庫欣病，即垂體ACTH腺瘤，是因?yàn)榇贵w前葉腫瘤引起的一種庫欣綜合征，是一種罕見病，每百萬人年發(fā)病為1.2-2.4。由于癥狀不典型，診斷困難，對(duì)內(nèi)內(nèi)分泌檢查的要求高，很多醫(yī)院無法及時(shí)診斷治療。庫欣病首選手術(shù)，但由于醫(yī)生水平參差不齊，術(shù)后療效相差極大。對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)或腫瘤殘留的患者，如何選擇治療？ 1. 術(shù)后復(fù)查MRI增強(qiáng)仍然可以顯示明確腫瘤患者，且內(nèi)分泌檢查符合庫欣病者，建議二次手術(shù)； 2.對(duì)于MRI陰性，即MRI不能顯示腫瘤者，應(yīng)仔細(xì)分析內(nèi)分泌的檢測結(jié)果。如果HDDST符合庫欣病，而且IPSS也提示垂體源性，在充分交待患者知情的情況下，可考慮再次手術(shù)探查。但應(yīng)明確，二次手術(shù)的緩解率較第一次手術(shù)明顯下降。 3. 對(duì)于二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)充分知情。再次手術(shù)時(shí)解剖結(jié)構(gòu)已經(jīng)紊亂、經(jīng)過第一次手術(shù)切除腫瘤及瘤周垂體后，多數(shù)存在部分空泡蝶鞍，術(shù)中探查腦脊液漏的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。繼發(fā)顱內(nèi)感染包括真菌感染，治療起來非常困難。部分病倒術(shù)中探查仍然未見腫瘤，則手術(shù)療效較差。 4. 對(duì)于手術(shù)探查風(fēng)險(xiǎn)大、并發(fā)癥出現(xiàn)機(jī)率大、患者拒絕二次手術(shù)者，可以考慮放射治療。但放療一般1年左右達(dá)到高峰，且可能會(huì)引起垂體功能低下、放療影響視功能等。 5. 目前國內(nèi)尚無上市的藥物治療庫欣病。

目前，不論美國、歐洲指南，還是國內(nèi)的專家共識(shí)，庫欣?。ù贵wACTH腺瘤）首選治療均為手術(shù)。對(duì)于大部分庫欣病，因腫瘤較小（小于1cm），可以選擇經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)。根據(jù)醫(yī)生的習(xí)慣及手術(shù)設(shè)備情況，可選擇顯微鏡或內(nèi)鏡手術(shù)。本文根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科的診療規(guī)程，結(jié)合門診患者經(jīng)常詢問的問題，就術(shù)后可能出現(xiàn)的情況及應(yīng)對(duì)予以介紹，希望對(duì)廣大庫欣病患者有所幫助，減少術(shù)后的一些困惑和焦慮。1術(shù)后當(dāng)天因庫欣病患者為高皮質(zhì)醇血癥，即血中皮質(zhì)醇高于正常水平，晝夜分泌節(jié)律消失?；颊咝g(shù)前、術(shù)中、術(shù)后當(dāng)天是不給糖皮質(zhì)激素的。如果術(shù)中探查時(shí)腫瘤明確，且腫瘤切除滿意，血皮質(zhì)醇會(huì)迅速下降，一般36小時(shí)左右下降至最低。 根據(jù)大宗病歷隨訪顯示，術(shù)后早期皮質(zhì)醇降至正常甚至正常以下，長期愈后才能較好。但是隨著皮質(zhì)醇下降，患者會(huì)感到非常不舒服。這些癥狀包括：頭痛、乏力、心慌、倦怠、惡心、嘔吐、多尿等。2術(shù)后第一天一般第一天也不補(bǔ)激素，因?yàn)橐羧?4小時(shí)尿樣本做療效評(píng)估。除非患者出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能低減，如血壓下降、心率增快等，要給予氫化可的松?；颊叽贵w低功的癥狀會(huì)更加明顯（頭痛、乏力、心慌、倦怠、惡心、嘔吐、多尿等）。注意：以上垂體低功的癥狀可能持續(xù)半年到一年左右，每個(gè)患者體質(zhì)不同，時(shí)間長短不一。除了以上癥狀，有些患者還有脫發(fā)、關(guān)節(jié)疼痛、下肢水腫、皮膚脫屑等。3術(shù)后第二天如果術(shù)后第一天檢測的血皮質(zhì)醇小于5，即給以補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。患者會(huì)感覺癥狀較術(shù)后第一天好轉(zhuǎn)。4術(shù)后第三天如果病情平衡，一般就可以出院。建議患者在醫(yī)院附近再住3天左右，排除一些遲發(fā)的情況。5出院后至術(shù)后一周術(shù)后6天，建議查一次電解質(zhì)，以排除低鈉血癥，多數(shù)因?yàn)镾IADH（抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征）引起的。如果明顯低鈉，要靜脈輸液，給以限制水入量，補(bǔ)充濃氯化鈉及氫化可的松。單純補(bǔ)鈉很難補(bǔ)上來。如果患者平時(shí)飲食比較清淡，攝入鹽較少，建議術(shù)后一周適當(dāng)增加攝鹽。6術(shù)后長期隨訪此后隨訪的頻率為術(shù)后1周，3個(gè)月，半年，1年。如果1年尚無腫瘤復(fù)發(fā)的跡像，可以每年復(fù)查一次。主要查垂體增強(qiáng)的MRI，垂體全套激素，包括24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇。特別注意：我們現(xiàn)在利用網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，包括電腦、微信，來上傳隨訪表單。請(qǐng)?jiān)诿看蝸黹T診隨訪前完成表單，如有困難可聯(lián)系醫(yī)生或軟件工程師。對(duì)于我們隨訪的患者，如掛號(hào)困難，會(huì)給以照顧，保證您的順利復(fù)查。

2012年11月24日三天前，我們神經(jīng)外科垂體腺瘤組邀請(qǐng)內(nèi)分泌科金自孟教授和顧鋒教授一起與協(xié)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院蔣澄宇老師、中科院趙毅老師的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)共同總結(jié)分析了“Cushing(垂體ACTH腺瘤) 病人microRNA 的表達(dá)及臨床意義”，深受鼓舞。首先由臨床醫(yī)生介紹Cushing 患者的臨床特點(diǎn)及臨床難點(diǎn)，之后由蔣老師和趙老師團(tuán)隊(duì)介紹組織標(biāo)本的監(jiān)測結(jié)果，最后大家又就相關(guān)問題及共同關(guān)心的問題進(jìn)行了充分討論，同時(shí)對(duì)下一步工作做了詳細(xì)規(guī)劃。通過學(xué)習(xí)和交流，相互之間都學(xué)習(xí)到很多知識(shí)。通過對(duì)前期工作的總結(jié)，大家證實(shí)了以下幾個(gè)問題：1、這項(xiàng)工作十分重要，可能能夠幫助我們解決臨床上經(jīng)常遇到又無法解決的問題；2、我們的研究思路和方法正確，目前所有結(jié)果都是按照預(yù)計(jì)的方向發(fā)展，新發(fā)現(xiàn)數(shù)條上調(diào)的基因以及數(shù)條下調(diào)的基因，而且與Cushing患者臨床特征密切相關(guān)；3、大家有分工，又有合作，各司其職，工作順暢。其結(jié)果用將老師的話說“非常干凈，意義很大”；4、到目前為止，所有工作都是開創(chuàng)性的，查閱文獻(xiàn)沒有類似報(bào)道。5、工作重要，應(yīng)該投入更多的人力、物力和財(cái)力，做出更好的工作。幾個(gè)月前去臺(tái)灣參加華夏垂體腺瘤研討會(huì)，會(huì)上得知整個(gè)臺(tái)灣一年有兩例Cushing 病人，而北京協(xié)和醫(yī)院一年要完成120例左右的Cushing病人的手術(shù)。所以我們一定要珍惜這些寶貴的資料，為垂體腺瘤研究做出更大的貢獻(xiàn)。截止2012年11月，我們共診治Cushing 患者1100余例，是國內(nèi)外最大的一組病例。通過這么多年的努力，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，也解除了很多患者的痛苦，但仍有不盡如人意的地方，需要進(jìn)一步研究。有關(guān)Cushing 研究，我們同時(shí)有五項(xiàng)正在開展的工作：1、2007年前患者資料的總結(jié)；2、2007年后患者資料的總結(jié)；3、復(fù)發(fā)患者資料的總結(jié)；4、垂體腺瘤和垂體細(xì)胞增生之間的關(guān)系；5、Cushing 病人microRNA 的研究。相信在不久的將來能夠有更好的研究結(jié)果為廣大患者服務(wù)。順便解釋一下microRNA工作的意義：目前常常是一種疾病用一種或幾種固有的模式（治療方案）治療，結(jié)果是有些患者效果好，有些效果不好。究其原因是存在個(gè)體差異（任何治療都存在這個(gè)問題）。如何解決這個(gè)問題，使每一位患者都能得到最恰當(dāng)、最有效的治療是我們一直追求的目標(biāo)。自基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、臨床表觀學(xué)等技術(shù)的基礎(chǔ)上，就能實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。microRNA就是其中的一種研究方法。衷心感謝蔣老師，趙老師的團(tuán)隊(duì)無私支持和幫助！2012年11月29日自1978年我們開展經(jīng)蝶竇入路垂體腺瘤手術(shù)以來，共為6000多例垂體腺瘤病人做過手術(shù)治療，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，也曾經(jīng)獲得衛(wèi)生部以及國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)。但最近兩年遇到一個(gè)新問題，就是手術(shù)以后感染的問題。僅僅是今年就先后完成10例曾經(jīng)在其他醫(yī)院手術(shù)后遺留手術(shù)區(qū)域感染患者的治療，非常困難，風(fēng)險(xiǎn)也很大，甚至付出生命的代價(jià)，花費(fèi)也要翻幾番，給病人和家屬帶來很大問題。所以再次呼吁：做什么事都有規(guī)矩（術(shù)前準(zhǔn)備，所需條件、設(shè)備，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等等），垂體瘤手術(shù)也是一樣，要按規(guī)矩來。不懂規(guī)矩或者不按照規(guī)矩來就一定會(huì)出問題。大家說呢？當(dāng)然也有人說是因?yàn)樾l(wèi)生部抗生素使用規(guī)定所致，但大家要知道經(jīng)蝶竇入路手術(shù)是二類切口，不在限制范圍。希望大家都關(guān)注并有效解決這個(gè)問題，切切！2012.11.30.最近做了一臺(tái)垂體腺瘤手術(shù)，認(rèn)為有一定意義，愿意和大家分享。50幾歲男病人，因視力視野下降半年于半年前來我院。經(jīng)檢查明確垂體無功能大腺瘤決定手術(shù)治療。有些特殊的地方是鞍區(qū)MRI顯示蝶鞍輕度擴(kuò)大，腫瘤“下小上大”，呈倒置的鴨梨型。采用經(jīng)蝶竇入路手術(shù)治療，但術(shù)中發(fā)現(xiàn)蝶鞍很小，同時(shí)腫瘤質(zhì)韌，血運(yùn)豐富，難以刮除。遂切除鞍內(nèi)部分腫瘤，手術(shù)結(jié)束。半年后復(fù)查，鞍上部分腫瘤依然存在，第二次行經(jīng)額下入路腫瘤切除術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤將鞍膈頂起，質(zhì)地硬韌，血運(yùn)豐富。術(shù)中仔細(xì)分離視神經(jīng)視交叉以及大腦前動(dòng)脈等重要神經(jīng)、血管，并分塊切除腫瘤，手術(shù)順利，術(shù)后視力視野改善，腫瘤切除滿意，順利出院。體會(huì)：對(duì)于腫瘤質(zhì)地硬韌，尤其是“下小上大”者，經(jīng)蝶竇入路手術(shù)時(shí)應(yīng)當(dāng)適可而止，如果需要可以二次行經(jīng)額下或翼點(diǎn)入路手術(shù)切除。這樣即可以保證患者安全，同時(shí)又可以起到很好的治療效果。

提示:由發(fā)生于垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腺瘤所致的庫欣病是嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病，由于體內(nèi)皮質(zhì)醇激素濃度升高導(dǎo)致發(fā)生典型的滿月臉、多血質(zhì)貌，頸背部脂肪堆積，四肢皮膚菲薄，肌肉萎縮，皮膚紫紋，骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂（低血鉀）、血壓升高，嚴(yán)重者可發(fā)生心臟、腎臟功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。在對(duì)位于垂體的(ACTH)腺瘤進(jìn)行內(nèi)分泌學(xué)和影像學(xué)定位后，采用內(nèi)鏡，經(jīng)鼻垂體腫瘤切除手術(shù)是有效的治療方法，治愈率高、創(chuàng)傷很小?；颊?，男，64歲，因腰痛、乏力4年，加重１周入我院內(nèi)分泌科?；颊呓?年來無明顯誘因多次出現(xiàn)腰痛，乏力，伴體重減輕，血壓高，不易控制，睡眠差，時(shí)有煩躁。期間先后發(fā)生頸、腰椎壓縮性骨折及多發(fā)肋骨骨折而長期臥床。入院時(shí)查體：滿月臉，多血質(zhì)貌，頸背部脂肪堆積，四肢皮膚菲薄，肌肉萎縮，下腹部、臀部及肢體內(nèi)側(cè)可見大量紫紋，血壓180／90ｍｍHg,心率82次／分。實(shí)驗(yàn)室檢查：血糖、血脂大致正常，血鉀略低。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血皮質(zhì)醇節(jié)律消失，24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、ACTH測定增高，低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)無效;大劑量（16mg）地塞米松抑制試驗(yàn)血皮質(zhì)醇濃度被降低超過50%； 鞍區(qū)加強(qiáng)MRI見垂體微腺瘤；胸部、腎上腺增強(qiáng)CT及腹部超聲未見異常。據(jù)此患者診斷為垂體ACTH腺瘤。全身狀況改善后轉(zhuǎn)入我科行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻垂體腺瘤切除術(shù)。由于該疾病已困擾患者多年，使其幾乎失去生活自理能力，故患者在得知原發(fā)疾病確診后，治療態(tài)度非常積極、配合。手術(shù)歷時(shí)約1.5小時(shí)，完全切除直徑僅約3mm的腫瘤。由于腫瘤完全切除，患者術(shù)后第二天即出現(xiàn)血壓下降（100/60 mmHg），精神萎靡，嗜睡，大小便失禁等低皮質(zhì)醇血癥表現(xiàn)。后經(jīng)皮質(zhì)醇激素替代治療，病情漸好轉(zhuǎn)。術(shù)后16天出院。醫(yī)師: 垂體是機(jī)體內(nèi)分泌的司令部。依據(jù)垂體瘤所分泌激素的不同，可分為泌乳素(LH)瘤、生長激素(GH)瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤、促甲狀腺素(TSH)瘤以及卵泡刺激素(FSH)或黃體生成素(LH)瘤。本病例是ACTH腺瘤，此類腫瘤往往很微小，但卻具有強(qiáng)大的激素分泌功能，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，對(duì)全身多個(gè)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，形成該患者所具有的、前文所提及的典型癥狀，即庫欣綜合癥。當(dāng)此類癥候群是由于垂體腺瘤引起時(shí)，醫(yī)學(xué)上叫做庫欣病。定位ACTH垂體來源的過程還是較復(fù)雜的，尤其當(dāng)腫瘤微小時(shí)。目前通過病史、癥狀、體征，結(jié)合相應(yīng)的內(nèi)分泌學(xué)檢查及先進(jìn)的影像學(xué)檢查，尤其是核磁共振檢查（MRI）可以對(duì)該病診斷?；颊撸捍倌I上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤可以造成機(jī)體皮質(zhì)醇水平的升高而產(chǎn)生嚴(yán)重的癥狀，還有那些疾病需要同它進(jìn)行鑒別？ 醫(yī)師:首先排除長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史及類庫欣綜合征，根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷為皮質(zhì)醇增多癥（庫欣綜合征）。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步判斷ACTH、皮質(zhì)醇分泌增多是否源于垂體（即庫欣?。?。庫欣綜合征患者中80%源于垂體ACTH腺瘤或由垂體促腎上腺皮質(zhì)組織增生引起，約10%存在腎上腺腫瘤，剩下可能與異位（機(jī)體其他器官）產(chǎn)生ACTH的病變相關(guān)。因此需鑒別的疾病包括腎上腺腫瘤、異位產(chǎn)生ACTH的疾病。異位產(chǎn)生ACTH的病變包括肺癌、胸腺癌、胰腺癌、支氣管癌、甲狀腺癌及嗜鉻細(xì)胞癌等。該患者胸部腎上腺增強(qiáng)CT、腹部超聲以及甲狀腺同位素檢查均未見異常。因?yàn)楫愇籄CTH綜合征一般發(fā)病更急，血ACTH水平更高等特點(diǎn)，因此可排除異位產(chǎn)生ACTH疾病的可能?；颊撸哼@樣復(fù)雜的疾病，診斷的主要依據(jù)有那些？醫(yī)師: 鞍區(qū)MRI是有效診斷庫欣病的方法，對(duì)外科治療有指導(dǎo)意義。內(nèi)分泌學(xué)檢查與影像學(xué)檢查相結(jié)合可以對(duì)此病做出正確診斷。其中，內(nèi)分泌抑制試驗(yàn)，如大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是有效的定位方法。采用標(biāo)準(zhǔn)大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（以2mg開始， 每6小時(shí)重復(fù)一次，連服2天），血皮質(zhì)醇濃度較給藥前下降超過50%，提示庫欣病。該實(shí)驗(yàn)原理是大劑量地塞米松抑制垂體產(chǎn)生的ACTH，進(jìn)而引起血皮質(zhì)醇降低來鑒別庫欣病與異位ACTH綜合征。異位ACTH不能被大劑量地塞米松抑制。目前學(xué)者認(rèn)為該方法是鑒別庫欣病和腎上腺皮質(zhì)腺瘤最合適的方法。鞍區(qū)MRI是有效診斷庫欣病的方法，選擇合適的技術(shù)參數(shù)，可以提高微小腺瘤的發(fā)現(xiàn)率。如MRI確不能發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤，而此時(shí)臨床和內(nèi)分泌學(xué)表現(xiàn)典型,或者內(nèi)分泌學(xué)檢查不典型而臨床排除異位ACTH腺瘤的病例，也是手術(shù)探查垂體的適應(yīng)證?；颊撸簽楹芜x擇內(nèi)鏡下的經(jīng)鼻、經(jīng)蝶竇的垂體瘤切除術(shù)？它同開顱手術(shù)、以及原有的顯微鏡下的經(jīng)鼻垂體瘤切除手術(shù)有何優(yōu)勢？垂體位于鼻腔頂后方，與鼻腔蝶竇僅一層骨壁相隔的蝶鞍內(nèi)，垂體位于鞍隔（硬腦膜）以外，同時(shí)位于血腦屏障以外，這一獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)決定經(jīng)鼻手術(shù)可行，因此，歷史上耳鼻咽喉科醫(yī)生在推進(jìn)此技術(shù)的發(fā)展過程中扮演重要的角色。手術(shù)經(jīng)天然鼻腔、鼻竇進(jìn)行，僅僅切除極少量的纖薄骨質(zhì)后到達(dá)垂體，手術(shù)多不破壞垂體鞍隔，不切開顱骨，不牽拉腦組織，同時(shí)避開位于垂體外、上方的視神經(jīng)和頸內(nèi)動(dòng)脈，因此手術(shù)創(chuàng)傷小。目前經(jīng)鼻手術(shù)是垂體腺瘤切除術(shù)的首選方式。在過去40余年中建立了一系列的顯微鏡下經(jīng)鼻手術(shù)切除垂體瘤的技術(shù)規(guī)范，但在過去10年中，這一技術(shù)操作規(guī)范已被內(nèi)鏡技術(shù)所徹底改變。同顯微鏡手術(shù)相比，內(nèi)鏡手術(shù)對(duì)病變的辨識(shí)力更高、視野更廣，因此副損傷發(fā)生率更低，術(shù)后痛苦更小，康復(fù)更快，某些學(xué)者研究顯示療效更高。 患者：手術(shù)治療垂體ACTH腺瘤的有效率是多少？可能有哪些并發(fā)癥？是否還有其它的治療選擇?效果如何？醫(yī)師: 手術(shù)是治療此棘手疾病的最有效手段。目前關(guān)于內(nèi)鏡下經(jīng)鼻切除垂體ACTH腺瘤的術(shù)后緩解率在80%上下。內(nèi)鏡經(jīng)鼻垂體手術(shù)并發(fā)癥主要腦脊液鼻漏、腦膜炎、鼻竇炎、鼻中隔穿孔、垂體前后葉功能低下、視覺障礙及顱神經(jīng)癱等，總體的手術(shù)并發(fā)癥比例在3%-4%左右。這主要同垂體瘤的大小、侵襲程度以及手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)。ACTH腺瘤一般較微小，手術(shù)當(dāng)中如果定位準(zhǔn)確，誤傷重要神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的幾率不大。放療目前主要用于復(fù)發(fā)和手術(shù)后殘留的垂體瘤的治療，對(duì)于分泌ACTH的微腺瘤，放療可導(dǎo)致垂體功能的嚴(yán)重受損而致功能低下，對(duì)患者的健康影響極大。而藥物治療目前多針對(duì)于泌乳素瘤和部分生長激素腺瘤，有一定效果，對(duì)ACTH腺瘤不敏感。預(yù)后：隨訪10個(gè)月，患者恢復(fù)全天皮質(zhì)醇節(jié)律以及正常的尿皮質(zhì)醇水平，血壓、血鉀控制良好，腰酸乏力已完全消失，已能夠自己外出長途旅行。醫(yī)師提示：由垂體ACTH腺瘤引起的皮質(zhì)醇增多癥是一種嚴(yán)重疾病。在確診后，經(jīng)鼻入路垂體腺瘤切除術(shù)是治療庫欣病的首選，耳鼻咽喉-顱底外科醫(yī)生有完成內(nèi)鏡經(jīng)蝶手術(shù)的豐富經(jīng)驗(yàn)。鼻內(nèi)鏡垂體手術(shù)顯現(xiàn)出同顯微手術(shù)相似或更佳的緩解率，可能術(shù)后并發(fā)癥更少、病人痛苦小且恢復(fù)更快。對(duì)于如此復(fù)雜疾病的診治需內(nèi)分泌科醫(yī)生與外科醫(yī)生的密切配合才能達(dá)到最佳效果。

庫欣綜合癥是指臨床中糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）過量分泌引起的一系列臨床后果。除去由于外源性過量攝入糖皮質(zhì)激素引起，大多是因?yàn)槟[瘤或增生組織過量分泌糖皮質(zhì)激素或過量分泌刺激糖皮質(zhì)激素分泌的上位激素如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)直接或間接造成糖皮質(zhì)激素分泌過剩[1]。皮質(zhì)醇在維持正常人類新陳代謝起到至關(guān)重要的作用，但是長時(shí)間的高皮質(zhì)醇血癥會(huì)造成機(jī)體的高分解代謝狀態(tài)，進(jìn)而引發(fā)一系列顯著的臨床癥狀和體征：性欲下降，體重增加，滿月臉，高血壓，糖耐量受損，多血質(zhì)面容，紫紋，多毛癥，月經(jīng)紊亂，肌力下降，易出現(xiàn)瘀斑，皮膚變薄，以及一些精神心理方面的癥狀，如抑郁。在兒童患者中多可發(fā)現(xiàn)生長發(fā)育遲緩[2]。庫欣病是指垂體ACTH依賴性的庫欣綜合癥類型，也是最常見的庫欣綜合癥的臨床類型。庫欣病好發(fā)于青年人，如果不能及早的診斷及控制皮質(zhì)醇水平將會(huì)引起嚴(yán)重的臨床后果，增加罹患其他嚴(yán)重疾病如心血管疾病，糖尿病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至影響患者的生命。目前，庫欣病仍是臨床診斷和治療上最富挑戰(zhàn)和爭論的內(nèi)分泌疾病之一，其診斷、治療尤其在圍手術(shù)期的內(nèi)分泌治療和控制方面存在很多值得注意和思考的問題。一、庫欣病的診斷在臨床中，臨床癥狀及內(nèi)分泌相關(guān)檢查不典型的病例不在少數(shù)，如果一個(gè)患者考慮庫欣病的診斷，那么在決定手術(shù)探查鞍區(qū)前必須經(jīng)過一系列內(nèi)分泌化驗(yàn)及影像學(xué)等相關(guān)檢查。1.第一步 明確高皮質(zhì)醇血癥（庫欣綜合癥的診斷）皮質(zhì)醇的分泌受ACTH調(diào)節(jié)，ACTH是由垂體前葉分泌的一種肽類激素，以脈沖的方式釋放，因此造成血漿中的皮質(zhì)醇水平不斷的波動(dòng)，并且表現(xiàn)出特定的晝夜節(jié)律。一般正常的皮質(zhì)醇分泌水平最高在早晨（約6－8點(diǎn)），最低點(diǎn)在凌晨（約0－2點(diǎn)）。通常在上午8點(diǎn)－12點(diǎn)間皮質(zhì)醇水平會(huì)驟然下跌，之后全天都持續(xù)一個(gè)緩慢的下降趨勢。從凌晨2點(diǎn)左右皮質(zhì)醇水平開始由最低點(diǎn)再次回升，因此測量某一時(shí)間點(diǎn)的血漿皮質(zhì)醇濃度對(duì)于診斷高皮質(zhì)醇血癥的作用有限。高皮質(zhì)醇血癥的特點(diǎn)不但包括血中的皮質(zhì)醇水平升高，同時(shí)還應(yīng)該包括皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律的消失。收集并且測量患者24小時(shí)尿內(nèi)的游離皮質(zhì)醇水平（urinary free cortisol ,UFC），小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是目前診斷庫欣綜合癥的一線篩選方法，但是近期通過檢測午夜唾液皮質(zhì)醇（Late-Night Salivary Cortisol）水平來篩查庫欣綜合癥的方法越來越受到大家的重視。1.1 24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇(24H-UFC)尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol ,UFC) 是血中游離皮質(zhì)醇經(jīng)腎小球?yàn)V過而來,其含量與血中具生理活性的游離皮質(zhì)醇濃度變化呈正相關(guān),24 h 尿游離皮質(zhì)醇測定由于不受晝夜節(jié)律變化的影響,能更可靠地反映高皮質(zhì)醇分泌的狀況。臨床上目前主要采用放免法和高效液相色譜法來檢測尿中皮質(zhì)醇含量。高效液相色譜法特異性相對(duì)較高，并且可以將皮質(zhì)醇與其他的糖皮質(zhì)激素區(qū)分開。利用其檢測的正常人的24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇范圍為<50ug/d[1]。24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇的敏感性較高，但特異性相對(duì)較低，一般來說如果檢查結(jié)果在正常上限4倍以上（>250-300ug/d）即可診斷為庫欣綜合癥。連續(xù)三次檢測結(jié)果小于90ug/d則基本可排除庫欣綜合癥可能。在假性庫欣狀態(tài)及懷孕婦女中可以發(fā)現(xiàn)24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇輕度升高（90-300ug/d）。在進(jìn)行24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇檢測的同時(shí)應(yīng)同時(shí)檢測尿肌酐，因?yàn)榘橛袊?yán)重腎衰（腎小球?yàn)V過率<30ml/min）的庫欣綜合癥患者可能發(fā)生假陰性結(jié)果。1.2 小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDSTs）地塞米松可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）的負(fù)反饋環(huán)來抑制皮質(zhì)醇的分泌。小劑量地塞米松試驗(yàn)是庫欣綜合癥最重要的診斷檢查之一，用來檢測HPA對(duì)糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋抑制敏感性。檢測方法分過夜法和2日法小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)。過夜小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)要求在午夜（11PM-12PM）口服地塞米松1mg，監(jiān)測次日清晨（8AM-9AM）血皮質(zhì)醇水平。血清皮質(zhì)醇水平低于5ug/dl可基本排除庫欣病診斷。而最近的一次關(guān)于庫欣綜合癥診療國際會(huì)議上，專家達(dá)成共識(shí)，建議將血皮質(zhì)醇的水平切點(diǎn)降至1.8ug/dl，從而大大提高了試驗(yàn)的敏感性，尤其有助于對(duì)輕癥庫欣綜合癥的診斷。但是，同時(shí)其特異性有所下降，這就意味著此切點(diǎn)篩選出來的“患者”假陽性率提高了。一些肝代謝地塞米松旺盛的患者可能出現(xiàn)假陽性的結(jié)果，這種現(xiàn)象在口服如卡馬西平、苯妥英類藥物的患者中很普遍。懷孕和長期口服一些外源性雌激素可以增加血中的皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白水平，也可以導(dǎo)致假陽性的結(jié)果。在這些情況下，地塞米松的攝入量應(yīng)該相應(yīng)調(diào)整，以確保血漿中可以達(dá)到足夠的水平，并且口服雌激素必須停用至少6周才可以行小劑量地塞米松試驗(yàn)。在一些假庫欣狀態(tài)和慢性病患者中，小劑量地塞米松試驗(yàn)出現(xiàn)假陽性結(jié)果。2日法小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)是48小時(shí)內(nèi)每6小時(shí)口服0.5mg地塞米松，收集第二天的24小時(shí)尿，進(jìn)行UFC檢測，同時(shí)在第一次攝入地塞米松后9小時(shí)和48小時(shí)檢測血清皮質(zhì)醇水平。正常抑制反應(yīng)是24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇值小于10ug/dl,而在最后一次服用地塞米松后清晨血清皮質(zhì)醇水平低于1.8ug/dl。2日法地塞米松抑制試驗(yàn)在所有的篩選試驗(yàn)中的特異性最高，同時(shí)可以作為庫欣綜合癥的確診試驗(yàn)。1.3 午夜唾液皮質(zhì)醇（late night salivary cortisol）目前最新的庫欣綜合征的篩查實(shí)驗(yàn)是午夜唾液皮質(zhì)醇水平檢測。唾液皮質(zhì)醇可以反映血皮質(zhì)醇的水平，并且10PM唾液皮質(zhì)醇的診斷庫欣綜合癥的敏感性可達(dá)100%，特異性可達(dá)84.2%-100%[6]。采取標(biāo)本的時(shí)間代表正常生理狀況下人血皮質(zhì)醇水平最低的時(shí)刻。此檢測的優(yōu)點(diǎn)是留取標(biāo)本方便，并且標(biāo)本易于保存，常溫可保存1周,這樣就非常有利于門診患者的篩查。而且腎衰對(duì)檢查的結(jié)果影響很小，因?yàn)橥僖浩べ|(zhì)醇的分泌并不依賴于腎臟。另外，其分泌也不受皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白的水平變化而受影響。其他優(yōu)點(diǎn)還包括適于兒童患者檢測，避免了因?yàn)椴裳蝮@恐緊張引起的激素變化，易于反復(fù)檢查，利于間斷皮質(zhì)醇增高患者診斷以及對(duì)疾病復(fù)發(fā)的監(jiān)測。與血皮質(zhì)醇檢測結(jié)果一樣，一些情況下會(huì)出現(xiàn)檢查結(jié)果假陽性，如懷孕或口服避孕藥的女性患者，也可見于高血壓，糖尿病，精神異常等情況[7,8]目前，午夜唾液皮質(zhì)醇的檢查結(jié)果因?yàn)闄z測方法及試劑不同而相差很大，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室都有自己標(biāo)準(zhǔn)。目前最常用的檢測方法為放免法，如果檢測結(jié)果大于350ng/dl則提示庫欣綜合征診斷,小于150ng/dl則可基本排除庫欣綜合癥診斷，如果結(jié)果介于二者之間，那么建議重新取樣檢測或結(jié)合其他的檢查方法進(jìn)行分析診斷。1.4假庫欣狀態(tài)(PCSs)假庫欣狀態(tài)是指酗酒，焦慮，抑郁以及肥胖等情況下對(duì)HPA軸產(chǎn)生影響，造成一些類似輕度庫欣綜合癥的臨床表現(xiàn)及相關(guān)生化檢查異常，考慮可能是因?yàn)橄虑鹉X過度分泌CRH造成。與真正的庫欣綜合癥不同，假庫欣狀態(tài)患者皮質(zhì)醇水平受小劑量地塞米松試驗(yàn)抑制，但是CRH不能使假庫欣患者產(chǎn)生一過性的皮質(zhì)醇分泌增加，并且患者保留正常的尿皮質(zhì)醇節(jié)律，這些特點(diǎn)利于在臨床上進(jìn)行鑒別。2.第二步 明確ACTH依賴性庫欣綜合癥庫欣綜合癥分為ACTH依賴型和非ACTH依賴性，大部分的庫欣綜合癥是ACTH依賴型（80%），而在ACTH依賴型庫欣綜合癥中，約80%是依賴于垂體ACTH的庫欣病。大部分非ACTH依賴性的庫欣綜合癥是由腎上腺腺瘤導(dǎo)致，可以通過CT或MRI掃描明確占位。測量血漿中的ACTH是確定庫欣綜合癥病變部位的一種重要方法。典型的ACTH依賴性庫欣綜合癥血漿ACTH 升高或正常，幾乎無降低的。非ACTH依賴型庫欣綜合癥ACTH水平下降。在已經(jīng)明確庫欣綜合癥的前提下，如果血漿ACTH小于10pg/ml則考慮非ACTH依賴型庫欣綜合癥診斷，如血漿ACTH大于20pg/ml則考慮為ACTH依賴型。一般來說，當(dāng)ACTH水平非常高時(shí)（>500pg/ml），則傾向支持異源性診斷。介于10和20pg/ml之間則需要進(jìn)一步利用其他實(shí)驗(yàn)如CRH刺激試驗(yàn)來進(jìn)行區(qū)分。而且，血標(biāo)本內(nèi)ACTH分解非常迅速，因此應(yīng)將標(biāo)本儲(chǔ)存在-20℃，盡量縮短采血和檢測之間的時(shí)間間隔，減少假陰性結(jié)果可能[5,12]3. 第三步 明確ACTH來源3.1 大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可以用來鑒別庫欣病和異位腫瘤分泌ACTH造成的庫欣綜合癥。在庫欣病患者當(dāng)中，約80-90%的患者的ACTH分泌可以被大劑量地塞米松所抑制，而一些異位腫瘤如支氣管、胰腺、胸腺的類癌，甲狀腺髓樣癌等分泌的ACTH大多不能被地塞米松所抑制。而且，腎上腺腫瘤所引起的皮質(zhì)醇自主分泌過剩也通常不會(huì)被大劑量地塞米松試驗(yàn)所抑制。大劑量地塞米松試驗(yàn)可以采用標(biāo)準(zhǔn)的2日法，基本同小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)做法，只是每次口服地塞米松量為2mg，因?yàn)?日法步驟繁瑣，有人提出8mg過夜地塞米松試驗(yàn)或采用靜脈注射大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（4-7mg地塞米松）。如果檢查結(jié)果顯示尿游離皮質(zhì)醇水平抑制超過90%，則強(qiáng)烈提示庫欣病診斷[13]。3.2 CRH刺激試驗(yàn)CRH刺激試驗(yàn)的理論依據(jù)是垂體ACTH腺瘤仍然對(duì)CRH有反應(yīng)，注射CRH后會(huì)造成血漿ACTH和皮質(zhì)醇上升，而腎上腺腺瘤及異位ACTH腫瘤則基本無此反應(yīng)，因此此試驗(yàn)可用于ACTH依賴性的庫欣綜合癥鑒別診斷。正常人和庫欣病患者對(duì)CRH刺激試驗(yàn)有相當(dāng)大的重疊，因此不足以作為庫欣病確診的依據(jù)，但是可以用來鑒別庫欣綜合癥病因。試驗(yàn)前應(yīng)檢測血ACTH及血皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值，然后以1ug/kg或100ugCRH注射，于用藥后15、30、60、90、120min采血檢測血ACTH及血皮質(zhì)醇水平。CRH刺激試驗(yàn)陽性反應(yīng)目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究認(rèn)為[14] ACTH較基礎(chǔ)值上升50%或以上，血皮質(zhì)醇上升20%或以上，提示庫欣病診斷。若ACTH較基礎(chǔ)值上升不超過50%或血皮質(zhì)醇上升不超過20%，提示異位或腎上腺源性庫欣綜合癥診斷。若ACTH上升超過100%或血皮質(zhì)醇上升超過50%，則可排除異位庫欣綜合癥診斷。CRH刺激試驗(yàn)結(jié)合雙側(cè)巖下竇取血（BIPSS）可明顯提高檢查的準(zhǔn)確性。3.3 鞍區(qū)核磁共振掃描在ACTH依賴的庫欣綜合癥患者進(jìn)行鞍區(qū)MRI掃描，可以發(fā)現(xiàn)約60%的患者患有垂體腺瘤，如果內(nèi)分泌檢查結(jié)果符合庫欣病變化，并且鞍區(qū)MRI掃描結(jié)果顯示垂體腺瘤，則庫欣病的診斷基本明確了，術(shù)后病理檢測可以明確腫瘤是否為ACTH分泌型。庫欣病多數(shù)是垂體微腺瘤,在MRI 上表現(xiàn)為垂體內(nèi)部的低信號(hào)。在平掃M(jìn)RI 上,垂體腺瘤的低信號(hào)與腫瘤內(nèi)部信號(hào)的弛緩時(shí)間有關(guān)。在增強(qiáng)MRI上,通過注射增強(qiáng)劑不僅能獲得垂體組織增強(qiáng)與垂體腺瘤增強(qiáng)的時(shí)間差,而且還能獲得二者增強(qiáng)后的圖像。由于垂體組織血運(yùn)較垂體腺瘤豐富,故增強(qiáng)時(shí)垂體組織的增強(qiáng)要早于垂體腺瘤,如果能將二者增強(qiáng)的先后順序區(qū)分開,就能更清晰地顯示病灶,從而提高垂體微腺瘤的診斷。但是,由于普通增強(qiáng)MRI 是在將增強(qiáng)劑全部注射后進(jìn)行掃描,有時(shí)不能捕捉到二者之間的差別,而動(dòng)態(tài)MRI 是在持續(xù)注射增強(qiáng)劑的同時(shí)掃描,從而能及時(shí)地顯示出二者增強(qiáng)的時(shí)間差。對(duì)于臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌學(xué)檢查診斷為庫欣病的患者,當(dāng)普通平掃和增強(qiáng)MRI 未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時(shí),采用動(dòng)態(tài)MRI 可以提高垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)率。 3.4 雙側(cè)巖下竇取血法（BIPSS）雙側(cè)巖下竇取血法是一種有創(chuàng)的檢查方法，是庫欣病的一種確診性的檢測手段。特別是對(duì)于那些影像學(xué)上不能定位、普通內(nèi)分泌技術(shù)鑒別病因有困難的庫欣綜合癥病人的診斷及鑒別診斷有著重大的臨床診斷意義。垂體左右兩側(cè)的靜脈分別回流至同側(cè)海綿竇后向后下進(jìn)入巖下竇, 然后直接進(jìn)入頸靜脈回流。因?yàn)閹r下竇是直接接受從垂體進(jìn)入海綿竇的血, 故此處的血樣垂體分泌的激素含量最高, 是監(jiān)測垂體激素濃度變化最理想的樣本。在庫欣病患者中，巖下竇血中ACTH含量明顯高于外周血含量，而異位分泌患者則無明顯差別。有人認(rèn)為BIPSS結(jié)合CRH刺激試驗(yàn)可以提高檢查的敏感性。當(dāng)基礎(chǔ)中樞與外周ACTH比值（IPS∶P）≥2：1，或CRH刺激試驗(yàn)后（IPS∶P）≥3：1提示垂體源性ACTH分泌過多，若比值降低則通常是異位ACTH分泌。若一側(cè)巖下竇ACTH比對(duì)側(cè)≥1.4，則考慮腫瘤偏居一側(cè)。需要注意的是只有在高血皮質(zhì)醇狀態(tài)下巖下竇取樣結(jié)果才最可靠。因?yàn)樵谡Ｑべ|(zhì)醇濃度下，并沒有對(duì)HPA軸產(chǎn)生抑制, 故ISP∶P 呈假陽性結(jié)果。因此庫欣綜合癥病人在下面情況中均可產(chǎn)生假陽性結(jié)果: (1)藥物治療使血皮質(zhì)醇降于正常狀態(tài)。(2) 間歇性庫欣綜合癥處于正常皮質(zhì)醇分泌狀態(tài)時(shí)。(3) 存在異位CRH 分泌。因此對(duì)于目前血皮質(zhì)醇處于正常狀態(tài)的皮質(zhì)醇增多癥病人巖下竇取樣應(yīng)反復(fù)進(jìn)行以確定其結(jié)果。二、 庫欣病的圍手術(shù)期處理一旦明確庫欣病的診斷，經(jīng)蝶竇手術(shù)是首選治療方法。手術(shù)目標(biāo)是完全切除腫瘤，糾正高ACTH血癥、高皮質(zhì)醇狀態(tài)，同時(shí)盡量保存垂體功能。臨床上少數(shù)皮質(zhì)醇增多癥的癥狀和體征明顯的患者, 內(nèi)分泌檢查結(jié)果考慮垂體源性，而蝶鞍區(qū)影像檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤, 對(duì)于這些患者經(jīng)蝶竇垂體探查手術(shù)同樣是安全、可靠、有效的首選方法。和其他經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)一樣，術(shù)前三天需要口服抗生素及氯霉素滴眼液滴鼻，但是與其他垂體腺瘤手術(shù)不同的是，庫欣病患者術(shù)前及術(shù)中不需使用糖皮質(zhì)激素，以利于對(duì)手術(shù)效果進(jìn)行評(píng)估。手術(shù)中發(fā)現(xiàn)多數(shù)腺瘤質(zhì)地軟，術(shù)后病理檢查對(duì)明確診斷起到至關(guān)重要作用。對(duì)病理未能證實(shí)而術(shù)后臨床癥狀緩解的患者, 也支持了其病因?yàn)榇贵w源性, 經(jīng)蝶竇垂體探查是可行和有效的,對(duì)于微腺瘤, 有學(xué)者主張切除除了腫瘤本身外, 還應(yīng)行瘤周垂體大部分切除, 來降低腫瘤復(fù)發(fā)率，雖然術(shù)后可能出現(xiàn)短暫的靶腺功能低下, 但經(jīng)替代治療后多數(shù)能恢復(fù)正常。大量分泌ACTH的腫瘤切除后，大多患者血中皮質(zhì)醇會(huì)在48小時(shí)內(nèi)迅速下降至正常低限以下，甚至無法測出，因此術(shù)后血皮質(zhì)醇的水平是評(píng)價(jià)手術(shù)效果及預(yù)測遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)可能的公認(rèn)指標(biāo)。目前普遍認(rèn)為術(shù)后72小時(shí)內(nèi)患者血皮質(zhì)醇水平低于2ug/dl甚至無法測出可代表手術(shù)成功，并且10年復(fù)發(fā)率可在10%以下。術(shù)后24小時(shí)UFC，小劑量地塞米松試驗(yàn)同樣對(duì)術(shù)后患者內(nèi)分泌情況起到良好評(píng)價(jià)作用。但是，如果術(shù)后患者持續(xù)出現(xiàn)血皮質(zhì)醇水平不下降或下降不明顯，未能降至正常低限以下，則預(yù)示可能存在腫瘤殘留或者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大。對(duì)于復(fù)發(fā)或殘留的腫瘤，診斷明確情況下，再次手術(shù)治療仍是首位選擇。庫欣病患者術(shù)后為了觀察和評(píng)價(jià)手術(shù)效果，早期2-3天并不進(jìn)行糖皮質(zhì)激素替代治療。由于術(shù)前患者長期處于高皮質(zhì)醇狀態(tài)，術(shù)后血皮質(zhì)醇迅速下降，患者會(huì)產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素撤退綜合癥（glucocorticoid withdrawal symptoms）出現(xiàn)惡心，嘔吐，心率加快，血壓下降，精神異常等癥狀。而且有觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后即使血皮質(zhì)醇下降至5ug/dl時(shí)，臨床癥狀及血?jiǎng)恿W(xué)指標(biāo)仍可保持在相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。癥狀輕微時(shí)，只需保證患者水電解質(zhì)平衡，減緩心率，維持血壓等對(duì)癥治療，無需補(bǔ)充激素，但當(dāng)撤退反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)，患者出現(xiàn)嚴(yán)重血壓下降，甚至出現(xiàn)休克等情況下應(yīng)及時(shí)大劑量補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，但是大劑量糖皮質(zhì)激素治療可抑制HPA軸，阻礙庫欣病術(shù)后癥狀的緩解，因此，當(dāng)患者渡過嚴(yán)重的撤退反應(yīng)后應(yīng)該在術(shù)后一月內(nèi)逐步減低藥量至替代劑量。由于HPA軸長期被抑制，術(shù)后恢復(fù)緩慢，一般需要11-18個(gè)月皮質(zhì)醇才能達(dá)到正常水平，在此期間內(nèi)，患者會(huì)被低皮質(zhì)醇水平所帶來的并發(fā)癥所困擾，如果患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇低下的癥狀，或血皮質(zhì)醇水平在2ug/dl以下，進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素替代治療是非常必要的。如果出現(xiàn)疾病，手術(shù)等應(yīng)激情況，應(yīng)將糖皮質(zhì)激素劑量增加2-4倍，以防止出現(xiàn)腎上腺危象。在此期間同時(shí)應(yīng)監(jiān)測血皮質(zhì)醇水平，血ACTH水平以及24小時(shí)UFC。由于手術(shù)同時(shí)也將影響垂體其他內(nèi)分泌功能，因此圍手術(shù)期也應(yīng)該對(duì)甲狀腺及性腺功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行替代治療。盡管手術(shù)治療庫欣病的治愈率可達(dá)65%-90%,但是患者應(yīng)該知道這種“治愈”是可能復(fù)發(fā)的，并且可能性較高，因此終身的內(nèi)分泌監(jiān)測是十分必要而且必需的。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 你好主任： 我是一名庫欣綜合癥患者，影像資料反應(yīng)全身沒有明顯的腺瘤，做了垂體探查手術(shù)，在術(shù)后第三天化驗(yàn)皮質(zhì)醇指標(biāo)正常了、acth指標(biāo)在正常值有點(diǎn)低。請(qǐng)問這能說明手術(shù)成功嗎？ 如果說明不了怎么才算手術(shù)成功呢？北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科連偉：你好這個(gè)結(jié)果還是不錯(cuò)的，有可能手術(shù)成功了。還需要看看手術(shù)切除組織的病理結(jié)果，如果明確是垂體的ACTH腺瘤，那就更加肯定了。另外，一個(gè)月后還應(yīng)該復(fù)查血的ACTH和皮質(zhì)醇。歡迎你到我的門診進(jìn)一步診治?；颊撸褐魅文愫茫?感謝你百忙之中關(guān)心我的病情，我的手術(shù)切除組織的病理結(jié)果是“少許增生的垂體前葉組織，不除外微腺瘤”。這也就是沒明確吧？馬上一個(gè)月到了，我現(xiàn)在在吃激素潑尼松，早晨一片、中午半片、晚上一片。服上激素的化驗(yàn)血的ACTH和皮質(zhì)醇結(jié)果準(zhǔn)確嗎？是不是要高于正常值呢？祝連主任工作順利，萬事如意北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科連偉：這個(gè)病理結(jié)果也是有可能的，不要擔(dān)心?，F(xiàn)在服藥不少，如果在服用這些激素的前提下皮質(zhì)醇還是不高，說明腫瘤切除的應(yīng)該是很完全的?；颊撸哼B主任： 我聽從您囑咐一個(gè)月的時(shí)候復(fù)查，今天去復(fù)查了：皮質(zhì)醇48.1 參考值（171-536）、acth，已經(jīng)把藥（彌凝）減完了，也沒有口渴感了，只是睡覺的時(shí)候尿有點(diǎn)多。晚上的小便兩次，（尿量在800-900ml）中午睡兩個(gè)小時(shí)的尿一次。接下來我還需要治療吃什么藥嗎？(尿崩癥) 感謝您百忙之中關(guān)心我的病情，祝工作順利，笑口常開。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科連偉：如果尿量不多，可以暫時(shí)不需要特殊處理的。觀察隨診就行了。不要客氣。

皮質(zhì)醇增多癥（Hypercortisolism）又稱Cushing綜合征，系腎上腺糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）分泌過多的癥候群。多見于中、青年人，女性多于男性。 病因及發(fā)病 一、原發(fā)性 （一）腎上腺皮質(zhì)腺瘤 約占15％，系功能自主性細(xì)胞的增生，不受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）影響。多為單側(cè)，以致除腺瘤外的腎上腺皮質(zhì)呈萎縮狀態(tài)。此腺瘤分泌皮質(zhì)醇不受外源性糖皮質(zhì)激素的抑制。 （二）腎上腺皮質(zhì)癌 約占2～5％，有分泌功能，不受ACTH影響。 二、繼發(fā)性 （一）垂體瘤或下丘腦－垂體功能紊亂 繼發(fā)于下丘腦－垂體病者可引起腎上腺皮質(zhì)增生，稱增生型皮質(zhì)醇增多癥，或柯興病，約占70％左右。在此組患者中有垂體前葉大腺瘤（直徑＞10mm者），伴蝶鞍擴(kuò)大者約占10％。近年經(jīng)蝶竇的垂體顯微手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)蝶鞍不擴(kuò)大者80％以上有垂體微腺瘤（直徑＜10mm者）存在。相當(dāng)一部分病人在摘除微腺瘤后治愈，另一部分病人可再復(fù)發(fā)，說明后者的發(fā)病與下丘腦－垂體功能紊亂有關(guān)。 （二）異位ACTH樣腫瘤 如肺癌（約占50％），胸腺癌、胰腺癌和前列腺癌等可以分泌類ACTH樣活性物質(zhì)，病理呈雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。由于原發(fā)的癌腫分化差，生存期較短，腎上腺皮質(zhì)激素增多的臨床表現(xiàn)多不典型。 （三）醫(yī)源性糖皮質(zhì)激素增多癥 長期大劑量的皮質(zhì)激素治療。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、播散性紅斑狼瘡、支氣管哮喘等可引起類似柯興病的癥狀，均伴有腎上腺皮質(zhì)萎縮和分泌功能減低，以及血ACTH濃度減低。 病理 一、皮質(zhì)增生 雙側(cè)腎上腺腺體增大，切面見皮質(zhì)增厚，呈黃褐色，顯微鏡下可見腎上腺皮質(zhì)束狀帶增寬，細(xì)胞增生、肥大。少數(shù)病全有束狀帶和網(wǎng)狀帶同時(shí)增生，球狀帶受壓，萎縮，甚至消失。 二、皮質(zhì)腺瘤 腺瘤多呈圓形或橢園形，直徑多為2～5cm之間，包膜完整，有時(shí)呈分葉狀。顯微鏡下見腺瘤含透明細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，部分細(xì)胞核異型及深染。多數(shù)以顆粒細(xì)胞為主。 三、皮質(zhì)腺癌 生長快、體積較大，切面常見出血，壞死，有異型腺癌細(xì)胞和核分裂，浸潤或穿過包膜。晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺等處。 四、其他 骨質(zhì)疏松、肌肉和纖維組織萎縮，動(dòng)脈硬化，左心室肥大，腎小管內(nèi)可能出現(xiàn)鈣鹽沉著，尿路結(jié)石，肝脂肪浸潤等。 臨床表現(xiàn) 發(fā)病多緩慢，個(gè)別病例可能在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床體征。 一、外貌 臉部及軀干的向心性肥胖為本病特征性體型。包括滿月臉，頸背部脂肪堆積，隆起，腹部膨出。四肢由于脂肪及肌肉萎縮顯得相對(duì)細(xì)小，面色紅潤而有光澤，有此脂溢出現(xiàn)象。皮膚變薄，易出現(xiàn)紫癜和瘀點(diǎn)，毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)多呈陽性。紫紋亦為本病特異性的體征，約56％陽性，經(jīng)常分布在下側(cè)腹部、臀部、肩部、腋前部等，紫紋中央寬，兩端細(xì)，呈紫紅色。面部及背部皮膚經(jīng)常發(fā)生痤瘡。體毛增多，增粗，色黑，部分病人有脫發(fā)現(xiàn)象。 二、高血壓 約80％患者收縮壓和舒張壓升高，通過合理的治療后，血壓可以下降或恢復(fù)正常。 三、肌肉骨骼系統(tǒng) 由于負(fù)氮平衡，肌肉萎縮，尤以橫紋肌為明顯。有骨質(zhì)疏松，脫鈣，以支重骨為明顯，如脊柱，骨盆可能發(fā)生病理性骨折。病人多自覺腰背痛，四肢乏力，傷口愈合困難。經(jīng)恰當(dāng)治療后癥狀可有不同程度的改善。 四、性腺及生殖系統(tǒng) 女性患者多有月經(jīng)減少或閉經(jīng)，乳腺萎縮，陰蒂增大。如有明顯男性化者多系腎上腺癌。男性患者有陽萎，睪丸萎縮。 五、精神癥狀 情緒不穩(wěn)定，易沖動(dòng)，失眠，定向障礙。嚴(yán)重者可呈抑郁狀態(tài)，個(gè)別病例可出現(xiàn)幻覺、幻想。經(jīng)治療后，一般精神癥狀可以很快消失，而抑郁癥狀則可持續(xù)數(shù)月至兩年，個(gè)別患者可能持續(xù)更久。 六、糖代射紊亂 約70％患者可有糖代謝紊亂，呈固醇性糖尿病，對(duì)胰島素不敏感。治療可以使糖代謝恢復(fù)正常。但如果病程太長，胰島β細(xì)胞變性，則將導(dǎo)致永久性糖尿病。 七、電解質(zhì) 血鈉正?；蚱撸浂嗥?，如改變顯著者應(yīng)考慮腺癌。血鈣，磷多在正常范圍，可以有輕度鹼中毒。 八、皮膚色素沉著 異位ACTH綜合征病人多有明顯色素沉著，有診斷意義。重癥腎上腺皮質(zhì)增生型病人皮膚色素也較深。 實(shí)驗(yàn)室及其他檢查 一、一般檢查 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白含量偏高。白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值減少。 二、尿17羥皮質(zhì)類固醇24小時(shí)含量明顯升高 超過 38.4μmol/24h（13.9mg/24h）（男）和30.9μmol/24h（11.2mg/24h（女）。 17酮類固醇合量也經(jīng)常超過40.3μmol/24h（11.6mg/24h）（男）和 37.3μmol/24h（8.5mg/24h）（女）。 三、血皮質(zhì)醇濃度升高 午夜超過0.28μmol/L（10.1mg/dl），晨8時(shí)安靜狀態(tài)超過0.69μmol/L（24.9mg/dl）。 四、血皮質(zhì)醇晝夜規(guī)律消失 即午夜皮質(zhì)醇濃度超過晨8時(shí)水平。發(fā)病早期即可出現(xiàn)晝夜節(jié)律消失。 五、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn) 皮質(zhì)醇增多癥不受抑制，其他反應(yīng)性或機(jī)能性皮質(zhì)醇增多癥均可使血皮質(zhì)醇濃度或24小時(shí)尿17羥皮質(zhì)類固醇含量下降超過基礎(chǔ)值的50％，主要用于與單純性肥胖癥鑒別。方法：簡化法；第一天晨8時(shí)測血皮質(zhì)醇濃度作為基礎(chǔ)值。午夜服地塞米松：1.5mg，次日晨8時(shí)復(fù)測血皮腩醇。正規(guī)法：第一天測晨8時(shí)血皮質(zhì)醇濃度或24小時(shí)尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，次日開始服地塞米松0.75mg，每天三次，共4天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對(duì)比。 六、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn) 腎上腺皮質(zhì)增生者多抑制超過50％，腎上腺腺瘤或腺癌則不受明顯抑制。方法，試驗(yàn)前一天測血皮腩醇或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，以后服地塞米松2mg，每6小時(shí)一次，共5天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對(duì)比。 七、ACTH興奮試驗(yàn) 正常人，單純性肥胖癥和腎上腺皮質(zhì)增生癥于注射ACTH后可使血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量升高2倍以上，腎上腺腺瘤或腺癌則無明顯升高。方法：簡化法，于晨8時(shí)抽血測皮質(zhì)醇濃度后立即肌肉或靜脈注射ACTH25mg，于8時(shí)半和9時(shí)分別抽血測皮質(zhì)醇濃度。正規(guī)法。第1、2天留24小時(shí)尿測17羥皮質(zhì)類固醇含量，第3、4天每天晨8時(shí)開始靜脈滴注ACTH24mg（加5％葡萄糖液500ml內(nèi)）持續(xù)8小時(shí)，同時(shí)每日測24小時(shí)尿17羥皮質(zhì)類固醇含量。 八、影像學(xué)檢查 屬于定位性檢查，包括B型超聲波檢查，CT掃描，腎上腺血管造影，磁共振檢查，靜脈導(dǎo)管分段采血測定皮質(zhì)醇等。有條件時(shí)也以進(jìn)行131碘標(biāo)記膽固醇的同位素掃描或γ照像以輔助診斷。 診斷及鑒別診斷 仔細(xì)分析化驗(yàn)室結(jié)果和其他檢查結(jié)果，診斷并不困難。主要應(yīng)與單純性肥胖癥、異位ACTH樣腫瘤、糖尿病、其他腎上腺皮質(zhì)繼發(fā)性病變相鑒別。治療 一、一般治療 ①糾正低鉀血癥，每天口服氯化鉀或構(gòu)椽酸鉀3－9g，必要時(shí)可加服安體舒通。②糾正糖代謝紊亂，可以注射胰島素治療，患者經(jīng)常對(duì)胰島素不敏感，故劑量需根據(jù)病情逐步加大。③糾正負(fù)氮平衡，因蛋白分解大于合成，可酌情給予丙酸睪丸酮或苯丙酸諾龍。 二、腎上腺皮質(zhì)腺瘤或腺癌 經(jīng)糾正電解質(zhì)紊亂和酸鹼平衡失調(diào)，保持血壓正常和控制糖代謝紊亂后應(yīng)施行手術(shù)切除腫瘤。術(shù)中給予皮質(zhì)激素以維持應(yīng)激能。術(shù)后應(yīng)在激素替代治療的同時(shí)，每日肌注長效ACTH60～80U以使萎縮的腎上腺皮質(zhì)較快的恢復(fù)功能。兩周后逐漸減量，反應(yīng)欠佳者需較長期使用可的松替代補(bǔ)充。大多數(shù)病人能于3個(gè)月至1年內(nèi)逐漸停用替代治療。 三、腎上腺皮質(zhì)增生 以往多施行兩側(cè)腎上腺次全切除術(shù)，但術(shù)后緩解差，復(fù)發(fā)率高。有人主張兩側(cè)腎上腺全切除術(shù)，緩解較好，但需終生用皮質(zhì)激素替代療法，數(shù)年后部分病人（約10％）出現(xiàn)垂體分泌ACTH腺瘤，即Nelson綜合征，需手術(shù)治療。 腎上腺皮質(zhì)增生 如經(jīng)CT掃描和磁共振等項(xiàng)檢查，能確診垂體微型腺瘤者，可經(jīng)蝶竇施行垂體腺瘤顯微切除手術(shù)。術(shù)后也應(yīng)給予替代療法。 四、對(duì)不能手術(shù)治療的腎上腺皮質(zhì)增生或腺癌可以口服氨基導(dǎo)眠能0.4g 每天三次口服，副作用較小，主要為消化道反應(yīng)、皮疹、嗜睡等。也可以作為手術(shù)前準(zhǔn)備用藥。也可試用甲吡酮每天2～6g，分次口服。也可試用O，P－DDD每天2～10g，分次口服，但副作用較大，中斷治療將影響療效。有效者可以得到臨床緩解，但不能根治。

臨床特點(diǎn)：典型的庫欣綜合征的癥狀體征，包括滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、紫紋、多毛、高血壓、向心性肥胖等；其次表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)或第二性征減退和發(fā)育遲緩。兒童庫欣病容易被誤診，游離的胰島素樣生長因子(IGF-1)水平下降和/或皮質(zhì)醇對(duì)生長周期的直接負(fù)反饋?zhàn)饔迷斐苫純喊l(fā)病初期相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)僅僅表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，患兒往往被懷疑是侏儒癥或僅針對(duì)身材矮小而就診。隨著病情發(fā)展表現(xiàn)為糖代謝紊亂(但糖尿病并不常見)。體內(nèi)過量的雄激素可以引起痤瘡和多毛，或在10歲以下兒童引起性早熟。兒童庫欣病可以出現(xiàn)有別于成人的神經(jīng)精神癥狀，常常表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥或在學(xué)校中的表現(xiàn)欲極強(qiáng)。我科收治了20例年齡小于14歲的庫欣病患兒，均有典型的庫欣綜合征的特點(diǎn)，5例原發(fā)性閉經(jīng)，3例發(fā)育遲緩。鑒別診斷：兒童庫欣病需要與腎上腺腫瘤，異位ACTH分泌腫瘤(兒童罕見)，異位CRH分泌腫瘤等鑒別。診斷：對(duì)于懷疑兒童庫欣病的患者，標(biāo)準(zhǔn)的診斷程序包括血皮質(zhì)醇節(jié)律和ACTH，測定24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇，大、小地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)；蝶鞍增強(qiáng)或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI。由于ACTH分泌性垂體腺瘤多為微小腺瘤，有時(shí)即使是高分辨率MRI也無法發(fā)現(xiàn)腫瘤，此時(shí)對(duì)該病的診斷則依賴于臨床和內(nèi)分泌檢查。治療：經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤切除是治療兒童庫欣病的首選方法，我科術(shù)后治愈率為60%。成功的手術(shù)后一般會(huì)伴隨腎上腺功能低下，患者需要糖皮質(zhì)激素替代治療半年－1年。隨著皮質(zhì)醇水平的正?；?，患兒會(huì)正常發(fā)育。一般來說，治愈后孩子的身高會(huì)低于同齡孩子，少數(shù)能達(dá)到同齡孩子的水平。本文系幸兵醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。