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2023年03月03日
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段彥龍主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 血液腫瘤中心 年度患教會已經(jīng)順利完成,會前及會后有一些家長留言,在此一并解答:1.兒童淋巴瘤化療期間及化療結(jié)束短期內(nèi)為什么要吃“大白片”?什么時候吃?這個問題比較普遍,也是醫(yī)生最為擔心家長可能會不重視、患兒可能會遺漏的問題,因此我在好大夫在線專門做了科普宣教,請見鏈接兒童淋巴瘤/白血病化療期間為什么要吃大白片?2.淋巴瘤患兒為什么要低脂或無脂飲食?部分兒童淋巴瘤治療期間對飲食要求比較高。低脂或無脂飲食指的是T或B細胞淋巴母細胞淋巴瘤或NK/T淋巴瘤等需要應(yīng)用“門冬酰胺酶”這個藥物治療期間的飲食要求。因為門冬酰胺酶會影響人的糖、蛋白質(zhì)以及脂類三大代謝,特別是脂類代謝。用藥期間可能會發(fā)生高脂血癥,而且用藥期間一般與激素類藥物合用,會令人食欲增加,同時藥物本身也可能會引起血糖血脂的紊亂。因此如果孩子同時飲食脂肪含量高,就會進一步加重高脂血癥,增加胰腺等消化器官分泌更多地消化液而增加胃腸道負擔。如果高脂血癥及糖代謝紊亂以及胰腺導管阻塞等嚴重到一定程度或者飲食不規(guī)律不衛(wèi)生導致腹瀉等情況,就可能會誘發(fā)胰腺炎等嚴重的并發(fā)癥,輕者延誤化療、重者甚至引起休克危及生命,因此需要低脂甚至是無脂飲食護理。另外,有的孩子胃腸道受腫瘤浸潤,或者有的化療期間孩子胃腸功能弱,食欲差、消化不良,胃腸黏膜受損傷,不易消化復雜的食物。因此總體而言,化療期間以“干凈、衛(wèi)生、好消化”為原則,不宜“大補”。此前我已經(jīng)專門寫了科普:預(yù)防和識別兒童淋巴細胞白血病/淋巴瘤化療中的14種急性毒性反應(yīng)里有比較詳細的針對淋母化療相關(guān)并發(fā)癥的介紹。3.B淋巴母細胞淋巴瘤結(jié)療后的飲食起居應(yīng)該注意什么?淋巴瘤母細胞淋巴瘤通常需要半年到9個月左右的方案相對較強治療以及一年半的維持治療。在前一階段強化療(中危半年、高危9個月)化療結(jié)束后,進入維持治療。維持治療期間,需要繼續(xù)口服“大白片”,按計劃序貫化療,不能漏藥,每周監(jiān)測血常規(guī),家長做好用藥及血常規(guī)的記錄,觀察孩子的癥狀體征,定期看醫(yī)生遵從醫(yī)囑。同時做好孩子日常的護理。包括飲食方面繼續(xù)“干凈、衛(wèi)生、好消化”為原則,不宜“大補”,飲食要多樣性,多吃綠葉菜及新鮮水果,鼓勵孩子適度體育活動,逐漸恢復體力,融入正常社會。日常做好手衛(wèi)生及飲食衛(wèi)生,不去人多衛(wèi)生差以及陰暗潮濕容易滋生細菌真菌的地方。4.間變大細胞淋巴瘤兒童維持期間免疫力低,一直吃著脾氨肽,如果停藥就會起皮疹,請問脾氨肽可以常吃嗎?維持化療期間也需要定期監(jiān)測免疫功能?;熎陂g建議口服“大白片”預(yù)防機會性肺炎,維持期間,孩子的免疫功能較強化療期間會有恢復,免疫重建階段會有“高敏狀態(tài)”發(fā)生的現(xiàn)象,表現(xiàn)為容易過敏。處理原則是盡量避免過敏原的暴露,如果過敏嚴重者嚴重到影響正常生活者可以應(yīng)用抗過敏藥。是否需要應(yīng)用其他免疫調(diào)節(jié)劑根據(jù)每個孩子具體情況具體分析。5.間變大細胞淋巴瘤維持2年后以什么標準判定不用繼續(xù)維持?維持期間飲食也要和化療時一樣嗎?間變大細胞淋巴瘤的特點是對化療早期敏感,但后期容易復發(fā)。尤其是大化療結(jié)束1-2年內(nèi)復發(fā)率相對高,因此對一些高危的孩子建議孩子完全緩解后繼續(xù)維持治療1-2年,就是說以對孩子傷害相對小的代價幫助孩子度過容易復發(fā)的高危險段,一般維持至完全緩解后2年,復發(fā)率就降低了很多。這期間需要定期監(jiān)測ALK等瘤標,評估瘤灶緩解情況及評價臟器功能。維持期間,孩子的免疫功能較強化療期間會逐漸恢復,飲食同樣繼續(xù)“干凈、衛(wèi)生、好消化”為原則,不宜“大補”,飲食要多樣性,多吃綠葉菜及新鮮水果,鼓勵孩子適度體育活動,逐漸恢復體力,融入正常社會。2023年02月26日
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李肅副主任醫(yī)師 上海力泉醫(yī)院 血液科 01中樞淋巴瘤的治療策略對于比較年輕的中樞淋巴瘤患者來說,初始誘導治療有較好的緩解作用,而后用自體造血干細胞移植進行鞏固治療。?中樞淋巴瘤自體移植前的誘導治療選擇以大劑量MTX為主的聯(lián)合化療能夠提高中樞彌漫大B淋巴瘤的完全緩解率。MTX(甲氨蝶呤)單藥CR率僅35%,PFS15個月;MTX+IDA(伊達比星)治療組CR率68.2%,PFS30個月,優(yōu)于單用MTX。自體移植無論在中國還是歐美的中樞淋巴瘤治療指南中,都是緩解后一線鞏固治療首選。中樞淋巴瘤自體移植含賽替派的預(yù)處理方案接受挽救ASCT的復發(fā)PCNSL(中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤)患者更加虛弱,深靜脈血栓,肺栓塞,敗血癥的發(fā)生率更高挽救ASCT的PFS和OS優(yōu)于單藥化療或者聯(lián)合化療,2-3年生存率在45%-64%治療相關(guān)死亡主要體現(xiàn)在>60歲的老年患者中中樞淋巴瘤自體移植的適合人群包括以下特點:低于65歲無影響移植的相關(guān)嚴重臟器合并癥神經(jīng)功能相對比較健全對化療敏感小結(jié):中樞淋巴瘤的治療一般以大劑量MTX為主的聯(lián)合化療去提高中樞彌漫大B淋巴瘤的緩解率。02科普答疑精華貼問題1:7月底父親發(fā)燒后全身無力,右手開始寫字不利索,去醫(yī)院做了核磁共振,發(fā)現(xiàn)腦部有一角硬幣大小的腫瘤,開始以為是腦腫瘤。8月5日開顱手術(shù)切除,手術(shù)很成功,本以為一切都在往好的方向發(fā)展了,切片后拿到報告說是高侵襲性彌漫大B要轉(zhuǎn)血液科。醫(yī)生今天和我們家屬科普了這個中樞神經(jīng)淋巴瘤后說了一些大致的方案,化療后存活率只有2-5年,有沒有這個恢復的很好的?李肅醫(yī)生:中樞淋巴瘤比起其他類型的癌腫好一些。但是手術(shù)并不能治愈中樞淋巴瘤,有一定復發(fā)的可能。對于中樞淋巴瘤我們有很多治療手段。其中最常規(guī)的就是放化療,當然還包括靶向治療、CAR-T、自體干細胞移植等治療手段會在不同的階段使用。對于初治的患者來說一般會先用聯(lián)合化療達到一定緩解之后,進行自體造血干細胞移植鞏固。如果是難治復發(fā)的情況,我們將采用二線治療手段包括靶向藥、CAR-T、PD-1等。對于上述情況家屬也不用過分擔心,還是有機會可以治愈的。問題2:母親66歲剛確診原發(fā)性中樞神經(jīng)淋巴瘤不久,5月底開始住院,從能走路,到現(xiàn)在癱在床上。該檢查的都檢查了,準備開始首次化療,我姐的建議是不做化療,回來用中藥調(diào)理,母親也不會這么痛苦!我和二哥的建議是做化療,先做兩個療程看看效果,不然現(xiàn)在就出院,感覺像等死。我大哥在某音上看到說很多做化療的都中途去世了,化療就是傷敵一千,自損八百,之后身體會越來越差,該怎么辦?。坷蠲C醫(yī)生:對于中樞淋巴瘤這樣一個惡性度很高,進展速度很快的腫瘤類型,最有效的手段還是進行化療。就像前面的病例分享所提到,經(jīng)過化療可以將病理的狀況先控制住,最終將腫瘤細胞清除,達到一個良好的治療效果。控制腫瘤是根本,必須進行規(guī)范的治療。在化療的過程中,可能會出現(xiàn)一些例如骨髓抑制、感染、血小板白細胞低等副作用,這些都是在治療的過程中不可避免的。專業(yè)的醫(yī)生會盡全力減少并發(fā)癥對患者身體造成的損傷,同時絕大部分副作用都是可以控制的。問題3:母親是彌漫大B細胞淋巴瘤,原發(fā)是扁桃體,CR后,復發(fā)轉(zhuǎn)移到腦了,醫(yī)生用的是美羅華+甲氨蝶呤+出院后服用替莫唑胺,可是甲氨蝶呤的量才1.6g,這是保守治療嗎?李肅醫(yī)生:無論是原發(fā)還是繼發(fā)的彌漫大B細胞淋巴瘤,轉(zhuǎn)移到中樞的話,一般建議甲氨蝶呤的量是3.5g每平米起步。根據(jù)患者具體的自身情況,比如說血象恢復比較快,整個治療過程中肝腎功能都沒有太大影響的話,在后續(xù)的療程里可以用標準計量去打。如果患者的身體情況不夠理想,那大劑量的甲氨蝶呤會讓患者無法耐受。問題4:父親75歲了確診為顱內(nèi)淋巴瘤。由于之前誤診為腦梗和多發(fā)性硬化癥,耽誤了最佳化療時間,現(xiàn)在腫瘤已經(jīng)有6那么大了。問診過許多大醫(yī)院都說唯一的一線希望就是放療了,還有其他治療方法嗎?李肅醫(yī)生:上述病例缺少了具體的病例類型報告。從一般情況來說,顱內(nèi)淋巴瘤絕大多數(shù)都是彌漫大B細胞淋巴瘤?;谶@個情況,如果75歲的這位患者的心肝肺腎都比較穩(wěn)定沒有既往病史的話,也是可以考慮進行化療的。聯(lián)合化療不適合高齡患者,可能無法耐受,但是單藥的MTX應(yīng)該是可以耐受的?;熀罂梢杂梅暖熯_到一個更好的效果。當然現(xiàn)在也有很多針對老年人的新藥,也能對中樞淋巴瘤起到一個比較好的作用,延長老年中樞淋巴瘤患者的生存期。還是有比較多的治療選擇的。問題5:女、64歲、2型糖尿病,4個月前完成新冠疫苗第二針接種,2月初發(fā)病、2月14開顱手術(shù),臥床2月,目前恢復基本手動、自理能力,進行3次化療。無病灶轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,醫(yī)院建議用奧布替尼片(每天3片,至少持續(xù)2年),想問問有沒有更好的治療辦法?李肅醫(yī)生:患者的化療效果比較好,如果評分能達到CR,身體也能耐受,可以考慮做一個大劑量化療+自體造血干細胞移植鞏固治療。如果要進行自體造血干細胞移植,需要先做兩件事:首先要做一個PET-CT去評估,然后打升白針或用其它更合適的手段做一個穩(wěn)態(tài)動員。只要采集到足夠的造血干細胞,患者自身可以耐受移植的,之后就不用奧布替尼進行維持治療了。問題6:24歲得了中樞淋巴瘤,經(jīng)治療得到了緩解,已經(jīng)過去了4年有余,目前正常工作生活,請問我平時需要注意些什么?李肅醫(yī)生:一般來說,3年以上復發(fā)的幾率就比較低了,5年以上我們認為就是治愈了。建議每年做一個頭顱增強磁共振觀察一下,同時維持平時的工作生活節(jié)奏就可以了。問題7:原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的生存期是多少?李肅醫(yī)生:初治患者經(jīng)過有效的治療和自體造血干細胞移植后,3-5年無病生存的概率是75%左右。如果復發(fā),就進入了一個復發(fā)再治療的階段。復發(fā)的患者一般來說生存期是2-3年左右。復發(fā)的患者治療更多的是要聯(lián)合其它的治療手段。問題8:中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤容易復發(fā)嗎?李肅醫(yī)生:中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤一般以彌漫大B淋巴瘤為主,屬于高侵襲性淋巴瘤,所以還是比較容易復發(fā)的,但是也有一定治愈的可能性。這還是要取決于腫瘤本身的生物學特性,不同的基因表型對于治療來講也是不一樣的。同時,復發(fā)跟治療強度也有關(guān)系。比如患者用單藥治療緩解深度不夠的話,也是有可能復發(fā)的。所以在能耐受的情況下,還是建議大劑量化療+自體造血干細胞移植,可以大大降低復發(fā)率。問題9:原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤常見的癥狀有哪些?李肅醫(yī)生:主要以腦部腫瘤壓迫引起的相關(guān)癥狀包括頭痛、嘔吐、精神方面的改變、嗜睡為主。還有局部體征包括:手腳麻木抬不起來、偏癱、語言功能障礙、走路不能走直線,癲癇發(fā)作、下肢癱瘓、失明,視覺模糊等。?以上內(nèi)容由科普答疑后整理,不作為診斷依據(jù)。2023年02月22日
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黃海雯主任醫(yī)師 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 血液科 這個病人的問題是,醫(yī)生治療淋巴瘤只能用來拉多胺嗎?沒有其他的藥物替代此藥嗎?是大B細胞淋巴瘤?雖然是大B細胞淋巴瘤,但是我不太清楚你到底什么情況?。? 啊,為什么要用來那度胺,是什么情況下加了來那度胺,或者說什么情況下考慮給你用來那度胺了。 是在維持階段還是在治療階段啊,我們對一些老年的高危的彌漫大比的病人,我們知道我剛才在前面已經(jīng)講到了,中國的指南和共識當中,對于高危的IP評分大于等于三分的明白,大病的病人推薦去做自體移植的,那如果是說啊,老年的病人,60歲,65歲以上的體能狀態(tài)差,不能接受。 啊,自體移植耐受不了,自體移植同時又是高危的,那么對于這部分病人,如果擔心他有復發(fā)的話,我們建議用來那多胺來進行維持。 這是目前有循證的依據(jù)的,哎,就是說大型的臨床實驗證實有用的這樣的一個呃方法,那么其他的話,對于一些復發(fā)難治的病人,如果是復發(fā)難子的,那并且是來源于生發(fā)中心,嗯,這個亞型的,也就是說細胞起源是來源于。 生發(fā)中心呢?那么對于這部分的米曼大比的病人呢?聯(lián)合來納多安是有獲益的。 好嗎? 所以你這個問題呢,沒有前面的一個背景,所以我只能給你這些參考,供你參考了2023年02月15日
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 背景伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma,BL),一種兒童青少年發(fā)病率較高,成人少見的高侵襲性惡性B細胞淋巴瘤。發(fā)病部位除了淋巴結(jié)以外,胃腸道是另一處非常常見的受累及部位,很多患者因腹痛,腹腔包塊,甚至消化道穿孔,出血等并發(fā)癥起病。此外,這種高侵襲性的淋巴瘤,侵犯骨髓,產(chǎn)生類似白血病樣的白細胞高、貧血、血小板減少等表現(xiàn)也屢見不鮮。和其他B細胞淋巴瘤的診斷略有不同,確定診斷除了靠活檢病理之外,F(xiàn)ISH檢測基本是必不可少的。FISH發(fā)現(xiàn)Myc基因斷裂,而沒有Bcl2和Bcl6的異常是診斷伯基特淋巴瘤的重要依據(jù)。伯基特淋巴瘤治療也存在特殊性,這種淋巴瘤初治時大概率表現(xiàn)為化療敏感,因此診斷后及早開始化療是主要的治療手段,當然,如果發(fā)病時就存在消化道出血、穿孔、腸梗阻等嚴重并發(fā)癥時,則需要先行外科處理,隨后同樣要盡早開始全身化療。初治伯基特淋巴瘤患者化療需要采用高劑量高強度的方案,由于兒童患者較多,適合兒童的高劑量化療在伯基特淋巴瘤兒童患者中取得了極佳的療效,超過80%的兒童患者可獲得治愈。然而,成年人由于化療耐受性不如兒童,化療強度難以達到兒童方案的強度,加之部分患者診斷初期,身體狀態(tài)不佳或診斷不夠明確,而采用了中等的方案化療,致使很多患者緩解深度不夠,殘留病灶死灰復燃,逐漸發(fā)展成為復發(fā)狀態(tài)。也有一些患者具有其他不良分子突變,特別是合并TP53突變,也使得化療療效變差。伯基特淋巴瘤預(yù)后可謂是兩極分化,對于能耐受規(guī)范化療,緩解良好的兒童或青少年患者治愈率較高,然而少數(shù)患者一旦出現(xiàn)復發(fā)難治,特別是出現(xiàn)化療耐藥的頑固病灶時,預(yù)后極差。這些患者病情進展往往非常迅速,挽救治療中如何抓住每一次稍縱即逝的治療時機,如何綜合利用現(xiàn)有的化療、免疫治療、移植等治療手段進行有效救治是極具挑戰(zhàn)性的臨床問題?,F(xiàn)將我們淋巴瘤/骨髓瘤中心治療并完成了3年長期隨訪的一例成人復發(fā)難治的伯基特淋巴瘤患者的救治情況,分享如下:患者發(fā)病及既往治療情況患者,男,20歲,2019年6月無明顯誘因出現(xiàn)間斷腹痛,伴惡心、嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物,同時伴有黑便5次,量約500g左右,大便無粘液及膿血,無頭暈、頭痛,無胸悶、氣短,就診于當?shù)蒯t(yī)院,給予輸液治療(具體不詳),未見明顯好轉(zhuǎn)。后就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院普外科,診斷為“腸套疊”,給予手術(shù)治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn),術(shù)后病理回報:回盲部非霍奇金B(yǎng)urkitt淋巴瘤,腫瘤直徑2.5cm,侵及腸壁全層,回盲瓣、闌尾、環(huán)狀切緣均可見腫瘤累及,結(jié)腸周圍淋巴結(jié)(2/22)可見腫瘤累及。免疫組化:Bc1-2(-),Bc1-6(+),CD10(+),CD20(+),?cMyc(+80%)?CD21(-),CD79a(+),CD99(+),CKpan(-),ki-67(>+90%),MUM-1(-),TdT(-)。原位雜交:EBER(-)。FISH檢測:c-Myc(+)、Bcl2(-)、Bcl6(-)。PET/CT:多處骨髓腔內(nèi)高代謝影,雙上頜竇內(nèi)、頸部、左腋窩、雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)多發(fā)高代謝淋巴結(jié),脊柱旁、頸椎錐孔區(qū)、腹盆腔內(nèi)腹膜及多處腸管彌漫代謝增高,考慮淋巴瘤廣泛累及。Ann-Arbor分期IV期。骨穿及腰穿檢查均為陰性。(如圖1)患者術(shù)后2周,無不適且切口愈合良好。后分別給予Hyper-CVAD-A方案及Hyper-CVAD-B方案。完成A-B方案交替化療后,復查PET/CT:?肝被膜區(qū)及左右腹膜高代謝病變部分為新發(fā),提示腫瘤緩解不良,進展(PD)。(如圖2)患者由于治療效果不佳,遂來我院進一步診治。入我院情況患者入院時訴腹部不適,陣發(fā)性絞痛,可忍受,無發(fā)熱,二便正常。余無特殊不適。入院體格檢查:神清,消瘦。體溫:36.7℃,脈搏:98次/min,呼吸:20次/min,血壓:110/80mmHg;下腹部可見一長約15cm縱行手術(shù)瘢痕,右下腹可見直徑約1cm的手術(shù)瘢痕;觸診:腹軟,右下腹可觸及一約34cm大小腫塊,無壓痛,邊界清,質(zhì)中;血常規(guī):白細胞?4.9910^9/L,血紅蛋白86g/L,血小板?41810^9/L,中性粒細胞?3.710^9/L,淋巴細胞?0.5710^9/L;生化:乳酸脫氫酶?968U/L。入院后再次完善了腹腔內(nèi)包塊穿刺,復核了病理,補充了流式及基因檢測:病理:(左腹部)Burkitt淋巴瘤:形態(tài)呈彌漫增生的中等大小異常淋巴細胞,可見“星空”現(xiàn)象。免疫組化結(jié)果:CD3(-),CD20(+,95%強),CD19(+,95%強),CD22(+,95%強),CD38(+,95%強),CD10(+),C-myc(85%+),TdT(-),P53(95%+,強弱不一),PD-1(-),PD-L1(背景細胞+),bcl2(-),bcl6(+),Ki-67(95%+),CyclinD1(-)。原位雜交結(jié)果:EBV-EBER(-);(如圖3)?腫瘤組織流式:99.44%表達CD19、CD22、CD10、CD20、Kappa、CD269、CD38,不表達CD5、Lambda、CD7、CD44和CD34.腫瘤組織基因二代測序:TP53、ID3、GNA13、TPMT、DDX3X、MACF1基因突變。入院診斷:復發(fā)難治伯基特淋巴瘤,IV期,伴TP53突變思考患者為明確診斷的伯基特淋巴瘤,和大多數(shù)伯基特淋巴瘤表現(xiàn)出的對化療敏感不同,本例患者接受了相對強度較大的HyperCVAD-A/B方案化療,居然沒有達到緩解,反而出現(xiàn)了新發(fā)病灶,屬于原發(fā)難治型。結(jié)合患者基因檢測,出現(xiàn)了多個對預(yù)后有不良影響的基因突變,特別是TP53,DDX3X,ID3基因的聯(lián)合出現(xiàn),使得腫瘤細胞在細胞周期,DNA損傷修復等多方面出現(xiàn)的異常,可能是患者原發(fā)難治的原因所在。由于患者在前期使用的化療方案強度已經(jīng)很大,預(yù)計腫瘤的耐藥性顯著,通過化療提高療效或達到治愈的可能性已經(jīng)不大,因此進一步高強度化療僅考慮作為穩(wěn)定病情,縮減腫瘤的過渡手段。結(jié)合本中心伯基特淋巴瘤免疫治療的經(jīng)驗,對于化療耐藥型伯基特淋巴瘤以CART治療為核心的綜合治療手段或可獲得一定的療效。此外,伯基特淋巴瘤殘留病極易復發(fā),深度緩解是達到長期治愈的必要條件,因此若能獲得緩解,需要采用免疫治療參與強化鞏固治療。為此我們制定了強化療-CART-鞏固強化的整體治療策略。由于伯基特淋巴瘤一旦復發(fā),進展極快,因此,這一系列的治療措施務(wù)必要環(huán)環(huán)相扣,抓住每次的治療時機。我院治療情況首先,由于患者進展較快,腫瘤負荷較重,結(jié)外病灶多,但一般情況尚可,年輕。因此我們采用了適當減量的兒童強化方案進行了化療減瘤,具體采用的是R-COPADM方案化療,同時加強腰穿及鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞侵犯?;熯^程比較順利,患者順利度過骨髓抑制期,歷經(jīng)短暫的感染,治療后好轉(zhuǎn)?;熀蠡颊咦杂X腹痛癥狀有所好轉(zhuǎn)。????化療一療程后20天(2019-11-04)腹部超聲初步評估:病灶1:肝臟右葉前方可見低回聲包塊,大小約7.3×5.2×3.7cm;病灶2:臍左下方腹膜外,大小約4.7×4.0×3.6cm;病灶3:?腹膜后多個低回聲包塊,范圍約7.8×5.5×5.6cm;B超初評:療效可能達PR。????大劑量化療后腫瘤快速增長得到了遏制,但緩解深度對于伯基特淋巴瘤來說遠遠不夠,考慮到患者多次高劑量化療后療效有限,我們抓住這次部分緩解的機會,暫時不繼續(xù)行高劑量化療,果斷轉(zhuǎn)向CART-細胞免疫治療。????患者血象恢復后,2019-11-08我們采用了類ICE聯(lián)合FC的減瘤+清淋預(yù)處理,隨后于2019年11月18日回輸鼠源CD19-CART細胞,?總輸注量3.35×106/Kg;?輸注后第1天,出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫38.4℃,無肝腎損害,間斷惡心,CRS評為1級,給予退熱對癥處理:激素共應(yīng)用5天,單日最大劑量8mg,持續(xù)7天后緩解;過程中未出現(xiàn)ICANS及感染。監(jiān)測CART在體內(nèi)擴增良好。CART后進行B超監(jiān)測患者病灶變化情況:(如表1)?CART后1個月PET/CT評估為PR患者按計劃在短期內(nèi)完成了化療減瘤及CD19-CART細胞治療,在連續(xù)緊湊的治療下,患者腫瘤達到了很大程度的緩解,接近完全緩解。而且從前期的治療反應(yīng)中我們發(fā)現(xiàn),首先,作為年輕患者對治療的耐受性良好;第二,患者腫瘤對化療不是完全耐藥,高強度化療仍能進一步縮減腫瘤,為自體造血干細胞移植提供了可能性;第三,患者腫瘤對CART細胞免疫治療反應(yīng)顯著?;谏鲜鎏卣鳎覀?yōu)榱诉M一步提高緩解深度,降低復發(fā)風險,向治愈努力,我們計劃盡快采取第三步治療,自體移植聯(lián)合CART治療的強化鞏固治療?;颊哂谑状蜟ART治療后近兩個月進行了自體造血干細胞采集。隨即開始行自體造血干細胞聯(lián)合CD22-CART細胞治療。2019-12-28,給予標準BEAM方案預(yù)處理化療,隨后先后回輸自體造血干細胞及全人源CD22-CART細胞(細胞量為3.26×10^6/Kg)。輸注后出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫40.2℃,伴低血壓、低氧血癥、惡心嘔吐及大便次數(shù)增多,CRS評為3級,給予退熱、補液升壓、吸氧、止吐、止瀉等對癥治療,同時給予激素、達沙替尼等抑制CRS反應(yīng)。處理:激素共應(yīng)用6天,單日最大劑量(甲潑尼龍50mg),持續(xù)12天后緩解;過程中未出現(xiàn)ICANS。中性粒細胞在第13天植入成功,血小板在第14天植入成功。監(jiān)測CD22-CART擴增情況,提示CART擴增良好,擴增峰值出現(xiàn)在回輸后第11天。完成上述治療后的2個月,進行移植后首次PET/CT評估,達到完全代謝緩解。(如圖4)?隨后患者結(jié)束治療,定期隨訪,患者治療后定期復查,治療后9個月、12個月、18個月、30個月復查,均保持完全緩解。自患者復發(fā)難治后于2019年10月來我院就診至今3年余,保持無病生存。?寫在后面成人伯基特淋巴瘤是臨床上比較少見的淋巴瘤亞型,在現(xiàn)代的免疫化療為主的治療體系下,其療效和預(yù)后呈現(xiàn)兩極分化的狀態(tài),對化療敏感,能通過高劑量化療達到深度緩解的患者,治愈率很高。而少部分復發(fā)難治伯基特淋巴瘤患者,一旦失去對化療的敏感性,預(yù)后極差。既往的各種挽救性治療手段,無論是連續(xù)高劑量化療,自體移植或是異基因造血干細胞移植都很難改善患者預(yù)后。加之伯基特淋巴瘤進展迅速,因此復發(fā)難治患者生存期很短。起病時腫瘤負荷過大,早期化療強度偏低,中樞預(yù)防措施不足,腫瘤合并TP53突變,DDX3X突變,表觀遺傳學基因突變等因素是后期出現(xiàn)復發(fā)難治的常見原因。在救治在這類患者中,我們發(fā)現(xiàn):1.一旦發(fā)現(xiàn)化療耐藥,盡早考慮加入CART治療。反復的嘗試不同高劑量化療方案或嘗試局部放療,往往收效甚微,而且導致患者免疫功能弱化,淋巴細胞功能毀損,甚至失去CART治療機會。2.對于年輕患者來說,無論是化療或CART治療,不能滿足于部分緩解,而停止治療進行觀察。即使殘留病灶不大,但對于伯基特淋巴瘤來說都是危險的,只有達到深度的完全緩解,才能有更大把握把緩解轉(zhuǎn)化為長期生存。3.伯基特淋巴瘤復發(fā)極快,每個治療階段都要做好下一步治療的預(yù)案,不能因為任何原因影響治療的進度,如果錯失治療時機,很容易前功盡棄。4.隨著CART技術(shù)的不斷發(fā)展,多靶點多療程的CART治療成為可能,除CD19之外,CD22,CD20,CD79b,CD70等靶點均有臨床研究正在進行。雙靶點,雞尾酒,主動序貫等治療策略也為難治型患者提供了更多的治療選擇。值得注意的是多次CART治療對患者淋巴細胞數(shù)量和功能要求更高,需要注意保護或提前采集。5.自體移植、異體移植與CART聯(lián)合有明顯的協(xié)同作用,可能是更強有力的鞏固治療方式,關(guān)鍵是治療時機和風險控制??傊?,成人復發(fā)難治伯基特淋巴瘤的治療仍然充滿挑戰(zhàn),很多問題有待解決,期待未來更多的新藥新技術(shù)的發(fā)展為這類高危患者帶來希望。2023年02月13日
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 一、?概括肺黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細胞(黏膜相關(guān)淋巴組織來源的結(jié)外邊緣B區(qū)淋巴瘤,MALT)淋巴瘤是一種原發(fā)于肺部的非霍奇金淋巴瘤,起源于支氣管相關(guān)淋巴組織。其概念最初由Isaacson和Wright在1983年提出,被定義為:在粘膜和腺體等組織發(fā)生,具有邊緣帶B細胞分化和表型,低度惡性的結(jié)外B細胞淋巴瘤。腫瘤多發(fā)生于正常存在MALT的組織,也可發(fā)生在正常不存在MALT的器官或組織,由中心細胞樣淋巴細胞、單核細胞樣B細胞、小淋巴細胞和漿細胞構(gòu)成,浸潤生長,形成淋巴上皮病變。肺MALT淋巴瘤臨床發(fā)病率低,直至1984年Isaacson等[1]才明確提出肺MALT淋巴瘤概念,隨后相關(guān)病例報道陸續(xù)出現(xiàn),國內(nèi)外對肺MALT的研究逐漸展開,然而截至目前臨床上肺MALT誤診漏診情況仍頻發(fā)。二、?臨床表現(xiàn)肺相關(guān)性患者最常見的臨床癥狀是咳嗽、咳痰、胸悶,同時部分患者存在胸痛、咯血、發(fā)熱等癥狀。肺MALT淋巴瘤患者肺部影像學常表現(xiàn)為雙肺片狀實變,實變中多包含空氣支氣管征,臨床中這種影像學表現(xiàn)常見于感染性病變,因此肺MALT淋巴瘤常被誤診為肺炎。部分患者肺部病變成多發(fā)毛玻璃樣改變,伴肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大,與肺腺癌改變相似。結(jié)合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),片狀實變、空氣支氣管征、多發(fā)結(jié)節(jié)影是肺MALT淋巴瘤最常見的影像學改變。臨床中此類影像學改變的患者,在考慮常見疾病治療未見好轉(zhuǎn)時,需考慮肺MALT淋巴瘤的可能。近期,林斌等[15]用影像學組結(jié)合機器方法有效鑒別出了肺MALT淋巴瘤及肺腺癌,準確率高達90%。影像學組方法可能成為一種鑒別肺MALT淋巴瘤與其他疾病的有效方法,縮短肺MALT淋巴瘤診斷時間,為臨床診療爭取時間。MALT淋巴瘤常見于胃腸道(占所有MALT淋巴瘤的66%),除胃腸外,眼附屬器、肺部、唾液腺、甲狀腺和皮膚較常發(fā)生[16],發(fā)生于氣管的肺MALT淋巴瘤臨床罕見。臨床中對于肺MALT淋巴瘤患者可行支氣管鏡檢查,有利于及早發(fā)現(xiàn)氣管問題,提前采取措施避免呼吸困難的發(fā)生。目前,肺MALT淋巴瘤的診斷均依賴病理診斷,病理診斷也是醫(yī)學界公認的疾病診斷“金標準”。目前對于肺部病變,取樣方式常見CT引導下活檢、氣管鏡活檢、外科手術(shù)等。CT引導下活檢和氣管鏡活檢取樣方式創(chuàng)傷小、用時短、恢復快,臨床更易被患者接受,但是所取組織數(shù)量及位置受限,容易因材料不足或取樣偏差導致病理結(jié)果與實際不符,患者是否考慮肺MALT淋巴瘤,是否有必要進行病理診斷等,需要臨床醫(yī)生綜合評估患者病情進行判斷。三、?病例患者左側(cè)腹部疼痛兩年余,2022-6行肺CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺占位,PET提示:右肺上葉前段前壁胸膜下團塊影高度攝取FDG,4.31.7cm,SUVmax10.7,結(jié)合病理,考慮淋巴瘤。于齊魯醫(yī)院行右肺占位穿刺活檢,診斷為不除外MALT淋巴瘤,CD20(+),CD79A(+),KI67(15%)。2022-6-27至7-15行局部放療共15次。我院病理會診結(jié)果示:(右肺穿刺活檢),符合非霍奇金結(jié)外粘膜相關(guān)B細胞淋巴瘤。2022-08就診于北京腫瘤醫(yī)院,病理會診確診為MALT。既往史:否認肝炎、結(jié)核、高血壓及冠心史,否認外傷手術(shù)史,否認藥物食物過敏史。初診【2022-08-31】自訴現(xiàn)感左腹部隱痛,咽部不適,無發(fā)熱、盜汗及消瘦等癥狀,納眠可,二便調(diào)?!咎幏健?.中藥:黃芩9陳皮9清半夏9黃連9甘草6紅參片9干姜6雞內(nèi)金9延胡索9川楝子9肉豆蔻9山慈菇9炒山藥20干姜9小茴香9蒲公英202.膏方:甘草60砂仁30白芍200炒麥芽60炒谷芽60山慈菇150蜂房150炒僵蠶200雞內(nèi)金100麥冬150天冬150連翹100女貞子150墨旱蓮200白花蛇舌草300蒲公英200小薊300半枝蓮300重樓200荔枝核300漏蘆200夏枯草300西洋參300靈芝300黃芪300蘆根200淡竹葉90茯苓300焦三仙150龜板膠100飴糖100高良姜60鹿角膠200百合300北沙參200【2022-09-14】患者自覺前胸部及胃部疼痛減輕,手指關(guān)節(jié)疼痛,腹股溝處疼痛?!咎幏健恐兴帲荷戏饺ド酱裙剑{(diào)沉香6百合30重樓12【2022-09-28】患者服藥后胃痛次數(shù)減少,后背仍有痛感,受涼后后頸部疼痛,手指關(guān)節(jié)疼痛,腹股溝疼痛緩解,服用膏方后輕微惡心、頭暈,納一般,大便3-4次/日,小便調(diào)。【處方】中藥:2022-08-31日方調(diào)枳殼9焦山楂9【2022-10-12】患者活動后咽喉部呼吸疼痛不適,胃痛減輕,手指關(guān)節(jié)仍疼痛。大便2次/日,小便調(diào)。【處方】1.中藥:黃芩9陳皮9清半夏9黃連9甘草6紅參片9干姜6延胡索9川楝子9雞內(nèi)金9煅瓦楞30桑螵蛸15山慈菇122.活血止痛散2扎【2022-10-26】患者前胸部、咽部、手指關(guān)節(jié)、腹股溝疼痛,后背部及腹部畏寒喜暖,,大便2次/日,小便調(diào)?!咎幏健恐兴帲荷戏秸{(diào)桑枝10柴胡10桂枝10干姜9四、?分析本病發(fā)病雖與正虛有關(guān),但早期則以痰凝結(jié)滯為基本病理。《丹溪心法·痰病》所云“凡人身上中下有塊者多是痰”。飲食不節(jié),脾失健運,外感寒濕,困遏脾陽,,氣郁化火;抑或邪毒內(nèi)陷、熱毒熾盛,或脾腎陽虛,無力運化水濕,均可致水液積聚,或邪熱爍津,津液輸布失常,痰濁內(nèi)生。病至后期,耗傷氣血陰津致陰陽氣血俱虛,故后期以正虛為主。清《馬培之醫(yī)案》云“操勞思慮,郁損心脾,木失暢榮,氣化為火,陽明濁痰,藉以上升致頸左堅腫,成為失榮。”脾主運化,脾所化生的水谷精微為生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ),氣血津液賴此充養(yǎng)。脾氣虛則氣血俱虧五臟受損,諸病之所由生,而脾又為生痰之源,脾虛則痰凝結(jié)滯,乃淋巴瘤復發(fā)之隱患。腎為先天之本脾陽賴腎陽激發(fā)溫養(yǎng),且腎藏精主水,腎虛則水聚痰凝,火旺灼津成痰。故我們認為本病后期以脾腎兩虛為根本?!疤抵疄槲铮S氣升降,無處不到”,或留著肌膚,走竄筋骨,或內(nèi)陷臟腑,故累及范圍廣,容易播散蔓延。治療上中藥以扶正固本與祛邪抗癌為主,加雞內(nèi)金、延胡索、川楝子化痰散結(jié)。中醫(yī)膏方則以扶正為主,佐以祛邪抗癌,白花蛇舌草、蒲公英、小薊、半枝蓮、重樓清熱解毒,西洋參、麥冬、天冬、靈芝、女貞子、百合、北沙參益氣溫陽與養(yǎng)陰并行。2023年01月09日
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李亞軍主任醫(yī)師 湖南省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 一、淋巴系統(tǒng)在認識淋巴瘤之前我們需要先了解人體的淋巴系統(tǒng),淋巴系統(tǒng)是人體非常重要的免疫系統(tǒng),能夠起到防御疾病的作用,它遍布身體各處,由淋巴管、淋巴細胞、淋巴結(jié)及淋巴組織或淋巴器官構(gòu)成。淋巴細胞主要包括T淋巴細胞、B淋巴細胞和NK細胞三類。而淋巴組織是以網(wǎng)狀結(jié)締組織為支架,充滿大量淋巴細胞和其他免疫細胞。淋巴器官則主要由淋巴組織構(gòu)成,可分為中樞淋巴器官(胸腺、骨髓)和外周淋巴器官(淋巴結(jié)、脾、扁桃體等)。淋巴結(jié)腫大就一定是淋巴瘤嗎?答案是否定的,多種因素都可以引起淋巴結(jié)腫大,比如各類病原微生物感染、化學藥物刺激、外來的毒物、異物、機體自身的代謝產(chǎn)物、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤等都可以引起淋巴結(jié)腫大。二、淋巴瘤的定義、分類及發(fā)病情況在認識了淋巴系統(tǒng)后,下面我們再來認識淋巴瘤,淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴器官/組織的惡性腫瘤,也就是老百姓俗稱的“淋巴癌”分類:霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類,NHL占90%左右,HL僅占淋巴瘤的8%-10%。其中非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤又可以分成B細胞性、T細胞性及NK細胞性3個類型。根據(jù)最新的WHO分類,淋巴瘤病理類型總數(shù)可接近100種,最常見的病理類型包括:彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤等。我國淋巴瘤的總體發(fā)病率為4.75/10萬,明顯低于歐美各國及日本,但近些年我國淋巴瘤的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示2020年我國新發(fā)霍奇金淋巴瘤6829例,新發(fā)非霍奇金淋巴瘤92834例,男性NHL發(fā)病率和死亡率均居全部惡性腫瘤第10位;女性NHL發(fā)病率和死亡率均未進入全部惡性腫瘤的前10位。三、淋巴瘤的病因及預(yù)防、篩查方法目前淋巴瘤的發(fā)病原因尚未明確,可能的因素包括:免疫力功能失調(diào)、感染(病毒、細菌等)、遺傳、家族易感性、化學因素、物理因素、慢性炎癥、生活方式等。大多數(shù)淋巴瘤是多種因素共同作用的結(jié)果。病因:(1)免疫功能失調(diào):1.器官移植后長期服用免疫抑制劑,發(fā)生NHL的風險增加2~15倍;2.患有免疫缺陷疾病:干燥綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎、橋本氏甲狀腺炎、毛細血管擴張性共濟失調(diào)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等,惡性淋巴瘤發(fā)病率高于普通人群。(2)感染:包括病毒感染和細菌感染。1.EB病毒:?霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、老年性EB病毒陽性的DLBCL、血管免疫母細胞淋巴瘤;2.I型人類T細胞淋巴瘤病毒(HTLV-I):成人T細胞白血病-淋巴瘤;3.HHHV8相關(guān)的大B細胞淋巴瘤;4.人類皰疹病毒6型(HHV-6)即嗜人B細胞病毒,87%的非洲Burkitt淋巴瘤、其它B細胞淋巴瘤、ALL。5.丙型肝炎病毒(HCV):脾邊緣區(qū)淋巴瘤。6.HIV感染的AIDS:與高度侵襲性B細胞淋巴瘤有非常密切的相關(guān)性。6.慢性幽門螺旋桿菌(Hp)感染是導致胃粘膜相關(guān)B細胞淋巴瘤的原因之一。部分眼及眼附件淋巴瘤(OAL)的發(fā)生與感染鳥類鸚鵡熱衣原體相關(guān)。(3)化學物質(zhì):可能相關(guān)的化學物質(zhì)有:有機溶劑,殺蟲劑,除草劑,燃料等。苯妥英鈉、麻黃素、有些抗癌藥(烷化劑)。(4)物理因素:1.輻射:日本廣島和長崎在遭遇原子彈爆炸后的數(shù)年后NHL的發(fā)病率明顯增加;2.有研究報告過度暴露于紫外線下,也增加惡性淋巴瘤機會。(5)遺傳因素:明顯的家族聚集性。有惡性淋巴瘤家族史的人群患惡性淋巴瘤的幾率高。兄弟姐妹可先后或同時患淋巴瘤。另外,不同人種的淋巴瘤亞型發(fā)病率有明顯區(qū)別。白種人霍奇金淋巴瘤或部分非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病率高于其他人種。而東亞人種的NK/T淋巴瘤發(fā)病率明顯高于其他人種。(6)生活方式與惡性淋巴瘤:1.有研究發(fā)現(xiàn)染發(fā)時間越長、次數(shù)越多患惡性淋巴瘤的幾率越大;2.吸煙:吸煙輕度增加惡性淋巴瘤的危險性;3.慢性炎癥刺激:慢性扁桃體炎、鼻竇炎,淋巴結(jié)炎、膿胸。預(yù)防方法:1預(yù)防感染:預(yù)防如EB病毒、人類嗜T淋巴細胞病毒1型(HTLV-1)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、幽門螺旋桿菌(Hp)等與淋巴瘤相關(guān)的感染,一旦明確及早治療,能夠降低淋巴瘤的發(fā)生風險。2避免接觸引起淋巴瘤的環(huán)境因素:①避免放射線照射和放射線塵埃接觸,或采取有效防護措施;②避免接觸相關(guān)的毒性物質(zhì),如苯丙烯、苯、氯乙烯、砷、橡膠、汽油和有機溶劑涂料等化學物質(zhì);③盡量避免使用含有“偶氮染料”的染發(fā)劑。3定期體檢:①定期體檢,早發(fā)現(xiàn)早治療;②積極治療自身免疫性疾病或慢性疾??;③長期應(yīng)用免疫抑制劑者,應(yīng)在醫(yī)生指導下定期復查。4健康生活:適當體育鍛煉,健康膳食,戒煙限酒,保持樂觀的健康心態(tài),有助于機體免疫功能穩(wěn)定。篩查方法:1一般人群:每2~3年1次常規(guī)體檢。2淋巴瘤高危人群:如長期接觸放射線照射或放射線塵埃接觸史者、免疫功能低下、有自身免疫性疾病或器官移植史者,建議每年進行一次常規(guī)體檢。3體檢項目包含:①體格檢查:淺表淋巴結(jié)、肝臟和脾臟觸診;②超聲檢查:淺表淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)和肝脾超聲;③血常規(guī)和生化檢查。2023年01月02日
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薛愷主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 什么是濾泡性淋巴瘤(FL)?濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中常見的類型之一,我國發(fā)病率成逐年增加的趨勢,發(fā)病年齡較國外低,地域分布上多見于沿海和經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)。濾泡性淋巴瘤來源于生發(fā)中心B細胞,85%的患者14號和18號染色體之間發(fā)生易位,t(14;18)導致Bcl-2基因突變的淋巴細胞在淋巴結(jié)增殖,呈密集“濾泡”生長方式。FL典型的免疫表型為:CD20(+)、CD23(+/-)、CD10(+)、CD43(-)、BCL-2(+)、BCL-6(+)、CD5(-)、CCND1(-),部分病例可以出現(xiàn)BCL-2(-)或CD10(-)。同時應(yīng)該檢測Ki-67指數(shù),F(xiàn)ISH檢測可以協(xié)助診斷。得了濾泡性淋巴瘤一定需要立刻治療嗎?(1)濾泡性淋巴瘤的分級與分期WHO根據(jù)每個高倍鏡視野內(nèi)中心母細胞數(shù)量,將FL進一步分為I-III級。FL1-2級和3A級通常按照濾泡性淋巴瘤的診療指南進行治療,而3B級則按彌漫性大B細胞淋巴瘤進行治療。(2)2022CSCO淋巴瘤診療指南的治療建議?濾泡1-3a級I期/II期濾泡患者以積極治療為主,患者有望得到長期疾病控制;?濾泡1-3a級III/IV期患者在無治療指征情況下可以選擇觀察等待,具備治療指征后再開始治療。所有的濾泡性淋巴瘤治療方案都一樣嗎?濾泡性淋巴瘤的治療正在不斷發(fā)展:CD20單抗、PI3K抑制劑、CD79b抗體偶聯(lián)藥物、CAR-T、雙特異性抗體及EZH2抑制劑等新藥層出不窮。治療結(jié)束以后還需要注意什么?(1)調(diào)節(jié)生活方式?淋巴瘤免疫治療結(jié)束后,機體會有一定程度的免疫抑制,因此需要在接受必要后續(xù)治療的同時保持健康有序的生活方式。?從事適合體力的活動和鍛煉。?維持充足營養(yǎng)、避免感染和意外傷害。?俗話說“病由心生”,因此無論何時都應(yīng)該保持積極樂觀的心態(tài),這也是戰(zhàn)勝疾病的重要因素。(2)隨訪?隨訪推薦的原則是:沒不舒服定期查,有不舒服隨時查。?當患者無任何不適癥狀時,治療結(jié)束后第1、第2年時推薦3個月復查隨訪一次,第3-5年推薦6個月復查隨訪一次。原載《淋巴瘤之家》論壇作者:廈門大學第一附屬醫(yī)院:徐兵教授、李志峰教授2022年12月04日
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