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盧岳主任醫(yī)師 河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 病患者疑問系列科普1ALL移植前誘導(dǎo)達(dá)到緩解周期次數(shù)對移植后臨床結(jié)局的影響有很多移植后復(fù)發(fā)的患者問，為啥我就復(fù)發(fā)了呀，明明我移植前達(dá)到了緩解并且殘留陰性的。答案來了，初始診斷后達(dá)到緩解的速度決定著后期預(yù)后結(jié)局，達(dá)到緩解的所花化療周期次數(shù)越多，復(fù)發(fā)率越高，所以，初始診斷后立即啟動治療，爭取1個療程周期化療后達(dá)到緩解并且殘留陰性非常重要。最近來自EBMT-ALWP（歐洲骨髓移植登記組白血病工作組）的大宗病例研究給出了答案。研究方法和患者基本資料研究方法和納入對象：數(shù)據(jù)來自EBMT登記系統(tǒng)，納入了2000年1月至2022年12月期間，接受了首次任何供者異體HSCT的所有診斷為ALL的成人患者（年齡≥18歲）。在這項(xiàng)分析中，重點(diǎn)分析的是在接受1個療程(n=2038)、2個療程(n=296)和3個療程或以上(n=110)誘導(dǎo)治療后，在CR1中進(jìn)行的異基因造血干細(xì)胞移植的患者。其中79%為B-ALL。排除了接受過臍血移植或體外去除t細(xì)胞移植物的患者。患者基本資料：整個研究人群的患者、疾病和移植特征，以及根據(jù)誘導(dǎo)周期數(shù)劃分的特征見表1。本研究共納入2,444例患者，其中2,038例在1個誘導(dǎo)周期后移植，296例在2個周期后移植，110例在3個或更多周期后移植。后一組患者中15例接受4個周期誘導(dǎo)治療，12例接受5個周期誘導(dǎo)治療。患者中位年齡40歲（18~73歲），男性占58%。b細(xì)胞來源ALL1931例（79%），費(fèi)城染色體（Ph）陽性948例（39%），Ph陰性672例（27%），缺失311例。同胞全相合供者最多（1035例，47%），其次為無關(guān)供者（730例，33%）和單倍體供者（172例，8%）。1734例（71%）患者的干細(xì)胞來源為外周血。在預(yù)處理方案方面，1,806年（74%）和2007年（82%）接受的是基于TBI的MAC。1,089例（45%）患者接受了用于體內(nèi)t細(xì)胞去除的抗胸腺細(xì)胞球蛋白血清療法。大多數(shù)患者（n=1,460,60%）接受了鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤的GVHD預(yù)防。異基因造血干細(xì)胞移植結(jié)局：按達(dá)到CR1所需的誘導(dǎo)化療周期次數(shù)分為三組進(jìn)行分析；2年移植相關(guān)死亡率在三組之間相同，但是僅需要1個周期誘導(dǎo)化療就能達(dá)到CR1的患者對比需要2個和3個或以上才能達(dá)到CR1的患者具有更低的復(fù)發(fā)率和更好的總體生存率。見表2。移植生存結(jié)局的多因素分析結(jié)果：與達(dá)到CR1僅需要誘導(dǎo)1個周期相比，需要2個周期和≥3個周期組的無白血病復(fù)發(fā)生存率顯著更差，總體生存率也顯著更差。主要是因?yàn)?個周期和≥3個周期組的復(fù)發(fā)風(fēng)險也顯著升高，而NRM在三組間無顯著差異，提示主要影響移植結(jié)局來自復(fù)發(fā)而非移植相關(guān)死亡。其他影響移植結(jié)局的因素為：年齡每增加10歲；進(jìn)行移植年份每早5年；T-ALL對比費(fèi)城陽性B-ALL，這三者均為預(yù)后差的因素。后總結(jié)：達(dá)到CR1所需的誘導(dǎo)周期次數(shù)是成人ALL患者allo-HSCT后結(jié)局的重要獨(dú)立預(yù)測因素，僅需1個周期誘導(dǎo)即達(dá)CR1的患者，移植后復(fù)發(fā)率低、無白血病生存率高。提示成人ALL患者在初始誘導(dǎo)治療過程中加密疾病監(jiān)測，比如最遲在傳統(tǒng)化療誘導(dǎo)D15天復(fù)查骨穿時，腫瘤負(fù)荷下降不理想或者帶有殘留，建議及時聯(lián)合免疫治療或者靶向藥物治療，爭取初始誘導(dǎo)治療結(jié)束時達(dá)到CR1且殘留陰性；建議將誘導(dǎo)周期數(shù)納入移植前風(fēng)險評估體系，指導(dǎo)個體化治療策略。達(dá)到CR1需要2個周期以上的患者，提示為高危人群，建議個體化治療策略（其中包括預(yù)處理方案選擇，移植后維持治療，移植后MRD監(jiān)測的密度）；07月27日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是成人最常見的急性白血病之一，目前國際上有比較統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案。我國自2013年至今發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南，對該病種診斷治療水平提升有重要意義。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL（前體淋巴細(xì)胞腫瘤——淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤）的分類進(jìn)行了更新，提出了一些新概念；近年來免疫治療快速發(fā)展，在一定程度上提高了成人ALL的療效，且抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）產(chǎn)品陸續(xù)在國內(nèi)上市，臨床實(shí)踐日益豐富。為促進(jìn)成人ALL臨床診療的規(guī)范，本指南參考國內(nèi)外最新指南和文獻(xiàn)，薈萃國內(nèi)外最新研究成果，為成人ALL的診斷、治療、療效監(jiān)測提供參考意見。成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是成人最常見的急性白血病之一，占成人急性白血病的20%～30%，目前國際上有比較統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案，完全緩解（CR）率可達(dá)70%～90%，3～5年無病生存（DFS）率達(dá)30%～60%。美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）于2012年首次公布了成人ALL的診斷治療指南，并逐年更新；我國分別于2013年、2016年及2021年發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南?[?1?]，得到了國內(nèi)同行的認(rèn)可。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL（前體淋巴細(xì)胞腫瘤——淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤）的分類進(jìn)行了更新，提出了一些新概念；近年來免疫治療快速發(fā)展，在一定程度上提高了成人ALL的療效，且抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）產(chǎn)品陸續(xù)在國內(nèi)上市，臨床實(shí)踐日益豐富?[?2?,?3?]?；诖耍袊扇薃LL診治指南進(jìn)行再次更新。Burkitt淋巴瘤/白血?。˙L）臨床上常以骨髓血液受累起病，細(xì)胞增殖速度快、侵襲性高，表現(xiàn)為急性白血病的特點(diǎn)；治療方案多優(yōu)先采用聯(lián)合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）的短療程、短間隔治療。但鑒于WHO造血及淋巴組織腫瘤分類已將其歸入成熟B細(xì)胞腫瘤，中國2021年ALL指南沒有再納入這一疾病（可以參見Burkitt淋巴瘤/白血病相關(guān)指南）。第一部分 ALL的診斷分型一、概述ALL診斷應(yīng)采用MICM（細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)）診斷模式?[?4?]，診斷分型采用WHO2022（第5版）標(biāo)準(zhǔn)。最基本的檢查應(yīng)包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型，以保證ALL與急性髓系白血?。ˋML）等的鑒別，初診時應(yīng)行骨髓穿刺+骨髓活檢；骨髓中原始/幼稚淋巴細(xì)胞比例≥20%才可以診斷ALL（少數(shù)患者因發(fā)熱、使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致原始細(xì)胞比例不足20%，需要結(jié)合病史和其他檢查鑒別診斷）。骨髓干抽者可考慮采用外周血和骨髓活檢（應(yīng)進(jìn)行免疫組化檢查）進(jìn)行必要的檢查。為準(zhǔn)確判斷腫瘤負(fù)荷，可酌情考慮相關(guān)的影像學(xué)檢查（B超、CT等）。免疫分型應(yīng)采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)，最低診斷分型可以參考?xì)W洲白血病免疫分型協(xié)作組（EGIL）標(biāo)準(zhǔn)（?表1?）。同時應(yīng)除外系列不清的急性白血病（尤其是混合表型急性白血?。?，混合表型急性白血病的系列確定建議參照WHO2008/2016造血及淋巴組織腫瘤分類的標(biāo)準(zhǔn)（?表2?），可以同時參考EGIL標(biāo)準(zhǔn)（?表3?），早期T前體淋巴母細(xì)胞白血病（ETP-ALL）免疫表型診斷積分可參考?表4?。為保證診斷分型的準(zhǔn)確性、預(yù)后判斷合理可靠，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，包括染色體核型分析及必要的熒光原位雜交（FISH）檢查，如KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。開展相關(guān)的分子學(xué)檢測（融合基因篩查、BCR::ABL1樣ALL的篩查，有條件的單位可考慮開展轉(zhuǎn)錄組測序），以滿足ALL精準(zhǔn)分型；建議開展二代測序技術(shù)（NGS）檢測基因突變和基因拷貝數(shù)變異（如IKZF1和CDKN2A/B缺失等），為患者診斷分型、預(yù)后判斷、靶向治療提供依據(jù)[5,6,7,8,9,10]。預(yù)后分組可參考NCCN2023臨床危險度分組和細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組標(biāo)準(zhǔn)（表5、表6）。ALL診斷確立后，應(yīng)根據(jù)患者的具體分型、預(yù)后分組，采用規(guī)范化的分層治療策略，以取得最佳治療效果。二、WHO2022（第5版）關(guān)于前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類?[?3?]1．B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）：（1）B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤：·伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴KMT2A重排的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴高超二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴亞二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::PBX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::HLF融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?5?,?6?]·伴iAMP21的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·BCR::ABL1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?7?]（3）建議分類：伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤2．T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）：根據(jù)抗原表達(dá)劃分為不同的階段：pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T。（1）T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）早期T前體淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia/lymphoma，ETP-ALL/LBL）。注：臨床一般采用"急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）"替代"淋巴母細(xì)胞白血病"。KMT2A＝MLL，ETV6::RUNX1＝TEL::AML1，TCF3::PBX1＝E2A::PBX1。三、幾種特殊類型ALL的特點(diǎn)1．BCR::ABL1樣ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL）?[?9?]?：（1）與BCR::ABL1陽性（Ph陽性）ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。還包括EPOR（EPO受體）截短重排、激活等少見情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關(guān)。（3）涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成多種融合基因。（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。BCR::ABL1樣ALL的篩查流程建議見?圖1?。2．ETP-ALL/LBL：（1）CD7陽性，CD1a和CD8陰性。（2）cCD3陽性（膜CD3陽性罕見），CD2和（或）CD4可以陽性。CD5一般陰性，或陽性率<75%。（3）髓系/干細(xì)胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個或多個陽性；MPO陰性（免疫表型積分見?表4?）。（4）常伴有髓系白血病相關(guān)基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常見的異常，如NOTCH1、CDKN1/2A突變不常見。3．ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?7?]?：與ETV6::RUNX1陽性ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜,但是通過FISH、RT-PCR、RNA-seq等檢測均未發(fā)現(xiàn)ETV6::RUNX1融合基因，這類患者通常同時存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1異常，ETV6異常結(jié)合IKZF1異常可以引起與經(jīng)典ETV6::RUNX1融合基因陽性患者相同的轉(zhuǎn)錄異常。4．伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤：包括未來有可能成為新分類但目前證據(jù)尚不足的基因異常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改變（重排、基因內(nèi)擴(kuò)增或突變）或PAX5p.P80R等異常。第二部分 成人ALL的治療患者一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始治療，應(yīng)根據(jù)疾病分型、遺傳學(xué)特征、臨床預(yù)后因素及患者耐受性采用合適的治療方案、策略。ALL的治療分為誘導(dǎo)治療（部分病例需要預(yù)治療）、緩解后的鞏固強(qiáng)化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血病[主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）]的預(yù)防和治療。一、Ph?--ALL的治療（一）誘導(dǎo)治療1．治療原則：年輕成人和青少年患者（<40歲，AYA）：①臨床試驗(yàn)；②兒童特點(diǎn)聯(lián)合化療方案（優(yōu)先選擇）；③多藥聯(lián)合化療方案。成年患者（≥40歲）：①<60歲的患者，可以入組臨床試驗(yàn)，或采用多藥聯(lián)合化療；②≥60歲的患者，可以入組臨床試驗(yàn)，或采用多藥化療誘導(dǎo)治療，或糖皮質(zhì)激素±長春堿類為基礎(chǔ)的姑息治療。鼓勵開展有科學(xué)依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗(yàn)。2．治療方案：一般以4周方案為基礎(chǔ)。年輕成人和非老年ALL至少應(yīng)予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎(chǔ)的方案（如VDP、VIP）誘導(dǎo)治療。CD20表達(dá)陽性的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）。推薦采用VDP聯(lián)合門冬酰胺酶（ASP：大腸桿菌或歐文菌來源，或培門冬酰胺酶）[可再聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）]組成的VD（C）LP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應(yīng)用（連續(xù)2～3d，第1、3周；或僅第1周用藥）；也可以每周用藥1次（每周的第1天）。用藥參考劑量：DNR30～45mg·m?-2·d?-1、IDA6～10mg·m?-2·d?-1、米托蒽醌6～10mg·m?-2·d?-1。3．注意事項(xiàng)：（1）預(yù)治療：WBC≥30×10?9/L，或者肝、脾、淋巴結(jié)腫大明顯；或有發(fā)生腫瘤溶解特征（生化、電解質(zhì)檢查等結(jié)果）的患者進(jìn)行預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素（如潑尼松或地塞米松等，按潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服或靜脈用，連續(xù)3～5d）。可以聯(lián)合應(yīng)用CTX（200mg·m?-2·d?-1，靜脈滴注，連續(xù)3～5d）。（2）單次應(yīng)用CTX劑量較大時（超過1g）可以予美司鈉解救。（3）誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓情況（增生程度、原始細(xì)胞比例等）、血常規(guī)及并發(fā)癥情況調(diào)整第3周的治療（是否需要繼續(xù)用DNR和CTX）。一般于誘導(dǎo)治療第28（＋7）天評估療效，包括骨髓形態(tài)學(xué)和可測量殘留病（minimal/measurableresidualdisease，MRD）水平，未能達(dá)CR/血細(xì)胞未完全恢復(fù)的CR（CRi）的患者進(jìn)入挽救治療。（4）盡早開始腰椎穿刺（腰穿）、鞘內(nèi)注射（鞘注），預(yù)防CNSL（可在血小板計數(shù)安全水平、外周血沒有原始細(xì)胞時進(jìn)行）。（5）60歲以上的老年患者根據(jù)體能狀態(tài)評估可以采用長春堿類+糖皮質(zhì)激素，或長春堿類+糖皮質(zhì)激素+巰嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）組成的POMP低強(qiáng)度治療方案。也可以應(yīng)用miniHCVD方案或長春堿類+蒽環(huán)類藥+CTX+ASP+糖皮質(zhì)激素等藥物的多藥化療方案（中高強(qiáng)度治療），酌情調(diào)整藥物劑量。體能狀態(tài)較差、伴嚴(yán)重感染（不適合常規(guī)治療）的非老年患者也可以采用低強(qiáng)度治療方案，情況好轉(zhuǎn)后再調(diào)整治療。（二）CR后的治療1．治療原則：①M(fèi)RD持續(xù)陽性或上升的患者，CD19/CD3雙特異性抗體（Blinatumomab，貝林妥歐單抗）清除殘留后行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。②MRD陰性或不詳?shù)幕颊?，可繼續(xù)多藥聯(lián)合化療±CD19/CD3雙特異性抗體鞏固治療，伴預(yù)后不良臨床特征或遺傳學(xué)異常的患者行allo-HSCT。鼓勵開展有科學(xué)依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗(yàn)（如CAR-T細(xì)胞治療或抗體藥物偶聯(lián)物清除MRD，鞏固治療采用化療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療手段組合等）。2．治療方案：緩解后強(qiáng)烈的鞏固化療和（或）抗體免疫治療可清除殘存的白血病細(xì)胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應(yīng)給予多療程的治療，藥物組合包括誘導(dǎo)治療使用的藥物（如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素等）、MTX、阿糖胞苷（Ara-C）、6-MP、ASP等。緩解后治療可以包括1～2個療程再誘導(dǎo)方案（如VDLP方案），MTX和Ara-C為基礎(chǔ)的方案各2～4個療程；條件允許的患者可包括多個療程CD19/CD3雙特異性抗體（可給予4～5個療程，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程）。兒童樣化療方案強(qiáng)調(diào)整個治療過程參考兒童ALL方案的設(shè)計，強(qiáng)調(diào)非骨髓抑制性藥物的應(yīng)用（包括糖皮質(zhì)激素、長春堿類、ASP）。（1）一般應(yīng)含有MTX方案：主要為大劑量MTX（HD-MTX）1～5g/m?2（T-ALL可以5g/m?2）。應(yīng)用HD-MTX時應(yīng)進(jìn)行血清MTX濃度監(jiān)測，甲酰四氫葉酸鈣的解救治療，至血清MTX濃度<0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L，或根據(jù)本單位的界值決定）時結(jié)合臨床癥狀停止解救（不能及時獲取MTX濃度時，應(yīng)關(guān)注血清肌酐的變化和黏膜損傷情況）。（2）含有Ara-C為基礎(chǔ)的方案。Ara-C可以為標(biāo)準(zhǔn)劑量、分段應(yīng)用（如CTX、Ara-C、6-MP為基礎(chǔ)的CAM方案），或中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案。（3）繼續(xù)應(yīng)用ASP，與其他藥物（如MTX、Ara-C等）組成聯(lián)合方案。（4）緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案（VDLP）予再誘導(dǎo)強(qiáng)化一次。（5）HSCT：考慮allo-HSCT的患者應(yīng)在一定的鞏固強(qiáng)化治療后盡快移植。無合適供者的預(yù)后不良組患者（尤其是MRD持續(xù)陰性者）、預(yù)后良好組患者（MRD陰性者）可以考慮在充分的鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT），auto-HSCT后應(yīng)繼續(xù)予一定的維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于預(yù)后良好組的患者可以按計劃鞏固強(qiáng)化治療。（6）老年患者可以適當(dāng)調(diào)整治療強(qiáng)度（如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量）。3．注意事項(xiàng)：為減少復(fù)發(fā)、提高生存率，誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開始緩解后的鞏固強(qiáng)化治療（誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期）。應(yīng)根據(jù)患者的危險度分組情況和MRD水平（詳見MRD監(jiān)測部分）判斷是否需要行allo-HSCT，并需積極尋找供者。（三）維持治療ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療，基本方案：6-MP60～75mg/m?2每日1次，MTX15～20mg/m?2每周1次。注意事項(xiàng)：①6-MP晚上用藥效果較好?？梢杂昧蝤B嘌呤（6-TG）替代6-MP。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，調(diào)整用藥劑量。②維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)使用,也可與強(qiáng)化鞏固方案交替序貫進(jìn)行。③自取得CR后總的治療周期至少2年。（四）特殊類型ALL的治療1．ETP-ALL的治療：目前的經(jīng)驗(yàn)證明采用ALL的傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療方案（如VDCLP等）治療ETP-ALL的CR率低、緩解質(zhì)量差（MRD難以轉(zhuǎn)陰）；單純化療的長生存率低。鼓勵參加臨床試驗(yàn)，取得CR后盡快行allo-HSCT?[?11?,?12?,?13?,?14?]。2．BCR::ABL1樣ALL的治療：BCR::ABL1樣ALL的重要特點(diǎn)是存在涉及BCR::ABL1外的其他酪氨酸激酶易位（形成多種融合基因）、CRLF2易位和（或）JAK-STAT信號通路基因突變?？梢愿鶕?jù)不同的分子學(xué)特點(diǎn)聯(lián)合相應(yīng)的靶向藥物治療，如涉及ABL系列融合基因的患者可以聯(lián)合達(dá)沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。用藥方法可以參考Ph?+-ALL中TKI的使用方法?[?15?]。BCR::ABL1樣ALL預(yù)后較差，應(yīng)及早行allo-HSCT。Ph?--ALL推薦參考治療方案1．年輕成人和青少年（AYA）患者（<40歲）（1）優(yōu)先推薦方案：·CALGB10403方案?[?16?]·DFCI00-01為基礎(chǔ)的DFCIALL方案?[?17?]·IH-2014方案?[?18?]·PDT-ALL-2016方案?[?19?,?20?]（2）一般推薦方案：·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案（MDACC）?[?22?,?23?]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]2．成年患者（≥40歲，<60歲）（1）優(yōu)先推薦方案：·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]（2）一般推薦方案：·IH-2014方案?[?18?]·CALGB8811方案?[?25?,?26?]·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案（MDACC）?[?22?,?23?]·MRCUKALLXII/ECOGE2993方案?[?27?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物（Inotuzumabozogamicin,奧加依托珠單抗）±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?]3．老年患者（≥60歲）（1）低強(qiáng)度方案：·長春堿類+潑尼松?[?31?]·長春堿類+潑尼松+6-MP+MTX（POMP方案）?[?32?]（2）中等強(qiáng)度方案：·GRAALL方案?[?33?]·改良的DFCI老年ALL方案?[?34?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?]（3）高強(qiáng)度方案：·Hyper-CVAD方案（Ara-C劑量減為1g/m?2）±CD19/CD3雙特異性抗體?[?35?]·CALGB9111方案?[?36?]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]二、Ph?+-ALL的治療（一）成年患者（年齡<60歲＝Ph?+-ALL的治療?[?29?,?30?,?31?,?32?,?33?,?34?]1．誘導(dǎo)治療：（1）治療原則：①臨床試驗(yàn)。②多藥化療+TKI治療。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類。（2）治療方案：誘導(dǎo)化療和Ph?—ALL一樣，建議：①予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案（如VDP）誘導(dǎo)治療，可以聯(lián)合CTX（組成VDCP方案）；②Hyper-CVAD方案；③鼓勵進(jìn)行臨床研究。一旦融合基因篩查（PCR方法）或染色體核型/FISH證實(shí)為Ph/BCR::ABL1陽性ALL（應(yīng)明確轉(zhuǎn)錄本類型——P210、P190或少見類型轉(zhuǎn)錄本）則進(jìn)入Ph?＋-ALL治療流程，可以不再應(yīng)用ASP。自確診之日起即加用（或根據(jù)方案設(shè)計盡早開始）TKI；優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應(yīng)用的用藥方式。對粒細(xì)胞缺乏（尤其是中性粒細(xì)胞絕對值<0.2×10?9/L＝持續(xù)時間較長（超過1周）、出現(xiàn)感染發(fā)熱等嚴(yán)重并發(fā)癥時，可以臨時停用化療和TKI，以減少患者嚴(yán)重感染風(fēng)險。（3）注意事項(xiàng)：誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓（造血恢復(fù)和原始細(xì)胞比例）和血常規(guī)調(diào)整第3周的治療。誘導(dǎo)治療第28（＋7）天評估療效，復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)（診斷時有異常者）、BCR::ABL1融合基因定量及流式MRD。有HSCT條件者，行HLA配型、積極尋找供者。誘導(dǎo)治療也可以在保證TKI用藥的前提下適當(dāng)降低化療強(qiáng)度（如采用長春堿類藥物、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TKI的方案），以保證患者安全。盡早開始腰穿、鞘注。2．CR后的治療：Ph?+-ALL的緩解后治療原則上參考一般Ph?—ALL的治療（但可以不再使用ASP），應(yīng)保證TKI的用藥（TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束）；無條件應(yīng)用TKI或多種TKI不耐受的患者按一般Ph?—ALL的方案治療。成年患者（年齡<60歲＝Ph?+-ALL的緩解后化療強(qiáng)度應(yīng)有一定的保證（基本同Ph?—ALL）。（1）有合適供者的患者建議選擇allo-HSCT，合并其他不良預(yù)后因素者優(yōu)先選擇allo-HSCT（如出現(xiàn)ABL1激酶突變、流式細(xì)胞術(shù)MRD持續(xù)陽性或融合基因定量持續(xù)達(dá)不到主要分子學(xué)緩解、MRD指標(biāo)呈上升趨勢）。移植后繼續(xù)用TKI維持治療（使用時間為1～2年）。（2）BCR::ABL1融合基因轉(zhuǎn)陰性者（尤其是3個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者），可以考慮auto-HSCT，移植后予TKI維持治療。（3）MRD陽性的Ph?+-ALL患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞后行allo-HSCT?[?37?]，也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)CD19/CD3雙特異性抗體+TKI和(或)多藥化療+TKI治療。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。（4）治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測BCR::ABL1融合基因水平（推薦定量檢測）和流式MRD，MRD出現(xiàn)波動者應(yīng)及時進(jìn)行allo-HSCT。（5）CNSL的預(yù)防治療參考Ph?—ALL患者。3．維持治療：（1）可以應(yīng)用TKI治療者，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，或6-MP和MTX；或干擾素），至CR后至少2年，其后可用TKI維持治療。（2）不能堅持TKI治療者，采用干擾素（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素）維持治療，300萬U/次，隔日1次，緩解后至少治療2年?；騾⒖糚h?—ALL進(jìn)行維持治療。（二）老年P(guān)h?+-ALL（年齡≥60歲）的治療老年P(guān)h?+-ALL的治療原則以TKI為基礎(chǔ)，化療參考老年P(guān)h?—ALL。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束?[?35?,?36?]。1．誘導(dǎo)治療：①臨床試驗(yàn)。②TKI+多藥化療，如VDP，miniHCVD等方案。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類2．CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質(zhì)激素，或TKI+化療鞏固（可以參考上述方案的緩解后治療），MRD陽性的患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞?[?37?]，也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。有移植意愿、合適供者的患者（尤其是伴有其他預(yù)后不良因素者）可以選擇allo-HSCT。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。3．維持治療：基本和年輕患者相同，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療。三、CNSL的診斷、預(yù)防和治療CNSL是急性白血病（尤其是ALL）復(fù)發(fā)的主要根源之一，嚴(yán)重影響ALL的療效。診斷時有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者應(yīng)先進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查（CT或MRI檢查），排除出血或占位后再考慮腰穿，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者按計劃進(jìn)行CNSL的預(yù)防。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)盡可能采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行腦脊液檢測?[?39?,?40?,?41?]。（一）CNSL狀態(tài)分類CNS-1：白細(xì)胞分類無原始淋巴細(xì)胞（不考慮腦脊液白細(xì)胞計數(shù)）。CNS-2：腦脊液白細(xì)胞計數(shù)<5個/μl，可見原始淋巴細(xì)胞。CNS-3：腦脊液白細(xì)胞計數(shù)≥5個/μl，可見原始淋巴細(xì)胞。（二）CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年討論關(guān)于ALL預(yù)后差的危險因素時，提出CNSL下列診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液白細(xì)胞計數(shù)≥0.005×10?9/L（5個/μl），離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者，即可診斷CNSL。流式細(xì)胞術(shù)檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見，但出現(xiàn)陽性應(yīng)按CNSL對待?[?42?]。（三）CNSL的預(yù)防任何類型的成人ALL均應(yīng)強(qiáng)調(diào)CNSL的早期預(yù)防。預(yù)防措施包括：①鞘內(nèi)化療；②放射治療；③大劑量全身化療；④多種措施聯(lián)合應(yīng)用。1．鞘內(nèi)化療：鞘內(nèi)化療是預(yù)防CNSL的主要措施。誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在血細(xì)胞計數(shù)安全水平后行腰穿、鞘注。鞘內(nèi)注射主要用藥包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10～15mg/次、Ara-C30～50mg/次、地塞米松5～10mg/次三聯(lián)（或兩聯(lián)）用藥。鞏固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的CNSL預(yù)防，主要是腰穿、鞘注（鞘注總次數(shù)一般應(yīng)達(dá)12次以上，擬行HSCT的患者一般在HSCT前應(yīng)完成4～6次），鞘注頻率一般不超過2次/周。2．預(yù)防性顱腦放療：目前已較少采用預(yù)防性顱腦放療。18歲以上的高危組患者或40歲以上（不考慮HSCT）的患者可考慮預(yù)防性顱腦放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期或維持治療時進(jìn)行。預(yù)防性照射部位一般為單純顱腦，總劑量1800～2000cGy，分次完成。（四）CNSL的治療確診CNSL的ALL患者，尤其是癥狀和體征明顯者，建議先行腰穿、鞘注，每周2次，直至腦脊液正常；以后每周1次×4～6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細(xì)胞計數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療（頭顱+脊髓放療）。建議頭顱放療劑量2000～2400cGy、脊髓放療劑量1800～2000cGy，分次完成。進(jìn)行過預(yù)防性頭顱放療的患者原則上不進(jìn)行二次放療。四、難治復(fù)發(fā)ALL的治療（一）難治復(fù)發(fā)Ph?—ALL難治復(fù)發(fā)Ph?—ALL的治療目前無統(tǒng)一意見，可以選擇的方案如下。1．臨床試驗(yàn)：如新藥臨床試驗(yàn)，各種靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點(diǎn)或雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療B-ALL，靶向CD7、CD5的CAR-T細(xì)胞治療T-ALL等）及研究者發(fā)起的臨床研究（CD38單抗治療CD38陽性的ALL、西達(dá)本胺為基礎(chǔ)的T-ALL方案，BCL-2抑制劑的應(yīng)用等）?[?44?,?45?,?46?,?47?,?48?,?49?]。2．難治復(fù)發(fā)B-ALL可以根據(jù)流式抗原表達(dá)考慮CD19CAR-T細(xì)胞（InaticabtageneAutoleucel，納基奧侖賽）?[?43?]、CD22抗體偶聯(lián)藥物?[?44?]或CD19/CD3雙特異性抗體?[?45?]為基礎(chǔ)的挽救治療。3．如不能參加臨床試驗(yàn)或接受免疫治療，可進(jìn)行多藥聯(lián)合化療（具體見推薦方案）。（二）難治復(fù)發(fā)Ph?+-ALL1．臨床試驗(yàn)：如新藥臨床試驗(yàn)，各種靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點(diǎn)或雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞等）及研究者發(fā)起的臨床研究（如BCL-2抑制劑為基礎(chǔ)的方案等）等。2．規(guī)范應(yīng)用TKI為基礎(chǔ)的治療中復(fù)發(fā)、難治的患者：以ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果、前期用藥情況為依據(jù)，選擇適合的TKI藥物?？梢岳^續(xù)聯(lián)合化療（參考初診患者的誘導(dǎo)治療方案）。3．可以根據(jù)流式抗原表達(dá)及ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果考慮CD19/CD3雙特異性抗體±TKI、CD22抗體偶聯(lián)藥物±TKI、CD19CAR-T細(xì)胞治療為基礎(chǔ)的挽救治療。4．如不能參加臨床試驗(yàn)或接受免疫治療，且無敏感TKI選擇的患者可以采用復(fù)發(fā)難治Ph?—ALL的治療方案。無論是Ph?—ALL、還是Ph?+-ALL，在挽救治療的同時即應(yīng)考慮HSCT，及時尋找供者，達(dá)到再次緩解后進(jìn)行allo-HSCT。推薦化療方案：1．MopAD方案?[?46?]2．AugmentedHyper-CVAD?[?47?]3．氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案：FLAG-IDA?[?48?]、FLAM?[?49?]4．復(fù)發(fā)難治T-ALL可考慮奈拉濱聯(lián)合依托泊苷、CTX?[?50?]第三部分 ALL治療反應(yīng)定義、監(jiān)測和隨訪一、ALL治療反應(yīng)的定義（一）骨髓和外周血療效標(biāo)準(zhǔn)1．CR：①外周血無原始細(xì)胞，無髓外白血??；②骨髓三系造血恢復(fù)，原始細(xì)胞<5%；③中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）≥1.0×10?9/L；④PLT≥100×10?9/L。2．CR伴部分血液學(xué)恢復(fù)（CRh）：PLT≥50×10?9/L且ANC≥0.5×10?9/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。3．CR伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CRi）：PLT<100×10?9/L且ANC≥1.0×10?9/L，或者PLT≥100×10?9/L且ANC<1.0×10?9/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。4．形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)（MLFS）：①原始細(xì)胞<5%，且無髓外白血病；②PLT<50×10?9/L且ANC<0.5×10?9/L；③骨髓細(xì)胞成分≥10%，骨髓標(biāo)本取材合格且至少計數(shù)200個細(xì)胞。5．再生障礙性骨髓：骨髓細(xì)胞成分<10%和（或）無法計數(shù)200個細(xì)胞，其他符合MLFS標(biāo)準(zhǔn)。6．難治性疾?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/CRi/CRh。7．疾病進(jìn)展（PD）：外周血出現(xiàn)白血病細(xì)胞，或外周血或骨髓原始細(xì)胞絕對數(shù)增加25%以上，或出現(xiàn)髓外疾病。8．疾病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞（比例≥5%），或出現(xiàn)髓外疾病。（二）CNSL的治療反應(yīng)1．CNS緩解：CNS-2或CNS-3患者達(dá)到CNS-1狀態(tài)。2．CNS復(fù)發(fā)：新出現(xiàn)的CNS-2或CNS-3狀態(tài)或出現(xiàn)CNSL的臨床癥狀（如面神經(jīng)麻痹、腦/眼受累，或下丘腦綜合征的表現(xiàn)）。（三）髓外疾病的治療反應(yīng)髓外疾病的療效判斷依靠頸部/胸部/腹部/盆腔CT和（或）PET-CT。CR：CT檢查淋巴瘤性腫塊完全消失；或腫塊大小仍有殘留但PET陰性。部分緩解（PR）：淋巴瘤性腫塊最大垂直直徑（SPD）乘積之和縮小>50%，治療前PET陽性的患者，治療后至少一個前期累及部位PET陽性。疾病進(jìn)展（PD）：淋巴瘤性腫塊SPD增加>25%，治療前PET陽性的患者，治療后至少一個前期累及部位PET陽性。未緩解（NR）：不滿足PR或PD標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)：取得CR的患者又出現(xiàn)淋巴瘤性腫塊。二、MRD的監(jiān)測和完成治療后的隨訪1．ALL整個治療期間應(yīng)強(qiáng)調(diào)規(guī)范的MRD監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行動態(tài)的危險度分層和治療方案調(diào)整?[?51?,?52?]。（1）早期：誘導(dǎo)治療期間（第14天）和（或）結(jié)束時（第28天左右）。（2）緩解后定期監(jiān)測：應(yīng)至少保證治療3個月（第12～16周）、6個月（第24～28周）及鞏固治療結(jié)束時的MRD監(jiān)測。MRD監(jiān)測可用于預(yù)后評估和危險度、治療策略的調(diào)整；緩解后MRD水平持續(xù)較高或治療過程中MRD由陰性轉(zhuǎn)為陽性的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險（危險度上調(diào)），緩解后治療應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（如allo-HSCT）。2．MRD的監(jiān)測方法：（1）經(jīng)典的MRD檢測技術(shù)：①IgH、TCR定量PCR檢測（DNA水平）；②4～6色流式細(xì)胞術(shù)MRD檢測；③融合基因轉(zhuǎn)錄本的實(shí)時定量PCR（如BCR::ABL1）。（2）新的高通量MRD檢測技術(shù)：①基于EuroFlow≥8色二代流式細(xì)胞術(shù)檢測MRD；②IgH、TCR高通量測序。3．Ph?+-ALL疾病反復(fù)時應(yīng)注意進(jìn)行ABL1激酶區(qū)突變的分析。4．完成鞏固強(qiáng)化治療后的隨訪檢查：（1）第1年每1～2個月1次，檢查項(xiàng)目包括體格檢查、血常規(guī)、肝功能（尤其是服用6-MP的患者）。（2）第2年每3～6個月1次，檢查項(xiàng)目同第1年。（3）第3年及以后每6～12個月1次或根據(jù)病情需要。如持續(xù)緩解狀態(tài)一般至診斷后5年可以停止復(fù)查。每個復(fù)查隨訪的時間點(diǎn)均應(yīng)包括骨髓形態(tài)學(xué)和MRD（流式細(xì)胞術(shù)MRD和/或特異融合基因定量）的檢測。引自：中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組.中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2024年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2024,45(05)：417-429.02月10日282
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一類具有高度侵襲性的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，占成人急性淋巴細(xì)胞白血病的20%~25%?[1]。早期前體T細(xì)胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[2]。與其他T-ALL相比，ETP-ALL具有獨(dú)特的免疫表型以及特殊的分子生物學(xué)特征?[2-5]。為了進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識，規(guī)范診斷和治療，中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組和中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會組織國內(nèi)血液學(xué)相關(guān)專家制定了此共識。T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一類具有高度侵襲性的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，占成人急性淋巴細(xì)胞白血病的20%~25%?[?1?]。早期前體T細(xì)胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[?2?]。與其他T-ALL相比，ETP-ALL具有獨(dú)特的免疫表型以及特殊的分子生物學(xué)特征?[?2?,?3?,?4?,?5?]。為了進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識，規(guī)范診斷和治療，中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組和中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會組織國內(nèi)血液學(xué)相關(guān)專家制定了此共識。一、概述ETP細(xì)胞是造血祖細(xì)胞由骨髓進(jìn)入胸腺后定植在胸腺中的最早的祖細(xì)胞?[?6?]，具有分化為T細(xì)胞和NK細(xì)胞的潛能?[?7?]。2008年，Nature雜志同期發(fā)表了2篇研究論文提出ETP具有髓系分化的潛能?[?8?,?9?]。2009年，美國St.Jude兒童醫(yī)院的研究人員在T-ALL患兒中發(fā)現(xiàn)12.6%的患者白血病細(xì)胞具有ETP細(xì)胞的特征，這類患者具有獨(dú)特的免疫表型，基因表達(dá)譜不同于T-ALL，長期生存率顯著低于其他T-ALL患者，由此，他們將這類特殊的T-ALL命名為ETP-ALL?[?2?]。2016年ETP-ALL獲得WHO正式命名。ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型，占成人T-ALL的12.6%~47.6%?[?2?,?10?,?11?,?12?,?13?]，男性多于女性，中位發(fā)病年齡29~40歲?[?10?,?13?,?14?,?15?]。國內(nèi)報道的ETP-ALL占成人T-ALL的比例為17.3%~47.6%?[?14?,?16?]，略高于國外的12.6%~32%?[?10?,?13?,?17?]，可能與種族差異有關(guān)。與經(jīng)典T-ALL相比，ETP-ALL患者發(fā)病年齡較大，發(fā)病時白細(xì)胞計數(shù)較低?[?10?,?14?]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤發(fā)生率較傳統(tǒng)T-ALL高（16%對3%）?[?13?]。二、ETP-ALL的基因表達(dá)特點(diǎn)ETP-ALL起源于胸腺中的ETP細(xì)胞。ETP細(xì)胞不僅具有分化為T細(xì)胞和NK細(xì)胞的潛能?[?7?]，同時具有髓系分化潛能?[?8?,?9?]。ETP-ALL基因表達(dá)譜也與經(jīng)典T-ALL存在顯著差異，除了T-ALL中常見的突變?nèi)鏓TV6、NOTCH1、DNM2外?[?18?]，髓系白血病相關(guān)基因突變?nèi)鏔LT3、DNMT3A、RUNX1等在ETP-ALL中發(fā)生率更高?[?3?,?4?,?18?]。?表1?詳細(xì)匯總了ETP-ALL基因表達(dá)譜的特點(diǎn)。相較于其他類型的T-ALL，ETP-ALL主要存在以下分子遺傳學(xué)特點(diǎn)：①細(xì)胞因子受體/RAS信號通路相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見（如NRAS、KRAS、FLT3、IL7R、JAK3、JAK1、SH2B3、BRAF）?[?3?,?10?]；②造血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見（如GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300等）?[?4?,?10?]；③組蛋白修飾相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見（如EZH2、EED、SUZ12、SETD2、EP300等）?[?4?,?10?]；④DNA甲基化相關(guān)基因突變?nèi)鏒NMT3A、IDH1、IDH2、TET2、TET3、WT1等較典型T-ALL多見?[?10?,?18?]。表1.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）中分子生物學(xué)改變特點(diǎn)[3,4,10,17,18]三、ETP-ALL的診斷及鑒別診斷（一）ETP-ALL的診斷ETP-ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)?[?5?]：在診斷為T-ALL的基礎(chǔ)上，原始細(xì)胞免疫分型需滿足以下條件：①CD7陽性，CD1a和CD8陰性。②CD5陰性或陽性率<75%。③至少一項(xiàng)髓系/干細(xì)胞抗原標(biāo)志陽性，包括CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65；MPO陰性。④典型的ETP-ALL可表達(dá)CD2和胞質(zhì)CD3，可表達(dá)CD4，但不作為診斷要求?[?5?]。日常診療工作中，為了更好地識別ETP-ALL，也可參照ETP-ALL診斷積分系統(tǒng)?[?19?]（?表2?）。11項(xiàng)免疫標(biāo)志包括：CD1a、sCD3（胞膜CD3）、CD5、CD8、CD10、CD13、CD33、CD34、CD117、TdT和MPO。其中MPO表達(dá)≥3%為MPO陽性，CD5表達(dá)≥75%為CD5陽性，其余標(biāo)志均以表達(dá)≥20%判斷為陽性。分?jǐn)?shù)相加，積分≥8分診斷為ETP-ALL，積分<8分為其他類型T-ALL。表2.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）診斷積分系統(tǒng)[19]（二）ETP-ALL的鑒別診斷1．T/髓混合細(xì)胞白血?。篢/髓混合細(xì)胞白血病與ETP-ALL均可表達(dá)T-ALL標(biāo)志及髓系標(biāo)志，因此容易混淆。根據(jù)WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)?[?5?]，T/髓混合細(xì)胞白血病的診斷需同時滿足髓系及T細(xì)胞系的要求，其中髓系要求MPO陽性或單核細(xì)胞分化（至少具備以下中兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶），T細(xì)胞系要求CD3表達(dá)（胞質(zhì)或表面）。ETP-ALL可滿足T細(xì)胞系的要求，但不符合前述髓系要求，可作為二者的鑒別。2．NearETP-ALL：nearETP-ALL同樣表現(xiàn)為CD7陽性，CD1a和CD8陰性，MPO陰性，同時表達(dá)髓系或干細(xì)胞抗原標(biāo)志，但nearETP-ALL強(qiáng)表達(dá)CD5，而ETP-ALL弱表達(dá)CD5或CD5陰性，是二者主要區(qū)別?[?20?]。NearETP-ALL雖然與ETP-ALL免疫表型相似，但臨床特點(diǎn)與非ETP-ALL更相似，主要表現(xiàn)為常規(guī)化療方案下nearETP-ALL預(yù)后與非ETP-ALL相似，優(yōu)于ETP-ALL，另外，首次完全緩解（CR?1）后異基因造血干細(xì)胞移植可顯著改善ETP-ALL患者預(yù)后，而nearETP-ALL及非ETP-ALL患者無顯著獲益?[?21?]。3．典型T-ALL：ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型，具有特殊的免疫表型，臨床工作中與其他非ETP-ALL的鑒別尤為重要。ETP-ALL與典型T-ALL，包括Pro-T-ALL、Pre-T-ALL、皮質(zhì)（胸腺）T-ALL、髓質(zhì)（成熟）T-ALL的免疫表型比較見?表3?。根據(jù)?表3?所示，ETP-ALL與皮質(zhì)T-ALL、髓質(zhì)T-ALL容易鑒別。皮質(zhì)T-ALL同時表達(dá)CD4和CD8，且CD1a陽性，而ETP-ALLCD8陰性、CD1a陰性，可與ETP-ALL鑒別。髓質(zhì)T-ALL膜表面CD3（sCD3）陽性，可與ETP-ALL鑒別。而對于Pro-T-ALL和Pre-T-ALL，兩種T-ALL亞型均符合CD1a陰性、CD8陰性、CD7陽性，因此新提出的ETP-ALL亞型包含于該兩類傳統(tǒng)T-ALL分類之中。最終是否診斷為ETP-ALL還需進(jìn)一步根據(jù)CD5表達(dá)水平以及是否表達(dá)髓系/干細(xì)胞抗原標(biāo)志而確定。表3.不同T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）亞型的免疫分型?[?5?,?21?]四、ETP-ALL的治療患者一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始治療。ETP-ALL的治療分為誘導(dǎo)治療（部分病例需要預(yù)治療）、緩解后的鞏固強(qiáng)化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血?。ㄖ袠邢到y(tǒng)白血?。┑念A(yù)防和治療。（一）誘導(dǎo)治療1．治療原則：①首選臨床試驗(yàn)；②多藥聯(lián)合化療方案。2．治療方案：參加臨床試驗(yàn)者依照試驗(yàn)方案進(jìn)行，不適合或無法參加臨床試驗(yàn)者誘導(dǎo)治療以聯(lián)合化療為主?[?22?]，化療方案參照目前Ph染色體陰性的B-ALL。多藥聯(lián)合化療推薦方案：（1）中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病協(xié)作組（CALLG）——CALLG2008治療方案?[?23?]。（2）Hyper-CVAD方案（MDACC）：KantarjianH.Cancer,2004,101:2788-2801?[?24?]。（3）GRAALL-2005方案：HuguetF.JClinOncol,2018,36:2514-2523?[?25?]。（4）CALGB8811方案：LarsonRA.Blood,1995,85（8）:2025-2037?[?26?]。ETP-ALL對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，預(yù)治療不推薦糖皮質(zhì)激素，建議白細(xì)胞去除術(shù)或小劑量阿糖胞苷預(yù)治療。以上常規(guī)誘導(dǎo)治療方案緩解率不高，緩解深度不夠，1個療程化療后微小殘留?。∕RD）陽性率高?[?2?,?10?,?13?,?27?]。因此ETP-ALL誘導(dǎo)治療方案仍在不斷探索和完善中。對于初發(fā)ETP-ALL患者，強(qiáng)烈推薦參加臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)方案總結(jié)見?表4?。表4.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）新型治療藥物/方案匯總[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42]3．注意事項(xiàng)：（1）預(yù)處理：對于WBC≥30×10?9/L或肝、脾、淋巴結(jié)明顯腫大者，建議進(jìn)行預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)處理方案：ETP-ALL患者對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，建議采用小劑量阿糖胞苷或羥基脲進(jìn)行預(yù)處理?；虿捎冒准?xì)胞去除術(shù)。（2）盡早開始腰椎穿刺進(jìn)行鞘內(nèi)注射（鞘注）治療，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的發(fā)生，建議在血小板計數(shù)達(dá)安全水平、外周血沒有原始細(xì)胞時進(jìn)行。（二）CR后的治療1．治療原則：青少年患者和年齡<60歲的成人患者，建議CR后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，如果無移植條件，繼續(xù)多藥聯(lián)合化療；≥60歲體能狀態(tài)好的患者可考慮減低劑量預(yù)處理或常規(guī)預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植；不適合強(qiáng)烈治療者（高齡、體能狀態(tài)較差、嚴(yán)重臟器合并癥等）可考慮低強(qiáng)度聯(lián)合化療鞏固。2．治療方案：（1）異基因造血干細(xì)胞移植可顯著改善ETP-ALL患者的長期生存?[?10?,?15?]，建議在CR?1期就進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植?[?28?,?29?]。（2）如果無移植條件或等待移植的患者，緩解后鞏固治療可清除殘存的白血病細(xì)胞，提高療效。緩解后治療方案推薦如下：a.對于誘導(dǎo)治療參加臨床試驗(yàn)的患者，可按照臨床試驗(yàn)序貫方案進(jìn)行；b.對于誘導(dǎo)治療采用CALLG2008治療方案、Hyper-CVAD方案（MDACC）、GRAALL-2005方案、CALGB8811方案等序貫方案的患者，可采用原序貫方案中的鞏固治療方案；c.推薦含阿糖胞苷的鞏固治療方案。3．注意事項(xiàng)：（1）為減少復(fù)發(fā)、提高生存率，誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開始緩解后的鞏固強(qiáng)化治療，間歇期不宜過長。（2）ETP-ALL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤發(fā)生率較高，已達(dá)CR的患者均建議行腰椎穿刺、鞘注化療。腦脊液中如發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞，應(yīng)每周2次鞘注化療直至腦脊液正常，以后每周1次持續(xù)4~6周。對于沒有CNSL的患者建議進(jìn)行4次鞘注化療預(yù)防。鞘注治療藥物同B-ALL。（三）維持治療對于無條件進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的患者強(qiáng)調(diào)維持治療，目前ETP-ALL的維持治療尚無統(tǒng)一方案，可參考Ph染色體陰性的B-ALL維持治療方案。（四）復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的治療復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的治療目前無統(tǒng)一意見，首先推薦臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)方案及化療方案推薦如下：1．維奈克拉+HAG方案（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，注冊號ChiCTR2100048966）：維奈克拉+高三尖杉酯堿+小劑量阿糖胞苷+G-CSF。2．蘆可替尼+LVP方案（四川大學(xué)，注冊號NCT03613428）：蘆可替尼+門冬酰胺酶+長春地辛+地塞米松。3．可選擇未用過的強(qiáng)化方案，如未接受過Hyper-CVAD方案的復(fù)發(fā)難治患者可以選擇該方案，也可選擇含克拉曲濱或氟達(dá)拉濱的強(qiáng)化方案。對于無法耐受以上強(qiáng)化療方案的患者，也可根據(jù)患者具體情況采用FLT3抑制劑，CD38單抗等單藥或聯(lián)合化療的治療方案，復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的臨床試驗(yàn)方案總結(jié)見?表4?。另外，無論復(fù)發(fā)還是難治的ETP-ALL患者，在挽救治療開始即應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植，及時尋找供者，一旦緩解盡快實(shí)施異基因造血干細(xì)胞移植。五、預(yù)后按照傳統(tǒng)化療方案，ETP-ALL的緩解率低，預(yù)后較差，無事件生存（EFS）時間及總生存（OS）時間均短于非ETP-ALL患者?[?2?,?13?]。其原因主要是ETP-ALL對常規(guī)化療方案中糖皮質(zhì)激素及化療藥物耐藥發(fā)生率明顯高于非ETP-ALL（63.8%對36.8%；87.0%對33.7%）?[?10?]，從而導(dǎo)致緩解質(zhì)量差，MRD陽性率也高于非ETP-ALL（71.4%對20.9%）?[?10?,?13?]，容易發(fā)生難治或者復(fù)發(fā)。但是，如能增加化療強(qiáng)度，并根據(jù)MRD及時調(diào)整治療，達(dá)到CR/CRi后盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植則可扭轉(zhuǎn)ETP-ALL患者的較差預(yù)后，長期生存也能達(dá)到非ETP-ALL患者的水平?[?10?,?43?,?44?]。六、總結(jié)ETP-ALL是近年來新提出的一類T-ALL亞型，具有特殊的免疫表型和獨(dú)特的基因表達(dá)譜，主要表現(xiàn)為髓系相關(guān)基因突變發(fā)生率更高。ETP-ALL對常規(guī)ALL的一線誘導(dǎo)化療方案療效不佳，臨床試驗(yàn)應(yīng)作為首選的治療方案，ETP-ALL患者獲得CR后應(yīng)盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，可以顯著改善患者的生存預(yù)后。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，聯(lián)合新的靶向藥物治療是未來能進(jìn)一步改善ETP-ALL患者生存的新方向。引自：中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組,中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會.中國成人早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識（2023年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2023,44(12)：977-982.2024年12月09日280
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 更多資訊請關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來識別并摧毀腫瘤細(xì)胞，是對抗癌癥的一種新方法，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達(dá)到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當(dāng)今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過對患者自身的免疫細(xì)胞T進(jìn)行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細(xì)胞能夠精準(zhǔn)對抗患者體內(nèi)癌細(xì)胞的一種細(xì)胞免疫治療。CAR-T細(xì)胞療法目前針對的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實(shí)體瘤上也有個別成功病例的報道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細(xì)胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實(shí)體瘤上會取得突破性的進(jìn)展。目前在國外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，在國內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗(yàn)正在開展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細(xì)胞白血病。2021年10月09日3947
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吳彤主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 2019年11月14日，國際血液學(xué)領(lǐng)域高水平期刊Blood雜志在線發(fā)表了一篇來自中國題為《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，我院潘靜主任為第一作者及通訊作者，童春容主任、馮曉明、張鴻聲作為共同通訊作者 。該項(xiàng)研究是全球公開發(fā)表的第一個兒童序貫CAR-T治療難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病（r/r B-ALL）的文章。此項(xiàng)研究采用CD19-和CD22-CAR-T細(xì)胞序貫回輸治療了20例r/r B-ALL患兒，達(dá)到一年無病生存（LFS）和總體生存率（OS）分別為79.5%和92.3%的卓越療效，不僅遠(yuǎn)高于單靶標(biāo)CD19-或CD22-CAR-T的療效，而且比其它序貫或“雞尾酒療法”的表現(xiàn)更為優(yōu)異。這項(xiàng)研究為CAR-T細(xì)胞治療后高復(fù)發(fā)的難題提供了解決辦法，也是國際上CAR-T細(xì)胞治療白血病方面的突破性進(jìn)展。Blood是全球規(guī)模最大的血液學(xué)組織美國血液學(xué)會 (ASH) 的官方期刊，自1946年創(chuàng)刊至今已有73年歷史，在全球血液學(xué)領(lǐng)域享有極高的學(xué)術(shù)地位，是血液領(lǐng)域最具核心影響力的期刊之一，影響因子為16.562。國際領(lǐng)先水平的長期治療效果， 為白血病治療開辟新方向2017年，美國FDA批準(zhǔn)了兩種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法上市。接受針對CD19 靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的r/r B-ALL，有高達(dá)90%的患者可獲短期完全緩解（CR）。但是據(jù)2016年發(fā)表在NEJM上的數(shù)據(jù)顯示，接受CD19-CAR-T的患者五年OS不到20%，有至少半數(shù)患者會在治療后一年內(nèi)復(fù)發(fā)，這主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會以多種方式逃避CAR-T細(xì)胞的追殺，例如下調(diào)腫瘤細(xì)胞的CD19抗原表達(dá)或產(chǎn)生突變造成CD19抗原的丟失，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸而出現(xiàn)復(fù)發(fā)。針對這一CAR-T細(xì)胞治療后高復(fù)發(fā)的難題，國內(nèi)外臨床都在探索新方法，目前公認(rèn)比較有效的方案是CAR-T橋接異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）, 使更多患者達(dá)到長期緩解。然而，Allo-HSCT本身具有一定的難度和風(fēng)險，況且很多患者由于多種原因達(dá)不到Allo-HSCT的要求。潘靜主任所在的科研團(tuán)隊(duì)由我院科研院長童春容主任帶領(lǐng)，童主任早在2016年便意識到CD19-CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的問題，把目光轉(zhuǎn)移到和CD19這個靶點(diǎn)相似的CD22靶點(diǎn)上，隨后，又針對CD22-CAR-T后復(fù)發(fā)問題繼續(xù)探索解決方案，采用CD19-和CD22-CAR-T序貫治療的策略。本次該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Blood上的臨床研究，著眼于CD22-CAR-T復(fù)發(fā)機(jī)制的探索，為CAR-T細(xì)胞治療后通過非Allo-HSCT方法使患者獲得長期緩解、最終治愈白血病的目標(biāo)開拓了一個新方向。團(tuán)隊(duì)對CD22-CAR-T的復(fù)發(fā)機(jī)制進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，第一次回輸CD22-CAR-T細(xì)胞后，會出現(xiàn)CD22部分下調(diào)，而復(fù)發(fā)后二次回輸CD22-CAR-T細(xì)胞時，患者仍然可以獲得CR。然而再度復(fù)發(fā)后，患者的CD22表達(dá)并未再下調(diào)，而是其體內(nèi)無法檢測到CAR-T細(xì)胞以及B細(xì)胞的恢復(fù)。因此，CAR-T細(xì)胞的持續(xù)存在是患者能夠獲得持續(xù)CR的重要因素。潘靜研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)以不同抗原為靶點(diǎn)的第二個CAR-T產(chǎn)品的序貫給藥時間足夠晚但在復(fù)發(fā)的可能性之前則可能延長CAR-T細(xì)胞的持續(xù)性以改善長期預(yù)后，并對r/r B-ALL兒童患者進(jìn)行了CD19-22CAR-T細(xì)胞序貫療法的I期臨床試驗(yàn) (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本試驗(yàn)入選20名患兒，年齡1-16歲（中位年齡，6歲），其中14例（70%）血液學(xué)復(fù)發(fā)（HR）和6例（30%）難治性FCM-MRD+。所有患者在輸注CD19-CAR-T細(xì)胞（周期1）之前接受了淋巴消耗性化療，當(dāng)外周血（周期2）中的FCM檢測不到CD19-CAR-T細(xì)胞時，隨后輸注CD22-CAR-T細(xì)胞，兩次輸注的中位間隔為1.65個月（范圍1.1至5.2個月）。CD19-CAR-T細(xì)胞輸注的中位劑量為10（3.3-42.8）x105/kg，CD22-CAR-T細(xì)胞輸注的中位劑量為10（0.25-47.4）X105/kg。兩種類型CAR-T細(xì)胞的輸注劑量之間沒有顯著差異。結(jié)果顯示1年的LFS和OS分別為79.5%和92.3%。在談到該項(xiàng)研究時，第一作者潘靜主任講到這項(xiàng)研究是全球公開發(fā)表的第一個兒童序貫CAR-T治療r/r B-ALL的文章，是基于既往CAR-T治療兒童r/r B-ALL研究的進(jìn)一步深入探究。既往研究顯示中心所用的單CD19-CAR-T和CD22-CAR-T的CR率是非常高的，但是如果后續(xù)不橋接Allo-HSCT，復(fù)發(fā)仍然是面臨的一個重要問題。然而，Allo-HSCT本身具有難度和風(fēng)險，很多患者由于一些原因達(dá)不到Allo-HSCT的要求。因此我們創(chuàng)新性地采用序貫兩種CAR-T治療兒童r/r B-ALL，以期改善CAR-T治療后的復(fù)發(fā)問題。同以往的研究相比，本研究的創(chuàng)新點(diǎn)主要在于：1.采用主動序貫方案，確定序貫治療的時機(jī)。基于本中心的研究數(shù)據(jù)，首先回輸CD19-CAR-T細(xì)胞，在CD19-CAR-T還未出現(xiàn)陰性丟失復(fù)發(fā)，且CRS反應(yīng)基本消失的時候序貫CD22-CAR-T，此時流式檢測CAR-T細(xì)胞為陰性，但基因?qū)用嫒匀荒軝z測到CAR-T細(xì)胞的存在，此為序貫回輸?shù)淖罴褧r機(jī)。該主動序貫方案盡可能地延長了患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的存在時間，有助于延長患者的無病生存。2.采用多靶點(diǎn)CAR-T治療。CD19-CAR-T或CD22-CAR-T治療均對r/r B-ALL效果顯著，但單一靶點(diǎn)的CAR-T治療復(fù)發(fā)率仍高，很難維持長期緩解。針對白血病細(xì)胞表達(dá)多靶點(diǎn)的患者，多靶點(diǎn)CAR-T治療的效果更顯著。3.探索適合序貫治療而非必須橋接Allo-HSCT的患者群。當(dāng)然，并不是所有的患者都適合序貫治療，例如，伴有高危因素如TP53突變或復(fù)雜染色體核型的患者很難通過序貫得到治愈。這也是我們未來研究的方向。我們希望通過大樣本量的研究，可以確定一些影響CAR-T預(yù)后的因素并據(jù)此可以對患者進(jìn)行分層治療，篩選出序貫CAR-T治療受益的個體。潘靜主任講到，目前學(xué)術(shù)界對于CAR-T的研究趨于理性并逐漸深入。該項(xiàng)研究對于探索哪一部分患者最終通過CAR-T治療獲益并可達(dá)到治愈，是否所有的患者CAR-T緩解后都需要橋接Allo-HSCT具有重要的指導(dǎo)意義。未來，CAR-T與其它療法的聯(lián)合，分層指導(dǎo)下的CAR-T治療是研究重點(diǎn)。我院研究成果頻登國際舞臺，獲全球?qū)W術(shù)界認(rèn)可我院學(xué)術(shù)堅持為患者持續(xù)創(chuàng)新，立足中國，綻放全球。在CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展歷程中，童春容主任和潘靜醫(yī)生團(tuán)隊(duì)一直走在國際前沿，臨床及培養(yǎng)制備各團(tuán)隊(duì)緊密配合，在使用CD19-22 兩種CAR-T序貫治療、經(jīng)CAR-T緩解后橋接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后復(fù)發(fā)采用CD19-22 CAR-T序貫治療等方面均取得了優(yōu)異的成績，顯著改善了r/r B-ALL的預(yù)后，取得較好的臨床療效，獲得國際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。2017年，潘靜醫(yī)生作為第一作者撰寫的CD19-CAR-T細(xì)胞治療r/r B-ALL的論文，被國際權(quán)威血液病雜志Leukemia（IF: 12.10）接收并發(fā)表，在雜志評述中提到此項(xiàng)研究為中國第一個公開發(fā)表的CAR-T臨床研究。2018年第23屆歐洲血液年會（EHA）上，團(tuán)隊(duì)做了關(guān)于CD22-CAR-T治療的臨床數(shù)據(jù)匯報，效果明顯優(yōu)于國際上其它相關(guān)報道，并同時入選EHA官方新聞發(fā)布會，成為媒體發(fā)布會上三個講者之一，接受來自全球數(shù)十家媒體的現(xiàn)場采訪和獨(dú)家專訪。在CD19-和CD22-CAR-T序貫治療這一領(lǐng)域，團(tuán)隊(duì)的成果于2018年12月在第60屆ASH會議上展示，并在2019年第45屆歐洲血液和骨髓移植學(xué)會年會 (EBMT 2019) 上從逾千份摘要中被遴選為前六名的優(yōu)秀論文摘要，劉雙又主任代表團(tuán)隊(duì)在主席會場做大會發(fā)言并獲選Best of EBMT的工作。團(tuán)隊(duì)張艷醫(yī)生關(guān)于r/r B-ALL經(jīng)CAR-T達(dá)到CR后橋接Allo-HSCT的成果（非復(fù)發(fā)死亡率僅為1.9%，1年的OS和LFS分別為87.7%和73.0%）被今年的EBMT選為發(fā)言并被British Journal of Haematology接受發(fā)表。2019年4月，我院團(tuán)隊(duì)采用CD22-CAR-T細(xì)胞治療r/r B-ALL的臨床研究結(jié)果再次發(fā)表在國際血液學(xué)權(quán)威雜志Leukemia上，以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》（CD22 CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)性B型急性淋巴細(xì)胞白血病）為題，成為全球第二、中國第一個公開發(fā)表CD22-CAR-T治療r/r B-ALL臨床研究數(shù)據(jù)的團(tuán)隊(duì)。之后在2019年6月份舉行的24屆歐洲血液年會（EHA）上，潘靜醫(yī)生兩項(xiàng)CAR-T相關(guān)研究成果獲壁報展示。學(xué)術(shù)研究步履不停，未來，CAR-T究竟能否治愈白血??？究竟哪一部分患者最終會從CAR-T治療受益？在處理CAR-T的副作用時使用類固醇激素是否影響療效？在2019年12月即將召開的ASH會議上，我院團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)展示其系列研究結(jié)果。2019年11月22日3074
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