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馮銘主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 庫欣病，即垂體ACTH腺瘤，是因為垂體前葉腫瘤引起的一種庫欣綜合征，是一種罕見病，每百萬人年發(fā)病為1.2-2.4。由于癥狀不典型，診斷困難，對內(nèi)內(nèi)分泌檢查的要求高，很多醫(yī)院無法及時診斷治療。庫欣病首選手術(shù)，但由于醫(yī)生水平參差不齊，術(shù)后療效相差極大。對于術(shù)后復(fù)發(fā)或腫瘤殘留的患者，如何選擇治療？ 1. 術(shù)后復(fù)查MRI增強仍然可以顯示明確腫瘤患者，且內(nèi)分泌檢查符合庫欣病者，建議二次手術(shù)； 2.對于MRI陰性，即MRI不能顯示腫瘤者，應(yīng)仔細分析內(nèi)分泌的檢測結(jié)果。如果HDDST符合庫欣病，而且IPSS也提示垂體源性，在充分交待患者知情的情況下，可考慮再次手術(shù)探查。但應(yīng)明確，二次手術(shù)的緩解率較第一次手術(shù)明顯下降。 3. 對于二次手術(shù)的風(fēng)險，應(yīng)充分知情。再次手術(shù)時解剖結(jié)構(gòu)已經(jīng)紊亂、經(jīng)過第一次手術(shù)切除腫瘤及瘤周垂體后，多數(shù)存在部分空泡蝶鞍，術(shù)中探查腦脊液漏的風(fēng)險明顯增加。繼發(fā)顱內(nèi)感染包括真菌感染，治療起來非常困難。部分病倒術(shù)中探查仍然未見腫瘤，則手術(shù)療效較差。 4. 對于手術(shù)探查風(fēng)險大、并發(fā)癥出現(xiàn)機率大、患者拒絕二次手術(shù)者，可以考慮放射治療。但放療一般1年左右達到高峰，且可能會引起垂體功能低下、放療影響視功能等。 5. 目前國內(nèi)尚無上市的藥物治療庫欣病。2015年08月21日
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張維天主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 提示:由發(fā)生于垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腺瘤所致的庫欣病是嚴重的內(nèi)分泌疾病，由于體內(nèi)皮質(zhì)醇激素濃度升高導(dǎo)致發(fā)生典型的滿月臉、多血質(zhì)貌，頸背部脂肪堆積，四肢皮膚菲薄，肌肉萎縮，皮膚紫紋，骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂（低血鉀）、血壓升高，嚴重者可發(fā)生心臟、腎臟功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。在對位于垂體的(ACTH)腺瘤進行內(nèi)分泌學(xué)和影像學(xué)定位后，采用內(nèi)鏡，經(jīng)鼻垂體腫瘤切除手術(shù)是有效的治療方法，治愈率高、創(chuàng)傷很小?；颊撸校?4歲，因腰痛、乏力4年，加重１周入我院內(nèi)分泌科?；颊呓?年來無明顯誘因多次出現(xiàn)腰痛，乏力，伴體重減輕，血壓高，不易控制，睡眠差，時有煩躁。期間先后發(fā)生頸、腰椎壓縮性骨折及多發(fā)肋骨骨折而長期臥床。入院時查體：滿月臉，多血質(zhì)貌，頸背部脂肪堆積，四肢皮膚菲薄，肌肉萎縮，下腹部、臀部及肢體內(nèi)側(cè)可見大量紫紋，血壓180／90ｍｍHg,心率82次／分。實驗室檢查：血糖、血脂大致正常，血鉀略低。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血皮質(zhì)醇節(jié)律消失，24小時尿游離皮質(zhì)醇、ACTH測定增高，低劑量地塞米松抑制試驗無效;大劑量（16mg）地塞米松抑制試驗血皮質(zhì)醇濃度被降低超過50%； 鞍區(qū)加強MRI見垂體微腺瘤；胸部、腎上腺增強CT及腹部超聲未見異常。據(jù)此患者診斷為垂體ACTH腺瘤。全身狀況改善后轉(zhuǎn)入我科行內(nèi)鏡下經(jīng)鼻垂體腺瘤切除術(shù)。由于該疾病已困擾患者多年，使其幾乎失去生活自理能力，故患者在得知原發(fā)疾病確診后，治療態(tài)度非常積極、配合。手術(shù)歷時約1.5小時，完全切除直徑僅約3mm的腫瘤。由于腫瘤完全切除，患者術(shù)后第二天即出現(xiàn)血壓下降（100/60 mmHg），精神萎靡，嗜睡，大小便失禁等低皮質(zhì)醇血癥表現(xiàn)。后經(jīng)皮質(zhì)醇激素替代治療，病情漸好轉(zhuǎn)。術(shù)后16天出院。醫(yī)師: 垂體是機體內(nèi)分泌的司令部。依據(jù)垂體瘤所分泌激素的不同，可分為泌乳素(LH)瘤、生長激素(GH)瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤、促甲狀腺素(TSH)瘤以及卵泡刺激素(FSH)或黃體生成素(LH)瘤。本病例是ACTH腺瘤，此類腫瘤往往很微小，但卻具有強大的激素分泌功能，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，對全身多個系統(tǒng)造成嚴重損害，形成該患者所具有的、前文所提及的典型癥狀，即庫欣綜合癥。當此類癥候群是由于垂體腺瘤引起時，醫(yī)學(xué)上叫做庫欣病。定位ACTH垂體來源的過程還是較復(fù)雜的，尤其當腫瘤微小時。目前通過病史、癥狀、體征，結(jié)合相應(yīng)的內(nèi)分泌學(xué)檢查及先進的影像學(xué)檢查，尤其是核磁共振檢查（MRI）可以對該病診斷?；颊撸捍倌I上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤可以造成機體皮質(zhì)醇水平的升高而產(chǎn)生嚴重的癥狀，還有那些疾病需要同它進行鑒別？ 醫(yī)師:首先排除長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史及類庫欣綜合征，根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，診斷為皮質(zhì)醇增多癥（庫欣綜合征）。在此基礎(chǔ)上進一步判斷ACTH、皮質(zhì)醇分泌增多是否源于垂體（即庫欣?。?。庫欣綜合征患者中80%源于垂體ACTH腺瘤或由垂體促腎上腺皮質(zhì)組織增生引起，約10%存在腎上腺腫瘤，剩下可能與異位（機體其他器官）產(chǎn)生ACTH的病變相關(guān)。因此需鑒別的疾病包括腎上腺腫瘤、異位產(chǎn)生ACTH的疾病。異位產(chǎn)生ACTH的病變包括肺癌、胸腺癌、胰腺癌、支氣管癌、甲狀腺癌及嗜鉻細胞癌等。該患者胸部腎上腺增強CT、腹部超聲以及甲狀腺同位素檢查均未見異常。因為異位ACTH綜合征一般發(fā)病更急，血ACTH水平更高等特點，因此可排除異位產(chǎn)生ACTH疾病的可能?；颊撸哼@樣復(fù)雜的疾病，診斷的主要依據(jù)有那些？醫(yī)師: 鞍區(qū)MRI是有效診斷庫欣病的方法，對外科治療有指導(dǎo)意義。內(nèi)分泌學(xué)檢查與影像學(xué)檢查相結(jié)合可以對此病做出正確診斷。其中，內(nèi)分泌抑制試驗，如大劑量地塞米松抑制試驗是有效的定位方法。采用標準大劑量地塞米松抑制試驗（以2mg開始， 每6小時重復(fù)一次，連服2天），血皮質(zhì)醇濃度較給藥前下降超過50%，提示庫欣病。該實驗原理是大劑量地塞米松抑制垂體產(chǎn)生的ACTH，進而引起血皮質(zhì)醇降低來鑒別庫欣病與異位ACTH綜合征。異位ACTH不能被大劑量地塞米松抑制。目前學(xué)者認為該方法是鑒別庫欣病和腎上腺皮質(zhì)腺瘤最合適的方法。鞍區(qū)MRI是有效診斷庫欣病的方法，選擇合適的技術(shù)參數(shù)，可以提高微小腺瘤的發(fā)現(xiàn)率。如MRI確不能發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤，而此時臨床和內(nèi)分泌學(xué)表現(xiàn)典型,或者內(nèi)分泌學(xué)檢查不典型而臨床排除異位ACTH腺瘤的病例，也是手術(shù)探查垂體的適應(yīng)證?；颊撸簽楹芜x擇內(nèi)鏡下的經(jīng)鼻、經(jīng)蝶竇的垂體瘤切除術(shù)？它同開顱手術(shù)、以及原有的顯微鏡下的經(jīng)鼻垂體瘤切除手術(shù)有何優(yōu)勢？垂體位于鼻腔頂后方，與鼻腔蝶竇僅一層骨壁相隔的蝶鞍內(nèi)，垂體位于鞍隔（硬腦膜）以外，同時位于血腦屏障以外，這一獨特的解剖結(jié)構(gòu)決定經(jīng)鼻手術(shù)可行，因此，歷史上耳鼻咽喉科醫(yī)生在推進此技術(shù)的發(fā)展過程中扮演重要的角色。手術(shù)經(jīng)天然鼻腔、鼻竇進行，僅僅切除極少量的纖薄骨質(zhì)后到達垂體，手術(shù)多不破壞垂體鞍隔，不切開顱骨，不牽拉腦組織，同時避開位于垂體外、上方的視神經(jīng)和頸內(nèi)動脈，因此手術(shù)創(chuàng)傷小。目前經(jīng)鼻手術(shù)是垂體腺瘤切除術(shù)的首選方式。在過去40余年中建立了一系列的顯微鏡下經(jīng)鼻手術(shù)切除垂體瘤的技術(shù)規(guī)范，但在過去10年中，這一技術(shù)操作規(guī)范已被內(nèi)鏡技術(shù)所徹底改變。同顯微鏡手術(shù)相比，內(nèi)鏡手術(shù)對病變的辨識力更高、視野更廣，因此副損傷發(fā)生率更低，術(shù)后痛苦更小，康復(fù)更快，某些學(xué)者研究顯示療效更高。 患者：手術(shù)治療垂體ACTH腺瘤的有效率是多少？可能有哪些并發(fā)癥？是否還有其它的治療選擇?效果如何？醫(yī)師: 手術(shù)是治療此棘手疾病的最有效手段。目前關(guān)于內(nèi)鏡下經(jīng)鼻切除垂體ACTH腺瘤的術(shù)后緩解率在80%上下。內(nèi)鏡經(jīng)鼻垂體手術(shù)并發(fā)癥主要腦脊液鼻漏、腦膜炎、鼻竇炎、鼻中隔穿孔、垂體前后葉功能低下、視覺障礙及顱神經(jīng)癱等，總體的手術(shù)并發(fā)癥比例在3%-4%左右。這主要同垂體瘤的大小、侵襲程度以及手術(shù)者的經(jīng)驗相關(guān)。ACTH腺瘤一般較微小，手術(shù)當中如果定位準確，誤傷重要神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的幾率不大。放療目前主要用于復(fù)發(fā)和手術(shù)后殘留的垂體瘤的治療，對于分泌ACTH的微腺瘤，放療可導(dǎo)致垂體功能的嚴重受損而致功能低下，對患者的健康影響極大。而藥物治療目前多針對于泌乳素瘤和部分生長激素腺瘤，有一定效果，對ACTH腺瘤不敏感。預(yù)后：隨訪10個月，患者恢復(fù)全天皮質(zhì)醇節(jié)律以及正常的尿皮質(zhì)醇水平，血壓、血鉀控制良好，腰酸乏力已完全消失，已能夠自己外出長途旅行。醫(yī)師提示：由垂體ACTH腺瘤引起的皮質(zhì)醇增多癥是一種嚴重疾病。在確診后，經(jīng)鼻入路垂體腺瘤切除術(shù)是治療庫欣病的首選，耳鼻咽喉-顱底外科醫(yī)生有完成內(nèi)鏡經(jīng)蝶手術(shù)的豐富經(jīng)驗。鼻內(nèi)鏡垂體手術(shù)顯現(xiàn)出同顯微手術(shù)相似或更佳的緩解率，可能術(shù)后并發(fā)癥更少、病人痛苦小且恢復(fù)更快。對于如此復(fù)雜疾病的診治需內(nèi)分泌科醫(yī)生與外科醫(yī)生的密切配合才能達到最佳效果。2012年11月18日4805
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杜世偉主任醫(yī)師 深圳大學(xué)附屬華南醫(yī)院 神經(jīng)外科 庫欣綜合癥是指臨床中糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）過量分泌引起的一系列臨床后果。除去由于外源性過量攝入糖皮質(zhì)激素引起，大多是因為腫瘤或增生組織過量分泌糖皮質(zhì)激素或過量分泌刺激糖皮質(zhì)激素分泌的上位激素如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)直接或間接造成糖皮質(zhì)激素分泌過剩[1]。皮質(zhì)醇在維持正常人類新陳代謝起到至關(guān)重要的作用，但是長時間的高皮質(zhì)醇血癥會造成機體的高分解代謝狀態(tài)，進而引發(fā)一系列顯著的臨床癥狀和體征：性欲下降，體重增加，滿月臉，高血壓，糖耐量受損，多血質(zhì)面容，紫紋，多毛癥，月經(jīng)紊亂，肌力下降，易出現(xiàn)瘀斑，皮膚變薄，以及一些精神心理方面的癥狀，如抑郁。在兒童患者中多可發(fā)現(xiàn)生長發(fā)育遲緩[2]。庫欣病是指垂體ACTH依賴性的庫欣綜合癥類型，也是最常見的庫欣綜合癥的臨床類型。庫欣病好發(fā)于青年人，如果不能及早的診斷及控制皮質(zhì)醇水平將會引起嚴重的臨床后果，增加罹患其他嚴重疾病如心血管疾病，糖尿病等疾病的風(fēng)險，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至影響患者的生命。目前，庫欣病仍是臨床診斷和治療上最富挑戰(zhàn)和爭論的內(nèi)分泌疾病之一，其診斷、治療尤其在圍手術(shù)期的內(nèi)分泌治療和控制方面存在很多值得注意和思考的問題。一、庫欣病的診斷在臨床中，臨床癥狀及內(nèi)分泌相關(guān)檢查不典型的病例不在少數(shù)，如果一個患者考慮庫欣病的診斷，那么在決定手術(shù)探查鞍區(qū)前必須經(jīng)過一系列內(nèi)分泌化驗及影像學(xué)等相關(guān)檢查。1.第一步 明確高皮質(zhì)醇血癥（庫欣綜合癥的診斷）皮質(zhì)醇的分泌受ACTH調(diào)節(jié)，ACTH是由垂體前葉分泌的一種肽類激素，以脈沖的方式釋放，因此造成血漿中的皮質(zhì)醇水平不斷的波動，并且表現(xiàn)出特定的晝夜節(jié)律。一般正常的皮質(zhì)醇分泌水平最高在早晨（約6－8點），最低點在凌晨（約0－2點）。通常在上午8點－12點間皮質(zhì)醇水平會驟然下跌，之后全天都持續(xù)一個緩慢的下降趨勢。從凌晨2點左右皮質(zhì)醇水平開始由最低點再次回升，因此測量某一時間點的血漿皮質(zhì)醇濃度對于診斷高皮質(zhì)醇血癥的作用有限。高皮質(zhì)醇血癥的特點不但包括血中的皮質(zhì)醇水平升高，同時還應(yīng)該包括皮質(zhì)醇的分泌節(jié)律的消失。收集并且測量患者24小時尿內(nèi)的游離皮質(zhì)醇水平（urinary free cortisol ,UFC），小劑量地塞米松抑制試驗是目前診斷庫欣綜合癥的一線篩選方法，但是近期通過檢測午夜唾液皮質(zhì)醇（Late-Night Salivary Cortisol）水平來篩查庫欣綜合癥的方法越來越受到大家的重視。1.1 24小時尿游離皮質(zhì)醇(24H-UFC)尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol ,UFC) 是血中游離皮質(zhì)醇經(jīng)腎小球濾過而來,其含量與血中具生理活性的游離皮質(zhì)醇濃度變化呈正相關(guān),24 h 尿游離皮質(zhì)醇測定由于不受晝夜節(jié)律變化的影響,能更可靠地反映高皮質(zhì)醇分泌的狀況。臨床上目前主要采用放免法和高效液相色譜法來檢測尿中皮質(zhì)醇含量。高效液相色譜法特異性相對較高，并且可以將皮質(zhì)醇與其他的糖皮質(zhì)激素區(qū)分開。利用其檢測的正常人的24小時尿游離皮質(zhì)醇范圍為<50ug/d[1]。24小時尿游離皮質(zhì)醇的敏感性較高，但特異性相對較低，一般來說如果檢查結(jié)果在正常上限4倍以上（>250-300ug/d）即可診斷為庫欣綜合癥。連續(xù)三次檢測結(jié)果小于90ug/d則基本可排除庫欣綜合癥可能。在假性庫欣狀態(tài)及懷孕婦女中可以發(fā)現(xiàn)24小時尿游離皮質(zhì)醇輕度升高（90-300ug/d）。在進行24小時尿游離皮質(zhì)醇檢測的同時應(yīng)同時檢測尿肌酐，因為伴有嚴重腎衰（腎小球濾過率<30ml/min）的庫欣綜合癥患者可能發(fā)生假陰性結(jié)果。1.2 小劑量地塞米松抑制試驗（LDDSTs）地塞米松可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）的負反饋環(huán)來抑制皮質(zhì)醇的分泌。小劑量地塞米松試驗是庫欣綜合癥最重要的診斷檢查之一，用來檢測HPA對糖皮質(zhì)激素的負反饋抑制敏感性。檢測方法分過夜法和2日法小劑量地塞米松抑制試驗。過夜小劑量地塞米松抑制試驗要求在午夜（11PM-12PM）口服地塞米松1mg，監(jiān)測次日清晨（8AM-9AM）血皮質(zhì)醇水平。血清皮質(zhì)醇水平低于5ug/dl可基本排除庫欣病診斷。而最近的一次關(guān)于庫欣綜合癥診療國際會議上，專家達成共識，建議將血皮質(zhì)醇的水平切點降至1.8ug/dl，從而大大提高了試驗的敏感性，尤其有助于對輕癥庫欣綜合癥的診斷。但是，同時其特異性有所下降，這就意味著此切點篩選出來的“患者”假陽性率提高了。一些肝代謝地塞米松旺盛的患者可能出現(xiàn)假陽性的結(jié)果，這種現(xiàn)象在口服如卡馬西平、苯妥英類藥物的患者中很普遍。懷孕和長期口服一些外源性雌激素可以增加血中的皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白水平，也可以導(dǎo)致假陽性的結(jié)果。在這些情況下，地塞米松的攝入量應(yīng)該相應(yīng)調(diào)整，以確保血漿中可以達到足夠的水平，并且口服雌激素必須停用至少6周才可以行小劑量地塞米松試驗。在一些假庫欣狀態(tài)和慢性病患者中，小劑量地塞米松試驗出現(xiàn)假陽性結(jié)果。2日法小劑量地塞米松抑制試驗是48小時內(nèi)每6小時口服0.5mg地塞米松，收集第二天的24小時尿，進行UFC檢測，同時在第一次攝入地塞米松后9小時和48小時檢測血清皮質(zhì)醇水平。正常抑制反應(yīng)是24小時尿游離皮質(zhì)醇值小于10ug/dl,而在最后一次服用地塞米松后清晨血清皮質(zhì)醇水平低于1.8ug/dl。2日法地塞米松抑制試驗在所有的篩選試驗中的特異性最高，同時可以作為庫欣綜合癥的確診試驗。1.3 午夜唾液皮質(zhì)醇（late night salivary cortisol）目前最新的庫欣綜合征的篩查實驗是午夜唾液皮質(zhì)醇水平檢測。唾液皮質(zhì)醇可以反映血皮質(zhì)醇的水平，并且10PM唾液皮質(zhì)醇的診斷庫欣綜合癥的敏感性可達100%，特異性可達84.2%-100%[6]。采取標本的時間代表正常生理狀況下人血皮質(zhì)醇水平最低的時刻。此檢測的優(yōu)點是留取標本方便，并且標本易于保存，常溫可保存1周,這樣就非常有利于門診患者的篩查。而且腎衰對檢查的結(jié)果影響很小，因為唾液皮質(zhì)醇的分泌并不依賴于腎臟。另外，其分泌也不受皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白的水平變化而受影響。其他優(yōu)點還包括適于兒童患者檢測，避免了因為采血或驚恐緊張引起的激素變化，易于反復(fù)檢查，利于間斷皮質(zhì)醇增高患者診斷以及對疾病復(fù)發(fā)的監(jiān)測。與血皮質(zhì)醇檢測結(jié)果一樣，一些情況下會出現(xiàn)檢查結(jié)果假陽性，如懷孕或口服避孕藥的女性患者，也可見于高血壓，糖尿病，精神異常等情況[7,8]目前，午夜唾液皮質(zhì)醇的檢查結(jié)果因為檢測方法及試劑不同而相差很大，各個實驗室都有自己標準。目前最常用的檢測方法為放免法，如果檢測結(jié)果大于350ng/dl則提示庫欣綜合征診斷,小于150ng/dl則可基本排除庫欣綜合癥診斷，如果結(jié)果介于二者之間，那么建議重新取樣檢測或結(jié)合其他的檢查方法進行分析診斷。1.4假庫欣狀態(tài)(PCSs)假庫欣狀態(tài)是指酗酒，焦慮，抑郁以及肥胖等情況下對HPA軸產(chǎn)生影響，造成一些類似輕度庫欣綜合癥的臨床表現(xiàn)及相關(guān)生化檢查異常，考慮可能是因為下丘腦過度分泌CRH造成。與真正的庫欣綜合癥不同，假庫欣狀態(tài)患者皮質(zhì)醇水平受小劑量地塞米松試驗抑制，但是CRH不能使假庫欣患者產(chǎn)生一過性的皮質(zhì)醇分泌增加，并且患者保留正常的尿皮質(zhì)醇節(jié)律，這些特點利于在臨床上進行鑒別。2.第二步 明確ACTH依賴性庫欣綜合癥庫欣綜合癥分為ACTH依賴型和非ACTH依賴性，大部分的庫欣綜合癥是ACTH依賴型（80%），而在ACTH依賴型庫欣綜合癥中，約80%是依賴于垂體ACTH的庫欣病。大部分非ACTH依賴性的庫欣綜合癥是由腎上腺腺瘤導(dǎo)致，可以通過CT或MRI掃描明確占位。測量血漿中的ACTH是確定庫欣綜合癥病變部位的一種重要方法。典型的ACTH依賴性庫欣綜合癥血漿ACTH 升高或正常，幾乎無降低的。非ACTH依賴型庫欣綜合癥ACTH水平下降。在已經(jīng)明確庫欣綜合癥的前提下，如果血漿ACTH小于10pg/ml則考慮非ACTH依賴型庫欣綜合癥診斷，如血漿ACTH大于20pg/ml則考慮為ACTH依賴型。一般來說，當ACTH水平非常高時（>500pg/ml），則傾向支持異源性診斷。介于10和20pg/ml之間則需要進一步利用其他實驗如CRH刺激試驗來進行區(qū)分。而且，血標本內(nèi)ACTH分解非常迅速，因此應(yīng)將標本儲存在-20℃，盡量縮短采血和檢測之間的時間間隔，減少假陰性結(jié)果可能[5,12]3. 第三步 明確ACTH來源3.1 大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）大劑量地塞米松抑制試驗可以用來鑒別庫欣病和異位腫瘤分泌ACTH造成的庫欣綜合癥。在庫欣病患者當中，約80-90%的患者的ACTH分泌可以被大劑量地塞米松所抑制，而一些異位腫瘤如支氣管、胰腺、胸腺的類癌，甲狀腺髓樣癌等分泌的ACTH大多不能被地塞米松所抑制。而且，腎上腺腫瘤所引起的皮質(zhì)醇自主分泌過剩也通常不會被大劑量地塞米松試驗所抑制。大劑量地塞米松試驗可以采用標準的2日法，基本同小劑量地塞米松抑制試驗做法，只是每次口服地塞米松量為2mg，因為2日法步驟繁瑣，有人提出8mg過夜地塞米松試驗或采用靜脈注射大劑量地塞米松抑制試驗（4-7mg地塞米松）。如果檢查結(jié)果顯示尿游離皮質(zhì)醇水平抑制超過90%，則強烈提示庫欣病診斷[13]。3.2 CRH刺激試驗CRH刺激試驗的理論依據(jù)是垂體ACTH腺瘤仍然對CRH有反應(yīng)，注射CRH后會造成血漿ACTH和皮質(zhì)醇上升，而腎上腺腺瘤及異位ACTH腫瘤則基本無此反應(yīng)，因此此試驗可用于ACTH依賴性的庫欣綜合癥鑒別診斷。正常人和庫欣病患者對CRH刺激試驗有相當大的重疊，因此不足以作為庫欣病確診的依據(jù)，但是可以用來鑒別庫欣綜合癥病因。試驗前應(yīng)檢測血ACTH及血皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值，然后以1ug/kg或100ugCRH注射，于用藥后15、30、60、90、120min采血檢測血ACTH及血皮質(zhì)醇水平。CRH刺激試驗陽性反應(yīng)目前沒有統(tǒng)一標準，有研究認為[14] ACTH較基礎(chǔ)值上升50%或以上，血皮質(zhì)醇上升20%或以上，提示庫欣病診斷。若ACTH較基礎(chǔ)值上升不超過50%或血皮質(zhì)醇上升不超過20%，提示異位或腎上腺源性庫欣綜合癥診斷。若ACTH上升超過100%或血皮質(zhì)醇上升超過50%，則可排除異位庫欣綜合癥診斷。CRH刺激試驗結(jié)合雙側(cè)巖下竇取血（BIPSS）可明顯提高檢查的準確性。3.3 鞍區(qū)核磁共振掃描在ACTH依賴的庫欣綜合癥患者進行鞍區(qū)MRI掃描，可以發(fā)現(xiàn)約60%的患者患有垂體腺瘤，如果內(nèi)分泌檢查結(jié)果符合庫欣病變化，并且鞍區(qū)MRI掃描結(jié)果顯示垂體腺瘤，則庫欣病的診斷基本明確了，術(shù)后病理檢測可以明確腫瘤是否為ACTH分泌型。庫欣病多數(shù)是垂體微腺瘤,在MRI 上表現(xiàn)為垂體內(nèi)部的低信號。在平掃MRI 上,垂體腺瘤的低信號與腫瘤內(nèi)部信號的弛緩時間有關(guān)。在增強MRI上,通過注射增強劑不僅能獲得垂體組織增強與垂體腺瘤增強的時間差,而且還能獲得二者增強后的圖像。由于垂體組織血運較垂體腺瘤豐富,故增強時垂體組織的增強要早于垂體腺瘤,如果能將二者增強的先后順序區(qū)分開,就能更清晰地顯示病灶,從而提高垂體微腺瘤的診斷。但是,由于普通增強MRI 是在將增強劑全部注射后進行掃描,有時不能捕捉到二者之間的差別,而動態(tài)MRI 是在持續(xù)注射增強劑的同時掃描,從而能及時地顯示出二者增強的時間差。對于臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌學(xué)檢查診斷為庫欣病的患者,當普通平掃和增強MRI 未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤時,采用動態(tài)MRI 可以提高垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)率。 3.4 雙側(cè)巖下竇取血法（BIPSS）雙側(cè)巖下竇取血法是一種有創(chuàng)的檢查方法，是庫欣病的一種確診性的檢測手段。特別是對于那些影像學(xué)上不能定位、普通內(nèi)分泌技術(shù)鑒別病因有困難的庫欣綜合癥病人的診斷及鑒別診斷有著重大的臨床診斷意義。垂體左右兩側(cè)的靜脈分別回流至同側(cè)海綿竇后向后下進入巖下竇, 然后直接進入頸靜脈回流。因為巖下竇是直接接受從垂體進入海綿竇的血, 故此處的血樣垂體分泌的激素含量最高, 是監(jiān)測垂體激素濃度變化最理想的樣本。在庫欣病患者中，巖下竇血中ACTH含量明顯高于外周血含量，而異位分泌患者則無明顯差別。有人認為BIPSS結(jié)合CRH刺激試驗可以提高檢查的敏感性。當基礎(chǔ)中樞與外周ACTH比值（IPS∶P）≥2：1，或CRH刺激試驗后（IPS∶P）≥3：1提示垂體源性ACTH分泌過多，若比值降低則通常是異位ACTH分泌。若一側(cè)巖下竇ACTH比對側(cè)≥1.4，則考慮腫瘤偏居一側(cè)。需要注意的是只有在高血皮質(zhì)醇狀態(tài)下巖下竇取樣結(jié)果才最可靠。因為在正常血皮質(zhì)醇濃度下，并沒有對HPA軸產(chǎn)生抑制, 故ISP∶P 呈假陽性結(jié)果。因此庫欣綜合癥病人在下面情況中均可產(chǎn)生假陽性結(jié)果: (1)藥物治療使血皮質(zhì)醇降于正常狀態(tài)。(2) 間歇性庫欣綜合癥處于正常皮質(zhì)醇分泌狀態(tài)時。(3) 存在異位CRH 分泌。因此對于目前血皮質(zhì)醇處于正常狀態(tài)的皮質(zhì)醇增多癥病人巖下竇取樣應(yīng)反復(fù)進行以確定其結(jié)果。二、 庫欣病的圍手術(shù)期處理一旦明確庫欣病的診斷，經(jīng)蝶竇手術(shù)是首選治療方法。手術(shù)目標是完全切除腫瘤，糾正高ACTH血癥、高皮質(zhì)醇狀態(tài)，同時盡量保存垂體功能。臨床上少數(shù)皮質(zhì)醇增多癥的癥狀和體征明顯的患者, 內(nèi)分泌檢查結(jié)果考慮垂體源性，而蝶鞍區(qū)影像檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤, 對于這些患者經(jīng)蝶竇垂體探查手術(shù)同樣是安全、可靠、有效的首選方法。和其他經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)一樣，術(shù)前三天需要口服抗生素及氯霉素滴眼液滴鼻，但是與其他垂體腺瘤手術(shù)不同的是，庫欣病患者術(shù)前及術(shù)中不需使用糖皮質(zhì)激素，以利于對手術(shù)效果進行評估。手術(shù)中發(fā)現(xiàn)多數(shù)腺瘤質(zhì)地軟，術(shù)后病理檢查對明確診斷起到至關(guān)重要作用。對病理未能證實而術(shù)后臨床癥狀緩解的患者, 也支持了其病因為垂體源性, 經(jīng)蝶竇垂體探查是可行和有效的,對于微腺瘤, 有學(xué)者主張切除除了腫瘤本身外, 還應(yīng)行瘤周垂體大部分切除, 來降低腫瘤復(fù)發(fā)率，雖然術(shù)后可能出現(xiàn)短暫的靶腺功能低下, 但經(jīng)替代治療后多數(shù)能恢復(fù)正常。大量分泌ACTH的腫瘤切除后，大多患者血中皮質(zhì)醇會在48小時內(nèi)迅速下降至正常低限以下，甚至無法測出，因此術(shù)后血皮質(zhì)醇的水平是評價手術(shù)效果及預(yù)測遠期復(fù)發(fā)可能的公認指標。目前普遍認為術(shù)后72小時內(nèi)患者血皮質(zhì)醇水平低于2ug/dl甚至無法測出可代表手術(shù)成功，并且10年復(fù)發(fā)率可在10%以下。術(shù)后24小時UFC，小劑量地塞米松試驗同樣對術(shù)后患者內(nèi)分泌情況起到良好評價作用。但是，如果術(shù)后患者持續(xù)出現(xiàn)血皮質(zhì)醇水平不下降或下降不明顯，未能降至正常低限以下，則預(yù)示可能存在腫瘤殘留或者復(fù)發(fā)風(fēng)險較大。對于復(fù)發(fā)或殘留的腫瘤，診斷明確情況下，再次手術(shù)治療仍是首位選擇。庫欣病患者術(shù)后為了觀察和評價手術(shù)效果，早期2-3天并不進行糖皮質(zhì)激素替代治療。由于術(shù)前患者長期處于高皮質(zhì)醇狀態(tài)，術(shù)后血皮質(zhì)醇迅速下降，患者會產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素撤退綜合癥（glucocorticoid withdrawal symptoms）出現(xiàn)惡心，嘔吐，心率加快，血壓下降，精神異常等癥狀。而且有觀察發(fā)現(xiàn)，術(shù)后即使血皮質(zhì)醇下降至5ug/dl時，臨床癥狀及血動力學(xué)指標仍可保持在相對穩(wěn)定狀態(tài)。癥狀輕微時，只需保證患者水電解質(zhì)平衡，減緩心率，維持血壓等對癥治療，無需補充激素，但當撤退反應(yīng)嚴重時，患者出現(xiàn)嚴重血壓下降，甚至出現(xiàn)休克等情況下應(yīng)及時大劑量補充糖皮質(zhì)激素進行治療，但是大劑量糖皮質(zhì)激素治療可抑制HPA軸，阻礙庫欣病術(shù)后癥狀的緩解，因此，當患者渡過嚴重的撤退反應(yīng)后應(yīng)該在術(shù)后一月內(nèi)逐步減低藥量至替代劑量。由于HPA軸長期被抑制，術(shù)后恢復(fù)緩慢，一般需要11-18個月皮質(zhì)醇才能達到正常水平，在此期間內(nèi)，患者會被低皮質(zhì)醇水平所帶來的并發(fā)癥所困擾，如果患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇低下的癥狀，或血皮質(zhì)醇水平在2ug/dl以下，進行適當?shù)奶瞧べ|(zhì)激素替代治療是非常必要的。如果出現(xiàn)疾病，手術(shù)等應(yīng)激情況，應(yīng)將糖皮質(zhì)激素劑量增加2-4倍，以防止出現(xiàn)腎上腺危象。在此期間同時應(yīng)監(jiān)測血皮質(zhì)醇水平，血ACTH水平以及24小時UFC。由于手術(shù)同時也將影響垂體其他內(nèi)分泌功能，因此圍手術(shù)期也應(yīng)該對甲狀腺及性腺功能進行評價，必要時應(yīng)進行替代治療。盡管手術(shù)治療庫欣病的治愈率可達65%-90%,但是患者應(yīng)該知道這種“治愈”是可能復(fù)發(fā)的，并且可能性較高，因此終身的內(nèi)分泌監(jiān)測是十分必要而且必需的。2011年10月11日7549
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孫發(fā)主任醫(yī)師 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 泌尿外科 皮質(zhì)醇增多癥（Hypercortisolism）又稱Cushing綜合征，系腎上腺糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）分泌過多的癥候群。多見于中、青年人，女性多于男性。 病因及發(fā)病 一、原發(fā)性 （一）腎上腺皮質(zhì)腺瘤 約占15％，系功能自主性細胞的增生，不受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）影響。多為單側(cè)，以致除腺瘤外的腎上腺皮質(zhì)呈萎縮狀態(tài)。此腺瘤分泌皮質(zhì)醇不受外源性糖皮質(zhì)激素的抑制。 （二）腎上腺皮質(zhì)癌 約占2～5％，有分泌功能，不受ACTH影響。 二、繼發(fā)性 （一）垂體瘤或下丘腦－垂體功能紊亂 繼發(fā)于下丘腦－垂體病者可引起腎上腺皮質(zhì)增生，稱增生型皮質(zhì)醇增多癥，或柯興病，約占70％左右。在此組患者中有垂體前葉大腺瘤（直徑＞10mm者），伴蝶鞍擴大者約占10％。近年經(jīng)蝶竇的垂體顯微手術(shù)的經(jīng)驗，證實蝶鞍不擴大者80％以上有垂體微腺瘤（直徑＜10mm者）存在。相當一部分病人在摘除微腺瘤后治愈，另一部分病人可再復(fù)發(fā)，說明后者的發(fā)病與下丘腦－垂體功能紊亂有關(guān)。 （二）異位ACTH樣腫瘤 如肺癌（約占50％），胸腺癌、胰腺癌和前列腺癌等可以分泌類ACTH樣活性物質(zhì)，病理呈雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。由于原發(fā)的癌腫分化差，生存期較短，腎上腺皮質(zhì)激素增多的臨床表現(xiàn)多不典型。 （三）醫(yī)源性糖皮質(zhì)激素增多癥 長期大劑量的皮質(zhì)激素治療。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、播散性紅斑狼瘡、支氣管哮喘等可引起類似柯興病的癥狀，均伴有腎上腺皮質(zhì)萎縮和分泌功能減低，以及血ACTH濃度減低。 病理 一、皮質(zhì)增生 雙側(cè)腎上腺腺體增大，切面見皮質(zhì)增厚，呈黃褐色，顯微鏡下可見腎上腺皮質(zhì)束狀帶增寬，細胞增生、肥大。少數(shù)病全有束狀帶和網(wǎng)狀帶同時增生，球狀帶受壓，萎縮，甚至消失。 二、皮質(zhì)腺瘤 腺瘤多呈圓形或橢園形，直徑多為2～5cm之間，包膜完整，有時呈分葉狀。顯微鏡下見腺瘤含透明細胞和顆粒細胞，部分細胞核異型及深染。多數(shù)以顆粒細胞為主。 三、皮質(zhì)腺癌 生長快、體積較大，切面常見出血，壞死，有異型腺癌細胞和核分裂，浸潤或穿過包膜。晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺等處。 四、其他 骨質(zhì)疏松、肌肉和纖維組織萎縮，動脈硬化，左心室肥大，腎小管內(nèi)可能出現(xiàn)鈣鹽沉著，尿路結(jié)石，肝脂肪浸潤等。 臨床表現(xiàn) 發(fā)病多緩慢，個別病例可能在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床體征。 一、外貌 臉部及軀干的向心性肥胖為本病特征性體型。包括滿月臉，頸背部脂肪堆積，隆起，腹部膨出。四肢由于脂肪及肌肉萎縮顯得相對細小，面色紅潤而有光澤，有此脂溢出現(xiàn)象。皮膚變薄，易出現(xiàn)紫癜和瘀點，毛細血管脆性試驗多呈陽性。紫紋亦為本病特異性的體征，約56％陽性，經(jīng)常分布在下側(cè)腹部、臀部、肩部、腋前部等，紫紋中央寬，兩端細，呈紫紅色。面部及背部皮膚經(jīng)常發(fā)生痤瘡。體毛增多，增粗，色黑，部分病人有脫發(fā)現(xiàn)象。 二、高血壓 約80％患者收縮壓和舒張壓升高，通過合理的治療后，血壓可以下降或恢復(fù)正常。 三、肌肉骨骼系統(tǒng) 由于負氮平衡，肌肉萎縮，尤以橫紋肌為明顯。有骨質(zhì)疏松，脫鈣，以支重骨為明顯，如脊柱，骨盆可能發(fā)生病理性骨折。病人多自覺腰背痛，四肢乏力，傷口愈合困難。經(jīng)恰當治療后癥狀可有不同程度的改善。 四、性腺及生殖系統(tǒng) 女性患者多有月經(jīng)減少或閉經(jīng)，乳腺萎縮，陰蒂增大。如有明顯男性化者多系腎上腺癌。男性患者有陽萎，睪丸萎縮。 五、精神癥狀 情緒不穩(wěn)定，易沖動，失眠，定向障礙。嚴重者可呈抑郁狀態(tài)，個別病例可出現(xiàn)幻覺、幻想。經(jīng)治療后，一般精神癥狀可以很快消失，而抑郁癥狀則可持續(xù)數(shù)月至兩年，個別患者可能持續(xù)更久。 六、糖代射紊亂 約70％患者可有糖代謝紊亂，呈固醇性糖尿病，對胰島素不敏感。治療可以使糖代謝恢復(fù)正常。但如果病程太長，胰島β細胞變性，則將導(dǎo)致永久性糖尿病。 七、電解質(zhì) 血鈉正?；蚱?，血鉀多偏低，如改變顯著者應(yīng)考慮腺癌。血鈣，磷多在正常范圍，可以有輕度鹼中毒。 八、皮膚色素沉著 異位ACTH綜合征病人多有明顯色素沉著，有診斷意義。重癥腎上腺皮質(zhì)增生型病人皮膚色素也較深。 實驗室及其他檢查 一、一般檢查 紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量偏高。白細胞總數(shù)及中性粒細胞增多，淋巴細胞和嗜酸粒細胞絕對值減少。 二、尿17羥皮質(zhì)類固醇24小時含量明顯升高 超過 38.4μmol/24h（13.9mg/24h）（男）和30.9μmol/24h（11.2mg/24h（女）。 17酮類固醇合量也經(jīng)常超過40.3μmol/24h（11.6mg/24h）（男）和 37.3μmol/24h（8.5mg/24h）（女）。 三、血皮質(zhì)醇濃度升高 午夜超過0.28μmol/L（10.1mg/dl），晨8時安靜狀態(tài)超過0.69μmol/L（24.9mg/dl）。 四、血皮質(zhì)醇晝夜規(guī)律消失 即午夜皮質(zhì)醇濃度超過晨8時水平。發(fā)病早期即可出現(xiàn)晝夜節(jié)律消失。 五、小劑量地塞米松抑制試驗 皮質(zhì)醇增多癥不受抑制，其他反應(yīng)性或機能性皮質(zhì)醇增多癥均可使血皮質(zhì)醇濃度或24小時尿17羥皮質(zhì)類固醇含量下降超過基礎(chǔ)值的50％，主要用于與單純性肥胖癥鑒別。方法：簡化法；第一天晨8時測血皮質(zhì)醇濃度作為基礎(chǔ)值。午夜服地塞米松：1.5mg，次日晨8時復(fù)測血皮腩醇。正規(guī)法：第一天測晨8時血皮質(zhì)醇濃度或24小時尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，次日開始服地塞米松0.75mg，每天三次，共4天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對比。 六、大劑量地塞米松抑制試驗 腎上腺皮質(zhì)增生者多抑制超過50％，腎上腺腺瘤或腺癌則不受明顯抑制。方法，試驗前一天測血皮腩醇或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，以后服地塞米松2mg，每6小時一次，共5天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對比。 七、ACTH興奮試驗 正常人，單純性肥胖癥和腎上腺皮質(zhì)增生癥于注射ACTH后可使血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量升高2倍以上，腎上腺腺瘤或腺癌則無明顯升高。方法：簡化法，于晨8時抽血測皮質(zhì)醇濃度后立即肌肉或靜脈注射ACTH25mg，于8時半和9時分別抽血測皮質(zhì)醇濃度。正規(guī)法。第1、2天留24小時尿測17羥皮質(zhì)類固醇含量，第3、4天每天晨8時開始靜脈滴注ACTH24mg（加5％葡萄糖液500ml內(nèi)）持續(xù)8小時，同時每日測24小時尿17羥皮質(zhì)類固醇含量。 八、影像學(xué)檢查 屬于定位性檢查，包括B型超聲波檢查，CT掃描，腎上腺血管造影，磁共振檢查，靜脈導(dǎo)管分段采血測定皮質(zhì)醇等。有條件時也以進行131碘標記膽固醇的同位素掃描或γ照像以輔助診斷。 診斷及鑒別診斷 仔細分析化驗室結(jié)果和其他檢查結(jié)果，診斷并不困難。主要應(yīng)與單純性肥胖癥、異位ACTH樣腫瘤、糖尿病、其他腎上腺皮質(zhì)繼發(fā)性病變相鑒別。治療 一、一般治療 ①糾正低鉀血癥，每天口服氯化鉀或構(gòu)椽酸鉀3－9g，必要時可加服安體舒通。②糾正糖代謝紊亂，可以注射胰島素治療，患者經(jīng)常對胰島素不敏感，故劑量需根據(jù)病情逐步加大。③糾正負氮平衡，因蛋白分解大于合成，可酌情給予丙酸睪丸酮或苯丙酸諾龍。 二、腎上腺皮質(zhì)腺瘤或腺癌 經(jīng)糾正電解質(zhì)紊亂和酸鹼平衡失調(diào)，保持血壓正常和控制糖代謝紊亂后應(yīng)施行手術(shù)切除腫瘤。術(shù)中給予皮質(zhì)激素以維持應(yīng)激能。術(shù)后應(yīng)在激素替代治療的同時，每日肌注長效ACTH60～80U以使萎縮的腎上腺皮質(zhì)較快的恢復(fù)功能。兩周后逐漸減量，反應(yīng)欠佳者需較長期使用可的松替代補充。大多數(shù)病人能于3個月至1年內(nèi)逐漸停用替代治療。 三、腎上腺皮質(zhì)增生 以往多施行兩側(cè)腎上腺次全切除術(shù)，但術(shù)后緩解差，復(fù)發(fā)率高。有人主張兩側(cè)腎上腺全切除術(shù)，緩解較好，但需終生用皮質(zhì)激素替代療法，數(shù)年后部分病人（約10％）出現(xiàn)垂體分泌ACTH腺瘤，即Nelson綜合征，需手術(shù)治療。 腎上腺皮質(zhì)增生 如經(jīng)CT掃描和磁共振等項檢查，能確診垂體微型腺瘤者，可經(jīng)蝶竇施行垂體腺瘤顯微切除手術(shù)。術(shù)后也應(yīng)給予替代療法。 四、對不能手術(shù)治療的腎上腺皮質(zhì)增生或腺癌可以口服氨基導(dǎo)眠能0.4g 每天三次口服，副作用較小，主要為消化道反應(yīng)、皮疹、嗜睡等。也可以作為手術(shù)前準備用藥。也可試用甲吡酮每天2～6g，分次口服。也可試用O，P－DDD每天2～10g，分次口服，但副作用較大，中斷治療將影響療效。有效者可以得到臨床緩解，但不能根治。2011年12月26日22809
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