損傷，對MAFLD的治療有積極的作用。3、肝性腦?。℉F）HF是一個病理生理的過程，是由各種致病因子所導致的肝內結締組織的異常增生，肝硬化是其病理發(fā)展結局。相關研究結果顯示，采用NAC治療慢乙肝導致的HF，發(fā)現慢乙肝患者體內氧化應激水平升高，體內抗氧化物減少，有嚴重的肝損傷及HF。在接受NAC治療12個月之后，患者體內血清透明質酸、層黏蛋白、Ⅳ型前膠原、Ⅲ型前膠原等指標均有明顯下降，上述癥狀均得到了較大的改善，表明NAC對由慢性乙肝引起的HF有顯著的療效。4、病毒性肝炎國內一項研究對慢性重型病毒性肝炎患者注射NAC，觀察患者癥狀情況和肝功能變化，發(fā)現NAC可以緩解患者乏力、納差、惡性等癥狀。原因可能是NAC可以在體內轉化為還原性GSH，補充體內還原性GSH的不足，從而起到抗炎及抑制肝細胞壞死的作用。5、肝癌研究發(fā)現，NAC可通過下調特定基因的表達或促進GSH的合成起到有效抑制肝癌的作用。6、肝功能衰竭肝功能衰竭主要因為患者體內GSH合成跟不上消耗，而NAC主要通過促進GSH合成，進而改善肝損傷；同時，NAC通過抑制誘導型NO合成酶表達，糾正過量NO生成，保護肝細胞，加強NO生物利用度，推動微循環(huán)中血液對氧的攜帶與釋放，阻止細胞壞死程度進一步加深。7、藥物性肝損傷（DILI）近年來由于濫用處方藥或非處方藥，導致DILI發(fā)病率逐漸有所增加，超過50%的急性肝衰竭（ALF）是由藥物引起的。國外一項研究通過靜脈注射NAC來治療抗結核DILI，研究表明NAC可通過抑制肝細胞和線粒體膜的損傷和凋亡，起到治療DILI的功效。另外，通過對化療性肝損傷患者注射NAC，發(fā)現體內ALT和γ-谷氨酰轉移酶指標顯著下降，提示具有緩解肝損傷作用。過量服用對乙酰氨基酚易中毒，表現為肝損傷，肝衰竭死亡。其代謝產物有極強的毒性，通常通過與谷胱甘肽相互作用而解毒。使用NAC易被體內吸收進入細胞內，水解生成半胱氨酸，增加谷胱甘肽的合成而達到解毒的目的。三、NAC的其他臨床應用1、黏液溶解劑提及乙酰半胱氨酸，首先想到的就是其強大的祛痰作用。國家衛(wèi)健委發(fā)布的新冠病毒感染官方用藥指南中也明確推薦可應用NAC進行祛痰治療。NAC用作黏液溶解劑的作用機制是-SH可使痰液中連接糖蛋白肽鏈的-S-S斷裂，使其變成小分子肽鏈并液化。同時還能使痰液中的DNA纖維斷裂，降低痰液的黏滯性，從而易于咳出。NAC還能刺激呼吸道纖毛運動，增加黏膜纖毛清除功能。2、其他應用綜上所述，乙酰半胱氨酸具有多效性，可提高體內GSH含量，清除體內自由基，具有抗氧化作用，還可以抑制炎癥因子釋放，發(fā)揮抗炎作用。因此NAC在保護細胞免受氧化應激和炎癥等方面起著重要作用，對心、肺、肝及腎等組織器官相關病變有治療價值。臨床應用過程中也需注意：1.不良反應主要包括惡心、嘔吐、嗆咳、支氣管痙攣等；2.妊娠期、哺乳期婦女、兒童及老年人群需慎用，具體用藥需咨詢專業(yè)醫(yī)師，勿自行服用。3.乙酰半胱氨酸不同劑型的臨床用途并非完全一致，遵循醫(yī)囑進行服用。4.NAC可減弱青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類的抗菌活性，故不宜同時應用；必要時間隔4小時交替使用。5.NAC與硝酸甘油合用可增加低血壓和頭痛的發(fā)生；與金制劑合用，可增加金制劑的排泄；與異丙腎上腺素合用或交替使用可提高藥效，減少不良反應；與碘化油、糜蛋白酶、胰蛋白酶有配伍禁忌。

ARDS最容易劇情反轉的是哪里? 出現嚴重ARDS時，肺間質水腫加重，肺泡功能喪失，伴隨肺動脈微血管痙攣，靜脈回流到右心的血很難經過肺循環(huán)到達體循環(huán)。因為肺組織保護性策略：一旦肺泡失去氧交換能力，伴隨肺血管痙攣阻止血液流過，使靜脈血流經有正常氧和功能的肺泡。而廣泛的ARDS引起肺泡廣泛損傷，導致血液很難經肺循環(huán)達到體循環(huán)。頸動脈及主動脈弓壓力感受器感覺血壓低，血容量不足時會釋放腎上腺素，導致心率快，血壓高。血壓升高的現象是假的，真相是體循環(huán)血容量絕對不足。不信的話可以泵硝普鈉降壓試一試，一旦血壓下降，很難再升高。而且，補晶體液越多，不但并不能糾正低血壓，反而ARDS越重，血壓越低，心率越快。這是個坑，容易掉進去。最關鍵是盡快減輕肺間質水腫，越快越好，透析、利尿。只要氧飽和能升高、肺泡氧和功能改善、心率會下降，血壓會恢復平穩(wěn)。千萬別用硝普鈉降壓。ARDS是一個細胞--血液--體液--遞質--受體--廣泛細胞受損，這么一個傳導過程。因為它的表現過程1.潛伏時間長，某一種東西可以引起不舒服，但是不一定立馬致病。2.致病惡化速度快，比細菌倍增繁殖導致的感染來的快，3.呼吸衰竭輕重和肺部感染不一致。不要以為沒有肺部感染就不會有ARDS。也不要以為肺部都是痰液就一定會有ARDS。4.抗生素根本來不及起效，病情極度惡化。所以搶救ARDS緩解病情，抗生素并不是最重要的。再好的藥，還來不及起效，人就掛了。最讓人容易產生誤解的是：為啥ARDS每次發(fā)生，不管是啥原因，啥疾病，受傷的總是肺？為人提供氧氣生命支持，愛你最深，受傷最重。整天被人誤以為肺部感染，動不動被當“小三”打。激素沖擊，最強抗生素使用，呼吸機高頻率，高壓力正壓通氣。哭的最痛的是肺，被誤解最深的是肺，被罵的最慘的是肺，被人當做肺部感染治療很久不見效果的是肺。當然很難治好，人家也是受害者。不是原發(fā)病，只是因為肺部有問題，您第一時間看得見。其實，最慘的是治療ARDS的監(jiān)護室的大夫。因為每個把患ARDS的患者送來的大夫都認為，他患者的肺是“忠情的，忠貞不渝”的。其實，這些無辜的大夫真心沒看出來，這個肺，背著你和別的女生拉手。那個女生可能在別的地方上網，可能在公司上班，可能在其他“國家”居住。共情的遞質不再是簡簡單單的眼神或拉個手，而是血液，體液里的遞質。往往遇到的患者出現ARDS，他的管床大夫會說，我沒有動肺啊。是，您真心沒動肺，但是“濫情”的肺，您是很難管住的。肺為什么不專情，為什么那么容易和其他組織、器官“共情”?因為肺是人體富有的三大家族之一。腦、心、肺，在人體出現低血壓時人可以保持正常灌注，再窮都窮不到肺身上。流經身體里的每一滴血都要經過肺，誰的生意他都做。而且一分鐘一循環(huán)，你所有的電子郵件他都要拆開看，然后再發(fā)送。對于身體里各個組織，細胞來說，根本沒有隱私可言。你有什么，你家有什么，老婆漂不漂亮，肺都知道。正常情況下，腦、心、肺共同管理互相制約。哼哼，當有哪個器官不好使的時候，他會釋放一些遞質，比如激素，偷偷告訴肺說，今晚多給我送點營養(yǎng)送點氧氣，在血液里加點擴張我腎臟毛細血管前括約肌的遞質就行。為啥?肺有兩套動脈供血系統(tǒng)，肺又掌管進入身體里所有的氧氣，那就相當于“銀行印鈔機”，拿出來都能花。肺偷偷釋放一種只有腎才能識別的遞質，經過一分鐘，腎臟微動脈前括約肌開放，大量的營養(yǎng)及氧氣進入腎臟。遞質是會被血液里的其他東西慢慢降解消失。然后，很多組織不能識別這種暗號，一切都在肺的安排中靜靜的進行。誰有需求，肺就會悄悄釋放遞質，滿足它。當某個臟器出現嚴重損傷時，它需要大量的營養(yǎng)和氧氣，這個受傷的器官會在血液里釋放大量的遞質，告訴肺，我跟你一起那么久了，這次我落難了，你要給我多一些。釋放大量的遞質。肺也很為難，心和腦都不愿意。要給你給，我們不給，所以，再財大氣粗也有為難的時候。心和腦不愿意了，把肺私下里和人家有關系的事情揭發(fā)公布于眾。全身各個組織都不干了，好么，?背著我門偷偷給腎那么多好處，他們沒有辦法自己擴張自己的微動脈前括約肌，它們有受體沒遞質。首先，各個組織器官的營養(yǎng)及氧氣分配被減少，由于群情激昂，營養(yǎng)的消耗和氧氣的消耗總體被增加。從微靜脈排出更多的代謝產物、垃圾使得腎臟受不了，超出了清除能力。腦子不愿意了，不好好工作導致意識不清，心臟突然接受那么多垃圾，拼命干活心率增快。全身和肺有私交的臟器都紛紛把遞質傾倒至血液里，給肺送情書，希望肺能夠再往血液里釋放些遞質，打開自己的前括約肌，增加些營養(yǎng)，氧氣。肺哪里能受得了這么多喜歡自己的組織同時出現，釋放一堆一堆的遞質讓他們都擴張吧！好吧，亂了套了，不分你我他，毛細血管全擴張了。所以，在出現ARDS的時候，病人體重一點都不增加，但是會出現全身速發(fā)水腫，伴心率增快，那時候血容量總體是減少的。然后肺間質水腫，然后低血壓休克。 所以，肺容易和別的組織、器官有共情，某個組織需求過快，過猛容易導致全身反應。到了這個時候，要找到給肺私下遞情書的那個組織、器官。要么迅速改善營養(yǎng)不良或者供氧不及時的情況。要么手術切除。輔助透析，清除血液里亂散布的遞質“情書”。讓心和腦恢復正常。為什么說ARDS罪魁禍首是肺造成的。1.富有2.腦有血腦屏障，像個老法海不接受任何信息。3.心臟雖然流經每一滴血，它沒有腺體，專一。只有肺有大量腺細胞，具有分泌作用，又有全身血液流過，易多情。所以我突然想到，任何一個器官需求急劇增加都會導致ARDS。這樣的解釋比較合情。放毒不放毒是次要的。我曾經以為引起ARDS的原因是中毒，以前，出現ARDS的人都是感染性休克。所以，固定思維它一定是中毒，伴隨肝腎功能障礙。到了腦外，傻了，單純一個高顱壓也能導致ARDS，不存在什么感染、中毒，白細胞和體溫都可以是正常的。再次刷新了我對ARDS的理解。

提起ARDS（急性呼吸窘迫綜合征），部分人會把它和肺部感染緊密聯系起來。認為病人肺部感染加重，體溫升高，痰液增多，甚至需要呼吸及輔助呼吸時才稱ARDS。然而，肺部感染引起ARDS是眾多病因中的一種，肺部感染的輕重與ARDS沒有比例相關性。 ARDS是一種癥狀，而不是一個疾病名稱。是患者在嚴重感染、休克、創(chuàng)傷、燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷，造成彌漫性間質及肺泡水腫，導致12-48小時內急性、進行性低氧性呼吸功能不全或衰竭。ARDS致病因素分直接因素和間接因素。導致ARDS形成的疾病很多，這里就不再一一列舉了。 各種炎癥介質作用于肺臟，在滲出期引起彌漫肺損傷，肺毛細血管內皮細胞與肺泡上皮細胞屏障的通透性增高，肺泡與肺間質內積聚富含蛋白、多種炎癥細胞介質（TNF-a、IL-1、IL-8）的水腫液，導致透明膜形成，及I型肺泡上皮或內皮細胞水腫，壞死。雙肺氧彌散能力下降，血液中氧含量下降，患者出現缺氧。氧彌散功能障礙的肺泡，由于缺氧，引起局部肺泡周圍毛細血管收縮，使血液轉而流向有正常彌散功能肺泡的周圍血管。廣泛的肺泡上皮或內皮細胞損傷，引起大面積的肺動脈毛細血管收縮，患者出現肺動脈高壓，流經肺循環(huán)血流量減少。由于肺循環(huán)血流量下降，導致左心室回心血量減少。為了維持正常收縮壓，機體出現休克期的代償表現。心率加快，大動脈血管收縮，胃、腸、肝、脾、腎及皮膚、肌肉等器官供血減少?；颊呖沙霈F皮膚蒼白、散熱障礙、惡心、嘔吐、腸脹氣、無尿等癥狀?；炑樗崴街饾u升高。病情若繼續(xù)加重，則出現收縮壓下降的失代償表現。遇到這種情況，常見的處理措施是快速補液糾正低血壓。靜脈輸液，每滴液體首先要經過肺循環(huán)，大量晶體液加重肺水腫，使肺泡損傷更嚴重，肺動脈毛細血管收縮范圍繼續(xù)增大，流經肺循環(huán)血流量進一步減少，流入體循環(huán)血量繼續(xù)下降，導致動脈收縮壓更低。減輕肺水腫在此時顯得十分重要，救了肺才能救心。在呼吸機持續(xù)應用，多種升壓藥物聯合應用的基礎上：1. 充分鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，使患者處于類似冬眠狀態(tài)，把氧消耗降到最低。2. 盡可能減少晶體輸注，如僅使用抗生素和升壓藥物。3. 給予補充天然膠體，增加血液循環(huán)中的膠體滲透壓，對抗?jié)B漏引起的組織間因滲漏綜合征引起的高滲透壓，依靠半透膜原理奪回水分回微血管內。4. 激素應用：降低炎癥反應，減輕肺泡滲出、肺間質水腫。5. 利尿：a.糾正血漿膠體滲透壓，在低膠體滲透壓下利尿會引起血壓下降。b.利尿藥物持續(xù)泵入，不能間斷靜推。c.連續(xù)監(jiān)測血液乳酸、尿量、A-a DO2（動脈肺泡氧分壓差）。觀察乳酸、A-a DO2呈逐漸下降，尿量逐漸增加。d.減少升壓藥物用量，把血壓維持在各臟器維持灌注的最低狀態(tài)。（一個是乳酸不升高，另一個是尿量略大于0.5ml/kg.h）e.治療有效患者病情好轉時，血壓呈跳躍式波動，繼續(xù)持續(xù)小劑量泵入利尿藥。階梯狀間斷下調升壓藥物劑量。f.患者生命體征逐漸好轉，達預期1/2時。暫停利尿，暫停下調升壓藥物劑量，維持現有泵速繼續(xù)治療。使患者機體在相對穩(wěn)定的內環(huán)境自我調節(jié)，連續(xù)變化的內環(huán)境易導致病情惡化，不利于患者康復。正如重癥醫(yī)學書中ARDS液體復蘇章節(jié)所講述，使用膠體和晶體在搶救患者效果無差異。住院時間，和死亡率在統(tǒng)計學上無差別。而在實際工作中發(fā)現，通過積極救治，可以使患者在短時間內血壓及呼吸癥狀改善。升壓藥物及呼吸機支持力度下降，血壓趨于穩(wěn)定，血氧飽和度升高，乳酸水平正常。打開了ARDS中呼吸衰竭引起循環(huán)衰竭，糾正循環(huán)衰竭又加重呼吸衰竭的致命循環(huán)?？梢詾閾尵然颊哌^程中查明病因，祛除病因擠出時間。如果不祛除病因，這個時間會稍縱即逝，它可能僅有幾小時，或至多1天。但是對于生命垂危的患者來說，只有一次機會，失去這個機會病人將失去生命。為了抓住這個機會，它需要我靜靜守候在患者身邊，觀察生命體征波動，監(jiān)測化驗結果，并統(tǒng)計分析病情發(fā)展趨勢。抓住病情改善的關鍵點---------在恒定升壓藥物泵速下，患者血壓呈現過山車樣波動。這是提高血管膠體滲透壓利尿治療后肺水腫減輕，肺毛細血管微循環(huán)恢復血流并交替開放的結果。過早減少升壓藥物劑量或停止利尿治療都有可能讓病情再次惡化。這時候，要求主治大夫既要有耐心，又不能對病情好轉過于喜悅。為病人爭取的是進一步治療的時間。要祛除的是造成ARDS的病因。若病因不明，或病因不能祛除，患者病情會迅速惡化。比如高顱壓患者未手術減壓，再如腸梗阻患者梗阻未解除，患者的ARDS癥狀會轉而加重。使用晶體還是膠體不能改變ARDS的最終治療效果，僅僅為患者有條件進行下一步搶救創(chuàng)造了機會。

呼吸窘迫綜合征，在臨床上通常稱為ARDS，也就是急性呼吸窘迫綜合征，它不是一個獨立的疾病，是指由各種原因引起的肺內和肺外的致病因素導致的肺臟急性的彌漫性肺損傷，以急性、進行性、缺氧性呼吸困難和頑固性低氧血癥為特征，是急性呼吸衰竭的一種類型。 許多疾病在都可能發(fā)生ARDS，肺炎是最常見的危險因素，具有較高的死亡率，而其他病因還有誤吸、肺挫傷、淹溺、氧中毒、吸入有毒氣體、嚴重創(chuàng)傷、DIC、體外循環(huán)、大量輸血等。 患者早期表現為呼吸增快，然后進展成為進行性呼吸困難，病情變化急驟，可導致大腦和腎臟等器官缺氧，從而危及生命。 根據柏林定義，在低氧血癥的基礎上，依據動脈血氣氧分壓與吸入氧氣濃度的比值（PaO2 / FiO2，P/F）程度，將ARDS分為： 輕度（P/F 200- 300 mmHg）； 中度（P/F 100- 200 mmHg）； 重度（P/F ≤100 mmHg）。 常用檢查方法有胸片和胸部CT，其異常征象多在發(fā)病后24～48小時內出現，病情嚴重者可出現“白肺”征象。 治療方式包括對因治療和對癥治療，如輸血、補液、呼吸支持和營養(yǎng)支持等。

1. 大面積燒傷 24 h 后； 2. 急性創(chuàng)傷性休克； 3. 成人急性呼吸窘迫綜合征； 4. 血液透析的輔助治療； 5. 低蛋白血癥的防治； 6. 肝硬化及腎病引起的水腫或腹水； 7. 急性肝功能衰竭伴肝昏迷； 8. 腦水腫及損傷引起的顱壓升高； 9. 新生兒高膽紅素血癥等； 而對于血漿白蛋白＜25 g/L 的患者，也被視為可以使用白蛋白制劑的指征。

自上世紀90年代以來，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS)的病死率出現了明顯的下降，但仍然在30%左右徘徊[1]。目前，ARDS的發(fā)病率和治療費用仍然處于高水平。ARDS的治療多是支持性的，目的在于提高肺部氣體的交換并防止并發(fā)癥的發(fā)生，比如防止院內感染等。近年來有眾多研究致力于ARDS新的治療策略。本文就近年來在ARDS治療方面新的藥物或藥物的新的用法進行綜述。β受體激動劑：有些臨床試驗結果顯示β受體激動劑能夠提高急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ARDS的生理效應。Perkins等在一個臨床試驗中，40名ALI/ARDS患者被隨機分為沙丁胺醇靜脈注射組（15mcg/kg /h）和安慰劑組，治療周期為７天，結果發(fā)現，沙丁胺醇治療組肺水的滲出（９ml/kg對13ml/kg）、氣道平臺壓（24cmH2O對30cmH2O）都出現了降低。在這個實驗中沒有研究吸入沙丁胺醇的效果[2]。Matthay等在另外的一個臨床試驗將282個患者隨機分為沙丁胺醇吸入組（5mg）和安慰劑組，每天治療4h，總治療時間10d。在這個試驗中平均脫機時間和病死率均沒有差異，沙丁胺醇組出現心率增快，但在兩組中心律失常的發(fā)生率沒有差異[3]。表面活性物質：內源性表面活性物質的作用主要是保持肺泡的表面張力并防止萎陷。另外，表面活性物質還能促進粘液的清除，清除氧自由基，抑制炎癥介質的生成[4-6]。治療原理：ARDS患者表面活性物質有多種異常情況。許多介質如氧自由基，蛋白酶，脂肪酶，生物活性脂，血清蛋白等的變化都會導致表面活性物質的組分和功能發(fā)生改變。在膿毒癥的動物模型中，表面活性物質的改變要早于肺損傷的發(fā)生，這提示ARDS的發(fā)生可能是由于肺泡表面活性物質的功能失活[7-9]。肺泡萎陷在ARDS肺內分流的生理變化中起了重要作用，這也會導致肺損傷程度的放大。ARDS時，表面活性物質的異常使得一些肺泡單位易于萎陷，這就使吸入潮氣量較多地進入順應性好的正常肺區(qū)域，如果呼吸機參數沒有相應地調整，很可能使沒有損傷的肺區(qū)域發(fā)生過度擴張導致繼發(fā)性肺損傷[10]。由于只有一部分肺單位參與氣體交換，所以ARDS時的肺被稱作“嬰兒肺”。這部分正常肺常常過度通氣，這也是小潮氣量通氣策略的根據所在。肺泡的不穩(wěn)定也會導致周期性的肺泡不張（上述提到的肺單位會隨著吸入和呼出氣體而開放和閉合），產生的剪切力導致肺的繼發(fā)損傷[11]。外源性的肺泡表面活性物質理論上能極大改善上述狀況，因此有許多研究都對肺泡表面活性物質在ARDS中的應用有極大興趣。臨床應用：應用肺泡表面活性蛋白C、人工合成的肺泡表面活性物質、動物表面活性物質凍干粉在動物試驗應用時均有效。但應用于ARDS臨床試驗時，盡管依從度很好，大部分的試驗均是多中心、雙盲及安慰劑對照的，評價指標包括呼吸機的持續(xù)時間和死亡率，結果卻顯示效果欠佳。在兩個多中心、隨機、雙盲的臨床試驗中共有448例ARDS病人入組，患者被隨機分為標準治療組和標準治療聯合肺泡表面活性蛋白C治療組。所有患者在發(fā)病24小時內得到了治療，聯合治療組氣管內注入了最高4個劑量的藥物。結果顯示：肺泡表面活性物質治療組在治療的第一個24h內氧和顯著提高（氧和指數為檢測指標），但在呼吸機治療天數和死亡率方面兩組沒有差異。由于治療終止后試驗組氧和的改善沒有持續(xù)，這也提示更長時間的肺泡表面活性物質治療也許是有效的[12-13]。之后對5個臨床研究的Meta分析顯示，與對照組相比，盡管沒有統(tǒng)計學意義，肺泡表面活性物質可能能夠提高ARDS時的氧和，但不能降低死亡率[14]。在兒科的臨床試驗中，氣管內注射特制的肺泡表面活性物質(calfactant)能夠更快地提高氧和，也能夠很好地降低死亡率（19%，安慰劑組為33%）。Calfactant用于成人的臨床試驗正在進行中[15-16]。這些不同的結果也許是給藥方式不同帶來的不同臨床效果的反應，即機械通氣策略的不同、表面活性物質劑量和組分的不同可能會帶來不同的療效。有人此進行了Meta分析。一個分析結果顯示表面活性物質的作用與是否含表面活性蛋白無關[17-19]，然而Taut FJ等的Meta分析則顯示在對肺炎或吸入導致的重癥ARDS進行亞組分析時，表面活性物質聯合表面活性蛋白C（SP-C）能夠提高氧和并降低死亡率[20]。目前，尚無證據顯示表面活性物不能應用于臨床實驗。但是，目前獲得的數據表明更深入的表面活性物質治療的臨床試驗最好進行充分論證并獲得授權。將來，關于表面活性物質的臨床試驗對在給藥方式和療效一樣要進行充分的設計，并著重關注對炎癥和纖維化的療效上，可能會取得比較理想的結果[21]。吸入血管擴張劑：ARDS的重要標志就是由于通氣/血流比值失調和肺內分流引起的重度的低氧血癥。吸入血管擴張藥物，尤其是一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列環(huán)素，能夠有選擇地擴張通氣良好部分的血管，從而提高通氣/血流比值，改善氧和，降低肺動脈壓。由于這些血管擴張劑在局部起作用，半衰期短，所以全身性的作用很少，不會引起低血壓[22-24]。NO：NO吸入對ALI/ARDS的治療能起到良好效果已經得到充分證實。臨床結果：吸入NO能使ARDS患者受益，但幾乎沒有證據證明死亡率等重要指標得到改善。兩個大的Meta分析（每一個均有超過1200名患者入組）的結果表明，與安慰劑或傳統(tǒng)治療相比，吸入NO治療能夠緩慢、暫時地提高氧和，卻不能降低死亡率和減少呼吸機使用天數[25-30]。吸入NO治療并非能提高所有ARDS患者的氧合。Manktelow C等回顧性研究結果顯示膿毒癥休克ARDS患者吸入NO治療的反應較非膿毒癥或非休克膿毒癥ARDS患者（33%對64%）差。Puybasset L等另一個研究結果顯示肺血管抵抗或對PEEP反應良好的患者對吸入NO反應良好[31-32]。吸入劑量：吸入NO應控制在1.25-40ppm之內，可以連續(xù)應用數天甚至數周，中斷治療可能會導致氧合下降或者出現肺動脈高壓[33-34]。然而，Gerlach H等也有證據表明持續(xù)吸入NO治療可能會出現光敏，持續(xù)吸入更高劑量NO作用并不會提高[35]。潛在的療效：NO吸入治療有許多與糾正通氣/血流比值無關的作用，這包括抗炎性能，抗血小板聚集，降低血管通透性的作用[36-39]。潛在的毒性：NO吸入治療有許多潛在的有害性。吸入NO可能會產生有毒的自由基[39]，但是目前尚不清楚這些毒性自由基與吸入高濃度氧相比哪個更有害；吸入較高濃度的NO可能會產生高鐵血紅蛋白和NO2，因此需要經常監(jiān)測二者的濃度[40]；吸入NO可能會導致腎功能障礙；吸入NO可以引起免疫抑制，理論上可能會導致院內感染的增加；吸入NO可能會導致DNA鏈斷裂和堿基更換，這可以導致基因突變[41]。前列環(huán)素(prostacyclin ，PGI2)：吸入PGI2具有和NO相似的生理效應，且不需要復雜的設備。如下圖所示，許多研究都提示吸入PGI2可能提高氧和并降低肺動脈壓。但這種作用持續(xù)時間較短，目前尚不清楚這些作用的臨床意義究竟有多大。同樣，吸入PGI2并不能降低死亡率[42-43]?？傊胙軘U張劑并不能降低ARDS的死亡率。由于目前缺乏足夠的證據證明其有效性，吸入血管擴張劑并不能成為ARDS的常規(guī)治療，但可以用于難治性病例及常規(guī)方法難以糾正的低氧血癥。這可能是將來能證明吸入血管擴張劑有效性的一個研究方向[44]?？寡字委煟汉粑ソ弑旧聿⒉皇茿RDS主要致死原因[45-46]，然而，呼吸衰竭卻延長了患者在ICU的停留時間，這就導致諸如院內感染、多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等并發(fā)癥的發(fā)生，這些并發(fā)癥最終導致了患者的死亡。對ARDS來講，控制炎癥反應相當重要，否則就可能導致膿毒癥或MODS等并發(fā)癥的發(fā)生。持續(xù)存在的炎癥反應和纖維化與患者的預后密切相關。與存活者相比，ARDS死亡患者的肺泡灌洗液中中性粒細胞和炎癥因子濃度更高。同樣，抗炎的細胞因子如白介素-10、白介素-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist ，IL-1ra)濃度過低也預示著ARDS患者預后極差[47-50]?；谝陨系挠^察，在ARDS時應用炎癥抑制劑可能會促進肺的修復并最終影響其預后。為此，皮質類固醇激素，前列腺素E1和花生四烯酸代謝產物抑制劑都曾被用于ARDS的治療。皮質類固醇激素：ARDS時全身性性應用皮質類固醇激素已經得到廣泛深入地研究和應用。然而，目前非常清楚的是，皮質類固醇激素只在那些激素反應良好的ARDS（如急性嗜酸粒細胞性肺炎）患者中能起到很好的效果，在大多數ARDS中應用的效果并不肯定[51]。在整個上世紀70年代和80年代早期，經驗性激素治療在ARDS治療中非常普遍。然而之后的研究發(fā)現，ARDS時激素治療可能沒有效果甚至可能給患者帶來不良后果[52]。在那之后的研究多集中在ARDS纖維增生階段，偶爾也有研究著眼于難治性ARDS和晚期ARDS。ARDS纖維增生階段以發(fā)熱、膿性分泌物、沒有炎癥表現的肺部滲出為特征。皮質類固醇激素能夠減輕肺部炎癥反應的特性也使得激素在ARDS中治療應用的研究能夠繼續(xù)下去[53-54]。在ARDS網組織的的一個隨機、雙盲的臨床實驗中，180名難治性ARDS（病程7-28天）患者隨機接受甲基強的松龍或安慰劑治療21天[55]。結果顯示：60天和180天死亡率沒有區(qū)別（分別為29.2 %對28.6%，31.5%對31.9 %)；進一步統(tǒng)計ARDS發(fā)生后7-13天病程的病人，甲基強的松龍治療組60天和180天死亡率出現下降（分別為27 %對36%，27%對39 %)，但沒有統(tǒng)計學意義；在ARDS發(fā)生后病程超過14天的病人，甲基強的松龍組60天和180天死亡率明顯上升（分別為35%對8%，44%對12 %)。甲基強的松龍也許能夠提高氧和并提高肺順應性，減少呼吸機使用和休克天數，升高血壓，但是也促進了患者神經肌肉無力的發(fā)生。其他的一些臨床試驗發(fā)現，在ARDS早期應用皮質類固醇激素也許是有效的。Meduri GU等在另外一個雙盲的臨床試驗中，早期ARDS患者（病程﹤72h）按2：1的比例隨機接受皮質類固醇激素（63例）和安慰劑（28例）治療。皮質類固醇激素治療組給予甲基強的松龍治療1mg/kg，最多28天。這個實驗中炎癥和神經肌肉無力為重點監(jiān)測指標。結果顯示，皮質類固醇激素治療減少了機械通氣的時間，減少了住ICU的時間和ICU內的死亡率（21%對42%）。這個實驗的結果是令人振奮的，但由于樣本較小而不那么令人信服[56]。一些Meta分析和回顧性研究關于皮質類固醇激素治療ARDS前景的分析相互矛盾[57-58]。爭論的焦點在于激素治療的時機，治療的時間，是不是需要逐漸減量，以及對一些小樣本的試驗結果如何解釋。盡管許多研究提示ARDS早期給激素治療尤其是2周之前給藥可能提高存活率，但更多相互矛盾的研究結果還是提示應該進行更多的臨床試驗來確定皮質類固醇激素治療ARDS的有效性。他汀類藥物：在急性肺損傷的動物模型中，羥甲基輔酶à(HMG-CoA)還原酶抑制劑他汀類藥物顯示出能減輕血清炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β的作用，從而減輕了肺間質中的炎癥滲出，提高了存活率。Craig TR 等將60例ALI患者隨機將分為辛伐他汀治療組和安慰劑治療組，應用到停止呼吸機治療或14天。辛伐他汀治療組在氧和（PaO2/FiO2 增加為48mmHg對25mmHg）及氣道平均壓方面（Pplat降低為9.5 cmH2O/kPa對 1.5 cm H2O/kPa）有了明顯改善，但沒有統(tǒng)計學意義，兩組的死亡率沒有差別。目前仍然需要大量的臨床試驗確定他汀類藥物治療ARDS的作用[59]。前列腺素E1（Prostaglandin E1 ，PGE1)：PGE1是一種內源性的、強力的抗炎介質和血管擴張劑，在一定條件下，能抑制中性粒細胞的作用，如過氧化作用，吞噬和趨化性。部分試驗結果提示PGE1（如前列地爾，依前列醇等）能通過提高心排量來增加氧的供應[60]。PGE1也有一些副作用，包括低血壓，發(fā)熱，血小板減少，腹瀉，心律失常，也可能使氧和惡化，推測是由于V/Q比值失調造成的。ARDS患者血流動力學往往不穩(wěn)定，這限制了PGE1的使用[61]。Holcroft JW等進行了一個有41名ARDS患者參加的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，結果顯示，連續(xù)注射7天的PGE1能顯著提高患者30天的存活率（71%對35%）[62]。但不幸的是，隨后的一個100例樣本的臨床試驗未能重復上述結果。一種新的劑型將PGE1進行雙層脂質體包裝，可以直接應用到肺泡內，從而避免全身應用的副作用。一個25例患者參加的2期臨床試驗中，應用PGE1脂質體的患者8天拔管率有了大幅度地提高[63]。3期臨床試驗時，應用PGE1脂質體的患者氧和提高非常明顯，但呼吸機的應用時間沒有減少，存活率也沒有增加。上述試驗中沒有全身應用PGE1[64]。PGE1霧化治療與吸入NO或前列環(huán)素作用類似，但應用經驗尚少。所有這些藥物都缺乏影響ARDS預后的確鑿證據[65]。中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑：中性粒細胞彈性蛋白酶能夠抑制α1抗胰蛋白酶的作用，炎癥反應時它的過度釋放能導致組織損傷。中性粒細胞彈性蛋白酶被認為在急性肺損傷時的內皮損傷和血管通透性增加方便起了重要作用[66]。西維來司他是一種中性粒細胞彈性蛋白酶競爭性抑制劑。在早期的動物試驗和人體實驗中都顯示能夠提高急性肺損傷的預后。然而，在一個有492例機械通氣ARDS病人的多中心、隨機、對照試驗中，西維來司他治療組和安慰機組在28天死亡率、機械通氣時間、呼吸力學方面均無差異[67-68]?；ㄉ南┧嵋种苿憾喾N脂質介質，如血栓素、白三烯、血小板活化因子和多種前列腺素都被認為是ARDS的致病機制。抑制這些介質本身、抑制其成分代謝或活化理論上能起到較好效果，但對ARDS生化代謝紊亂研究理論的不足阻礙了這些藥物的臨床篩選。酮康唑：酮康唑是一種抗真菌藥物和血栓素A2抑制劑。它能抑制上述多種介質包括血栓素B2和白三烯B4等的表達。幾個研究提示預防性應用酮康唑能夠減少ARDS的發(fā)生。一個有71例危重外科手術患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗發(fā)現預防性應用酮康唑能夠將ARDS的發(fā)生率從31%減少到6%。另一個同樣的有54例膿毒癥病人參加的臨床試驗中預防性應用酮康唑能夠將ARDS的發(fā)生率從64%減少到15%，死亡率也從39%減少到15%。這些證據都增強了將酮康唑作為預防ARDS發(fā)生指南性用藥的多個研究的信心[69-71]。與此形成對照的是，隨后的一個多中心研究將234例認識到36小時內可能發(fā)生急性肺損傷的病人隨機分為酮康唑治療和安慰劑治療組，沒有發(fā)現兩組在死亡率、呼吸機使用時間和病程上的差別，因此不支持酮康唑作為ARDS早期的治療用藥[72]。布洛芬：在豬的膿毒癥模型中，應用布洛芬能夠減少肺水腫的形成，提高血流動力學參數和氧和[73]。然而，Bernard GR等在一個455例膿毒癥患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，應用布洛芬并未減少ARDS的發(fā)生率和持續(xù)時間，30天存活率在兩組之間也沒有差別?；谝陨显?，目前很少有研究對布洛芬或類似藥物在ARDS中的應用感興趣[74]?？寡趸瘎撼趸?，羥基自由基，過氧化氫，次氯酸等這些氧代謝產物，在ARDS的發(fā)生和發(fā)展中起了很大作用。這些由中性粒細胞、巨噬細胞、肺的內皮細胞產生的毒性氧化劑，可能對氧的供給產生不良影響。對細胞產生的毒性包括DNA鏈的斷裂，脂質過氧化反應，蛋白變性，還可以促進中性粒細胞的活化。谷胱甘肽：這種抗氧化劑在ARDS時出現減少，細胞內谷胱甘肽迅速降低。抗氧化劑的耗盡增加了肺對氧化損傷的易感性，因此恢復抗氧化物質在體內的濃度成為一種治療ARDS時吸引眼球的策略。目前有兩種藥物對恢復谷胱甘肽有作用，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸，這兩種藥物也得到了廣泛研究[75]。與動物試驗令人鼓舞的結果相比，補充谷胱甘肽的人體試驗結果很復雜。Jepsen S等的一個66例ARDS患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示NAC治療并未提高氧和和降低死亡率。隨后的研究顯示NAC能修復中性粒細胞的谷胱甘肽水平卻不能阻止過氧化物的產生。最后，Laurent T等在一個前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，在46名ARDS患者中對比了NAC、丙半胱氨酸和安慰劑的作用。結果顯示，NAC和丙半胱氨酸均能有效恢復谷胱甘肽水平，減少了肺損傷的持續(xù)時間，但存活率沒有差別，這個結果是目前鼓勵大家繼續(xù)開展這類藥物研究的動力之一。當然由于這個試驗樣本較少，得出的結論僅供參考[76-77]。利索茶堿（Lisophylline）：ARDS病人的游離脂肪酸循環(huán)(free fatty acids，FFAs)水平會成倍增加。一些FFAs，尤其是亞油酸，在炎癥反應過程中可能被氧化而成為炎癥介質。利索茶堿 (1-[5R-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthine)無論在ARDS或膿毒癥動物模型還是健康志愿者中都能降低FFAs水平。另外，利索茶堿能減少促炎介質如TNFα、IL-1β、IL-6從單核細胞中的釋放。盡管利索茶堿的安全性和有效性在動物試驗中得到保證，但在一個235例ALI或ARDS患者中隨機、對照試驗中期被中止了，原因是結果分析顯示兩組之間在存活率或其他臨床終點之間沒有差異。有意思的是，這兩組的FFAs水平也無差異[78]。食用油的補充：有證據證明ARDS患者能從食用油的補充中受益，也許是由于抗炎物質能從花生四烯酸代謝中受益。Gadek JE等在一個98名ARDS患者的臨床試驗中，患者隨機分為接受標準的鼻飼或聯合二十碳五烯酸(EPA)和γ-亞麻酸（GLA）治療。結果顯示聯合治療組氧和更好，連續(xù)肺泡灌洗液中的白細胞水平更低，在ICU停留時間和呼吸機治療時間也更短[79]。另一個100名患者同樣的試驗中，發(fā)現聯合治療組在肺的靜態(tài)順應性和呼吸機持續(xù)時間上也有明顯改善[80]。然而不幸得是，最近的研究則顯示食用油的補充對ARDS患者沒有什么改善[81]。將來需要進一步的試驗研究這些矛盾的結果是由于試驗設計、治療組合的不同還是補充劑量的不同造成的?？偨Y：控制ARDS的辦法都是支持性的，目的在于保證氧和并防止并發(fā)癥的發(fā)生。一些有潛力的ARDS治療的特殊方法也研究了很多，然而，沒有充足的證據證明其臨床有效性，因此，也不推薦用于常規(guī)治療。靜脈注射沙丁胺醇能減少肺水和氣道壓力。然而，在β受體激動劑被正式推薦用于治療ARDS前，許多重要的臨床指標如死亡率，機械通氣時間，ICU停留時間等需要更多的臨床試驗來證實其有效性。外源性肺泡表面活性物質，吸入NO或前列環(huán)素，能提高生理參數（如氧和），然而它們同樣沒有足夠的證據證明其臨床療效（如降低死亡率等）。目前的研究尚不能證明應用皮質類固醇激素能增加ARDS患者生存率。然而，糖皮質激素在ARDS中的作用可能與療程、劑量、應用時機有關。為確定糖皮質激素在ARDS治療的作用，進一步的研究是必要的。后來的試驗未能重復早先的研究來證實應用前列腺素E1、中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑、補充谷胱甘肽藥物或花生四烯酸抑制劑等能改善生存率等ARDS重要的臨床結果。眾多研究表明，補充食用油可能在抗炎，改善氧合，呼吸力學，減少ARDS患者機械通氣時間等方面起一定作用，但需要進一步研究來確認這些發(fā)現，并確定其可能發(fā)揮什么作用。必須指出的是，本文綜述的治療ARDS的方法目前尚無一種具有持久和確切的效果。對ARDS治療方法的研究受很多因素的影響而呈現不確定性，比如疾病嚴重程度的不同，病人遺傳性的不同，ARDS預處理的不同，這些都嚴重混淆了臨床試驗的可靠性，即使是完全隨機的臨床實驗。

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）是指嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等肺內外疾病襲擊后出現的以肺泡毛細血管損傷為主要表現的臨床綜合征，屬于急性肺損傷（acute lung injury，ALI）的嚴重階段或類型。其臨床特征包括呼吸頻速和窘迫，進行性低氧血癥，X線呈現彌漫性肺泡浸潤。 治療措施 關鍵在于原發(fā)病及其病因，如處理好創(chuàng)傷，遲早找到感染灶，針對病的菌應用敏感的抗生素，制止炎癥反應進一步對肺的損作； 更緊迫的是要及時糾正患者嚴重缺氧，贏得治療基礎疾病的寶貴時間。

Guidelines for the diagnosis and treatment of acute lung injury / acute respiratory distress syndrome 中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會前言急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種常見危重癥，病死率極高，嚴重威脅重癥患者的生命并影響其生存質量。盡管我國重癥醫(yī)學已有了長足發(fā)展，但對ALI/ARDS的認識和治療狀況尚不容樂觀。中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會以循證醫(yī)學證據為基礎，采用國際通用的方法，經廣泛征求意見和建議，反復認真討論，達成關于成人ALI/ARDS診斷和治療方面的共識，以期對成人ALI/ARDS診斷和治療進行規(guī)范。中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會以后還將根據循證醫(yī)學證據的發(fā)展及新的共識對ALI/ARDS診斷和治療指南進行更新。指南中的推薦意見依據2001年國際感染論壇(ISF)提出的Delphi分級標準(表1)[1]。將指南中涉及的文獻按照研究方法和結果分成5個層次，推薦意見的推薦級別分為A~E級，其中A級為最高。但需要說明的是推薦等級并不代表特別建議，而只是文獻的支持程度。表1 推薦級別與研究文獻的分級推薦級別A至少有2項I級研究結果支持B僅有1項I級研究結果支持C僅有II級研究結果支持D至少有1項III級研究結果支持E僅有IV級或V級研究結果支持研究文獻的分級I大樣本、隨機研究，結論確定，假陽性或假陰性錯誤的風險較低II小樣本、隨機研究，結論不確定，假陽性和/或假陰性錯誤的風險較高III非隨機，同期對照研究IV非隨機，歷史對照研究和專家意見V系列病例報道，非對照研究和專家意見一、ALI/ARDS的概念與流行病學ALI/ARDS是在嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容積減少、肺順應性降低、嚴重的通氣/血流比例失調為病理生理特征，臨床上表現為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學上表現為非均一性的滲出性病變 [2]。流行病學調查顯示ALI/ARDS是臨床常見危重癥。根據1994年歐美聯席會議提出的ALI/ARDS診斷標準[1]，ALI發(fā)病率為每年18/10萬，ARDS為每年13～23/10萬。2005年的研究顯示，ALI/ARDS發(fā)病率分別在每年79/10萬和59/10萬[3]。提示ALI/ARDS發(fā)病率顯著增高，明顯增加了社會和經濟負擔，這甚至可與胸部腫瘤、AIDS、哮喘或心肌梗死等相提并論[4]。多種危險因素可誘發(fā)ALI/ARDS，主要包括①直接肺損傷因素：嚴重肺部感染，胃內容物吸入，肺挫傷，吸入有毒氣體，淹溺、氧中毒等；②間接肺損傷因素：嚴重感染，嚴重的非胸部創(chuàng)傷，急性重癥胰腺炎，大量輸血，體外循環(huán)，彌漫性血管內凝血等[2]。病因不同，ARDS患病率也明顯不同。嚴重感染時ALI/ARDS患病率可高達25%～50%[5]，大量輸血可達40%，多發(fā)性創(chuàng)傷達到11%～25%，而嚴重誤吸時，ARDS患病率也可達9%～26%[6,7]。同時存在兩個或三個危險因素時，ALI/ARDS患病率進一步升高。另外，危險因素持續(xù)作用時間越長，ALI/ARDS的患病率越高，危險因素持續(xù)24、48及72h時，ARDS患病率分別為76%、85%和93%[8]。雖然不同研究對ARDS病死率的報道差異較大，總體來說，目前ARDS的病死率仍較高。對1967～1994年國際正式發(fā)表的ARDS臨床研究進行薈萃分析，3264例ARDS患者的病死率在50％左右[9]。中國上海市15家成人ICU 2001年3月至2002年3月ARDS病死率也高達68.5%[10]。不同研究中ARDS的病因構成、疾病狀態(tài)和治療條件的不同可能是導致ARDS病死率不同的主要原因。二、ALI/ARDS病理生理與發(fā)病機制ALI/ARDS的基本病理生理改變是肺泡上皮和肺毛細血管內皮通透性增加所致的非心源性肺水腫。由于肺泡水腫、肺泡塌陷導致嚴重通氣/血流比例失調，特別是肺內分流明顯增加，從而產生嚴重的低氧血癥。肺血管痙攣和肺微小血栓形成引發(fā)肺動脈高壓。ARDS早期的特征性表現為肺毛細血管內皮細胞與肺泡上皮細胞屏障的通透性增高，肺泡與肺間質內積聚大量的水腫液[11]，其中富含蛋白及以中性粒細胞為主的多種炎癥細胞。中性粒細胞黏附在受損的血管內皮細胞表面，進一步向間質和肺泡腔移行，釋放大量促炎介質，如炎癥性細胞因子、過氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，參與中性粒細胞介導的肺損傷[1]。除炎癥細胞外，肺泡上皮細胞以及成纖維細胞也能產生多種細胞因子，從而加劇炎癥反應過程。凝血和纖溶紊亂也參與ARDS的病程，ARDS早期促凝機制增強，而纖溶過程受到抑制，引起廣泛血栓形成和纖維蛋白的大量沉積[12,13]，導致血管堵塞以及微循環(huán)結構受損。ARDS早期在病理學上可見彌漫性肺損傷，透明膜形成及I型肺泡上皮或內皮細胞壞死、水腫，II型肺泡上皮細胞增生和間質纖維化等表現[13,14]。少數ALI/ARDS患者在發(fā)病第1周內可緩解，但多數患者在發(fā)病的5-7d后病情仍然進展，進入亞急性期。在ALI/ARDS的亞急性期，病理上可見肺間質和肺泡纖維化，II型肺泡上皮細胞增生，部分微血管破壞并出現大量新生血管[15]。部分患者呼吸衰竭持續(xù)超過14d，病理上常表現為嚴重的肺纖維化，肺泡結構破壞和重建。三、ALI/ARDS的臨床特征與診斷一般認為，ALI/ARDS具有以下臨床特征：①急性起病，在直接或間接肺損傷后12-48h內發(fā)?。虎诔Ｒ?guī)吸氧后低氧血癥難以糾正；③肺部體征無特異性，急性期雙肺可聞及濕啰音，或呼吸音減低；④早期病變以間質性為主，胸部X線片常無明顯改變。病情進展后，可出現肺內實變，表現為雙肺野普遍密度增高，透亮度減低，肺紋理增多、增粗，可見散在斑片狀密度增高陰影，即彌漫性肺浸潤影；⑤無心功能不全證據。目前ALI/ARDS診斷仍廣泛沿用1994年歐美聯席會議提出的診斷標準：①急性起病；②氧合指數(PaO2/FiO2)≤200mmHg[不管呼氣末正壓(PEEP)水平]；③正位X線胸片顯示雙肺均有斑片狀陰影；④肺動脈嵌頓壓≤18mmHg，或無左心房壓力增高的臨床證據。如PaO2/FiO2≤300mmHg且滿足上述其它標準，則診斷為ALI[2]。四、ALI/ARDS的治療(一)原發(fā)病治療全身性感染、創(chuàng)傷、休克、燒傷、急性重癥胰腺炎等是導致ALI/ARDS的常見病因。嚴重感染患者有25%~50%發(fā)生ALI/ARDS，而且在感染、創(chuàng)傷等導致的多器官功能障礙(MODS)中，肺往往也是最早發(fā)生衰竭的器官。目前認為，感染、創(chuàng)傷后的全身炎癥反應是導致ARDS的根本原因[16]?？刂圃l(fā)病，遏制其誘導的全身失控性炎癥反應，是預防和治療ALI/ARDS的必要措施。推薦意見1：積極控制原發(fā)病是遏制ALI/ARDS發(fā)展的必要措施 (推薦級別：E級)(二)呼吸支持治療1.氧療ALI/ARDS患者吸氧治療的目的是改善低氧血癥，使動脈血氧分壓(PaO2)達到60~80mmHg[17]?？筛鶕脱跹Y改善的程度和治療反應調整氧療方式，首先使用鼻導管，當需要較高的吸氧濃度時，可采用可調節(jié)吸氧濃度的文丘里面罩或帶貯氧袋的非重吸式氧氣面罩。ARDS患者往往低氧血癥嚴重，大多數患者一旦診斷明確，常規(guī)的氧療常常難以奏效，機械通氣仍然是最主要的呼吸支持手段[18]。推薦意見2：氧療是糾正ALI/ARDS患者低氧血癥的基本手段(推薦級別：E級)2.無創(chuàng)機械通氣無創(chuàng)機械通氣(NIV)可以避免氣管插管和氣管切開引起的并發(fā)癥，近年來得到了廣泛的推廣應用。盡管隨機對照試驗(RCT)證實NIV治療慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水腫導致的急性呼吸衰竭的療效肯定，但是NIV在急性低氧性呼吸衰竭中的應用卻存在很多爭議。迄今為止，尚無足夠的資料顯示NIV可以作為ALI/ARDS導致的急性低氧性呼吸衰竭的常規(guī)治療方法。不同研究中NIV對急性低氧性呼吸衰竭的治療效果差異較大，可能與導致低氧性呼吸衰竭的病因不同有關。2004年一項薈萃分析顯示，在不包括慢性阻塞性肺疾病和心源性肺水腫的急性低氧性呼吸衰竭患者中，與標準氧療相比，NIV可明顯降低氣管插管率，并有降低ICU住院時間及住院病死率的趨勢。但分層分析顯示NIV對ALI/ARDS的療效并不明確[19]。最近NIV治療54例ALI/ARDS患者的臨床研究顯示，70%患者應用NIV治療無效。逐步回歸分析顯示，休克、嚴重低氧血癥和代謝性酸中毒是ARDS患者NIV治療失敗的預測指標[20]。一項RCT研究顯示，與標準氧療比較，NIV雖然在應用第一小時明顯改善ALI/ARDS患者的氧合，但不能降低氣管插管率，也不改善患者預后[21]。可見，ALI/ARDS患者應慎用NIV。當ARDS患者神志清楚、血流動力學穩(wěn)定，并能夠得到嚴密監(jiān)測和隨時可行氣管插管時，可以嘗試NIV治療。Sevransky等建議，在治療全身性感染引起的ALI/ARDS時，如果預計患者的病情能夠在48~72h內緩解，可以考慮應用NIV[22]。應用NIV可使部分合并免疫抑制的ALI/ARDS患者避免有創(chuàng)機械通氣，從而避免呼吸機相關肺炎(VAP)的發(fā)生，并可能改善預后。目前兩個小樣本RCT研究和一個回顧性研究結果均提示，因免疫抑制導致的急性低氧性呼吸衰竭患者可以從NIV中獲益。對40名實體器官移植的急性低氧性呼吸衰竭患者的RCT研究顯示，與標準氧療相比，NIV組氣管插管率、嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率、入住ICU時間和ICU病死率明顯降低，但住院病死率無差別[23]。而對52名免疫抑制合并急性低氧性呼吸衰竭患者(主要是血液系統(tǒng)腫瘤)的RCT研究也顯示，與常規(guī)治療方案比較，NIV聯合常規(guī)治療方案可明顯降低氣管插管率，而且ICU病死率和住院病死率也明顯減低[24]。對237例機械通氣的惡性腫瘤患者進行回顧性分析顯示，NIV可以改善預后[25]。因此，免疫功能低下的患者發(fā)生ALI/ARDS，早期可首先試用NIV。一般認為，ALI/ARDS患者在以下情況時不適宜應用NIV[26,27]：①神志不清；②血流動力學不穩(wěn)定；③氣道分泌物明顯增加而且氣道自潔能力不足；④因臉部畸形、創(chuàng)傷或手術等不能佩戴鼻面罩；⑤上消化道出血、劇烈嘔吐、腸梗阻和近期食管及上腹部手術；⑥危及生命的低氧血癥。應用NIV治療ALI/ARDS時應嚴密監(jiān)測患者的生命體征及治療反應。如NIV治療1～2h后，低氧血癥和全身情況得到改善，可繼續(xù)應用NIV。若低氧血癥不能改善或全身情況惡化，提示NIV治療失敗，應及時改為有創(chuàng)通氣。推薦意見3：預計病情能夠短期緩解的早期ALI/ARDS患者可考慮應用無創(chuàng)機械通氣(推薦級別：C級) 推薦意見4： 合并免疫功能低下的ALI/ARDS患者早期可首先試用無創(chuàng)機械通氣 (推薦級別：C級)推薦意見5：應用無創(chuàng)機械通氣治療ALI/ARDS應嚴密監(jiān)測患者的生命體征及治療反應。神志不清、休克、氣道自潔能力障礙的ALI/ARDS患者不宜應用無創(chuàng)機械通氣(推薦級別：C級)3.有創(chuàng)機械通氣(1)機械通氣的時機選擇ARDS患者經高濃度吸氧仍不能改善低氧血癥時，應氣管插管進行有創(chuàng)機械通氣。ARDS患者呼吸功明顯增加，表現為嚴重的呼吸困難，早期氣管插管機械通氣可降低呼吸功，改善呼吸困難[28]。雖然目前缺乏RCT研究評估早期氣管插管對ARDS的治療意義，但一般認為，氣管插管和有創(chuàng)機械通氣能更有效地改善低氧血癥，降低呼吸功，緩解呼吸窘迫，并能夠更有效地改善全身缺氧，防止肺外器官功能損害。推薦意見6：ARDS患者應積極進行機械通氣治療 (推薦級別：E級)(2)肺保護性通氣由于ARDS患者大量肺泡塌陷，肺容積明顯減少，常規(guī)或大潮氣量通氣易導致肺泡過度膨脹和氣道平臺壓過高，加重肺及肺外器官的損傷。目前有5項多中心RCT研究比較了常規(guī)潮氣量與小潮氣量通氣對ARDS病死率的影響[29~33]。其中Amato和ARDSnet的研究顯示，與常規(guī)潮氣量通氣組比較，小潮氣量通氣組ARDS患者病死率顯著降低，另外3項研究應用小潮氣量通氣并不降低病死率。進一步分析顯示，陰性結果的3項研究中常規(guī)潮氣量組和小潮氣量組的潮氣量差別較小，可能是導致陰性結果的主要原因之一[34,35]。氣道平臺壓能夠客觀反映肺泡內壓，其過度升高可導致呼吸機相關肺損傷。在上述5項多中心RCT研究中，小潮氣量組的氣道平臺壓均30 cmH2O，而不降低病死率的3項研究中，對照組的氣道平臺壓均12cmH2O、尤其是>16cmH2O時明顯改善生存率[38]。有學者建議可參照肺靜態(tài)壓力-容積(P-V)曲線低位轉折點壓力來選擇PEEP。Amato及Villar的研究顯示，在小潮氣量通氣的同時，以靜態(tài)P-V曲線低位轉折點壓力＋2cmH2O作為PEEP，結果與常規(guī)通氣相比ARDS患者的病死率明顯降低[29,39]。若有條件，應根據靜態(tài)P-V曲線低位轉折點壓力+2cmH2O來確定PEEP。推薦意見9：應使用能防止肺泡塌陷的最低PEEP，有條件情況下，應根據靜態(tài)P-V曲線低位轉折點壓力+2cmH2O來確定PEEP (推薦級別：C級)(5)自主呼吸自主呼吸過程中膈肌主動收縮可增加ARDS患者肺重力依賴區(qū)的通氣，改善通氣血流比例失調，改善氧合。一項前瞻對照研究顯示，與控制通氣相比，保留自主呼吸的患者鎮(zhèn)靜劑使用量、機械通氣時間和ICU住院時間均明顯減少[40]。因此，在循環(huán)功能穩(wěn)定、人機協調性較好的情況下，ARDS患者機械通氣時有必要保留自主呼吸。推薦意見10：ARDS患者機械通氣時應盡量保留自主呼吸 (推薦級別：C級)(6)半臥位ARDS患者合并VAP往往使肺損傷進一步惡化，預防VAP具有重要的臨床意義。機械通氣患者平臥位易發(fā)生VAP。研究表明，由于氣管插管或氣管切開導致聲門的關閉功能喪失，機械通氣患者胃腸內容物易返流誤吸進入下呼吸道，導致VAP。低于30度角的平臥位是院內獲得性肺炎的獨立危險因素。前瞻性RCT研究顯示，機械通氣患者平臥位和半臥位(頭部抬高45度以上)VAP的患病率分別為34%和8%(P=0.003)，經微生物培養(yǎng)確診的VAP患病率分別為23%和5%(P=0.018)[41]。可見，半臥位可顯著降低機械通氣患者VAP的發(fā)生。因此，除非有脊髓損傷等體位改變的禁忌證，機械通氣患者均應保持半臥位，預防VAP的發(fā)生[42]。推薦意見11：若無禁忌證，機械通氣的ARDS患者應采用30～45度半臥位 (推薦級別：B級)(7)俯臥位通氣俯臥位通氣通過降低胸腔內壓力梯度、促進分泌物引流和促進肺內液體移動，明顯改善氧合[43]。一項隨機研究采用每天7h俯臥位通氣，連續(xù)7d，結果表明俯臥位通氣明顯改善ARDS患者氧合，但對病死率無明顯影響。然而，若依據PaO2/FiO2對患者進行分層分析結果顯示，PaO2/FiO2、顏面部創(chuàng)傷及未處理的不穩(wěn)定性骨折為俯臥位通氣的相對禁忌證。當然，體位改變過程中可能發(fā)生如氣管插管及中心靜脈導管意外脫落等并發(fā)癥，需要予以預防，但嚴重并發(fā)癥并不常見[46]。推薦意見12：常規(guī)機械通氣治療無效的重度ARDS患者，若無禁忌證，可考慮采用俯臥位通氣 (推薦級別：D級)(8)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與肌松機械通氣患者應考慮使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑，以緩解焦慮、躁動、疼痛，減少過度的氧耗。合適的鎮(zhèn)靜狀態(tài)、適當的鎮(zhèn)痛是保證患者安全和舒適的基本環(huán)節(jié)。機械通氣時應用鎮(zhèn)靜劑應先制定鎮(zhèn)靜方案，包括鎮(zhèn)靜目標和評估鎮(zhèn)靜效果的標準，根據鎮(zhèn)靜目標水平來調整鎮(zhèn)靜劑的劑量。臨床研究中常用Ramsay評分來評估鎮(zhèn)靜深度、制定鎮(zhèn)靜計劃，以Ramsay評分3~4分作為鎮(zhèn)靜目標[47]。每天均需中斷或減少鎮(zhèn)靜藥物劑量直到患者清醒，以判斷患者的鎮(zhèn)靜程度和意識狀態(tài)。RCT研究顯示，與持續(xù)鎮(zhèn)靜相比，每天間斷鎮(zhèn)靜患者的機械通氣時間、ICU住院時間和總住院時間均明顯縮短，氣管切開率、鎮(zhèn)靜劑的用量及醫(yī)療費用均有所下降[47~49]?？梢?，對機械通氣的ARDS患者應用鎮(zhèn)靜劑時應先制定鎮(zhèn)靜方案，并實施每日喚醒。危重患者應用肌松藥后，可能延長機械通氣時間、導致肺泡塌陷和增加VAP發(fā)生率，并可能延長住院時間。機械通氣的ARDS患者應盡量避免使用肌松藥物。如確有必要使用肌松藥物，應監(jiān)測肌松水平以指導用藥劑量，以預防膈肌功能不全和VAP的發(fā)生[50]。推薦意見13：對機械通氣的ARDS患者，應制定鎮(zhèn)靜方案(鎮(zhèn)靜目標和評估) (推薦級別：B級)推薦意見14：對機械通氣的ARDS患者，不推薦常規(guī)使用肌松劑 (推薦級別：E級)4.液體通氣部分液體通氣是在常規(guī)機械通氣的基礎上經氣管插管向肺內注入相當于功能殘氣量的全氟碳化合物，以降低肺泡表面張力，促進肺重力依賴區(qū)塌陷肺泡復張。研究顯示，部分液體通氣72h后，ARDS患者肺順應性可以得到改善，并且改善氣體交換，對循環(huán)無明顯影響。但患者預后均無明顯改善，病死率仍高達50%左右[51,52]。近期對90例ALI/ARDS患者的RCT研究顯示，與常規(guī)機械通氣相比，部分液體通氣既不縮短機械通氣時間，也不降低病死率，進一步分析顯示，對于年齡等并發(fā)癥的發(fā)生。但是利尿減輕肺水腫的過程可能會導致心輸出量下降，器官灌注不足。因此，ALI/ARDS患者的液體管理必需考慮到二者的平衡，必需在保證臟器灌注前提下進行。最近ARDSnet完成的不同ARDS液體管理策略的研究顯示[59]，盡管限制性液體管理與非限制性液體管理組病死率無明顯差異，但與非限制性液體管理相比，限制性液體管理(利尿和限制補液)組患者第1周的液體平衡為負平衡(-136ml vs +6992ml)，氧合指數明顯改善，肺損傷評分明顯降低，而且ICU住院時間明顯縮短。特別值得注意的是，限制性液體管理組的休克和低血壓的發(fā)生率并無增加?？梢姡诰S持循環(huán)穩(wěn)定，保證器官灌注的前提下，限制性的液體管理策略對ALI/ARDS患者是有利的。ARDS患者采用晶體還是膠體液進行液體復蘇一直存在爭論。最近的大規(guī)模RCT研究顯示，應用白蛋白進行液體復蘇，在改善生存率、臟器功能保護、機械通氣時間及ICU住院時間等方面與生理鹽水無明顯差異[60]。但值得注意的是，膠體滲透壓是決定毛細血管滲出和肺水腫嚴重程度的重要因素。研究證實，低蛋白血癥是嚴重感染患者發(fā)生ARDS的獨立危險因素，而且低蛋白血癥可導致ARDS病情進一步惡化，并使機械通氣時間延長，病死率也明顯增加[61]。因此，對低蛋白血癥的ARDS患者，有必要輸入白蛋白或人工膠體，提高膠體滲透壓。最近兩個多中心RCT研究顯示，對于存在低蛋白血癥(血漿總蛋白14d應用糖皮質激素會明顯增加病死率?？梢姡瑢τ谕砥贏RDS患者不宜常規(guī)應用糖皮質激素治療。推薦意見17：不推薦常規(guī)應用糖皮質激素預防和治療ARDS (推薦級別：B級)3.一氧化氮(NO)吸入NO吸入可選擇性擴張肺血管，而且NO分布于肺內通氣良好的區(qū)域，可擴張該區(qū)域的肺血管，顯著降低肺動脈壓，減少肺內分流，改善通氣血流比例失調，并且可減少肺水腫形成[71]。臨床研究顯示，NO吸入可使約60%的ARDS患者氧合改善，同時肺動脈壓、肺內分流明顯下降，但對平均動脈壓和心輸出量無明顯影響。但是氧合改善效果也僅限于開始NO吸入治療的24-48h內[71,72]。兩個RCT研究證實NO吸入并不能改善ARDS的病死率[72,73]。因此，吸入NO不宜作為ARDS的常規(guī)治療手段，僅在一般治療無效的嚴重低氧血癥時可考慮應用。推薦意見18：不推薦吸入NO作為ARDS的常規(guī)治療 (推薦級別：A級)4.肺泡表面活性物質ARDS患者存在肺泡表面活性物質減少或功能喪失，易引起肺泡塌陷。肺泡表面活性物質能降低肺泡表面張力，減輕肺炎癥反應，阻止氧自由基對細胞膜的氧化損傷。因此，補充肺泡表面活性物質可能成為ARDS的治療手段。但是，早期的RCT研究顯示，應用表面活性物質后，ARDS患者的血流動力學指標、動脈氧合、機械通氣時間、ICU住院時間和30d生存率并無明顯改善[74]。有學者認為陰性結果可能與表面活性物質劑量不足有關。隨后的小樣本劑量對照研究顯示，與安慰劑組及肺泡表面活性物質50mg/kg應用4次組比較，100mg/kg應用4次和8次，有降低ARDS 28d病死率的趨勢(43.8%、50% vs 18.8%、16.6％，P=0.075) [75]。2004年有兩個中心參加的RCT研究顯示，補充肺泡表面活性物質能夠短期內(24h)改善ARDS患者的氧合，但并不影響機械通氣時間和病死率[76]。最近一項針對心臟手術后發(fā)生ARDS補充肺泡表面活性物質的臨床研究顯示，與既往病例比較，治療組氧合明顯改善，而且病死率下降[77]。目前肺泡表面活性物質的應用仍存在許多尚未解決的問題，如最佳用藥劑量、具體給藥時間、給藥間隔和藥物來源等。因此，盡管早期補充肺表面活性物質，有助于改善氧合，還不能將其作為ARDS的常規(guī)治療手段。有必要進一步研究，明確其對ARDS預后的影響。5.前列腺素E1前列腺素E1(PGE1)不僅是血管活性藥物，還具有免疫調節(jié)作用，可抑制巨噬細胞和中性粒細胞的活性，發(fā)揮抗炎作用。但是PGE1沒有組織特異性，靜脈注射PGE1會引起全身血管舒張，導致低血壓。靜脈注射PGE1用于治療ALI/ARDS，目前已經完成了多個RCT研究，但無論是持續(xù)靜脈注射PGE1[78]，還是間斷靜脈注射脂質體PGE1[79~81]，與安慰劑組相比，PGE1組在28d病死率、機械通氣時間和氧合等方面并無益處。有研究報道吸入型PGE1可以改善氧合，但這需要進一步RCT研究證實[82]。因此，只有在ALI/ARDS患者低氧血癥難以糾正時，可以考慮吸入PGE1治療。6.N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)和丙半胱氨酸(Procysteine)通過提供合成谷胱甘肽(GSH)的前體物質半胱氨酸，提高細胞內GSH水平，依靠GSH氧化還原反應來清除體內氧自由基，從而減輕肺損傷。靜脈注射NAC對ALI患者可以顯著改善全身氧合和縮短機械通氣時間[83]。而近期在ARDS患者中進行的Ⅱ期臨床試驗證實，NAC有縮短肺損傷病程和阻止肺外器官衰竭的趨勢，不能減少機械通氣時間和降低病死率[84,85]。丙半胱氨酸的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗也證實不能改善ARDS患者預后。因此，尚無足夠證據支持NAC等抗氧化劑用于治療ARDS。7.環(huán)氧化酶抑制劑布洛芬等環(huán)氧化酶抑制劑，可抑制ALI/ARDS患者血栓素A2的合成，對炎癥反應有強烈抑制作用。小規(guī)模臨床研究發(fā)現布洛芬可改善全身性感染患者的氧合與呼吸力學[86]。對嚴重感染的臨床研究也發(fā)現布洛芬可以降低體溫、減慢心率和減輕酸中毒，但是，亞組分析(ARDS患者130例)顯示，布洛芬既不能降低危重患者ARDS的患病率，也不能改善ARDS患者30d生存率[87]。因此，布洛芬等環(huán)氧化酶抑制劑尚不能用于ALI/ARDS常規(guī)治療。8.細胞因子單克隆抗體或拮抗劑炎癥性細胞因子在ALI/ARDS發(fā)病中具有重要作用。動物實驗應用單克隆抗體或拮抗劑中和腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)－1和IL－8等細胞因子可明顯減輕肺損傷，但多數臨床試驗獲得陰性結果。近期結束的兩項大樣本臨床試驗，觀察抗TNF單克隆抗體(Afelimomab)治療嚴重感染的臨床療效，尤其是對于IL-6水平升高患者的療效，但結果也不一致[88,89]。其中MONARCS研究(n=2634)顯示，無論在IL-6高水平還是低水平的嚴重感染患者，Afelimomab治療組的病死率明顯降低[89]。但另一項研究并不降低病死率。細胞因子單克隆抗體或拮抗劑是否能夠用于ALI/ARDS的治療，目前尚缺乏臨床研究證據。因此，不推薦抗細胞因子單克隆抗體或拮抗劑用于ARDS治療。9.己酮可可堿及其衍化物利索茶堿己酮可可堿(Pentoxifylline)及其衍化物利索茶堿(Lisofylline)均可抑制中性粒細胞的趨化和激活，減少促炎因子TNFα、IL-1和IL-6等釋放，利索茶堿還可抑制氧自由基釋放。但目前尚無RCT試驗證實己酮可可堿對ALI/ARDS的療效。一項大樣本的Ⅲ期臨床試驗(n=235)顯示，與安慰劑組相比，應用利索茶堿治療ARDS，28d病死率并無差異(利索茶堿31.9％，安慰劑24.7％， P=0.215)，另外，28d內無需機械通氣時間、無器官衰竭時間和院內感染發(fā)生率等亦無差異[90]。因此，己酮可可堿或利索茶堿不推薦用于ARDS治療。10.重組人活化蛋白C重組人活化蛋白C(rhAPC或稱Drotrecogin alfa)具有抗血栓、抗炎和纖溶特性，已被試用于治療嚴重感染。Ⅲ期臨床試驗證實，持續(xù)靜脈注射rhAPC 24 μg/kg. h×96 h可以顯著改善重度嚴重感染患者(APACHEⅡ>25)的預后[91]。基于ARDS的本質是全身性炎癥反應，且凝血功能障礙在ARDS發(fā)生中具有重要地位，rhAPC有可能成為ARDS的治療手段。但rhAPC治療ARDS的Ⅱ期臨床試驗正在進行。因此，尚無證據表明rhAPC可用于ARDS治療，當然，在嚴重感染導致的重度ARDS患者，如果沒有禁忌證，可考慮應用rhAPC。rhAPC高昂的治療費用也限制了它的臨床應用。11.酮康唑酮康唑是一種抗真菌藥，但可抑制白三烯和血栓素A2合成，同時還可抑制肺泡巨噬細胞釋放促炎因子，有可能用于ARDS治療。但是由 ARDSnet完成的大樣本(n=234)臨床試驗顯示，酮康唑既不能降低ARDS的病死率，也不能縮短機械通氣時間[92]。在外科ICU患者中預防性口服酮康唑，治療組的ARDS患病率明顯降低，提示在高?；颊咧蓄A防性應用酮康唑可能有效，但仍需要進一步臨床試驗證實[93]。因此，目前仍沒有證據支持酮康唑可用于ARDS常規(guī)治療，同時為避免耐藥，對于酮康唑的預防性應用也應慎重。12.魚油魚油富含ω-3脂肪酸，如二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)等，也具有免疫調節(jié)作用，可抑制二十烷花生酸樣促炎因子釋放，并促進PGE1生成。研究顯示，通過腸道給ARDS患者補充EPA、γ-亞油酸和抗氧化劑， 可使患者肺泡灌洗液內中性粒細胞減少，IL-8釋放受到抑制，病死率降低[94]。對機械通氣的ALI患者的研究也顯示，腸內補充EPA和γ-亞油酸可以顯著改善氧合和肺順應性，明顯縮短機械通氣時間，但對生存率沒有影響[95]。新近的一項針對嚴重感染和感染性休克的臨床研究顯示，通過腸內營養(yǎng)補充EPA、γ-亞油酸和抗氧化劑，明顯改善氧合，并可縮短機械通氣時間與ICU住院時間，減少新發(fā)的器官功能衰竭，降低了28d病死率[96]。此外，腸外補充EPA和γ-亞油酸也可縮短嚴重感染患者ICU住院時間，并有降低病死率的趨勢[97]。因此，對于ALI/ARDS患者，特別是嚴重感染導致的ARDS，可補充EPA和γ-亞油酸，以改善氧合，縮短機械通氣時間。推薦意見19：補充EPA和γ-亞油酸，有助于改善ALI/ARDS患者氧合，縮短機械通氣時間 (推薦級別：C級)編寫工作小組成員(按姓氏筆畫排序)： 馬曉春，王辰，方強，劉大為，邱海波，秦英智，席修明，黎毅敏參考文獻1. 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