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呂平主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血管外科 話說(shuō)CART細(xì)胞治療基因工程突破助其成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿CART細(xì)胞療法嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法通過(guò)將人體的T淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞變成更有效的抗癌機(jī)器來(lái)治療某些癌癥。雖然研究人員仍在收集長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，但CART細(xì)胞療法已被證明是治療某些血液癌癥的一種非常有效的方法。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞。免疫系統(tǒng)通過(guò)追蹤一種叫做抗原的蛋白質(zhì)來(lái)監(jiān)測(cè)身體的入侵者，包括癌癥(也包括感染或其他異常細(xì)胞)?？乖挥谌肭旨?xì)胞的表面。T細(xì)胞有自己的蛋白質(zhì)，叫做受體。受體就像電腦上的殺毒軟件。當(dāng)T細(xì)胞保安團(tuán)隊(duì)感知到入侵者的抗原時(shí)，它們會(huì)用自己的受體抓住并阻止入侵者。不僅如此，T細(xì)胞還能殺死入侵者。但是入侵者抗原有自己的保護(hù)方式。它們可以偽裝自己來(lái)躲避T細(xì)胞。CART細(xì)胞療法確保人體的T細(xì)胞能夠通過(guò)入侵者的抗原偽裝或防御。CART細(xì)胞療法治療哪些癌癥米國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種CART細(xì)胞療法，用于對(duì)化療和其他治療無(wú)反應(yīng)的某些血液癌癥患者。這種療法也用于治療其他治療成功后復(fù)發(fā)的血癌患者。CART細(xì)胞療法是通過(guò)稱為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略(REMS)的特殊項(xiàng)目提供的。以下是目前使用CART細(xì)胞療法治療的癌癥的信息:急性B淋巴細(xì)胞白血病(ALL)這種癌癥會(huì)影響在骨髓中生長(zhǎng)的未成熟的B淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞。治療通常采用化療和骨髓移植。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。品牌名稱:Kymriah。這種藥物用于治療患有ALL的兒童和年輕人。Brexucabtageneautoleucel。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤合并DLBCL和高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。醫(yī)師通常采用化療、單克隆抗體和干細(xì)胞移植治療這些疾病。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Tisagenlecleucel。AxicabtageneCiloleucel。品牌名稱:Yescarta。Lisocabtagenemaraleucel。品牌名稱:Breyanzi。原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Axicabtageneciloleucel。套細(xì)胞淋巴瘤這是一種起源于B淋巴細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤。醫(yī)生通常采用化療和干細(xì)胞移植治療。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Brexucabtageneautoleucel(Tecartus)。多發(fā)性骨髓瘤這是漿細(xì)胞的癌癥，也就是產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。醫(yī)療保健提供者通過(guò)化療、靶向治療或干細(xì)胞移植來(lái)治療這種情況。FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法包括:Idecabtagenevicleucel。品牌名稱:Abecma。Ciltacabtageneautoleucel。研究人員正在研究CART細(xì)胞療法是否可以幫助患有其他癌癥的人，如乳腺癌、腦癌和肺癌。CART細(xì)胞療法是一種相對(duì)較新的治療方法。截至2019年，有130家米國(guó)醫(yī)療中心被授權(quán)提供這種服務(wù)。這些中心總共用CAR-T細(xì)胞療法治療了不到2000人。風(fēng)險(xiǎn)/收益醫(yī)療保健提供者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在每個(gè)病例的基礎(chǔ)上評(píng)估CART細(xì)胞療法。一般而言，米國(guó)FDA批準(zhǔn)這些療法的前提是，臨床試驗(yàn)表明，與以往的療法相比，這些療法在治療特定癌癥方面取得了顯著成功。CART細(xì)胞療法并不完美。有時(shí)，CART細(xì)胞療法并不能像預(yù)期的那樣殺死癌細(xì)胞。有時(shí)，治療有效，但癌癥又復(fù)發(fā)了。CART細(xì)胞療法可能無(wú)效的一些原因包括:CART細(xì)胞是具有新的遺傳指令的T細(xì)胞，因此它們制造嵌合抗原受體(CAR)和分子。新的受體需要被激活或啟動(dòng)，以便T細(xì)胞找到并殺死癌癥。當(dāng)這種情況不發(fā)生時(shí)，CART細(xì)胞就不能工作。一旦它們進(jìn)入人的身體，CART細(xì)胞就會(huì)繁殖。如果不這樣做，它們可能就無(wú)法找到并殺死足夠多的癌細(xì)胞來(lái)阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散。有時(shí)，CART細(xì)胞只是停止殺傷癌細(xì)胞。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，它被稱為T細(xì)胞耗竭。研究人員認(rèn)為，T細(xì)胞耗竭可能與一種叫做轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)有關(guān)，這種蛋白質(zhì)可以幫助啟動(dòng)和關(guān)閉基因。癌細(xì)胞會(huì)改變或突變，失去CART細(xì)胞創(chuàng)建時(shí)要尋找的抗原。CART細(xì)胞療法常見的副作用與大多數(shù)癌癥治療一樣，CART細(xì)胞療法也有副作用，有時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的危及生命的問(wèn)題。兩種最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。細(xì)胞因子釋放綜合征細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)可能發(fā)生在接受CART細(xì)胞后，它們開始增殖并攻擊癌細(xì)胞。細(xì)胞因子是激發(fā)免疫系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)。當(dāng)體內(nèi)的CART細(xì)胞開始工作時(shí)，免疫系統(tǒng)可能會(huì)做出反應(yīng)，釋放大量的細(xì)胞因子到血液中。CRS多發(fā)生在治療后1~2周。細(xì)胞因子釋放綜合征的癥狀CRS癥狀包括:頭痛。高燒和發(fā)冷。惡心、嘔吐和腹瀉。頭暈。感覺很累。心率快。CART細(xì)胞療法會(huì)出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題CART細(xì)胞療法會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致在治療后的最初幾周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。一些癥狀會(huì)影響駕駛或操作機(jī)械的能力，所以應(yīng)該計(jì)劃在治療后的八周內(nèi)避免這些活動(dòng)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括:頭疼感到困惑或激動(dòng)。說(shuō)話有困難。癲癇發(fā)作。顫抖或抽搐。平衡問(wèn)題。附：基因工程突破推動(dòng)細(xì)胞療法成為醫(yī)學(xué)進(jìn)步前沿早期的細(xì)胞療法依賴于非工程細(xì)胞，由于輸入的細(xì)胞被快速清除或效應(yīng)細(xì)胞和靶細(xì)胞之間無(wú)效的相互作用，往往顯示出較低的治療效果。通過(guò)非病毒基因遞送技術(shù)和精準(zhǔn)基因編輯工具(如CRISPR、堿基編輯和引導(dǎo)編輯[primeediting])的最新進(jìn)展，這些治療方面的許多缺點(diǎn)已得到解決。現(xiàn)在，研究者可以通過(guò)引入表達(dá)抗原特異性受體的基因來(lái)設(shè)計(jì)免疫細(xì)胞靶向腫瘤，還可以通過(guò)敲除編碼檢查點(diǎn)抑制劑或非自身HLA分子的基因來(lái)提高治療效力。還可以糾正致病突變，或增強(qiáng)干細(xì)胞的細(xì)胞修復(fù)能力，用于再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用。電穿孔技術(shù)電穿孔是一種通過(guò)電脈沖的短暫應(yīng)用對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生暫時(shí)擾動(dòng)的技術(shù)。電穿孔有多種應(yīng)用，但在細(xì)胞治療中，電穿孔主要用于將遺傳物質(zhì)和其他分子導(dǎo)入細(xì)胞。電穿孔是非常強(qiáng)大的，因?yàn)樗嫒輳V泛的細(xì)胞類型和負(fù)載劑，它能夠復(fù)雜的操作細(xì)胞功能，并提供了比其他轉(zhuǎn)染方法更大的可擴(kuò)展性和一致性。此外，通過(guò)適當(dāng)?shù)膬x器，該技術(shù)提供了監(jiān)管依從性，并且可以在對(duì)患者細(xì)胞活力影響最小的情況下用于臨床。電穿孔在細(xì)胞工程治療中的作用電穿孔可以將由核酸組成的基因序列引入細(xì)胞，產(chǎn)生增強(qiáng)或改善細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。或者，可以使用CRISPR和其他基因編輯技術(shù)引入分子來(lái)刪除或改變內(nèi)源性遺傳序列?；蚓庉嫷囊恍?yīng)用包括糾正導(dǎo)致疾病的突變或阻止抑制免疫細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)的表達(dá)。MaxCyte電穿孔技術(shù)MaxCyte電穿孔技術(shù)提供了病毒載體基因遞送的替代方案，而病毒載體的制造成本較高，并且存在與隨機(jī)基因組整合和對(duì)病毒成分的潛在免疫反應(yīng)相關(guān)的挑戰(zhàn)。與其他只兼容有限范圍的細(xì)胞和負(fù)載劑的轉(zhuǎn)染技術(shù)相比，MaxCyte電穿孔促進(jìn)了復(fù)雜的細(xì)胞工程策略，其基礎(chǔ)是將大分子和分子組合引入廣泛的原代細(xì)胞類型，包括血細(xì)胞和干細(xì)胞。MaxCyte的電穿孔平臺(tái)提供了真正無(wú)縫的過(guò)程可擴(kuò)展性。在研究實(shí)驗(yàn)室中使用幾百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)果可以轉(zhuǎn)化到使用數(shù)十億個(gè)細(xì)胞的臨床中，而無(wú)需進(jìn)行復(fù)雜的重新優(yōu)化研究。電穿孔使各種基因載荷高效遞送到細(xì)胞中電穿孔的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是它允許用戶通過(guò)改變電穿孔方案和滴定加載劑濃度來(lái)控制所需的轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞活力水平。此外，與基于試劑的轉(zhuǎn)染方法相比，電穿孔在不到一秒的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，因此轉(zhuǎn)染的時(shí)間可以控制。這對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間暴露于裝載劑或轉(zhuǎn)染試劑可能產(chǎn)生不期望的生物學(xué)后果的應(yīng)用是重要的。細(xì)胞工程背景中，電穿孔相比其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(如病毒載體和脂質(zhì)囊泡)的優(yōu)勢(shì)電穿孔允許同時(shí)引入多種類型的分子，包括核糖核蛋白(RNPs)、大分子DNA、信使RNA和較小的寡核苷酸或siRNAs。其他轉(zhuǎn)染技術(shù)(包括脂質(zhì)囊泡)通常不能提供這種多功能性，脂質(zhì)囊泡的配制通常只能適應(yīng)特定類別的載藥劑。電穿孔與病毒載體相比有幾個(gè)優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)受到制造成本高、對(duì)基因組整合缺乏控制和潛在免疫原性的影響。流動(dòng)電穿孔技術(shù)傳統(tǒng)電穿孔被稱為靜態(tài)電穿孔，因?yàn)榇蠖鄶?shù)電穿孔儀器在轉(zhuǎn)染過(guò)程中不允許細(xì)胞進(jìn)出電穿孔室，限制了一次可以處理的細(xì)胞數(shù)量。相比之下，流動(dòng)電穿孔(flowelectroporation)可以在一次運(yùn)行中轉(zhuǎn)染數(shù)十億細(xì)胞，基于一個(gè)過(guò)程，采用逐步和溫和地將較小的部分拉入電穿孔室。所有的部分都進(jìn)行相同的處理，并且在操作結(jié)束時(shí)將它們合并到一個(gè)一致的批處理中。細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)完全由儀器的軟件和硬件控制。與靜態(tài)電穿孔相比，自動(dòng)化細(xì)胞移動(dòng)提供了更大的可伸縮性和過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化。此外，通過(guò)MaxCyte的流動(dòng)電穿孔技術(shù)，通過(guò)泵入空氣實(shí)現(xiàn)的溫和負(fù)壓將細(xì)胞吸入室內(nèi)。這樣，細(xì)胞就不會(huì)暴露在蠕動(dòng)泵壓縮的剪切應(yīng)力中，從而保持了較高的細(xì)胞活力。流動(dòng)電穿孔技術(shù)是使細(xì)胞療法的生產(chǎn)流程化MaxCyte的流動(dòng)電穿孔技術(shù)可以一次性轉(zhuǎn)染數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)自體和同種異體細(xì)胞療法的制造。此外，MaxCyte的電穿孔儀器可以集成到一個(gè)完全封閉的、符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)的細(xì)胞工程工作流程中。這兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，可擴(kuò)展性和封閉的工作流程集成，克服了傳統(tǒng)的靜態(tài)電穿孔和基于試劑的轉(zhuǎn)染方法的缺點(diǎn)，這些方法通常涉及多個(gè)手動(dòng)操作步驟，帶來(lái)了可變性和其他誤差來(lái)源。電穿孔用于CART細(xì)胞的發(fā)展及其對(duì)治療的影響CART療法正變得越來(lái)越復(fù)雜。除了引入CAR表達(dá)盒外，CART制造通常還涉及其他細(xì)胞工程步驟，包括敲除檢查點(diǎn)抑制劑、內(nèi)源性受體和靶抗原的編碼基因。CAR(嵌合抗原受體)基因通常通過(guò)病毒傳遞，而基因敲除通常通過(guò)電穿孔完成。此外，通過(guò)電穿孔引入CAR基因(使用轉(zhuǎn)座子代替病毒載體或通過(guò)CRISPR介導(dǎo)的同源重組整合CAR)的趨勢(shì)越來(lái)越明顯。因此，電穿孔為患者提供了多種益處，它使治療策略能夠通過(guò)更高的效力、一致的可擴(kuò)展性和增加輸注細(xì)胞的持久性而產(chǎn)生更大的療效。自動(dòng)化方案中使用MaxCyte電穿孔技術(shù)產(chǎn)生重組T細(xì)胞德國(guó)癌癥研究中心(GermanCancerResearchCenter,DKFZ)最近在自動(dòng)化方案中使用了MaxCyte電穿孔來(lái)產(chǎn)生重組T細(xì)胞。DKFZ開發(fā)了一種非病毒方法來(lái)表達(dá)CAR，使用非整合的DNA載體，通過(guò)MaxCyte的電穿孔技術(shù)引入患者的T細(xì)胞。除了克服了病毒基因遞送的局限性之外，MaxCyte符合GMP的電穿孔技術(shù)為DKFZ提供了可擴(kuò)展性，與上游和下游工藝步驟的緊密連接，并改善了對(duì)工藝結(jié)果的控制。最后，DKFZ組發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，與慢病毒CAR遞送相比，MaxCyte電穿孔對(duì)T細(xì)胞的基因表達(dá)模式產(chǎn)生的變化較少。米國(guó)團(tuán)隊(duì)使用MaxCyte電穿孔技術(shù)在臨床試驗(yàn)中改善T細(xì)胞療法的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和意義米國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)CarlJune博士團(tuán)隊(duì)的論文描述了一項(xiàng)首次在人類中進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)，他們使用MaxCyte電穿孔遞送CRISPRRNPs。該試驗(yàn)證明了通過(guò)MaxCyte電轉(zhuǎn)染實(shí)現(xiàn)的多重CRISPR編輯技術(shù)的可行性，以提高T細(xì)胞的治療效果，這些T細(xì)胞也經(jīng)過(guò)基因工程改造，可表達(dá)腫瘤靶向T細(xì)胞受體。通過(guò)敲除編碼內(nèi)源性T細(xì)胞受體α和β鏈以及PD-1檢查點(diǎn)抑制劑的基因，這些細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的體外細(xì)胞殺傷活性。對(duì)幾例患者的評(píng)估表明，工程細(xì)胞具有較長(zhǎng)的持久性，且無(wú)臨床毒性證據(jù)。米國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)(UniversityofPennsylvania)MaxCyte電穿孔技術(shù)加速臨床應(yīng)用的創(chuàng)新研究MaxCyte電穿孔方法的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是，相同的儀器可以用于數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的小規(guī)模靜態(tài)電穿孔，也可以用于數(shù)十億個(gè)細(xì)胞的臨床規(guī)模的流動(dòng)電穿孔。這使得數(shù)據(jù)和方案可以從研究實(shí)驗(yàn)室無(wú)縫轉(zhuǎn)化為符合GMP的臨床流程，消除了漫長(zhǎng)的重新優(yōu)化研究的需要。此外，MaxCyte的技術(shù)最初是為臨床應(yīng)用開發(fā)的，已在數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，用于廣泛的治療應(yīng)用。2023年10月13日
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石安輝主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腫瘤放療科 縱隔大B淋巴瘤化療后放療劑量如何？ 選擇。 啊，淋巴瘤因?yàn)榉暖熀苊舾新铮瑢?duì)吧，我估計(jì)你說(shuō)的應(yīng)該是彌漫大B啊，彌漫大B的話，呃，這個(gè)化學(xué)治療之后，如果仍然有殘留的話，我們一般會(huì)給個(gè)這個(gè)放療劑量，一般3000到4000啊也就可以了啊，能達(dá)到一個(gè)根治了啊，劑量不需要太高，因?yàn)榉暖煼浅Ｃ舾校覀円? 注意的是患者遠(yuǎn)期的副作用啊，因?yàn)榀熜Ш寐?，療效好患者可以長(zhǎng)期生存啊，那么患者有可能生存十年20年30年40年對(duì)不對(duì)，那那你就要考慮遠(yuǎn)期的副作用了，所以說(shuō)盡量不需要給太高啊。 石主任，小旭啊，還得今天開始回答石主任。2023年09月18日27
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楊帆副主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 主任，淋巴瘤患者緩解后又復(fù)發(fā)了，我們應(yīng)該怎么面對(duì)呢？呃，淋巴瘤是一個(gè)相對(duì)來(lái)講他治療以后緩解率很高的腫瘤，但是呢，同樣呢，有一部分病人他在緩解后就會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，那這個(gè)在我們淋巴瘤整個(gè)治療過(guò)程中呢，還是比較常見的，那遇到這種情況，我覺得從患者的角度來(lái)講呢，首先我們還是要把心態(tài)調(diào)整好，呃，不要因?yàn)橐淮螐?fù)發(fā)，然后就絕望啊，或者是放棄治療，其實(shí)這種情況現(xiàn)在治療手段非常多，很多情況下復(fù)發(fā)之后依然有很多好的治療方式，能夠再次緩解甚至治愈的可能性。第二從醫(yī)生的角度來(lái)講呢，如果要是患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，首先我們要總結(jié)一下他前面的治療是有沒有什么原因?qū)е滤笃诘膹?fù)發(fā)，他的疾病的特點(diǎn)有沒有和這種復(fù)發(fā)的高危因素，那了解了他前期的治療和疾病的特征之后，我們?cè)俨捎靡恍┽槍?duì)復(fù)發(fā)難治的這些新的治療。 手段，讓他再次達(dá)到緩解，同時(shí)要想到這個(gè)病人是一個(gè)容易復(fù)發(fā)的患者，那么在再次治療的時(shí)候，我們無(wú)論是從強(qiáng)度上，還是在治療策略的安排上，都要考慮到他后期有可能再次復(fù)發(fā)的這種風(fēng)險(xiǎn)，所以在這些治療安排上呢，要格外的去注意，那無(wú)論是患者還是說(shuō)從醫(yī)生的角度，雙方呢，都要把這個(gè)復(fù)發(fā)這件事情呢啊重視起來(lái)，但是心態(tài)調(diào)整好，積極的配合治療，2023年09月16日102
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楊帆副主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 主任，淋巴瘤患者緩解后又復(fù)發(fā)了，我們應(yīng)該怎么面對(duì)呢？呃，淋巴瘤是一個(gè)相對(duì)來(lái)講他治療以后緩解率很高的腫瘤，但是呢，同樣呢，有一部分病人他在緩解后就會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，那這個(gè)在我們淋巴瘤整個(gè)治療過(guò)程中呢，還是比較常見的，遇到這種情況，我覺得從患者的角度來(lái)講呢，首先我們還是要把心態(tài)調(diào)整好，呃，不要因?yàn)橐淮螐?fù)發(fā)，然后就絕望啊，或者是放棄治療，其實(shí)這種情況現(xiàn)在治療手段非常多，很多情況下復(fù)發(fā)之后依然有很多好的治療方式，能夠再次緩解甚至治愈的可能性。第二從醫(yī)生的角度來(lái)講呢，如果要是患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，首先我們要總結(jié)一下他前面的治療是有沒有什么原因?qū)е滤笃诘膹?fù)發(fā)，他的疾病的特點(diǎn)有沒有和這種復(fù)發(fā)的高危因素，那了解了他前期的治療和疾病的特征之后，我們?cè)俨捎靡恍┽槍?duì)復(fù)發(fā)難治的這些新的治療。 手段讓他再次達(dá)到緩解，同時(shí)要想到這個(gè)病人是一個(gè)容易復(fù)發(fā)的患者，那么在再次治療的時(shí)候，我們無(wú)論是從強(qiáng)度上，還是在治療策略的安排上，都要考慮到他后期有可能再次復(fù)發(fā)的這種風(fēng)險(xiǎn)，所以在這些治療安排上呢，要格外的去注意，那無(wú)論是患者還是說(shuō)從醫(yī)生的角度，雙方呢，都要把這個(gè)復(fù)發(fā)這件事情呢啊重視起來(lái)，還是心態(tài)調(diào)整好，積極的配合治療，很多2023年09月16日53
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 1.CAR-T療法是通過(guò)改造人體T細(xì)胞，令其具有識(shí)別敵我細(xì)胞的能力，在精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)還不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞帶來(lái)傷害。治療過(guò)程主要有三個(gè)步驟，一是對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行收集；二是對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其變成CAR-T細(xì)胞；三是將CAR-T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，讓其殺滅體內(nèi)的癌細(xì)胞。2.目前CAR-T細(xì)胞主要適用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療，包括彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病等。臨床數(shù)據(jù)顯示，約有94%的患者得到了緩解，其中部分可達(dá)到癌細(xì)胞完全消除，達(dá)到治愈目的。3.美國(guó)杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士李治中在其公眾號(hào)撰文表示，CAR-T細(xì)胞療法雖然是一次革命性的突破，但并非神藥，要理性看待。4.目前CAR-T療法對(duì)于實(shí)體瘤的治療存在很大的局限性，整體效果比較差，使用CAR-T療法治療實(shí)體瘤還有很長(zhǎng)的路要走。且CAR-T療法也存在一定的副作用，使用后可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性、B細(xì)胞終身缺失等。2023年09月09日304
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 背景近年來(lái)新型靶向藥物及CART治療技術(shù)的問(wèn)世，使復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的挽救治療療效和預(yù)后得到了顯著的提高，不少原本希望渺茫的患者甚至實(shí)現(xiàn)了治愈的目標(biāo)。然而，作為復(fù)發(fā)難治淋巴瘤治療中心，我們也發(fā)現(xiàn)，隨著這些技術(shù)的逐漸推廣，臨床上出現(xiàn)了一些患者經(jīng)歷了免疫化療，自體移植，甚至CART治療之后，再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，成為超級(jí)難治患者。這些患者是否還有治療的機(jī)會(huì)？在接診了大量復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者后，我們發(fā)現(xiàn)，此類患者情況非常復(fù)雜，不能一概而論，應(yīng)當(dāng)抽絲剝繭地去仔細(xì)分析每一個(gè)患者既往治療情況和診斷信息，見縫插針地制定個(gè)體化治療策略，爭(zhēng)取挽救治療的機(jī)會(huì)。在這里，我們將分享一例這樣的難治性患者的診治過(guò)程。發(fā)病及外院診治患者，男，29歲，3年余前（2020年5月），無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰骶部酸痛，程度中等，無(wú)放射痛，無(wú)雙下肢麻木、無(wú)力，無(wú)發(fā)熱、盜汗、體重減輕，無(wú)胸悶、氣促等不適，癥狀進(jìn)行性加重后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查腰椎CT：左髂骨翼、腰5橫突及腰3/4棘突骨折多發(fā)破壞、周圍軟組織腫脹。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切開活檢術(shù)”。手術(shù)病理活檢結(jié)果示（2020-09-10）：彌漫成片的中等大淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞圓形或橢圓形，隱約可見小核仁，核分裂象易見，背景中見少許小淋巴細(xì)胞及淋巴造血細(xì)胞；免疫組化結(jié)果：CD20(彌漫＋）、PAX-5(多量＋）、TDT(-)、CD3(散在＋）、CD38(+)、CD138(散在＋）、CD5(散在＋）、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH檢測(cè)：C-MYC、BCL-2、BCL-6均陰性?？紤]骨彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或大B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓可能。骨髓穿刺活檢：骨髓造血組織增生增多，有核細(xì)胞容量60%，灶性見些淋巴樣細(xì)胞聚集成巢，免疫組化示：CD20(灶＋）、CD3(灶＋）、CD117(-)、CD61(巨核系＋），特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維（＋/＋＋），結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式細(xì)胞術(shù)：可見單克隆B淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的0.09%，為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細(xì)胞。顱增強(qiáng)磁共振：右側(cè)額葉及胼胝體膝部右側(cè)異常信號(hào)，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)可能性大，左側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)靜脈血管畸形。PET-CT檢查(2020-09-17)：脊椎多發(fā)推體及附件、右側(cè)肱骨上段、兩側(cè)鎖骨、兩側(cè)肩胛骨、兩側(cè)多發(fā)肋骨、胸骨、骨盆骨及兩側(cè)股骨上段見多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域伴軟組織腫塊形成，以左側(cè)髂骨為著，F(xiàn)DG攝取異常增高（SUVmax26.7)，PET-CT顯像測(cè)量左側(cè)髂骨病灶大小約133mm×92mm×99mm。檢查結(jié)論：符合左側(cè)髂骨淋巴瘤累及全身多處骨影像表現(xiàn)。診斷為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（IV期A組IPI評(píng)分3分：中高危）”???患者在上述診斷明確后立即開始了標(biāo)準(zhǔn)一線RCHOP方案化療，經(jīng)過(guò)4療程化療后，評(píng)價(jià)療效，僅達(dá)到了部分緩解。隨后繼續(xù)2療程的RCHOP方案化療，并進(jìn)行了一個(gè)療程的利妥昔單抗的治療。完成上述比較標(biāo)準(zhǔn)的化療后，進(jìn)行療效評(píng)估，出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。進(jìn)入復(fù)發(fā)難治階段。???隨后患者轉(zhuǎn)往另一家醫(yī)院尋求治療。入院后補(bǔ)充完善了病理會(huì)診，F(xiàn)ISH復(fù)核及基因二代測(cè)序，結(jié)果提示：病理會(huì)診意見：非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心表型），彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤可能性大。免疫組化結(jié)果：腫瘤細(xì)胞CD20(+)、CD19(+)、CD22(+)、BCL-2(+)、MUM1(約40%+)、CD21(弱＋，未顯示FDC網(wǎng)）、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67LI（約40%）；分子病理結(jié)果：EREBCISH(-)。FISH：C-MYC、BCL2、BCL6均陰性。二代基因測(cè)序：MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突變。??在上述結(jié)果回報(bào)后，患者開始接受二線治療，第一個(gè)療程為R-DHAP，并聯(lián)合口服奧布替尼，由于化療強(qiáng)度比較大，患者骨髓抑制嚴(yán)重，奧布替尼未能規(guī)律用藥。血象恢復(fù)后，評(píng)估療效，腫瘤沒有緩解，評(píng)估結(jié)果為疾病穩(wěn)定。接著開始了第二個(gè)療程的化療，采用的是高劑量化療R-MA（甲氨蝶呤+阿糖胞苷），并進(jìn)行了干細(xì)胞動(dòng)員及采集。經(jīng)過(guò)這一療程的化療，患者評(píng)估達(dá)到了部分緩解。所在醫(yī)院給予了自體移植聯(lián)合多靶點(diǎn)CART治療的治療策略。于是患者在2021年6月接受了TBC（噻替哌+白消安+環(huán)磷酰胺）為預(yù)處理的自體移植治療，在回輸干細(xì)胞后的一周，序貫回輸了自體來(lái)源人源化CD19-CART細(xì)胞及CD22-CART細(xì)胞。移植及CART治療后一個(gè)月，患者血象順利恢復(fù)。然而，不幸的是就在移植后一個(gè)月的復(fù)查，結(jié)果仍提示疾病進(jìn)展，具體為：右側(cè)腦部胼胝體壓部異常信號(hào)灶，較前新增；右側(cè)骶骨、坐骨異常信號(hào)，較前新增。隨后再次給予FC預(yù)處理及CD19-CART細(xì)胞3.3×10^6/kg和CD22-CART細(xì)胞6.8×10^6/kg回輸。本次回輸后一個(gè)月的療效評(píng)估終于達(dá)到部分緩解的療效。為了進(jìn)一步鞏固治療，患者再次接受了一次CD19-CART和CD22-CART的回輸。???2022年3月，在距離最后一次CAR?T細(xì)胞回輸3個(gè)月后，患者再次出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，例行的核磁復(fù)查發(fā)現(xiàn)：增強(qiáng)磁共振檢查提示:右側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、島葉、海馬區(qū)、放射冠可見異常信號(hào)并強(qiáng)化及彌散受限，為新增病灶。臀大肌病灶為新增。由于復(fù)發(fā)部位仍包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外院再次給予高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)那度胺和奧布替尼的治療。患者擔(dān)心化療效果有限，為了尋求進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)往我科。我院入院時(shí)情況患者入院時(shí)訴，輕度頭暈伴視物模糊，無(wú)發(fā)熱，二便正常。余無(wú)特殊不適。入院體格檢查：神清，步入病房。體溫：36.5℃，脈搏：78次/min，呼吸：20次/min，血壓：110/70mmHg，咽后壁充血水腫；血常規(guī)：白細(xì)胞3.89×10^9/L，血紅蛋白113g/L，血小板98×10^9/L，中性粒細(xì)胞2.26×10^9/L，淋巴細(xì)胞0.78×10^9/L；生化：乳酸脫氫酶140.00U/L；乙肝表面抗原陽(yáng)性。特定蛋白九項(xiàng)：免疫球蛋白IgG4.48g/LPET-CT：Deauville評(píng)分5分。(1)肝臟累及，大小約3.22.63.7cm，最大SUV值22.4；?(2)腦部：右側(cè)顳葉深部、基底節(jié)區(qū)稍低密度灶，結(jié)合MRI圖像，考慮淋巴瘤累及；(3)全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著；(4)左側(cè)臀大肌，范圍約1.21.61.5cm，最大SUV12.4。診斷：復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，再分期：IV期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，基因MCD亞型。思考與分析回顧本例患者既往的治療，難免讓人心生沮喪，患者起病時(shí)就具有高危因素，特別是廣泛的淋巴結(jié)外受累，并侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為治療帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)。患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)一線化療的療效雖然不是完全無(wú)效，但緩解深度非常有限，表現(xiàn)為無(wú)法達(dá)到完全緩解，并短期復(fù)發(fā)。在隨后的治療中，經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)，提示患者為典型的MCD亞型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，從基因?qū)用娼忉屃嘶颊叨喟l(fā)結(jié)外受累，早期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的臨床特點(diǎn)。對(duì)于此類患者，化療緩解后橋接自體移植是標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，遺憾的是患者移植前歷經(jīng)大劑量化療卻始終無(wú)法獲得完全緩解。以往，不能緩解的患者做自體移植，復(fù)發(fā)率極高。為了提高這類患者移植的成功率，近年來(lái)，自體移植聯(lián)合CART治療似乎有一定的療效，因此，有條件的醫(yī)院逐漸在臨床上使用這一策略。然而本例患者，自體移植聯(lián)合多輪多靶點(diǎn)CART的強(qiáng)化治療后，也僅僅出現(xiàn)了短暫的部分緩解，隨后再次復(fù)發(fā)。似乎治療已走入了絕境，患者及家屬甚至考慮放棄治療。我接診該患者后，仔細(xì)分析患者情況，認(rèn)為患者可能還有治療的前景：1.?患者年輕，經(jīng)過(guò)前期的治療，雖然復(fù)發(fā)，但疾病控制期間，患者得到了一段時(shí)間的休養(yǎng)，一般體力情況尚可，血象仍保持了基本正常。有接受再治療的基本條件；2.?患者雖然復(fù)發(fā)進(jìn)展，但是入院檢查發(fā)現(xiàn)整體腫瘤負(fù)荷不算高，沒有大包塊，乳酸脫氫酶也不高，進(jìn)展并不迅猛，為治療提供了時(shí)間和機(jī)會(huì)；3.?作為MCD亞型，多數(shù)患者對(duì)BTK抑制劑有一定的療效，患者在既往的治療中，沒有特別長(zhǎng)時(shí)間規(guī)律使用BTK抑制劑的過(guò)程，不能得出患者對(duì)BTK抑制劑肯定耐藥的結(jié)論，后續(xù)治療仍可嘗試；4.?患者既往使用的細(xì)胞毒化療藥物來(lái)看，蒽環(huán)類化療藥物是最早使用的，當(dāng)時(shí)有一定的療效，并且據(jù)目前已有1年的時(shí)間未再使用；此外淋巴瘤常用的二線化療藥物，依托泊苷，患者從未使用過(guò)，耐藥的可能性比較小。5.?患者仍有留存的自體造血干細(xì)胞，為后續(xù)治療提供了可能性。6.?患者雖然CART?治療后復(fù)發(fā)，但是縱觀整個(gè)過(guò)程，CART治療在疾病控制中起到重要的作用。綜合上述幾點(diǎn)分析，我們首先選擇調(diào)整劑量的TEDDi-R?方案再次化療（理由：可以覆蓋中樞和非中樞病灶；包含蒽環(huán)類藥物和依托泊苷，耐藥可能性??；包含BTK抑制劑針對(duì)MCD亞型起效）。如果該化療能達(dá)到預(yù)期療效，我們將再次嘗試二次自體移植聯(lián)合新靶點(diǎn)CART鞏固治療，為了避免重蹈前次治療的覆轍，我們要求此次移植前務(wù)必達(dá)到充分完全緩解。本院治療2022-04-02開始，DA-TEDDi-R方案聯(lián)合靶向（奧布替尼?+利妥昔單抗+地米+脂質(zhì)體多柔比星+依托泊苷+替莫唑胺+長(zhǎng)效GCS+鞘注Ara-C）治療×2周期后，PET-CT評(píng)效代謝性完全緩解(患病以來(lái)首次達(dá)到完全緩解)：彌漫大?B細(xì)胞淋巴瘤，Deauville評(píng)分2-3分，與本中心2022-4-1PET/CT顯像比較：原肝臟累及病灶明顯減小、高代謝消失；原左側(cè)臀大肌累及病灶消失；全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）局部骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著，髓腔葡萄糖代謝彌漫增高，考慮治療后反應(yīng)性改變?yōu)橹?，?qǐng)結(jié)合骨髓穿刺檢查。第一步治療目標(biāo)實(shí)現(xiàn)后，按計(jì)劃開始了二次自體移植聯(lián)合CAR?T細(xì)胞治療的鞏固治療。本次我們采用了TEAM方案作為預(yù)處理（噻替哌+依托泊苷+阿糖胞苷+馬法蘭），并制備回輸了CD19/CD20雙靶點(diǎn)CART。治療過(guò)程比較順利，回輸CART細(xì)胞后d5天起開始出現(xiàn)發(fā)熱，d8天體溫最高39℃，診斷細(xì)胞因子釋放綜合征，判定CRS分級(jí)I級(jí)，ICANS分級(jí)0級(jí)。檢測(cè)到CART的擴(kuò)增，患者粒細(xì)胞于自體造血干細(xì)胞回輸后第14（2022-07-05）天植活，血小板于自體造血干細(xì)胞輸注后第12天（2022-07-03）植活。移植后我們給予患者口服奧布替尼作為維持治療。隨訪隨后患者定期隨訪，分別于移植后半年，一年完善影像學(xué)評(píng)估，令人欣慰的是患者目前一直保持完全緩解狀態(tài)。PET如下圖所示：???寫在后面的話治療技術(shù)的進(jìn)步，在提高患者療效的同時(shí)，也對(duì)醫(yī)生提出了更高的挑戰(zhàn)，因?yàn)榭赡軙?huì)面臨更難治，更復(fù)雜的復(fù)發(fā)難治患者。本例患者經(jīng)歷了目前最先進(jìn)的治療后仍然復(fù)發(fā)，似乎治療已經(jīng)陷入無(wú)解的困境。這類患者的救治極其困難，未必都能成功，甚至更常見的是以失敗告終。但是長(zhǎng)期的工作經(jīng)驗(yàn)也告訴我們，每一例復(fù)發(fā)難治的患者都有其獨(dú)特的腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)和臨床特征。抽絲剝繭地去仔細(xì)分析他們的特征，特別是既往治療中的成敗經(jīng)驗(yàn)，也許會(huì)找到提示治療的蛛絲馬跡，幫助我們?cè)俅握业较Ｍ?/a>2023年08月15日372
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王焱主任醫(yī)師 山東省千佛山醫(yī)院 血液科 自體造血干細(xì)胞移植是指采集患者自身的造血干細(xì)胞，在體外低溫保存，并在患者接受大劑量化療或放療后回輸，在支持治療下促進(jìn)患者造血重建。本質(zhì)上是自體造血干細(xì)胞支持下的大劑量化療/放療。目前自體造血干細(xì)胞移植主要用于治療以下疾?。阂?、血液?。?、惡性淋巴瘤：包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤2、多發(fā)性骨髓瘤3、低危急性白血病二、非血液?。?、對(duì)化療敏感的實(shí)體瘤（如小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等）2、自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）。2023年08月14日88
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 放射治療科 大。 淋巴瘤目前放療間白細(xì)胞總數(shù)，但淋巴細(xì)胞很低，怎么辦？什么時(shí)候可以用P？我覺得現(xiàn)在就可以用P嗎？ 因?yàn)榉派渲委煻紩?huì)使得淋巴細(xì)胞很低，它降到一個(gè)最低值以后呢，它慢慢慢慢兩個(gè)月可能能升到放療前的水平。 但有些病人呢？ 也升不到，所以現(xiàn)在做放射治療都要求迅速短效，這樣對(duì)淋巴細(xì)胞的影響小。我認(rèn)為在放療期間皮里面就應(yīng)該用。 另外呢，你可以試試日達(dá)仙啊，還有甘露聚糖肽啊，這些藥物啊，看看能不能它是能夠防止。 淋淋淋巴細(xì)胞降低啊，能夠降低一點(diǎn)啊，但是也嗯嗯。2023年07月24日42
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