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莊靜麗副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 惰性淋巴瘤作為淋巴系統(tǒng)腫瘤中的一類，以其相對緩慢的生長特性給臨床治療帶來了獨特的挑戰(zhàn)與機遇。準(zhǔn)確把握治療指征，權(quán)衡治療收益與潛在風(fēng)險，對于改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量至關(guān)重要。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，對惰性淋巴瘤的認(rèn)識日益清晰，治療手段也不斷豐富和優(yōu)化。在以下內(nèi)容中，我們將深入探討惰性淋巴瘤各亞型的治療指征，結(jié)合國內(nèi)外權(quán)威指南和前沿研究進展進行闡述。一、惰性淋巴瘤的治療指征（一）濾泡性淋巴瘤（FL）1.高腫瘤負(fù)荷?淋巴結(jié)腫大：存在多個淋巴結(jié)區(qū)域受累，其中至少有一個淋巴結(jié)的最大直徑超過7cm。?脾臟顯著增大：脾臟大小超過正常范圍，壓迫周圍組織或影響其功能。?胸腔積液或腹腔積液：積液量較大，導(dǎo)致呼吸困難、腹脹等癥狀。2.癥狀性表現(xiàn)?反復(fù)發(fā)熱：體溫經(jīng)常超過38℃，且原因不明。?盜汗：夜間大量出汗，浸濕衣物和被褥。?體重減輕：在6個月內(nèi)體重下降超過10%，且非刻意減重。?局部壓迫癥狀：如腫大的淋巴結(jié)壓迫周圍神經(jīng)、血管或器官，引起疼痛、麻木、呼吸困難等。3.組織學(xué)轉(zhuǎn)化?轉(zhuǎn)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等更具侵襲性的病理類型。4.疾病持續(xù)進展?定期的影像學(xué)檢查（如CT、PET-CT等）顯示腫瘤體積不斷增大，或新的病灶出現(xiàn)。?血液指標(biāo)異常：如乳酸脫氫酶（LDH）水平持續(xù)升高。（二）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）1.通用治療指征?進行性骨髓衰竭：表現(xiàn)為貧血加重（血紅蛋白低于10g/dL）、血小板減少（低于100×10?/L）、中性粒細(xì)胞減少且伴有反復(fù)感染。?巨塊型淋巴結(jié)病：單個淋巴結(jié)直徑大于等于10cm，或多個淋巴結(jié)融合形成巨大腫塊。?淋巴細(xì)胞倍增時間短：在6個月內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量翻倍。?自身免疫性血細(xì)胞減少：如自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥等。2.基因異常?存在del(17p)/TP53突變，提示預(yù)后不良，需要更積極的治療。（三）華氏巨球蛋白血癥（WM）1.癥狀性高黏滯血癥?出現(xiàn)視力模糊、頭痛、頭暈、耳鳴等癥狀，與血液黏稠度增加有關(guān)。2.嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變?肢體麻木、疼痛、無力，影響日常生活和活動能力。3.冷球蛋白血癥?出現(xiàn)皮膚紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、腎臟損害等癥狀。4.顯著貧血或血小板減少?血紅蛋白低于80g/L或血小板低于50×10?/L，導(dǎo)致疲勞、出血傾向等。（四）邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）1.高腫瘤負(fù)荷?廣泛的淋巴結(jié)腫大，累及多個區(qū)域。?脾臟明顯增大，影響正常的消化和造血功能。?胃腸道受累導(dǎo)致嚴(yán)重的腹痛、腹瀉、出血等癥狀。2.癥狀性表現(xiàn)?發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀明顯。?局部器官受壓或功能障礙，如胃部MZL引起梗阻。3.疾病進展?腫瘤持續(xù)生長，對周圍組織的侵犯加重。（五）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）1.老年或體能狀態(tài)差?對于年齡較大（通常大于65歲）或身體狀況不佳，無法耐受強烈化療的患者，推薦“無化療”方案，如BTK抑制劑聯(lián)合CD20單抗。2.疾病進展迅速?短期內(nèi)腫瘤體積增大明顯，出現(xiàn)新的病灶，或血液指標(biāo)異常。二、最新治療進展與研究方向（ASH2024、EHA及臨床研究）（一）靶向藥物聯(lián)合方案1.CLL/SLL?澤布替尼聯(lián)合BCL-2抑制劑Sonrotoclax的Ⅰ/Ⅰb期研究顯示，初治患者總緩解率（ORR）達100%，完全緩解（CR）率42%，且微小殘留病灶（MRD）陰性率高。2.MCL?ZO方案（澤布替尼+奧妥珠單抗）在老年患者中ORR達100%，CR率88.9%，安全性可控。（二）無化療（Chemo-free）策略BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）或CD20單抗，顯著降低化療毒性，延長無進展生存期（PFS），尤其適合老年或合并癥患者。（三）MRD驅(qū)動的精準(zhǔn)治療通過二代測序（NGS）監(jiān)測MRD，指導(dǎo)治療強度調(diào)整。例如，MRD陰性患者可能減少治療周期，而陽性患者需強化治療。（四）新型藥物探索雙特異性抗體（如CD20×CD3）、CAR-T細(xì)胞療法（如針對CD19/BCMA）在復(fù)發(fā)難治患者中展現(xiàn)潛力。三、未來展望1.個體化治療深化?基于基因分型（如MYD88、CXCR4突變）和分子標(biāo)志物（如Ki-67、TP53）的精準(zhǔn)分層將優(yōu)化治療方案選擇。2.聯(lián)合療法普及?BTK抑制劑與BCL-2抑制劑、免疫檢查點抑制劑等的聯(lián)合應(yīng)用可能成為一線標(biāo)準(zhǔn)。3.惰性淋巴瘤的慢病化管理?通過口服靶向藥物和定期MRD監(jiān)測，將惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化為類似高血壓、糖尿病的慢性疾病。4.惰淋中心與多學(xué)科協(xié)作?區(qū)域診療協(xié)作組（如浙江省“惰淋中心”）推動診療同質(zhì)化，加速臨床研究轉(zhuǎn)化。總結(jié)惰性淋巴瘤的治療指征需動態(tài)評估，結(jié)合指南推薦和個體化因素。未來，隨著靶向藥物、MRD監(jiān)測及新型療法的突破，治療目標(biāo)將從“控制疾病”轉(zhuǎn)向“功能性治愈”，同時兼顧患者生活質(zhì)量。臨床實踐中應(yīng)關(guān)注最新指南更新（如CSCO2023、ASH2024）和真實世界研究數(shù)據(jù)，以優(yōu)化治療決策。02月16日
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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染的患者，如果在化療時抗病毒，治療預(yù)防措施不規(guī)范，是有可能再次激活HPV病毒的。那應(yīng)該怎么辦呢？不用太擔(dān)心，一般在淋巴瘤患者接受免疫抑制劑和化療藥物之前，我們會對肝功能以及以肝血清標(biāo)記物進行檢測，并在化療前給予預(yù)防性抗病毒治療。在抗腫瘤治療過程中以及化療結(jié)束后，我們也會定期進行相關(guān)檢測，并與肝病科醫(yī)生開展會診，給予抗病毒治療。如果化療期間患者存在肝功能衰竭傾向，我們會立即考慮進行方案的調(diào)整。2024年07月02日53
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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 在進行car-t細(xì)胞治療前，必須要先通過化療的方式清除淋巴細(xì)胞，這是為什么呢？今天給大家說一說。cart細(xì)胞雖然來源于我們自己的t細(xì)胞，但它畢竟經(jīng)過改造，對我們身體原來的免疫細(xì)胞來說是一個外來人員。如果免疫系統(tǒng)里充斥了免疫細(xì)胞，可能就會跟car-t細(xì)胞發(fā)生免疫排異。為了避免這種情況的出現(xiàn)，就要先進行預(yù)處理，通過化療進行淋巴細(xì)胞清除，同時清零也可以幫助騰出一些空間，創(chuàng)造有利于car替細(xì)胞擴增的免疫微環(huán)境，讓它能更好地釋放car-t細(xì)胞的細(xì)胞因子，增強自己的隊伍。這下你明白了嗎？2024年06月24日998
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 國際特林8047至于一年后還會復(fù)發(fā)嗎？ 一般博士特淋巴瘤四七現(xiàn)在的規(guī)范的治療的情況下，治愈率也很高，85%以上都能獲得治愈。 互發(fā)會有，但是不高，復(fù)發(fā)率大概10%。 左右吧，多一點吧。 而且而且復(fù)發(fā)通常都是前面一年會多一點啊。 特別是前面9個月，呃，相對會多一點，越往后的話，復(fù)發(fā)的機會越低。 一年后還會有嗎？當(dāng)然會有，但是也越來越低哈。 2年比一年又低，3年比兩年又低，越往后就越低。 是不是不能有壓力？當(dāng)然了，你任何年齡段都是。 壓力都有個度啊，那個超過了那個度肯定是不好的。 過度受壓可能就會影響病人的免疫力。 導(dǎo)致一些。 一些。 惡性的細(xì)胞發(fā)生了。你免疫。 系統(tǒng)沒辦法把它清除，就容易。 容易越來越多，越來越爆發(fā)出來啊，包括初次的腫瘤也好，復(fù)發(fā)腫也好，都有一定的關(guān)系的。2024年05月14日53
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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本周是第30屆全國腫瘤防治宣傳周，今年宣傳周的主題是“綜合施策科學(xué)防癌”，根據(jù)《健康中國行動—癌癥防治行動實施方案（2023—2030年）》相關(guān)要求，倡導(dǎo)每個人做自己健康的第一責(zé)任人，動員全社會支持和參與癌癥防治工作，堅持預(yù)防為主，關(guān)口前移，聚焦健康全過程，倡導(dǎo)健康生活方式，控制癌癥風(fēng)險因素，主動參加防癌體檢；加強醫(yī)防融合，完善從癌癥預(yù)防、高危人群篩查到早期診斷、規(guī)范化治療以及康復(fù)服務(wù)的一體化防治體系，有效遏制癌癥危害，筑牢人民群眾健康防線。當(dāng)細(xì)胞開始生長失控時，癌癥就開始了。血液系統(tǒng)惡性腫瘤主要包括淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、骨髓增殖性腫瘤等，與實體腫瘤相比，血液腫瘤的發(fā)病率較低，常常不為大眾所了解，常常莫名的恐慌。那么，血液疾病能夠預(yù)防嗎？治療效果怎么樣？在靶向和免疫治療時代，中醫(yī)藥對血液疾病能起到什么作用？我們以淋巴瘤為例，講講中西醫(yī)預(yù)防和治療淋巴瘤是我國最常見的血液腫瘤之一，是起源于淋巴造血系統(tǒng)的一組疾病。根據(jù)第五版WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，稱為“淋巴瘤”的淋巴組織腫瘤有125種。每一種淋巴瘤的自然病程、治療及預(yù)后都有各自的特點，從無癥狀到進展緩慢的惰性淋巴瘤、到危險的高度侵襲性淋巴瘤不一而足。根據(jù)傳統(tǒng)，淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。?中國正面臨著日益加重的淋巴瘤疾病負(fù)擔(dān)。2019年，中國的HL新發(fā)病例約占世界的10.8%，NHL的新發(fā)病例約占世界的20.1%。城市發(fā)病率是農(nóng)村地區(qū)的1.7倍，男性高于女性。目前關(guān)于淋巴瘤的病因研究并不十分清楚，環(huán)境、感染、免疫抑制、自身免疫病等都與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，具體來說：①環(huán)境因素：暴露于射線下與淋巴瘤的發(fā)生存在明確的關(guān)系，長期重度吸煙與NHL發(fā)生率升高相關(guān)，體重指數(shù)增加導(dǎo)致包括淋巴瘤在內(nèi)的許多惡性腫瘤的危險性升高。②感染因素：人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒1(HTLV-1)、EB病毒、人類皰疹病毒8、乙型和丙型肝炎病毒、幽門螺桿菌、鸚鵡熱衣原體等與某些類型的淋巴瘤發(fā)生率升高相關(guān)。③免疫抑制：遺傳性或獲得性的免疫抑制人群，遺傳性的免疫缺陷綜合征較為罕見，獲得性的免疫抑制人群（包括長期應(yīng)用免疫抑制劑的人群）發(fā)生艾滋相關(guān)淋巴瘤、器官移植后淋巴組織增生性疾病的危險性較高。④自身免疫：有些自身免疫病是淋巴瘤的危險因素，可能與慢性免疫刺激引起B(yǎng)細(xì)胞過度增生和調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能抑制相關(guān)，相關(guān)性最強的疾病包括原發(fā)性Sj?gren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。淋巴瘤的早期臨床表現(xiàn)和體征十分復(fù)雜。部分患者可能沒有明顯的癥狀，有些患者可出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)的腫大、連續(xù)反復(fù)的發(fā)熱（體溫≥38℃）、盜汗、半年內(nèi)體重下降＞10%等。此外，發(fā)生于胃腸道的淋巴瘤可以表現(xiàn)為腹痛、噯氣，因為吸收功能障礙而出現(xiàn)貧血；發(fā)生于縱膈的淋巴瘤可以表現(xiàn)為胸悶氣短、咳嗽、出現(xiàn)胸水等；發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤可以表現(xiàn)為頭暈、頭痛、肢體震顫或活動障礙、昏厥等。患者常常最初就診于消化科、神經(jīng)內(nèi)科、感染科、呼吸科等，診斷時需要考慮淋巴瘤的可能，深部的淋巴腫大需要借助進一步影像及病理檢查進行明確。?由于淋巴瘤的病因復(fù)雜，因此預(yù)防手段有限，早診早治是最有效的控制疾病的手段。建議大眾避免接觸不必要的輻射，預(yù)防HIV感染；而針對其他相關(guān)病毒感染、器官移植后的淋巴組織增生、應(yīng)用免疫抑制劑等的人群，我們建議進行常規(guī)的臨床隨訪和檢查，必要時完善相關(guān)檢查。目前淋巴瘤的治療已經(jīng)從單純化療跨入聯(lián)合免疫、靶向治療的時代，淋巴瘤屬于可能獲得臨床治愈的腫瘤，需要進行規(guī)范化中西醫(yī)結(jié)合治療。治療前需要對淋巴瘤進行危險度分層，根據(jù)疾病危險程度制定治療方案，避免對低?；颊哌^度治療和對高?；颊叩闹委煵蛔?，從而避免不必要的治療副作用，改善疾病的預(yù)后，保證患者的生活質(zhì)量。對于高?；驈?fù)發(fā)難治的淋巴瘤患者，可以考慮聯(lián)合自體移植、局部放療或CAR-T治療，改善患者的生存預(yù)后。此外，對于治愈率較高的霍奇金淋巴瘤，部分患者在青少年時期發(fā)病，規(guī)范化治療獲得緩解的可能性很高，如何降低化療對他們未來健康的影響，保護他們的生育能力，已經(jīng)成為目前醫(yī)學(xué)界關(guān)注并研究的問題。血液系統(tǒng)疾病是從基礎(chǔ)研究推廣到臨床應(yīng)用的范例，新藥、新治療技術(shù)不斷涌現(xiàn)，為淋巴瘤治療帶來更多希望。?淋巴瘤可歸屬于中醫(yī)學(xué)“瘰疬”“痰核”“石疽”“積聚”等范疇。《醫(yī)宗必讀》：“積之成者，正氣不足而后邪氣踞之”。歷代醫(yī)家分別論述了濕、痰、毒、瘀、虛等因素在惡性淋巴瘤發(fā)病中的作用，但其核心環(huán)節(jié)是“正虛”導(dǎo)致“正氣不足而后邪氣踞之”。臨床上多見淋巴瘤患者出現(xiàn)疲勞乏力、易汗出、口干、胃口差、睡眠不佳、情緒不安等癥狀表現(xiàn)。淋巴瘤病程反復(fù)纏綿，久病更加耗損正氣，對家庭、經(jīng)濟及患者的身心均是很大的打擊。中醫(yī)治療在扶正培本的基礎(chǔ)上，配合祛濕、化痰、解毒、散瘀等治則，配合心理、膳食、運動調(diào)理，有益于患者身體機能的恢復(fù)，身體素質(zhì)的增強更有利于患者順利完成治療，改善長期的預(yù)后。對于化療、免疫、靶向的相關(guān)副作用，比如粒細(xì)胞缺乏、骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲減退、腹痛腹瀉、皮疹瘙癢、周圍神經(jīng)病變，中藥、針灸、或聯(lián)合中醫(yī)外治法可以起到緩解和治療的效果。淋巴瘤的中醫(yī)病機、病位涉及少陽三焦，樞機不利，痰瘀毒停滯膠結(jié)；淋巴瘤的中醫(yī)診治需根據(jù)疾病進展規(guī)律、現(xiàn)代治療階段、年齡氣血盛衰、時令節(jié)氣特點，制定相應(yīng)的治療策略，靈活運用經(jīng)方、時方進行治療，扶正培本同時遏制癌毒。身心同治，倡導(dǎo)聯(lián)合中醫(yī)外治及八段錦功法內(nèi)外同調(diào)，重新恢復(fù)積極健康的身心狀態(tài)。中西醫(yī)聯(lián)合治療淋巴瘤具有獨特優(yōu)勢，為淋巴瘤患者重拾健康而共同努力。?參考文獻：[1]LiuW,LiuJ,SongY,etal.BurdenofLymphomainChina,19902019:AnAnalysisofGlobalBurdenofDiseases,Injuries,andRiskFactorsStudy2019[J].SocialScienceElectronicPublishing[2024-04-20].DOI:10.2139/ssrn.389656[2]KennethKaushanshy,MarshallA.Lichtman,JosefT.Prchal,MarcelM.Levi,OliverW.Press,LindaJ.Burns,MichaelA.Caligiuri.威廉姆斯血液學(xué)(第9版)[M].陳竺,陳賽娟,主譯.北京,人民衛(wèi)生出版社.2018[3]鄭佳彬,劉杰,李冰雪,等.淋巴瘤患者癥狀特征與中醫(yī)辨證的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2017,32(10):4730-4736.[4]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會淋巴瘤專家委員會.淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(2020年)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2021,41(09):1036-1041.2024年04月20日295
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 背景近年來新型靶向藥物及CART治療技術(shù)的問世，使復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的挽救治療療效和預(yù)后得到了顯著的提高，不少原本希望渺茫的患者甚至實現(xiàn)了治愈的目標(biāo)。然而，作為復(fù)發(fā)難治淋巴瘤治療中心，我們也發(fā)現(xiàn)，隨著這些技術(shù)的逐漸推廣，臨床上出現(xiàn)了一些患者經(jīng)歷了免疫化療，自體移植，甚至CART治療之后，再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展，成為超級難治患者。這些患者是否還有治療的機會？在接診了大量復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者后，我們發(fā)現(xiàn)，此類患者情況非常復(fù)雜，不能一概而論，應(yīng)當(dāng)抽絲剝繭地去仔細(xì)分析每一個患者既往治療情況和診斷信息，見縫插針地制定個體化治療策略，爭取挽救治療的機會。在這里，我們將分享一例這樣的難治性患者的診治過程。發(fā)病及外院診治患者，男，29歲，3年余前（2020年5月），無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)腰骶部酸痛，程度中等，無放射痛，無雙下肢麻木、無力，無發(fā)熱、盜汗、體重減輕，無胸悶、氣促等不適，癥狀進行性加重后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查腰椎CT：左髂骨翼、腰5橫突及腰3/4棘突骨折多發(fā)破壞、周圍軟組織腫脹。于2020-09-03在局麻下行“左髂骨、腰椎骨切開活檢術(shù)”。手術(shù)病理活檢結(jié)果示（2020-09-10）：彌漫成片的中等大淋巴樣細(xì)胞浸潤，細(xì)胞圓形或橢圓形，隱約可見小核仁，核分裂象易見，背景中見少許小淋巴細(xì)胞及淋巴造血細(xì)胞；免疫組化結(jié)果：CD20(彌漫＋）、PAX-5(多量＋）、TDT(-)、CD3(散在＋）、CD38(+)、CD138(散在＋）、CD5(散在＋）、CyclinD1(-)、CD23(-)、CD10(-)、Ki67(45%)。FISH檢測：C-MYC、BCL-2、BCL-6均陰性?？紤]骨彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或大B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓可能。骨髓穿刺活檢：骨髓造血組織增生增多，有核細(xì)胞容量60%，灶性見些淋巴樣細(xì)胞聚集成巢，免疫組化示：CD20(灶＋）、CD3(灶＋）、CD117(-)、CD61(巨核系＋），特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維（＋/＋＋），結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓流式細(xì)胞術(shù)：可見單克隆B淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的0.09%，為CD5-、CD10-單克隆B淋巴細(xì)胞。顱增強磁共振：右側(cè)額葉及胼胝體膝部右側(cè)異常信號，考慮淋巴瘤浸潤可能性大，左側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)靜脈血管畸形。PET-CT檢查(2020-09-17)：脊椎多發(fā)推體及附件、右側(cè)肱骨上段、兩側(cè)鎖骨、兩側(cè)肩胛骨、兩側(cè)多發(fā)肋骨、胸骨、骨盆骨及兩側(cè)股骨上段見多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域伴軟組織腫塊形成，以左側(cè)髂骨為著，F(xiàn)DG攝取異常增高（SUVmax26.7)，PET-CT顯像測量左側(cè)髂骨病灶大小約133mm×92mm×99mm。檢查結(jié)論：符合左側(cè)髂骨淋巴瘤累及全身多處骨影像表現(xiàn)。診斷為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（IV期A組IPI評分3分：中高危）”???患者在上述診斷明確后立即開始了標(biāo)準(zhǔn)一線RCHOP方案化療，經(jīng)過4療程化療后，評價療效，僅達到了部分緩解。隨后繼續(xù)2療程的RCHOP方案化療，并進行了一個療程的利妥昔單抗的治療。完成上述比較標(biāo)準(zhǔn)的化療后，進行療效評估，出現(xiàn)了疾病進展。進入復(fù)發(fā)難治階段。???隨后患者轉(zhuǎn)往另一家醫(yī)院尋求治療。入院后補充完善了病理會診，F(xiàn)ISH復(fù)核及基因二代測序，結(jié)果提示：病理會診意見：非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心表型），彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤可能性大。免疫組化結(jié)果：腫瘤細(xì)胞CD20(+)、CD19(+)、CD22(+)、BCL-2(+)、MUM1(約40%+)、CD21(弱＋，未顯示FDC網(wǎng)）、CD5(-)、CD10(-)、BCL-6(-)、C-MYC(-)、CD30(-)、CD3(-)、Ki-67LI（約40%）；分子病理結(jié)果：EREBCISH(-)。FISH：C-MYC、BCL2、BCL6均陰性。二代基因測序：MYD88、CD79b、CD79a、EZH2、TMSB4X、CXCR4、DTX1、BCOR等基因突變。??在上述結(jié)果回報后，患者開始接受二線治療，第一個療程為R-DHAP，并聯(lián)合口服奧布替尼，由于化療強度比較大，患者骨髓抑制嚴(yán)重，奧布替尼未能規(guī)律用藥。血象恢復(fù)后，評估療效，腫瘤沒有緩解，評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定。接著開始了第二個療程的化療，采用的是高劑量化療R-MA（甲氨蝶呤+阿糖胞苷），并進行了干細(xì)胞動員及采集。經(jīng)過這一療程的化療，患者評估達到了部分緩解。所在醫(yī)院給予了自體移植聯(lián)合多靶點CART治療的治療策略。于是患者在2021年6月接受了TBC（噻替哌+白消安+環(huán)磷酰胺）為預(yù)處理的自體移植治療，在回輸干細(xì)胞后的一周，序貫回輸了自體來源人源化CD19-CART細(xì)胞及CD22-CART細(xì)胞。移植及CART治療后一個月，患者血象順利恢復(fù)。然而，不幸的是就在移植后一個月的復(fù)查，結(jié)果仍提示疾病進展，具體為：右側(cè)腦部胼胝體壓部異常信號灶，較前新增；右側(cè)骶骨、坐骨異常信號，較前新增。隨后再次給予FC預(yù)處理及CD19-CART細(xì)胞3.3×10^6/kg和CD22-CART細(xì)胞6.8×10^6/kg回輸。本次回輸后一個月的療效評估終于達到部分緩解的療效。為了進一步鞏固治療，患者再次接受了一次CD19-CART和CD22-CART的回輸。???2022年3月，在距離最后一次CAR?T細(xì)胞回輸3個月后，患者再次出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，例行的核磁復(fù)查發(fā)現(xiàn)：增強磁共振檢查提示:右側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、島葉、海馬區(qū)、放射冠可見異常信號并強化及彌散受限，為新增病灶。臀大肌病灶為新增。由于復(fù)發(fā)部位仍包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)，外院再次給予高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來那度胺和奧布替尼的治療?；颊邠?dān)心化療效果有限，為了尋求進一步治療，轉(zhuǎn)往我科。我院入院時情況患者入院時訴，輕度頭暈伴視物模糊，無發(fā)熱，二便正常。余無特殊不適。入院體格檢查：神清，步入病房。體溫：36.5℃，脈搏：78次/min，呼吸：20次/min，血壓：110/70mmHg，咽后壁充血水腫；血常規(guī)：白細(xì)胞3.89×10^9/L，血紅蛋白113g/L，血小板98×10^9/L，中性粒細(xì)胞2.26×10^9/L，淋巴細(xì)胞0.78×10^9/L；生化：乳酸脫氫酶140.00U/L；乙肝表面抗原陽性。特定蛋白九項：免疫球蛋白IgG4.48g/LPET-CT：Deauville評分5分。(1)肝臟累及，大小約3.22.63.7cm，最大SUV值22.4；?(2)腦部：右側(cè)顳葉深部、基底節(jié)區(qū)稍低密度灶，結(jié)合MRI圖像，考慮淋巴瘤累及；(3)全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）多發(fā)骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著；(4)左側(cè)臀大肌，范圍約1.21.61.5cm，最大SUV12.4。診斷：復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，再分期：IV期，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，基因MCD亞型。思考與分析回顧本例患者既往的治療，難免讓人心生沮喪，患者起病時就具有高危因素，特別是廣泛的淋巴結(jié)外受累，并侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為治療帶來很大的挑戰(zhàn)。患者對標(biāo)準(zhǔn)一線化療的療效雖然不是完全無效，但緩解深度非常有限，表現(xiàn)為無法達到完全緩解，并短期復(fù)發(fā)。在隨后的治療中，經(jīng)過基因檢測，提示患者為典型的MCD亞型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，從基因?qū)用娼忉屃嘶颊叨喟l(fā)結(jié)外受累，早期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的臨床特點。對于此類患者，化療緩解后橋接自體移植是標(biāo)準(zhǔn)的治療策略，遺憾的是患者移植前歷經(jīng)大劑量化療卻始終無法獲得完全緩解。以往，不能緩解的患者做自體移植，復(fù)發(fā)率極高。為了提高這類患者移植的成功率，近年來，自體移植聯(lián)合CART治療似乎有一定的療效，因此，有條件的醫(yī)院逐漸在臨床上使用這一策略。然而本例患者，自體移植聯(lián)合多輪多靶點CART的強化治療后，也僅僅出現(xiàn)了短暫的部分緩解，隨后再次復(fù)發(fā)。似乎治療已走入了絕境，患者及家屬甚至考慮放棄治療。我接診該患者后，仔細(xì)分析患者情況，認(rèn)為患者可能還有治療的前景：1.?患者年輕，經(jīng)過前期的治療，雖然復(fù)發(fā)，但疾病控制期間，患者得到了一段時間的休養(yǎng)，一般體力情況尚可，血象仍保持了基本正常。有接受再治療的基本條件；2.?患者雖然復(fù)發(fā)進展，但是入院檢查發(fā)現(xiàn)整體腫瘤負(fù)荷不算高，沒有大包塊，乳酸脫氫酶也不高，進展并不迅猛，為治療提供了時間和機會；3.?作為MCD亞型，多數(shù)患者對BTK抑制劑有一定的療效，患者在既往的治療中，沒有特別長時間規(guī)律使用BTK抑制劑的過程，不能得出患者對BTK抑制劑肯定耐藥的結(jié)論，后續(xù)治療仍可嘗試；4.?患者既往使用的細(xì)胞毒化療藥物來看，蒽環(huán)類化療藥物是最早使用的，當(dāng)時有一定的療效，并且據(jù)目前已有1年的時間未再使用；此外淋巴瘤常用的二線化療藥物，依托泊苷，患者從未使用過，耐藥的可能性比較小。5.?患者仍有留存的自體造血干細(xì)胞，為后續(xù)治療提供了可能性。6.?患者雖然CART?治療后復(fù)發(fā)，但是縱觀整個過程，CART治療在疾病控制中起到重要的作用。綜合上述幾點分析，我們首先選擇調(diào)整劑量的TEDDi-R?方案再次化療（理由：可以覆蓋中樞和非中樞病灶；包含蒽環(huán)類藥物和依托泊苷，耐藥可能性?。话珺TK抑制劑針對MCD亞型起效）。如果該化療能達到預(yù)期療效，我們將再次嘗試二次自體移植聯(lián)合新靶點CART鞏固治療，為了避免重蹈前次治療的覆轍，我們要求此次移植前務(wù)必達到充分完全緩解。本院治療2022-04-02開始，DA-TEDDi-R方案聯(lián)合靶向（奧布替尼?+利妥昔單抗+地米+脂質(zhì)體多柔比星+依托泊苷+替莫唑胺+長效GCS+鞘注Ara-C）治療×2周期后，PET-CT評效代謝性完全緩解(患病以來首次達到完全緩解)：彌漫大?B細(xì)胞淋巴瘤，Deauville評分2-3分，與本中心2022-4-1PET/CT顯像比較：原肝臟累及病灶明顯減小、高代謝消失；原左側(cè)臀大肌累及病灶消失；全身多發(fā)骨（雙側(cè)肩胛骨、鎖骨、肋骨、胸骨、骨盆骨、脊椎骨）局部骨質(zhì)吸收、破壞改變，部分區(qū)域骨質(zhì)密度增高，以左側(cè)髂骨為著，髓腔葡萄糖代謝彌漫增高，考慮治療后反應(yīng)性改變?yōu)橹?，請結(jié)合骨髓穿刺檢查。第一步治療目標(biāo)實現(xiàn)后，按計劃開始了二次自體移植聯(lián)合CAR?T細(xì)胞治療的鞏固治療。本次我們采用了TEAM方案作為預(yù)處理（噻替哌+依托泊苷+阿糖胞苷+馬法蘭），并制備回輸了CD19/CD20雙靶點CART。治療過程比較順利，回輸CART細(xì)胞后d5天起開始出現(xiàn)發(fā)熱，d8天體溫最高39℃，診斷細(xì)胞因子釋放綜合征，判定CRS分級I級，ICANS分級0級。檢測到CART的擴增，患者粒細(xì)胞于自體造血干細(xì)胞回輸后第14（2022-07-05）天植活，血小板于自體造血干細(xì)胞輸注后第12天（2022-07-03）植活。移植后我們給予患者口服奧布替尼作為維持治療。隨訪隨后患者定期隨訪，分別于移植后半年，一年完善影像學(xué)評估，令人欣慰的是患者目前一直保持完全緩解狀態(tài)。PET如下圖所示：???寫在后面的話治療技術(shù)的進步，在提高患者療效的同時，也對醫(yī)生提出了更高的挑戰(zhàn)，因為可能會面臨更難治，更復(fù)雜的復(fù)發(fā)難治患者。本例患者經(jīng)歷了目前最先進的治療后仍然復(fù)發(fā)，似乎治療已經(jīng)陷入無解的困境。這類患者的救治極其困難，未必都能成功，甚至更常見的是以失敗告終。但是長期的工作經(jīng)驗也告訴我們，每一例復(fù)發(fā)難治的患者都有其獨特的腫瘤生物學(xué)特點和臨床特征。抽絲剝繭地去仔細(xì)分析他們的特征，特別是既往治療中的成敗經(jīng)驗，也許會找到提示治療的蛛絲馬跡，幫助我們再次找到希望。2023年08月15日372
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