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陸愛東主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 兒科 孩子確診了白血病，家長可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），簡稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對急淋進行精確的分型，由于科技不斷進展，白血病的分型也在不斷補充完善，所以在初治做骨髓檢查時盡量能長期保存骨髓標(biāo)本以便未來能進一步完善和補充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時白細(xì)胞往往不高，對維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號染色體內(nèi)部擴增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強化療強度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，一定要及時治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險度治療強度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險度標(biāo)準(zhǔn)會有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時代會有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評估是個綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實驗室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個性化的、最有效的治療策略。2024年09月22日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 1例（男，22歲）急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）高危伴SIL/TAL1融合基因陽性-來自-恩施向某某（YM），男，22歲（出生時間：1999-11-17），平面設(shè)計師，恩施人TAL-1基因位于1號染色體短臂1p32。在急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）中，25%的患者該基因5‘端發(fā)生丟失（約100kb),與SIL基因5‘端相融合，形成SIL-TAL-1融合基因。我們用筑巢式逆轉(zhuǎn)錄／多聚酶鏈反應(yīng)（nestedRT/PCR)方法檢測SIL-TAL-1融合基因轉(zhuǎn)錄本。在17例T-ALL中4例檢測到該融合mRNA，并證明該轉(zhuǎn)錄本由SIL基因第1外顯子與TAL-1基因第3外顯子拼接而成。對該法的敏感度測定顯示，可從106個正常細(xì)胞中檢測出1個腫瘤細(xì)胞，并在2例緩解期標(biāo)本中檢測到微量殘留白血?。∕RD）。此外，對3例有融合轉(zhuǎn)錄本患者的DNA進行PCR檢測發(fā)現(xiàn)，其TAL-1基因5‘端丟失的位點相同，均為Taldl重組?？梢姡琓AL-1基因的改變是T-ALL一個有用的克隆標(biāo)志，為其診斷和殘留白血病檢測提供了十分重要的依據(jù)。放療計劃展示：放療計劃：：HFRTTMI+HP-CSI:8Gy/2F(BED=12Gy)脾臟，雙側(cè)頸部鎖骨上，雙腋窩，雙側(cè)腹股溝：DT12Gy(BED=20Gy)2022年09月01日894
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鄧偉副主任醫(yī)師 甘肅省婦幼保健院 小兒血液腫瘤科 很不幸，有一部分的兒童急淋通過化療以后是會復(fù)發(fā)的，對于這部分患兒，2022的CSCO有專門的章節(jié)做了化療相關(guān)的闡述，當(dāng)然，如果條件容許，也可以做細(xì)胞免疫治療，或者異基因造血干細(xì)胞移植，但三種方法都不能保證100%的解決問題；摘錄下來各位家長仔細(xì)閱讀，希望對您有幫助。雖然對于專業(yè)人員來說，下面的可能是小白知識，但是對于患兒家屬來講，我把2022的CSCO、近期的二篇文章，還有就是人民衛(wèi)生出版社的書籍摘錄到一起，可能你有一定的幫助。有個參考。大致的方向選擇有個基本的參考。2022年08月31日474
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程鵬主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科 作者：楊曉陽 免疫力低下/紊亂、血小板減少、多發(fā)性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗，之前科普有介紹，請查看之前科普介紹，此處不重復(fù)。本文重點闡述之前未介紹的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美國滅活疫苗最常見的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛（高達(dá)60％），發(fā)燒（高達(dá)50％），頭痛（高達(dá)42％），疲勞（高達(dá)28％），關(guān)節(jié)痛（高達(dá)24％），肌肉疼痛和惡心。 但FDA僅報導(dǎo)3例重度過敏反應(yīng)。 此外，有些不良反應(yīng)，例如血栓栓塞事件、癲癇發(fā)作和耳鳴，是否與疫苗有關(guān)尚待考證。 疫苗與血液病概括為：不接種活疫苗、滅活疫苗相對安全、可能治療患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊，尚未有數(shù)據(jù)支持和反對，根據(jù)數(shù)據(jù)指南會不斷調(diào)整。 非霍奇金淋巴瘤（惰性/惡性）患者是否應(yīng)接種新冠疫苗（5.0版；最新更新于2021年2月5日） 對于侵襲性淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全和適當(dāng)?shù)摹Ｉ袩o有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，建議患有侵襲性淋巴瘤的患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管患者可能不能闡述有效的免疫應(yīng)答。 對于接受含利妥昔單抗治療方案的患者，有關(guān)疫苗接種時間的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時間來個性化，以及疫苗的供應(yīng)情況。利妥昔單抗會鈍化或完全消除對疫苗的體液反應(yīng)，至少停用3-4個月內(nèi)無效。但是，T細(xì)胞反應(yīng)可提供一定程度的保護或降低感染的嚴(yán)重程度，從而證明在治療過程中或治療完成后進行疫苗接種是合理的。 急性淋巴細(xì)胞白血?。ò姹?.1；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)摹ａ槍π鹿?，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。建議所有患有接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管化療時可能未產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗結(jié)果。 兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月29日） 只要不是活的減毒疫苗，就被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。年齡較大的兒童建議接種。 但對培門冬或天冬酰胺酶過敏的患者，不要接種。在完成包含天冬酰胺酶的治療階段和其他強化治療階段之前，不應(yīng)為老年患者接種輝瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治療前，最好不要接種新冠疫苗。 急性髓系白血?。ò姹?.5；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，就可接種疫苗。針對新冠，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。盡管化療時可能不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗結(jié)果 慢性淋巴細(xì)胞白血病 （版本4.1；最后更新于2021年2月2日） 應(yīng)根據(jù)報告的副作用和患者的合并癥，逐例評估每位患者的疫苗安全性，但一般而言，我們建議將其用于患者。BTKis（依魯替尼等）可能移植新冠病毒，但亦會抑制患者免疫。 慢性髓系白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月4日） 患者被認(rèn)為適合接種新冠疫苗。盡管可能存在罕見的特殊情況，但大多數(shù)患者，無論是早期治療，持續(xù)緩解，深度緩解還是尋求“無治療緩解”的非治療方法，都可能是適當(dāng)?shù)?，?yīng)在可能的情況下進行疫苗接種。通常，對于CML患者，既沒有副作用的過度風(fēng)險，也沒有對有效性的擔(dān)憂。 霍奇金淋巴瘤（版本5.0；最后更新于2021年2月5日） 通常，對于霍奇金淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全且適當(dāng)?shù)?。尚無有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，我們建議霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管可能未產(chǎn)生強大的免疫應(yīng)答。關(guān)于疫苗接種時機的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時間和疫苗的可用性來個性化。 骨髓增生異常綜合癥（版本4.1；最后更新于2021年1月22日） 接種疫苗是安全且適當(dāng)?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。作為一般性聲明，我們支持MDS患者接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管他們可能未產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，但仍在等待試驗結(jié)果。 慢性骨髓增值性腫瘤（版本6.0；最后更新于2021年1月25日） 疫苗可能不會給患者帶來額外的風(fēng)險，但干擾素等會降低疫苗效果。全身性肥大細(xì)胞增多癥/ MPN重疊綜合征等患者不能接種。 再生障礙性貧血（版本2.0；最新更新為2020年11月30日） 有病例報道疫苗接種后出現(xiàn)再障，以及在接種疫苗后再障復(fù)發(fā)。但在新冠大流行的情況下，利大于弊，尤其是在有其他嚴(yán)重新冠疾病風(fēng)險（例如，年齡，肥胖，與風(fēng)險增加相關(guān)的其他合并癥）的患者中。在開始使用ATG /環(huán)孢菌素后6個月內(nèi)的患者不太可能對疫苗產(chǎn)生免疫反應(yīng)，如果必須免疫的話，可以考慮采用被動抗體療法或輸注感染治愈者血漿。在ATG治療后，環(huán)孢素維持治療的患者可能新冠疫苗有反應(yīng)，但肯定產(chǎn)生抗體低，尚無研究數(shù)據(jù)。異基因移植后6個月內(nèi)或GVHD發(fā)生時，患者不太可能對疫苗產(chǎn)生反應(yīng)。移植后患者應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)的移植后指導(dǎo)方針進行疫苗接種。 地中海貧血（版本2.0；最新評論為2020年9月22日） 地貧無接種禁忌。 地貧理論會感染率高，但患新冠的比預(yù)期要少，可能是更早和更警惕的自我隔離。 脾切除術(shù)不會增加病毒感染或嚴(yán)重病毒性疾病的風(fēng)險，但尚無新冠的具體數(shù)據(jù)。 目前，沒有數(shù)據(jù)表明新冠病毒可以通過獻(xiàn)血傳播（但是否可以傳播尚無證據(jù)），輸血計劃不要延遲。 沒有關(guān)于祛鐵和對新冠的敏感性或感染嚴(yán)重性的數(shù)據(jù)。如果患者暴露但無癥狀，則沒有理由中斷祛鐵。如果患者出現(xiàn)癥狀，特別是中度至重度疾病，則建議中斷祛鐵，并在治療醫(yī)師和血液科醫(yī)生之間進行持續(xù)溝通。 在新冠大流行期間對地中海貧血的干細(xì)胞移植或基因治療有何建議？ 由于在醫(yī)院中感染的風(fēng)險很高，并且有發(fā)生再障危象的風(fēng)險，因此大多數(shù)異基因干細(xì)胞移植和基因療法在新冠大流行初期就被推遲了。在新冠住院人數(shù)下降的地區(qū)，患者及其醫(yī)生可以開始討論按計劃進行的程序，特別是對于已經(jīng)準(zhǔn)備好基因治療或異基因供者的患者。沒有證據(jù)表明新冠可通過造血干細(xì)胞移植物傳播。 疫苗誘導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）。此為新發(fā)現(xiàn)的疾病，臨床醫(yī)生需關(guān)注 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、4至30天前接種 2、血栓形成（通常是腦部或腹部） 3、血小板減少* 4、陽性PF4“ HIT”（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）ELISA 非常罕見，但有以下癥狀需考慮： 嚴(yán)重頭痛 視覺變化 腹痛 惡心和嘔吐 背痛 氣促 腿痛或腫脹 瘀斑，或容易瘀傷 如懷疑：立刻查血常規(guī)、出凝血、外周血分析、PF4，治療同肝素誘導(dǎo)性血小板減少性紫癜類似。 參考文獻(xiàn)：美國血液病協(xié)會。2021年05月01日16796
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李登舉主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 血液內(nèi)科 急性淋巴細(xì)胞白血病(英文簡稱ALL)是一種血液腫瘤，發(fā)展迅速，需盡快治療。 這種類型的白血病細(xì)胞源自于骨髓，是一群生長失控的異常血細(xì)胞，可進入血液并轉(zhuǎn)移至身體各處。如果聚集于身體某些部位也會引起腫塊，如肝脾淋巴結(jié)腫大或局部包塊形成！。 當(dāng)然，異常血細(xì)胞大量生成，骨髓也就無法產(chǎn)生人體所需的正常血細(xì)胞。這可能引發(fā)紅細(xì)胞減少所致貧血，中性粒細(xì)胞減少所致的感染，血小板減少所致出血等 所以臨床最常癥狀包括： ●極其疲勞和虛弱 ●比平常更易出血或產(chǎn)生瘀斑 ●比平常更易發(fā)感染 住院常做的有針對性檢查包括 ●血液檢查（血常規(guī)肝腎功能血型和乙肝等） ●骨髓細(xì)胞學(xué)檢查以判斷有無ALL細(xì)胞，這種檢查創(chuàng)傷很小。 ●骨髓或者外周血基因染色體流式等檢查，有利于預(yù)后判斷 ●身體狀況評估了解臟器功能情況，為是否能耐受化療做出評估！ 治療通常由三部分組成。 1.“誘導(dǎo)緩解”，持續(xù)約4周。在這期間，患者通常需住院并接受化療?；熕幬锟蓺绨┘?xì)胞或阻止其生長。根據(jù)具體的ALL類型，還可能接受其他治療。例如，“免疫治療”會作用于機體的抗感染系統(tǒng)，從而殺滅癌細(xì)胞；“靶向治療”藥物僅對某些特征性急性淋巴細(xì)胞白血病有效（如費城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病可以用酪氨酸酶抑制劑治療，如達(dá)沙替尼）。 大多數(shù)患者在化療后會進入“緩解期”，此時血液和骨髓中顯微鏡下不再會觀察到異常白血病細(xì)胞。實際上此時，患者體內(nèi)仍有白血病細(xì)胞。為了殺死這些細(xì)胞并預(yù)防ALL復(fù)發(fā)，患者需接受更多治療。 2.“鞏固/強化治療”，持續(xù)數(shù)月。在此期間，通常會繼續(xù)接受化療。通常一個月一個療程，但住院時間可能短于一個月，部分接受靶向治療的患者可能不需要住院 在治療期間醫(yī)生會進行腰椎穿刺檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)有沒有白血病細(xì)胞，同時也會注射化療藥物進行預(yù)防。 3.“維持治療”，可能持續(xù)2-2.5年。也是按月計算周期，部分時間治療，部分時間休息。在該治療期，許多患者能恢復(fù)日?；顒?。 治療后的安排：醫(yī)生會時常檢查是否復(fù)發(fā)。定期隨訪內(nèi)容包括醫(yī)患交流、查體和血液檢測，有時還需要骨髓檢查。 如何復(fù)發(fā)了怎么辦呢？ 細(xì)胞免疫療法已經(jīng)使一部分患者獲得了完全緩解，此外還可以選擇靶向藥物，挽救性造血干細(xì)胞移植等。骨髓移植(也稱“干細(xì)胞移植”)。骨髓移植是用“供者”細(xì)胞替換骨髓中被化療或放療殺滅的細(xì)胞。這些供者細(xì)胞可來自： 血液匹配的親屬或者半匹配的子女或父母 血液匹配的非親屬 匹配的新生兒臍帶血 患者治療期間最應(yīng)該注意什么呢？ 應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑復(fù)診和檢查，若治療期間出現(xiàn)任何副作用或問題，也應(yīng)告知醫(yī)生 治療白血病本身會面臨許多選擇，例如接受哪種治療以及何時治療。 一定要讓醫(yī)護人員了解您對治療的感覺。準(zhǔn)備接受任何治療前，都可以詢問： ●該治療有何益處？能幫助延長生命嗎？能減輕或預(yù)防癥狀嗎？ ●該治療有何風(fēng)險？ ●除此之外還有其他選擇嗎？權(quán)衡利弊也包括費用和藥物的可及性！ ●當(dāng)然，一定要想一想不接受該治療有何后果？ 參考文獻(xiàn)：Uptodate：急性淋巴細(xì)胞白血?。ɑ颊咂?/a>2021年02月16日2705
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 成人急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的30%~40%，生物學(xué)特征多樣而臨床異質(zhì)性很大。精確診斷和分層治療是提高ALL治療療效的基礎(chǔ)。一、關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病是一種常見的惡性的血液病，生物學(xué)特征多樣而且臨床異質(zhì)性很大，以骨髓和淋巴組織中不成熟淋巴細(xì)胞的異常增殖和聚集為特點。ALL占所有白血病的15％，約占急性白血病的30%~40%。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色體伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，稱為Ph+ALL。二、急性白血病的臨床表現(xiàn)急性白血病的臨床表現(xiàn)包括骨髓正常造血衰竭表現(xiàn)以及白血病細(xì)胞增殖浸潤引起的異常兩大方面。（一）正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)正常骨髓造血功能受抑制的表現(xiàn)包括貧血、出血以及發(fā)熱、感染。正常的骨髓可以產(chǎn)生紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板，如果病人的紅細(xì)胞受到抑制，會出現(xiàn)貧血；如果血小板進行性下降，病人容易出現(xiàn)出血；白血病本身是一種惡性腫瘤，很多病人也會出現(xiàn)腫瘤熱。白細(xì)胞受到影響，正常的有效粒細(xì)胞減少或者功能受到抑制，往往會伴有感染，感染包括身體的各個部位，比如口腔粘膜、肛周粘膜、上呼吸道、肺部感染、消化道感染，也包括少見的一些腹腔感染，如肝臟、脾臟都可能出現(xiàn)感染。（二）白血病細(xì)胞增殖浸潤的表現(xiàn)白血病細(xì)胞隨著血液全身游走，會浸潤到全身各個部位，其中淋巴結(jié)、肝、脾、骨關(guān)節(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最容易受累及的部位。1．肝、脾、淋巴結(jié)腫大。肝、脾、淋巴結(jié)是常見的受累部位。2．骨關(guān)節(jié)疼痛。骨和骨膜的白血病浸潤會引起骨痛，體格檢查的時候，有患者會出現(xiàn)胸骨壓痛，這一體征有助于診斷白血病。3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。有些病人在發(fā)病的時候，會出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心，嚴(yán)重的話會有嘔吐，還有的病人有顱神經(jīng)病的表現(xiàn)，比如眼睛閉不上或者張口受限，喝水嗆咳等顱神經(jīng)受到侵犯的表現(xiàn)。4．睪丸。男性患者還容易侵犯到睪丸，表現(xiàn)為一側(cè)睪丸腫大或者兩側(cè)不對稱，會有局部腫脹感和疼痛。5.其他，白血病浸潤還會累及肺、胸膜、腎、消化道、心、腦、子宮、卵巢、乳房、腮腺和眼部等。三、白血病的診斷分型白血病的診斷分型依靠外周血和骨髓細(xì)胞的分類，主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)是骨髓中原始幼稚的淋巴比例大于等于20%，就可以確診白血病。當(dāng)前比較主流的急性淋巴細(xì)胞白血病的分類標(biāo)準(zhǔn)是按照MICM分型診斷，把白血病整體的診斷達(dá)到一個整合診斷的目的。MICM分型包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)（Morphology）、免疫學(xué)（Immunology）、細(xì)胞遺傳學(xué)（Cytogenetics）和分子生物學(xué)（Molecularbiology）。細(xì)胞形態(tài)學(xué)：根據(jù)細(xì)胞大小、染色質(zhì)、核仁情況、核型變化、胞漿多少，胞漿嗜堿性程度，來鑒定白血病細(xì)胞的分類情況。形態(tài)學(xué)存在一定的主觀性，所以有時不能達(dá)到完全的準(zhǔn)確率，可能在百分之七八十左右。免疫學(xué)：使用流式細(xì)胞儀來進一步鑒定細(xì)胞是異常細(xì)胞、異常原始細(xì)胞還是正常細(xì)胞。免疫表型分析可以根據(jù)細(xì)胞大小、顆粒、抗原表達(dá)特征將細(xì)胞分為不同的群體。正常系列的細(xì)胞膜表面表達(dá)一些抗原，常見的B淋巴細(xì)胞有CD19、CD22、CD79a和CD10。T淋巴細(xì)胞表面會有CD3、CD2、CD7。髓系有抗MPO、CD13、CD33、CD117。還有一些非特異性的抗原，在淋系、髓系當(dāng)中都可以表達(dá)，包括TdT、CD34、HLA-DR。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)：目前很多大宗的報道表明，細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)分析對于ALL的診斷和預(yù)后因素的確定均十分重要。遺傳學(xué)和分子生物學(xué)可以發(fā)現(xiàn)ALL患者的染色體和分子缺陷，評估患者的預(yù)后；此外，如果通過一些遺傳基因或者染色體的異常，可以尋找一些可能有效的靶向藥，聯(lián)合治療，能夠提高這部分患者總體的治愈率和生存。WHO淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤分型2016版突出了細(xì)胞分子遺傳學(xué)異常在疾病診斷和分型中的作用，結(jié)合了更多的淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)異常，直接以異?；騺砻耗[瘤?！禢CCN臨床實踐指南：急性淋巴細(xì)胞白血?。?019）版》關(guān)于急淋危險度的分層也根據(jù)某些特定的遺傳學(xué)檢查、基因檢測結(jié)果對疾病預(yù)后進行分層。四、急淋的鑒別診斷1.傳染性單核細(xì)胞增多癥：傳染性單核細(xì)胞增多癥主要由EB病毒感染引起，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咽峽炎、淺表淋巴結(jié)及肝脾腫大，部分有皮疹，外周血淋巴細(xì)胞比例增高，異形淋巴細(xì)胞細(xì)胞升高超過10%。細(xì)胞胞體大，細(xì)胞核形態(tài)幼稚，易與原始淋巴細(xì)胞混淆。但此類患者骨髓及外周血沒有原始淋巴細(xì)胞，血液嗜異凝集試驗陽性，血清EB病毒抗體陽性，可與急性淋巴細(xì)胞白血病鑒別。2.急性髄系白血病M0、M1及急性混合細(xì)胞白血病臨床表現(xiàn)及體征與急性淋巴細(xì)胞白血病相似，細(xì)胞形態(tài)不好區(qū)分，主要依據(jù)細(xì)胞表面抗原進行區(qū)分。3.慢性粒細(xì)胞白血病急淋變伴有Ph染色體或者/bcr-abl融合基因急性淋巴細(xì)胞白血病與部分以淋巴細(xì)胞急性變起病的慢性粒細(xì)胞白血病患者難以區(qū)分。這個時候就需要進行一些基因和分子的檢測，一般而言，前者的融合產(chǎn)物多為P190，后者以P210更為常見，當(dāng)然慢粒也有比較特征的一些臨床表現(xiàn)，比如很多患者發(fā)病的時候會有肝脾腫大，病史相對會比較長。4.慢性淋巴細(xì)胞白血病及幼淋細(xì)胞白血病二者均表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增高，可有肝脾、淋巴結(jié)腫大，但多數(shù)臨床進展緩和，骨髓及外周血中以成熟淋巴細(xì)胞為主，后者幼稚淋巴細(xì)胞可超過55%?？赏ㄟ^細(xì)胞免疫表型分析與急性淋巴細(xì)胞白血病鑒別。五、急淋的治療患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用合適的治療方案、策略。現(xiàn)在把成人急淋分為兩大類，一類就是Ph陰性急淋的治療，一類是Ph陽性急淋的治療，分為誘導(dǎo)治療、鞏固強化治療和維持治療。（一）Ph陰性-ALL的治療1、誘導(dǎo)治療（1）治療原則年齡＜40歲的患者：主要主張聯(lián)合化療。①臨床試驗；或②多藥聯(lián)合化療（優(yōu)先選擇兒童特點方案）。年齡≥40歲的患者：①＜60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥聯(lián)合化療；②≥60歲者，可以入組臨床試驗，或采用多藥化療（不強調(diào)門冬酰胺酶的應(yīng)用），或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)。（2）具體治療方案組合一般以4周方案為基礎(chǔ)。至少應(yīng)予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎(chǔ)的方案（VDP）誘導(dǎo)治療。推薦采用VDP聯(lián)合CTX和門冬酰胺酶（L-Asp）組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。2、CR后的治療（1）治療原則年齡＜40歲的患者：可以繼續(xù)多藥聯(lián)合化療或著采用allo-HSCT，尤其是MRD陽性，高白細(xì)胞計數(shù)患者，伴預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常的B-ALL、T-ALL的患者；年齡≥40歲的患者，如果小于60歲，繼續(xù)多藥聯(lián)合化療或考慮allo-HSCT；如果大于60歲，需要評估患者整體的精神狀態(tài)和臟器功能來選擇治療強度。成人急淋化療方案的一些組合和主要用藥：a.一般應(yīng)含有HD-MTX方案。MTX1～3.0g/m2（T-ALL可以用到5g/m2）。應(yīng)用HD-MTX時應(yīng)爭取進行血清MTX濃度監(jiān)測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，至血清MTX濃度0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L）時結(jié)合臨床情況可停止解救。b.應(yīng)含有Ara-C為基礎(chǔ)的方案。Ara-C可以為標(biāo)準(zhǔn)劑量、分段應(yīng)用（如CTX、Ara-C、6-巰嘌呤為基礎(chǔ)的方案），或中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案。c.可以繼續(xù)應(yīng)用含L-Asp的方案（大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶）。d.緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案予再誘導(dǎo)強化一次。e.干細(xì)胞移植的問題：考慮allo-HSCT的患者應(yīng)在一定的鞏固強化治療后盡快移植。3、維持治療：ALL患者強調(diào)維持治療，維持治療的基本方案以6-MP、MTX小劑量口服為主：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。6-MP晚上用藥效果較好。ALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)使用，也可與強化鞏固方案交替序貫進行。最后，強調(diào)取得CR后總的治療周期至少2年，維持治療期間應(yīng)盡量保證每3～6個月復(fù)查1次。（二）Ph陽性-ALL的治療對于Ph陽性急淋化療方案的選擇，主要是在誘導(dǎo)化療時期加用酪氨酸酶抑制劑，誘導(dǎo)化療和一般Ph陰性急淋一樣，也建議用長春新堿、長春地辛蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案。1、非老年（年齡＜60歲的患者）Ph+-ALL的治療（1）誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)治療和一般Ph陰性-ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案（VDP）誘導(dǎo)治療；鼓勵進行臨床研究。（2）CR后的治療Ph+-ALL的緩解后治療原則上跟Ph陰性ALL的治療相似。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束（無條件應(yīng)用TKI的患者按一般ALL的治療方案進行）。有合適供者的患者可以選擇allo-HSCT，移植后可以用TKI維持；無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)多藥化療+TKI；無合適供者、BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰性者（尤其是3-6個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者），可以考慮自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT），移植后予TKI維持；應(yīng)定期監(jiān)測BCR-ABL融合基因表達(dá)，CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者?？梢詰?yīng)用TKI治療者，用TKI為基礎(chǔ)的維持治療，也可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，或6-MP和MTX；或聯(lián)合干擾素，至CR后至少2年。如果不能堅持TKI治療者，采用干擾素維持治療，也可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素和（或）6-MP、MTX，緩解后至少治療2年。維持治療期間應(yīng)盡量保證每3～6個月復(fù)查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式細(xì)胞術(shù)殘留病。2.老年P(guān)h+-ALL（年齡≥60歲）的治療老年P(guān)h+-ALL的治療原則上參考一般老年P(guān)h--ALL，同時聯(lián)合TKI。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束。（1）誘導(dǎo)治療：①臨床試驗；②TKI+糖皮質(zhì)激素；③TKI+多藥化療。（2）CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質(zhì)激素，或TKI+化療鞏固。之后參考非老年患者的維持治療方案進行維持治療。六、ALL治療反應(yīng)臨床工作當(dāng)中比較重要的一個環(huán)節(jié)是評估治療的反應(yīng)，包括急淋治療療效或者病情狀態(tài)，稱為完全緩解（CR）。骨髓和外周血療效標(biāo)準(zhǔn)1、CR是指外周血無原始細(xì)胞，無髓外白血??；骨髓三系造血恢復(fù)，原始細(xì)胞＜5%；中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）＞1.0×109/L；PLT＞100×109/L；4周內(nèi)無復(fù)發(fā)。2、CR伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)（CRi）：PLT＞00×109/L和（或）ANC＜1.0×109/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)?？偡磻?yīng)率（ORR）=CR+CRi。3、難治性疾病：誘導(dǎo)治療結(jié)束未能取得CR。4、疾病進展（PD）：外周血或骨髓原始細(xì)胞絕對數(shù)增加25%，或出現(xiàn)髓外疾病。5、疾病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞（比例＞5%），或出現(xiàn)髓外疾病。《NCCN臨床實踐指南：急性淋巴細(xì)胞白血?。?019）版》中，針對Ph陽性急淋，治療藥物以靶向藥物為主，TKI聯(lián)合化療策略，如可以選擇達(dá)沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼、普納替尼。Ph陰性的急淋難治復(fù)發(fā)，采用的策略是BiTE抗體，CD22單抗，以及CD19CAR-T療法。七、總結(jié)急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷主要是基于MICM分型診斷，從細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)四種檢測手段全方位診斷急淋這一大類病，能夠為后續(xù)臨床治療、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療提供更多準(zhǔn)確詳細(xì)信息。成人急淋的治療方面，B急淋還是以Ph陽性和Ph陰性兩種大的分類，Ph陽性主要采用TKI聯(lián)合化療方案或后期移植，難治復(fù)發(fā)的急淋在整個血液界治療一直是治療難點，也是目前各大研究機構(gòu)或者各大醫(yī)院科研的一個方向。2020年04月30日8993
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孫愷主任醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 血液內(nèi)科 急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病原因目前尚不清楚，白血病實際上像其他癌癥一樣，我們叫遺傳易感性，不叫遺傳病。它有些基因的類型上有這樣的，比如說p53突變的病人，他可能就容易得白血病，得其他腫瘤。他這個家族里可能姑姑、姨、舅舅的很多包括父母得癌癥的幾率比別人高，但主要是因為其基因發(fā)生突變。如果白血病的患者，他的染色體發(fā)生了變化，基因是發(fā)生異變的，那么可能就具有遺傳性，研究證明了第一個在單核子雙生中，即同一個卵而生了兩個小孩的雙胞胎，這樣的情況下如果是一個人患了白血病，另外一個人患白血病的機會大概就是百分之20到百分之25，比雙核子孿生的要高12倍，也就是兩個卵子生的兩個雙胞胎，也就是說如果是一個卵子生的兩個雙胞胎中其中有一個得白血病的話，另外一個患白血病的幾率就高于雙卵雙生的雙胞胎，那么在白血病患者的兄弟姐妹之間，又是怎么樣的呢?在白血病患者的兄弟姐妹之間如果有一個人得了白血病，那么另外幾個人他患白血病的發(fā)病率就比平常的人要高2到4倍，所以研究就證明了白血病的發(fā)生與遺傳因素還是有密切相關(guān)的。所以遺傳上有這樣的遺傳背景的，但是，不是說他有了這個基因他一定會患是這個白血病，所以我們不把它叫做目前意義上的遺傳病，叫做遺傳易感性，按現(xiàn)在的定義它并不屬于遺傳病。2019年06月13日4546
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劉風(fēng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是急性白血病的一種類型，ALL是兒童最常見的白血病類型，成人發(fā)病率較低，占成人急性白血病的15%～25%，老年人患病率更低，占急性淋巴細(xì)胞白血病的14%左右。患病的原因白血病的病因尚未完全闡明，較為公認(rèn)的因素有：①電離輻射：接受X線診斷與治療、32P治療、原子彈爆炸的人群白血病發(fā)生率高;②化學(xué)因素：苯及其衍生物、抗腫瘤藥如烷化劑和足葉乙甙、治療銀屑病的乙雙嗎啉等均可引起白血病，特別是ANLL;③病毒：如一種C型反轉(zhuǎn)錄病毒——人類T淋巴細(xì)胞病毒-I可引起成人T細(xì)胞白血病;④遺傳因素：家族性白血病占白血病的0.7%，同卵雙生同患白血病的幾率較其他人群高3倍，B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病呈家族性傾向，先天性疾病如Fanconi貧血、Down綜合征、Bloom綜合征等白血病發(fā)病率均較高;⑤其他血液病：如慢性粒細(xì)胞白血病、MDS、骨髓增生性疾病如原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥、陣發(fā)性血紅蛋白尿、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最終可能發(fā)展成急性白血病，特別是ANLL。臨床癥狀和表現(xiàn)1、貧血：是由于骨髓紅系細(xì)胞的增殖受抑，部分病例存在紅細(xì)胞壽命的縮短，以及出血等亦是導(dǎo)致貧血的原因，當(dāng)然在應(yīng)用化學(xué)治療后，藥物抑制了紅系細(xì)胞的增殖，又可加重貧血癥狀。2、發(fā)熱：半數(shù)的患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)，可低熱，亦可高達(dá)39～40℃以上，伴畏寒、出汗等。雖然白血病本身可以發(fā)熱，但較高熱往往提示有繼發(fā)感染。當(dāng)患者進行化學(xué)治療后，包括應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素后更易患感染。常見的感染為上呼吸道感染，其中以口腔炎最多見。齒齦炎或咽峽炎，嚴(yán)重時可發(fā)生潰瘍甚至壞死。此外，肺炎、腸炎、腎盂腎炎、肛周炎、癤腫也較常見。嚴(yán)重感染可并發(fā)菌血癥或敗血癥。有些患者可有發(fā)熱而找不到感染灶。白血病開始階段的感染多數(shù)是細(xì)菌感染，尤其是革蘭陰性桿菌感染，后期病例往往夾雜真菌感染，或是細(xì)菌的混合感染。后期病例可見肺孢子蟲感染及巨細(xì)胞病毒感染。3、出血：出血的原因主要是血小板減少，血小板減少的原因是由于骨髓巨核細(xì)胞增殖受抑，其次是白血病細(xì)胞的血管壁浸潤，部分并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血者則出現(xiàn)明顯的出血癥狀，化學(xué)治療后由于同時抑制了巨核細(xì)胞的增殖會加重出血癥狀。出血最嚴(yán)重的是顱內(nèi)出血，顱內(nèi)出血者常伴有顱內(nèi)白血病細(xì)胞浸潤，常是白血病致死的原因之一。有資料表明急性白血病死于出血者占62.24%，其中87%為顱內(nèi)出血。4、器官和組織浸潤的表現(xiàn)，白血病細(xì)胞可有多臟器的浸潤，出現(xiàn)不同的浸潤癥狀：(1)多見的是骨髓的浸潤出現(xiàn)胸骨壓痛，骨及關(guān)節(jié)的浸潤出現(xiàn)疼痛癥狀，少數(shù)病例的骨痛癥狀是由于白血病骨髓壞死所致。(2)淋巴結(jié)、肝、脾的浸潤可出現(xiàn)不同程度的腫大。較急非淋常見，各約占75%、85%、78%。(3)約有10%的病例在起病時即有頭痛、惡心、嘔吐，已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的表現(xiàn)。腦脊髓膜浸潤出現(xiàn)腦膜白血病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病浸潤的常見類型，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS-L)還可表現(xiàn)為腦實質(zhì)的浸潤以及脊髓的浸潤，根據(jù)不同部位可出現(xiàn)相應(yīng)的定位體征。(4)皮膚浸潤在急淋中并不多見，若有皮膚累及者，多系早期B細(xì)胞表型者。(5)睪丸受浸潤，出現(xiàn)無痛性腫大，多為一側(cè)性，另一側(cè)雖不腫大，但活檢時往往也有白血病細(xì)胞浸潤。睪丸白血病多見于急淋白血病化療緩解后的男性幼兒或青年，是僅次于CNS-L的白血病髓外復(fù)發(fā)的根源。若伴隨出現(xiàn)以上癥狀者，建議及時到醫(yī)院血液科做化驗檢查，做到及時發(fā)現(xiàn)及時治療，以遏制病情的進一步發(fā)展。2014年11月26日7415
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