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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 背景伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma，BL），一種兒童青少年發(fā)病率較高，成人少見(jiàn)的高侵襲性惡性B細(xì)胞淋巴瘤。發(fā)病部位除了淋巴結(jié)以外，胃腸道是另一處非常常見(jiàn)的受累及部位，很多患者因腹痛，腹腔包塊，甚至消化道穿孔，出血等并發(fā)癥起病。此外，這種高侵襲性的淋巴瘤，侵犯骨髓，產(chǎn)生類似白血病樣的白細(xì)胞高、貧血、血小板減少等表現(xiàn)也屢見(jiàn)不鮮。和其他B細(xì)胞淋巴瘤的診斷略有不同，確定診斷除了靠活檢病理之外，F(xiàn)ISH檢測(cè)基本是必不可少的。FISH發(fā)現(xiàn)Myc基因斷裂，而沒(méi)有Bcl2和Bcl6的異常是診斷伯基特淋巴瘤的重要依據(jù)。伯基特淋巴瘤治療也存在特殊性，這種淋巴瘤初治時(shí)大概率表現(xiàn)為化療敏感，因此診斷后及早開(kāi)始化療是主要的治療手段，當(dāng)然，如果發(fā)病時(shí)就存在消化道出血、穿孔、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，則需要先行外科處理，隨后同樣要盡早開(kāi)始全身化療。初治伯基特淋巴瘤患者化療需要采用高劑量高強(qiáng)度的方案，由于兒童患者較多，適合兒童的高劑量化療在伯基特淋巴瘤兒童患者中取得了極佳的療效，超過(guò)80%的兒童患者可獲得治愈。然而，成年人由于化療耐受性不如兒童，化療強(qiáng)度難以達(dá)到兒童方案的強(qiáng)度，加之部分患者診斷初期，身體狀態(tài)不佳或診斷不夠明確，而采用了中等的方案化療，致使很多患者緩解深度不夠，殘留病灶死灰復(fù)燃，逐漸發(fā)展成為復(fù)發(fā)狀態(tài)。也有一些患者具有其他不良分子突變，特別是合并TP53突變，也使得化療療效變差。伯基特淋巴瘤預(yù)后可謂是兩極分化，對(duì)于能耐受規(guī)范化療，緩解良好的兒童或青少年患者治愈率較高，然而少數(shù)患者一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)難治，特別是出現(xiàn)化療耐藥的頑固病灶時(shí)，預(yù)后極差。這些患者病情進(jìn)展往往非常迅速，挽救治療中如何抓住每一次稍縱即逝的治療時(shí)機(jī)，如何綜合利用現(xiàn)有的化療、免疫治療、移植等治療手段進(jìn)行有效救治是極具挑戰(zhàn)性的臨床問(wèn)題?，F(xiàn)將我們淋巴瘤/骨髓瘤中心治療并完成了3年長(zhǎng)期隨訪的一例成人復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤患者的救治情況，分享如下：患者發(fā)病及既往治療情況患者，男，20歲，2019年6月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷腹痛，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，同時(shí)伴有黑便5次，量約500g左右，大便無(wú)粘液及膿血，無(wú)頭暈、頭痛，無(wú)胸悶、氣短，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予輸液治療(具體不詳)，未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。后就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普外科，診斷為“腸套疊”，給予手術(shù)治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，術(shù)后病理回報(bào)：回盲部非霍奇金B(yǎng)urkitt淋巴瘤，腫瘤直徑2.5cm，侵及腸壁全層，回盲瓣、闌尾、環(huán)狀切緣均可見(jiàn)腫瘤累及，結(jié)腸周?chē)馨徒Y(jié)(2/22)可見(jiàn)腫瘤累及。免疫組化：Bc1-2(-),Bc1-6(+),CD10(+),CD20(+),?cMyc（+80%）?CD21(-),CD79a(+),CD99(+),CKpan(-),ki-67(＞+90%),MUM-1(-),TdT(-)。原位雜交:EBER(-)。FISH檢測(cè)：c-Myc（+）、Bcl2（-）、Bcl6（-）。PET/CT：多處骨髓腔內(nèi)高代謝影，雙上頜竇內(nèi)、頸部、左腋窩、雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，脊柱旁、頸椎錐孔區(qū)、腹盆腔內(nèi)腹膜及多處腸管彌漫代謝增高，考慮淋巴瘤廣泛累及。Ann-Arbor分期IV期。骨穿及腰穿檢查均為陰性。（如圖1）患者術(shù)后2周，無(wú)不適且切口愈合良好。后分別給予Hyper-CVAD-A方案及Hyper-CVAD-B方案。完成A-B方案交替化療后，復(fù)查PET/CT:?肝被膜區(qū)及左右腹膜高代謝病變部分為新發(fā)，提示腫瘤緩解不良，進(jìn)展（PD）。（如圖2）患者由于治療效果不佳，遂來(lái)我院進(jìn)一步診治。入我院情況患者入院時(shí)訴腹部不適，陣發(fā)性絞痛，可忍受，無(wú)發(fā)熱，二便正常。余無(wú)特殊不適。入院體格檢查：神清，消瘦。體溫：36.7℃，脈搏：98次/min，呼吸：20次/min，血壓：110/80mmHg；下腹部可見(jiàn)一長(zhǎng)約15cm縱行手術(shù)瘢痕，右下腹可見(jiàn)直徑約1cm的手術(shù)瘢痕；觸診：腹軟，右下腹可觸及一約34cm大小腫塊，無(wú)壓痛，邊界清，質(zhì)中；血常規(guī)：白細(xì)胞?4.9910^9/L，血紅蛋白86g/L，血小板?41810^9/L，中性粒細(xì)胞?3.710^9/L，淋巴細(xì)胞?0.5710^9/L；生化：乳酸脫氫酶?968U/L。入院后再次完善了腹腔內(nèi)包塊穿刺，復(fù)核了病理，補(bǔ)充了流式及基因檢測(cè)：病理：（左腹部）Burkitt淋巴瘤：形態(tài)呈彌漫增生的中等大小異常淋巴細(xì)胞，可見(jiàn)“星空”現(xiàn)象。免疫組化結(jié)果：CD3(-)，CD20(+，95%強(qiáng))，CD19(+，95%強(qiáng))，CD22(+，95%強(qiáng))，CD38(+，95%強(qiáng))，CD10(+)，C-myc(85%+)，TdT(-)，P53(95%+，強(qiáng)弱不一)，PD-1(-)，PD-L1(背景細(xì)胞+)，bcl2(-)，bcl6(+)，Ki-67(95%+)，CyclinD1(-)。原位雜交結(jié)果：EBV-EBER(-)；（如圖3）?腫瘤組織流式：99.44%表達(dá)CD19、CD22、CD10、CD20、Kappa、CD269、CD38，不表達(dá)CD5、Lambda、CD7、CD44和CD34.腫瘤組織基因二代測(cè)序：TP53、ID3、GNA13、TPMT、DDX3X、MACF1基因突變。入院診斷：復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤，IV期，伴T(mén)P53突變思考患者為明確診斷的伯基特淋巴瘤，和大多數(shù)伯基特淋巴瘤表現(xiàn)出的對(duì)化療敏感不同，本例患者接受了相對(duì)強(qiáng)度較大的HyperCVAD-A/B方案化療，居然沒(méi)有達(dá)到緩解，反而出現(xiàn)了新發(fā)病灶，屬于原發(fā)難治型。結(jié)合患者基因檢測(cè)，出現(xiàn)了多個(gè)對(duì)預(yù)后有不良影響的基因突變，特別是TP53，DDX3X，ID3基因的聯(lián)合出現(xiàn)，使得腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞周期，DNA損傷修復(fù)等多方面出現(xiàn)的異常，可能是患者原發(fā)難治的原因所在。由于患者在前期使用的化療方案強(qiáng)度已經(jīng)很大，預(yù)計(jì)腫瘤的耐藥性顯著，通過(guò)化療提高療效或達(dá)到治愈的可能性已經(jīng)不大，因此進(jìn)一步高強(qiáng)度化療僅考慮作為穩(wěn)定病情，縮減腫瘤的過(guò)渡手段。結(jié)合本中心伯基特淋巴瘤免疫治療的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于化療耐藥型伯基特淋巴瘤以CART治療為核心的綜合治療手段或可獲得一定的療效。此外，伯基特淋巴瘤殘留病極易復(fù)發(fā)，深度緩解是達(dá)到長(zhǎng)期治愈的必要條件，因此若能獲得緩解，需要采用免疫治療參與強(qiáng)化鞏固治療。為此我們制定了強(qiáng)化療-CART-鞏固強(qiáng)化的整體治療策略。由于伯基特淋巴瘤一旦復(fù)發(fā)，進(jìn)展極快，因此，這一系列的治療措施務(wù)必要環(huán)環(huán)相扣，抓住每次的治療時(shí)機(jī)。我院治療情況首先，由于患者進(jìn)展較快，腫瘤負(fù)荷較重，結(jié)外病灶多，但一般情況尚可，年輕。因此我們采用了適當(dāng)減量的兒童強(qiáng)化方案進(jìn)行了化療減瘤，具體采用的是R-COPADM方案化療，同時(shí)加強(qiáng)腰穿及鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞侵犯。化療過(guò)程比較順利，患者順利度過(guò)骨髓抑制期，歷經(jīng)短暫的感染，治療后好轉(zhuǎn)?；熀蠡颊咦杂X(jué)腹痛癥狀有所好轉(zhuǎn)。????化療一療程后20天（2019-11-04）腹部超聲初步評(píng)估：病灶1：肝臟右葉前方可見(jiàn)低回聲包塊，大小約7.3×5.2×3.7cm；病灶2：臍左下方腹膜外，大小約4.7×4.0×3.6cm；病灶3：?腹膜后多個(gè)低回聲包塊，范圍約7.8×5.5×5.6cm；B超初評(píng)：療效可能達(dá)PR。????大劑量化療后腫瘤快速增長(zhǎng)得到了遏制，但緩解深度對(duì)于伯基特淋巴瘤來(lái)說(shuō)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，考慮到患者多次高劑量化療后療效有限，我們抓住這次部分緩解的機(jī)會(huì)，暫時(shí)不繼續(xù)行高劑量化療，果斷轉(zhuǎn)向CART-細(xì)胞免疫治療。????患者血象恢復(fù)后，2019-11-08我們采用了類ICE聯(lián)合FC的減瘤+清淋預(yù)處理，隨后于2019年11月18日回輸鼠源CD19-CART細(xì)胞,?總輸注量3.35×106/Kg；?輸注后第1天，出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.4℃，無(wú)肝腎損害，間斷惡心，CRS評(píng)為1級(jí)，給予退熱對(duì)癥處理：激素共應(yīng)用5天，單日最大劑量8mg，持續(xù)7天后緩解；過(guò)程中未出現(xiàn)ICANS及感染。監(jiān)測(cè)CART在體內(nèi)擴(kuò)增良好。CART后進(jìn)行B超監(jiān)測(cè)患者病灶變化情況：（如表1）?CART后1個(gè)月PET/CT評(píng)估為PR患者按計(jì)劃在短期內(nèi)完成了化療減瘤及CD19-CART細(xì)胞治療，在連續(xù)緊湊的治療下，患者腫瘤達(dá)到了很大程度的緩解，接近完全緩解。而且從前期的治療反應(yīng)中我們發(fā)現(xiàn)，首先，作為年輕患者對(duì)治療的耐受性良好；第二，患者腫瘤對(duì)化療不是完全耐藥，高強(qiáng)度化療仍能進(jìn)一步縮減腫瘤，為自體造血干細(xì)胞移植提供了可能性；第三，患者腫瘤對(duì)CART細(xì)胞免疫治療反應(yīng)顯著?；谏鲜鎏卣?，我們?yōu)榱诉M(jìn)一步提高緩解深度，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，向治愈努力，我們計(jì)劃盡快采取第三步治療，自體移植聯(lián)合CART治療的強(qiáng)化鞏固治療?；颊哂谑状蜟ART治療后近兩個(gè)月進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞采集。隨即開(kāi)始行自體造血干細(xì)胞聯(lián)合CD22-CART細(xì)胞治療。2019-12-28，給予標(biāo)準(zhǔn)BEAM方案預(yù)處理化療，隨后先后回輸自體造血干細(xì)胞及全人源CD22-CART細(xì)胞（細(xì)胞量為3.26×10^6/Kg）。輸注后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫40.2℃，伴低血壓、低氧血癥、惡心嘔吐及大便次數(shù)增多，CRS評(píng)為3級(jí)，給予退熱、補(bǔ)液升壓、吸氧、止吐、止瀉等對(duì)癥治療，同時(shí)給予激素、達(dá)沙替尼等抑制CRS反應(yīng)。處理：激素共應(yīng)用6天，單日最大劑量（甲潑尼龍50mg），持續(xù)12天后緩解；過(guò)程中未出現(xiàn)ICANS。中性粒細(xì)胞在第13天植入成功，血小板在第14天植入成功。監(jiān)測(cè)CD22-CART擴(kuò)增情況，提示CART擴(kuò)增良好，擴(kuò)增峰值出現(xiàn)在回輸后第11天。完成上述治療后的2個(gè)月，進(jìn)行移植后首次PET/CT評(píng)估，達(dá)到完全代謝緩解。（如圖4）?隨后患者結(jié)束治療，定期隨訪，患者治療后定期復(fù)查，治療后9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、30個(gè)月復(fù)查，均保持完全緩解。自患者復(fù)發(fā)難治后于2019年10月來(lái)我院就診至今3年余，保持無(wú)病生存。?寫(xiě)在后面成人伯基特淋巴瘤是臨床上比較少見(jiàn)的淋巴瘤亞型，在現(xiàn)代的免疫化療為主的治療體系下，其療效和預(yù)后呈現(xiàn)兩極分化的狀態(tài)，對(duì)化療敏感，能通過(guò)高劑量化療達(dá)到深度緩解的患者，治愈率很高。而少部分復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤患者，一旦失去對(duì)化療的敏感性，預(yù)后極差。既往的各種挽救性治療手段，無(wú)論是連續(xù)高劑量化療，自體移植或是異基因造血干細(xì)胞移植都很難改善患者預(yù)后。加之伯基特淋巴瘤進(jìn)展迅速，因此復(fù)發(fā)難治患者生存期很短。起病時(shí)腫瘤負(fù)荷過(guò)大，早期化療強(qiáng)度偏低，中樞預(yù)防措施不足，腫瘤合并TP53突變，DDX3X突變，表觀遺傳學(xué)基因突變等因素是后期出現(xiàn)復(fù)發(fā)難治的常見(jiàn)原因。在救治在這類患者中，我們發(fā)現(xiàn)：1.一旦發(fā)現(xiàn)化療耐藥，盡早考慮加入CART治療。反復(fù)的嘗試不同高劑量化療方案或嘗試局部放療，往往收效甚微，而且導(dǎo)致患者免疫功能弱化，淋巴細(xì)胞功能毀損，甚至失去CART治療機(jī)會(huì)。2.對(duì)于年輕患者來(lái)說(shuō)，無(wú)論是化療或CART治療，不能滿足于部分緩解，而停止治療進(jìn)行觀察。即使殘留病灶不大，但對(duì)于伯基特淋巴瘤來(lái)說(shuō)都是危險(xiǎn)的，只有達(dá)到深度的完全緩解，才能有更大把握把緩解轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存。3.伯基特淋巴瘤復(fù)發(fā)極快，每個(gè)治療階段都要做好下一步治療的預(yù)案，不能因?yàn)槿魏卧蛴绊懼委煹倪M(jìn)度，如果錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)，很容易前功盡棄。4.隨著CART技術(shù)的不斷發(fā)展，多靶點(diǎn)多療程的CART治療成為可能，除CD19之外，CD22，CD20，CD79b，CD70等靶點(diǎn)均有臨床研究正在進(jìn)行。雙靶點(diǎn)，雞尾酒，主動(dòng)序貫等治療策略也為難治型患者提供了更多的治療選擇。值得注意的是多次CART治療對(duì)患者淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能要求更高，需要注意保護(hù)或提前采集。5.自體移植、異體移植與CART聯(lián)合有明顯的協(xié)同作用，可能是更強(qiáng)有力的鞏固治療方式，關(guān)鍵是治療時(shí)機(jī)和風(fēng)險(xiǎn)控制。總之，成人復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤的治療仍然充滿挑戰(zhàn)，很多問(wèn)題有待解決，期待未來(lái)更多的新藥新技術(shù)的發(fā)展為這類高?；颊邘?lái)希望。2023年02月13日
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何躍副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)外科 50歲患者，之前在外院通過(guò)立體定向活檢確診為顱內(nèi)淋巴瘤，后于我院腫瘤科行化療。年后第二次入院化療期間，突發(fā)意識(shí)變差，昏睡，復(fù)查CT示顱內(nèi)病灶增大，腫瘤周?chē)[，中線結(jié)構(gòu)移位明顯，與家屬溝通手術(shù)效果后，家屬放棄，要求回家?；丶覂商旌蠛笸ㄟ^(guò)熟人與我溝通，其兒子不忍心放棄，決定想搏一下，要求手術(shù)干預(yù)。手術(shù)前與其兒子溝通時(shí)，明顯感到其猶豫，主要是其他家屬的不理解以及對(duì)預(yù)后的擔(dān)心，最后商議后決定與醫(yī)生共同努力下，至少不留遺憾。因?yàn)榻谀旰?，科室手術(shù)量急增，來(lái)后與當(dāng)晚急診行腫瘤部分切除術(shù)加去骨瓣減壓術(shù)。術(shù)后第二天患者意識(shí)狀態(tài)明顯改善，至第四天即可下床活動(dòng)，言語(yǔ)恢復(fù)正常，手術(shù)效果出奇的好，家屬非常滿意。其實(shí)患者罹患的是惡性腫瘤，此次手術(shù)只是為患者爭(zhēng)取了后期再次放化療的時(shí)間，希望其后期治療能一切順利，達(dá)到其理想的效果。其實(shí)醫(yī)患目標(biāo)都是一致的，只有相互信任，共同攜手努力，去爭(zhēng)取最好的結(jié)果。對(duì)醫(yī)生而言，做到努力了，問(wèn)心無(wú)愧就好，這也是我一直堅(jiān)持做為外科醫(yī)生的初心。2023年02月12日210
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楊帆副主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 總體來(lái)說(shuō)，淋巴瘤是一種對(duì)化療敏感的腫瘤大部分淋巴瘤通過(guò)數(shù)個(gè)療程的化療都可以達(dá)到比較好的療效。但，好不容易堅(jiān)持完成了幾個(gè)療程的化療后，療效卻不好，后續(xù)怎么辦呢？首先，重新復(fù)習(xí)病理分型很重要！病理分型最開(kāi)始不是看過(guò)了嗎？怎么又要看？淋巴瘤的類型有近百種，其中不乏一些病理相近的種類，病理分型鑒別難度大。但它們?cè)谥委熒?，特別是治療策略上又有很大的不同！！例如，伯基特淋巴瘤要求高劑量化療，如果被當(dāng)作與之類似的彌漫大B淋巴瘤而采用了RCHOP方案化療，那就很容易復(fù)發(fā)，療效不理想了。再例如，雖然都是濾泡細(xì)胞淋巴瘤，但是是否伴有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化這一病理特點(diǎn)，對(duì)治療方案的選擇和療效就有非常大的影響了。所以遇到療效不理想，首先要把之前的病理標(biāo)本重新找出來(lái)進(jìn)行病理診斷的復(fù)習(xí)，必要時(shí)還要多找?guī)准医?jīng)驗(yàn)豐富的淋巴瘤病理診斷中心會(huì)診，甚至有可能還需要對(duì)治療后反應(yīng)不好的淋巴瘤病灶重新取活檢，進(jìn)行新的病理診斷。在工作中，常會(huì)遇到原來(lái)療效不好的淋巴瘤，修正了病理診斷更換化療方案從而提高療效的情況。其次，需要仔細(xì)的梳理之前治療的過(guò)。仔細(xì)梳理之前治療的過(guò)程，可能會(huì)從中找出治療效果不理想的原因。治療效果不好的淋巴瘤分為兩種類型：第一種是難治性，采用標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案治療，淋巴瘤無(wú)法取得良好的治療反應(yīng)?？赡芴崾灸[瘤細(xì)胞有耐藥的趨勢(shì)。我們主要關(guān)注：是否治療劑量不足？療程之間間隔過(guò)長(zhǎng)？例如：淋巴母細(xì)胞淋巴瘤要求強(qiáng)烈化療，原發(fā)中樞淋巴瘤要求大劑量的甲氨喋呤為基礎(chǔ)的化療，高級(jí)別的雙打擊淋巴瘤要求化療間隔不能過(guò)長(zhǎng)等。如果治療劑量不夠，可以調(diào)整至強(qiáng)方案治療。如果既往化療劑量和療程已經(jīng)很標(biāo)準(zhǔn)了，但仍然效果不好時(shí)，往往需要改用二線方案治療，或加入上市新藥，克服耐藥。另一種是復(fù)發(fā)性，淋巴瘤治療達(dá)到完全緩解后再次出現(xiàn)病灶的情況。我們主要關(guān)注：復(fù)發(fā)的快慢。停止化療一年以上的復(fù)發(fā)，多數(shù)對(duì)原化療還是有效的，可以嘗試原有方案，一旦再次取得緩解后要注意鞏固和維持治療，可以考慮自體造血干細(xì)胞移植來(lái)降低復(fù)發(fā)的可能。如果?；熞荒陜?nèi)就復(fù)發(fā)了，甚至半年內(nèi)就復(fù)發(fā)了，那就基本等同于難治性的淋巴瘤了，處理原則和難治性淋巴瘤一樣。“溫故而知新”，善莫大焉。第三，隨時(shí)根據(jù)病情調(diào)整個(gè)體化的治療策略。淋巴瘤的治療是一個(gè)相對(duì)長(zhǎng)期的治療過(guò)程，隨時(shí)調(diào)整個(gè)體化的治療策略非常重要。對(duì)于大多數(shù)淋巴瘤患者，在首次治療前會(huì)根據(jù)年齡，疾病的早中晚期，血中的乳酸脫氫酶酶水平，淋巴結(jié)以外的病變多少，身體體能狀態(tài)進(jìn)行未來(lái)治療后結(jié)局的初步預(yù)判，根據(jù)這個(gè)預(yù)判的情況制定治療策略：包括化療強(qiáng)度，療程的密集程度，是否需要移植，是否需要維持治療等等。但是如果出現(xiàn)了化療效果不好的情況，那么整個(gè)治療策略就要重新調(diào)整。在身體能承受的情況下加強(qiáng)治療強(qiáng)度（ECOG評(píng)分再一次顯得非常重要），對(duì)較年輕的患者（原則上＜65歲）要考慮在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)采取自體造血干細(xì)胞移植治療。希望我們的幫助，能為您在治療的道路上畫(huà)上一道彩虹?。?/a>2023年02月01日104
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楊帆副主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 淋巴瘤轉(zhuǎn)移到旁邊淋巴結(jié)里了，沒(méi)法治了？淋巴瘤IV期，晚期了？這可咋辦，還有治療的辦法嗎？腫瘤的分期，和“淋巴瘤"一樣嗎？???聽(tīng)到腫瘤，大家都知道，有的不到處跑，較好治療，是“良性”的；有的很“惡”，會(huì)全身到處跑，屬于“惡性”的。。。為了選擇治療手段，會(huì)“分期”；惡性腫瘤的分期，主要看看它在局部，還是已經(jīng)跑到了全身；范圍越大，分期越晚，治療越困難，效果越差不少患者在診斷淋巴瘤后，經(jīng)過(guò)檢查，分期為3期或4期，也就是淋巴瘤分期中的晚期，因此覺(jué)得非常憂慮甚至絕望，或想要放棄治療。??其實(shí)，這種認(rèn)為腫瘤晚期沒(méi)有辦法治療的想法，對(duì)于淋巴瘤來(lái)說(shuō)是一種誤解!!淋巴瘤"分期的不同---晚期不晚?首先，淋巴瘤是一種全身性腫瘤，無(wú)論發(fā)現(xiàn)的時(shí)候是幾期，其實(shí)都會(huì)影響全身。因此，分期早晚只是提示腫瘤細(xì)胞量的多少，而不是特別強(qiáng)調(diào)從局部播散全身的含義。?第二，作為全身性腫瘤，淋巴瘤一開(kāi)始發(fā)病的治療手段就是以全身化療為主要手段，無(wú)論是一二期還是三四期，都不會(huì)首選外科切除治療，所以，不存在晚期喪失手術(shù)機(jī)會(huì)這一說(shuō)。?第三，淋巴瘤作為對(duì)化療敏感型腫瘤，很多類型采用靜脈化療治療效果很好，加之目前各種新型化療藥物的出現(xiàn)，即使是三或四期的淋巴瘤也有很多可能達(dá)到臨床治愈。第四，淋巴瘤類型復(fù)雜，有不少惰性淋巴瘤在早期反而是不需要治療，等待觀察，發(fā)展至一定階段才需要出手治療。?總之，淋巴瘤和其他癌癥不同，即使三四期，依然有很多治療辦法并且達(dá)到良好療效，甚至治愈。所以早期發(fā)現(xiàn)早期治療固然很好，但是晚期也不晚，別放棄。?這是從初發(fā)病的角度出發(fā)的，大部分淋巴瘤需要積極治療，不要懼怕，從心理上戰(zhàn)勝它；但是，一定要保持自身的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和體能，也就是ECOG評(píng)分，這對(duì)接下來(lái)的治療很有幫助，一旦發(fā)現(xiàn)病情不容易控制，盡快尋找新的方法！??別走遠(yuǎn)哦，下期更精彩2023年01月31日118
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2023年01月20日176
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顧恪波副主任醫(yī)師 廣安門(mén)醫(yī)院 血液科 淋巴瘤是免疫系統(tǒng)原發(fā)的惡性單克隆增殖性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，與淋巴細(xì)胞白血病系同出一源，也可以稱為“一源雙歧”。在中醫(yī)，惡性淋巴瘤總屬于“惡核”范疇。通常來(lái)說(shuō)淋巴瘤的治療非常棘手，主要是中藥毒性小，難以直接殺傷惡性腫瘤細(xì)胞；許多中藥在實(shí)驗(yàn)室、培養(yǎng)皿里（報(bào)道）殺傷力很好，然而實(shí)際在臨床使用時(shí)就不夠看的了。但是，中醫(yī)的“傳家之寶”在于“辨證施治”，而不是“一力降十會(huì)”。所以，關(guān)鍵還在于辨證準(zhǔn)確、用藥配伍適宜。之前有看過(guò)一些名老中醫(yī)單純運(yùn)用中醫(yī)藥治療淋巴瘤的報(bào)道，學(xué)習(xí)的時(shí)候熱血沸騰、感覺(jué)似乎沒(méi)有辦不到的，但是在臨床”抄襲”也并不管用。給我印象最深的，是我們湖北中醫(yī)藥大學(xué)已故老中醫(yī)朱曾柏先生治療淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道(如下圖一和圖二，淋巴瘤案是第三例)。其中案例3是淋巴瘤的治療。朱老認(rèn)為淋巴瘤是痰瘀互結(jié)而成，且挾有毒氣蘊(yùn)結(jié)，故大膽使用夏枯草、海藻、白花蛇舌草、玄參解毒散結(jié)，瓜蔞、半夏、茯苓、白芥子、浙貝母化痰散結(jié)，青皮行氣，雞內(nèi)金消食健胃，諸藥共奏解毒化痰活血散結(jié)之功效。當(dāng)然在臨床應(yīng)用時(shí)很少有朱老這樣有魄力的、大劑量使用上述這些藥物，因?yàn)橐话阒嗅t(yī)大夫也忌諱藥物的“毒”，怕因此而出現(xiàn)毒副作用。不過(guò)，從中的確能學(xué)到“劍膽琴心”、“藝高膽大”這些詞，有時(shí)候所謂“不破不立”，向西醫(yī)運(yùn)用化療藥物的經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)，也不是什么難以啟齒的事情，畢竟醫(yī)學(xué)也要借鑒學(xué)習(xí)和破除故步自封。2023年01月20日551
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劉威主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 基底節(jié)區(qū)的腫瘤手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很高，這是最近做的兩例基底區(qū)腫瘤。一例為青少年患者，突然起病，出現(xiàn)頭痛，嘔吐。雖然術(shù)中貫通了腦室，但術(shù)后沒(méi)有出現(xiàn)偏癱。病理證實(shí)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。CT檢查腫瘤切除滿意。另一例為老年患者，出現(xiàn)了反應(yīng)遲鈍，頭痛。術(shù)后病理證實(shí)為淋巴瘤，腫瘤切除滿意。手術(shù)體會(huì):嚴(yán)格按著腫瘤邊界，減少雙極的使用是必要的，必要使用雙極采用低電流。2023年01月12日215
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 一、?概括肺黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞（黏膜相關(guān)淋巴組織來(lái)源的結(jié)外邊緣B區(qū)淋巴瘤，MALT）淋巴瘤是一種原發(fā)于肺部的非霍奇金淋巴瘤，起源于支氣管相關(guān)淋巴組織。其概念最初由Isaacson和Wright在1983年提出，被定義為：在粘膜和腺體等組織發(fā)生，具有邊緣帶B細(xì)胞分化和表型，低度惡性的結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤多發(fā)生于正常存在MALT的組織，也可發(fā)生在正常不存在MALT的器官或組織，由中心細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞構(gòu)成，浸潤(rùn)生長(zhǎng)，形成淋巴上皮病變。肺MALT淋巴瘤臨床發(fā)病率低，直至1984年Isaacson等[1]才明確提出肺MALT淋巴瘤概念，隨后相關(guān)病例報(bào)道陸續(xù)出現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外對(duì)肺MALT的研究逐漸展開(kāi)，然而截至目前臨床上肺MALT誤診漏診情況仍頻發(fā)。二、?臨床表現(xiàn)肺相關(guān)性患者最常見(jiàn)的臨床癥狀是咳嗽、咳痰、胸悶，同時(shí)部分患者存在胸痛、咯血、發(fā)熱等癥狀。肺MALT淋巴瘤患者肺部影像學(xué)常表現(xiàn)為雙肺片狀實(shí)變，實(shí)變中多包含空氣支氣管征，臨床中這種影像學(xué)表現(xiàn)常見(jiàn)于感染性病變，因此肺MALT淋巴瘤常被誤診為肺炎。部分患者肺部病變成多發(fā)毛玻璃樣改變，伴肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大，與肺腺癌改變相似。結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，片狀實(shí)變、空氣支氣管征、多發(fā)結(jié)節(jié)影是肺MALT淋巴瘤最常見(jiàn)的影像學(xué)改變。臨床中此類影像學(xué)改變的患者，在考慮常見(jiàn)疾病治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)，需考慮肺MALT淋巴瘤的可能。近期，林斌等[15]用影像學(xué)組結(jié)合機(jī)器方法有效鑒別出了肺MALT淋巴瘤及肺腺癌，準(zhǔn)確率高達(dá)90%。影像學(xué)組方法可能成為一種鑒別肺MALT淋巴瘤與其他疾病的有效方法，縮短肺MALT淋巴瘤診斷時(shí)間，為臨床診療爭(zhēng)取時(shí)間。MALT淋巴瘤常見(jiàn)于胃腸道（占所有MALT淋巴瘤的66%），除胃腸外，眼附屬器、肺部、唾液腺、甲狀腺和皮膚較常發(fā)生[16]，發(fā)生于氣管的肺MALT淋巴瘤臨床罕見(jiàn)。臨床中對(duì)于肺MALT淋巴瘤患者可行支氣管鏡檢查，有利于及早發(fā)現(xiàn)氣管問(wèn)題，提前采取措施避免呼吸困難的發(fā)生。目前，肺MALT淋巴瘤的診斷均依賴病理診斷，病理診斷也是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的疾病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前對(duì)于肺部病變，取樣方式常見(jiàn)CT引導(dǎo)下活檢、氣管鏡活檢、外科手術(shù)等。CT引導(dǎo)下活檢和氣管鏡活檢取樣方式創(chuàng)傷小、用時(shí)短、恢復(fù)快，臨床更易被患者接受，但是所取組織數(shù)量及位置受限，容易因材料不足或取樣偏差導(dǎo)致病理結(jié)果與實(shí)際不符，患者是否考慮肺MALT淋巴瘤，是否有必要進(jìn)行病理診斷等，需要臨床醫(yī)生綜合評(píng)估患者病情進(jìn)行判斷。三、?病例患者左側(cè)腹部疼痛兩年余，2022-6行肺CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺占位，PET提示：右肺上葉前段前壁胸膜下團(tuán)塊影高度攝取FDG,4.31.7cm,SUVmax10.7，結(jié)合病理，考慮淋巴瘤。于齊魯醫(yī)院行右肺占位穿刺活檢，診斷為不除外MALT淋巴瘤，CD20(+),CD79A(+),KI67(15%)。2022-6-27至7-15行局部放療共15次。我院病理會(huì)診結(jié)果示：（右肺穿刺活檢），符合非霍奇金結(jié)外粘膜相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤。2022-08就診于北京腫瘤醫(yī)院，病理會(huì)診確診為MALT。既往史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核、高血壓及冠心史，否認(rèn)外傷手術(shù)史，否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史。初診【2022-08-31】自訴現(xiàn)感左腹部隱痛，咽部不適，無(wú)發(fā)熱、盜汗及消瘦等癥狀，納眠可，二便調(diào)?！咎幏健?.中藥：黃芩9陳皮9清半夏9黃連9甘草6紅參片9干姜6雞內(nèi)金9延胡索9川楝子9肉豆蔻9山慈菇9炒山藥20干姜9小茴香9蒲公英202.膏方：甘草60砂仁30白芍200炒麥芽60炒谷芽60山慈菇150蜂房150炒僵蠶200雞內(nèi)金100麥冬150天冬150連翹100女貞子150墨旱蓮200白花蛇舌草300蒲公英200小薊300半枝蓮300重樓200荔枝核300漏蘆200夏枯草300西洋參300靈芝300黃芪300蘆根200淡竹葉90茯苓300焦三仙150龜板膠100飴糖100高良姜60鹿角膠200百合300北沙參200【2022-09-14】患者自覺(jué)前胸部及胃部疼痛減輕，手指關(guān)節(jié)疼痛，腹股溝處疼痛。【處方】中藥：上方去山慈菇，調(diào)沉香6百合30重樓12【2022-09-28】患者服藥后胃痛次數(shù)減少，后背仍有痛感，受涼后后頸部疼痛，手指關(guān)節(jié)疼痛，腹股溝疼痛緩解，服用膏方后輕微惡心、頭暈，納一般，大便3-4次/日，小便調(diào)?！咎幏健恐兴帲?022-08-31日方調(diào)枳殼9焦山楂9【2022-10-12】患者活動(dòng)后咽喉部呼吸疼痛不適，胃痛減輕，手指關(guān)節(jié)仍疼痛。大便2次/日，小便調(diào)?！咎幏健?.中藥：黃芩9陳皮9清半夏9黃連9甘草6紅參片9干姜6延胡索9川楝子9雞內(nèi)金9煅瓦楞30桑螵蛸15山慈菇122.活血止痛散2扎【2022-10-26】患者前胸部、咽部、手指關(guān)節(jié)、腹股溝疼痛，后背部及腹部畏寒喜暖，，大便2次/日，小便調(diào)?！咎幏健恐兴帲荷戏秸{(diào)桑枝10柴胡10桂枝10干姜9四、?分析本病發(fā)病雖與正虛有關(guān)，但早期則以痰凝結(jié)滯為基本病理?！兜は姆āぬ挡 匪啤胺踩松砩现邢掠袎K者多是痰”。飲食不節(jié)，脾失健運(yùn)，外感寒濕，困遏脾陽(yáng)，，氣郁化火；抑或邪毒內(nèi)陷、熱毒熾盛，或脾腎陽(yáng)虛，無(wú)力運(yùn)化水濕，均可致水液積聚，或邪熱爍津，津液輸布失常，痰濁內(nèi)生。病至后期，耗傷氣血陰津致陰陽(yáng)氣血俱虛，故后期以正虛為主。清《馬培之醫(yī)案》云“操勞思慮，郁損心脾，木失暢榮，氣化為火，陽(yáng)明濁痰，藉以上升致頸左堅(jiān)腫，成為失榮?！逼⒅鬟\(yùn)化，脾所化生的水谷精微為生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，氣血津液賴此充養(yǎng)。脾氣虛則氣血俱虧五臟受損，諸病之所由生，而脾又為生痰之源，脾虛則痰凝結(jié)滯，乃淋巴瘤復(fù)發(fā)之隱患。腎為先天之本脾陽(yáng)賴腎陽(yáng)激發(fā)溫養(yǎng)，且腎藏精主水，腎虛則水聚痰凝，火旺灼津成痰。故我們認(rèn)為本病后期以脾腎兩虛為根本?！疤抵疄槲?，隨氣升降，無(wú)處不到”，或留著肌膚，走竄筋骨，或內(nèi)陷臟腑，故累及范圍廣，容易播散蔓延。治療上中藥以扶正固本與祛邪抗癌為主，加雞內(nèi)金、延胡索、川楝子化痰散結(jié)。中醫(yī)膏方則以扶正為主，佐以祛邪抗癌，白花蛇舌草、蒲公英、小薊、半枝蓮、重樓清熱解毒，西洋參、麥冬、天冬、靈芝、女貞子、百合、北沙參益氣溫陽(yáng)與養(yǎng)陰并行。2023年01月09日777
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劉愛(ài)軍主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院 血液科 1.PI3K信號(hào)通路和PI3K抑制劑PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，在人體組織中廣泛存在。PI3K是PI3K-AKT-mTOR通路的重要部分，是細(xì)胞內(nèi)功能（包括細(xì)胞生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子1。結(jié)構(gòu)上，PI3K由一個(gè)催化亞基和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成1,2。根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物的不同，PI3K可分為I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型與腫瘤的關(guān)系最為密切，是目前研究最深入、最廣泛的亞型，而II型和III型主要控制膜運(yùn)輸，間接調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1，2。而對(duì)PI3K的I型再根據(jù)催化亞基的不同進(jìn)行分類，PI3K又可進(jìn)一步細(xì)分為α、β、δ、γ不同的亞基類型。不同催化亞基的PI3K表達(dá)分布不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多種細(xì)胞中表達(dá)，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系統(tǒng)中表達(dá)。不同催化亞基對(duì)應(yīng)的生理學(xué)功能不同，具體功能可見(jiàn)圖1。而PI3K抑制劑顧名思義即是對(duì)PI3K進(jìn)行抑制的藥物。圖1.PI3KI型的催化亞基分型以及各自的主要生理功能。2.PI3K信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生的關(guān)系以及不同PI3K亞基在腫瘤中表達(dá)的區(qū)別PI3K通路的過(guò)度激活已經(jīng)被證實(shí)可以誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生3。有研究分析了60991個(gè)實(shí)體腫瘤的315個(gè)基因，在44%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)18個(gè)PI3K相關(guān)的基因改變，其中PI3Kα的突變最為頻繁4。PI3Kα抑制劑也被證實(shí)可以在乳腺癌中抑制相關(guān)的下游信號(hào)通路以及改善腫瘤免疫調(diào)節(jié)以及微環(huán)境從而達(dá)到抑癌目的2。而在B細(xì)胞淋巴瘤中，PI3K及相關(guān)通路的激活也被證實(shí)和疾病發(fā)生密切相關(guān)。對(duì)45例濾泡性淋巴瘤（FL）和45例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者進(jìn)行的分析顯示96%的DLBCL以及87%的FL高表達(dá)PI3Kδ。伯基特淋巴瘤、套細(xì)胞以及外周T細(xì)胞淋巴瘤等也均存在PI3K信號(hào)通路的的異常活化3,5,6。3.PI3Kδ抑制劑在淋巴瘤中的作用機(jī)制前文所述，PI3Kα、PI3Kβ在多種細(xì)胞中泛表達(dá)，而PI3Kδ、PI3Kγ則只在免疫系統(tǒng)中表達(dá)。在B淋巴細(xì)胞中，PI3Kδ在B細(xì)胞形成及功能、B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)、各種細(xì)胞激酶、趨化因子及整合蛋白信號(hào)傳導(dǎo)起到核心作用，在B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中尤為重要。因此，PI3Kδ被認(rèn)為是在預(yù)防或治療B細(xì)胞淋巴瘤上極具前景的藥物靶點(diǎn)1。此外亞型特異性的PI3Kδ抑制劑也避免了因抑制α、β等其他亞基而帶來(lái)的高血糖等不良反應(yīng)。濾泡性淋巴瘤(FL)是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤之一，PI3Kδ抑制劑在FL中的作用主要包含以下三個(gè)方面（圖2）：(1)癌細(xì)胞的內(nèi)在影響，通過(guò)BCR等通路抑制PI3Kδ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)FL細(xì)胞死亡，以及恢復(fù)FL細(xì)胞對(duì)BCL-2抗凋亡蛋白的依賴性，使FL細(xì)胞對(duì)BLC-2抑制劑敏感；(2)通過(guò)下調(diào)CCL22趨化因子抑制濾泡輔助性T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的募集，降低FL細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞之間的相互作用，抑制血管生成；(3)PI3Kδ通路抑制后Treg細(xì)胞功能減弱，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答1。3.PI3Kδ抑制劑在淋巴瘤中的作用機(jī)制前文所述，PI3Kα、PI3Kβ在多種細(xì)胞中泛表達(dá)，而PI3Kδ、PI3Kγ則只在免疫系統(tǒng)中表達(dá)。在B淋巴細(xì)胞中，PI3Kδ在B細(xì)胞形成及功能、B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)、各種細(xì)胞激酶、趨化因子及整合蛋白信號(hào)傳導(dǎo)起到核心作用，在B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中尤為重要。因此，PI3Kδ被認(rèn)為是在預(yù)防或治療B細(xì)胞淋巴瘤上極具前景的藥物靶點(diǎn)1。此外亞型特異性的PI3Kδ抑制劑也避免了因抑制α、β等其他亞基而帶來(lái)的高血糖等不良反應(yīng)。濾泡性淋巴瘤(FL)是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤之一，PI3Kδ抑制劑在FL中的作用主要包含以下三個(gè)方面（圖2）：(1)癌細(xì)胞的內(nèi)在影響，通過(guò)BCR等通路抑制PI3Kδ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)FL細(xì)胞死亡，以及恢復(fù)FL細(xì)胞對(duì)BCL-2抗凋亡蛋白的依賴性，使FL細(xì)胞對(duì)BLC-2抑制劑敏感；(2)通過(guò)下調(diào)CCL22趨化因子抑制濾泡輔助性T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的募集，降低FL細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞之間的相互作用，抑制血管生成；(3)PI3Kδ通路抑制后Treg細(xì)胞功能減弱，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答1。圖2.PI3K藥物治療FL的機(jī)制。參考文獻(xiàn)：1.VanhaesebroeckB,etal.PI3Kinhibitorsarefinallycomingofage.NatRevDrugDiscov.2021Oct;20(10)741-769.2.BilangesB,etal.PI3Kisoformsincellsignallingandvesicletrafficking.NatRevMolCellBiol.2019Sep;20(9)515-534.3.Sapon-CousineauV,etal.PI3KInhibitorsandTheirRoleasNovelAgentsforTargetedTherapyinLymphoma.CurrTreatOptionsOncol.2020Apr30;21(6)51.?4.SherriZMillis,etal.Phosphatidylinositol3-kinasepathwaygenomicalterationsin60,991diversesolidtumorsinformstargetedtherapyopportunities.Cancer.?2019Apr1;125(7).5.張文娟,等.PI3K抑制劑在淋巴瘤中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019,25(08).6.許雅虹,等.磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)及其抑制劑在淋巴瘤中的研究進(jìn)展.淋巴瘤.白血病2019,28(09).7.PhillipsTJ,etal.CanNext-GenerationPI3KInhibitorsUnlocktheFullPotentialofthe?2023年01月08日1023
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