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莊靜麗副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 KenOhmachi收稿日期：2024年12月17日修訂日期：2025年1月6日接受日期：2025年1月10日?2025作者版權(quán)所有關(guān)鍵詞：淋巴瘤；JSH實(shí)踐指南日本淋巴瘤流行病學(xué)概況據(jù)日本國(guó)立癌癥研究中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年新診斷的淋巴瘤患者數(shù)量為35,782例。從1985年至2018年，淋巴瘤的患病率呈持續(xù)上升態(tài)勢(shì)，1985年為5.5/10萬(wàn)，1995年升至8.9/10萬(wàn)，2005年達(dá)到13.3/10萬(wàn)，到2018年已高達(dá)28.3/10萬(wàn)。在發(fā)病性別差異方面，男性發(fā)病率約為女性的1.5倍，男女發(fā)病比例約為3:2，發(fā)病高峰集中在70-80歲年齡段[1]。診療決策的核心要素1.病史采集在病史采集過(guò)程中，需通過(guò)詳細(xì)問(wèn)診明確以下內(nèi)容并做好記錄：?既往病史、現(xiàn)患疾病及合并癥：全面了解患者曾經(jīng)患過(guò)的疾病、當(dāng)前正在罹患的疾病以及是否存在其他合并病癥。?初始癥狀、癥狀出現(xiàn)時(shí)間及全身癥狀（發(fā)熱、體重減輕、盜汗）：明確疾病最初出現(xiàn)的癥狀，記錄這些癥狀首次出現(xiàn)的時(shí)間，同時(shí)關(guān)注患者是否存在發(fā)熱、體重減輕以及盜汗等全身癥狀。?血液腫瘤家族史：詢(xún)問(wèn)家族中是否有成員患有血液腫瘤相關(guān)疾病。?必要時(shí)記錄出生地：根據(jù)實(shí)際情況，若出生地信息對(duì)病情判斷有幫助，需進(jìn)行記錄。2.體格檢查進(jìn)行體格檢查時(shí)，需系統(tǒng)地評(píng)估并詳細(xì)記錄以下體征：?生命體征（身高、體重、體溫、血壓、脈搏）：準(zhǔn)確測(cè)量患者的身高、體重、體溫、血壓及脈搏數(shù)值。?ECOG體力狀態(tài)評(píng)分：對(duì)患者的ECOG體力狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估并記錄得分。?貧血/黃疸、皮疹、胸部及腹部聽(tīng)觸診：檢查患者是否存在貧血或黃疸跡象，觀察皮膚有無(wú)皮疹，同時(shí)對(duì)胸部和腹部進(jìn)行聽(tīng)診與觸診檢查。?淋巴結(jié)腫大（部位、數(shù)量、大小、質(zhì)地/活動(dòng)度）：仔細(xì)檢查腫大淋巴結(jié)的所在部位、數(shù)量、大小，以及觸摸其質(zhì)地并判斷活動(dòng)度情況。?肝脾觸診、水腫：通過(guò)觸診了解肝脾的情況，并檢查患者身體是否存在水腫現(xiàn)象。?神經(jīng)系統(tǒng)檢查（運(yùn)動(dòng)/感覺(jué)異常、腦膜刺激征）：檢查患者神經(jīng)系統(tǒng)，查看是否存在運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)異常，以及是否有腦膜刺激征。3.實(shí)驗(yàn)室檢查必檢項(xiàng)目如下：?血常規(guī)+形態(tài)學(xué)（白細(xì)胞分類(lèi)、紅細(xì)胞/血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及形態(tài)）：進(jìn)行血常規(guī)檢查，包括對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行分類(lèi)計(jì)數(shù)，測(cè)定紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白含量，以及對(duì)血小板進(jìn)行計(jì)數(shù)并觀察其形態(tài)。?紅細(xì)胞沉降率（霍奇金淋巴瘤專(zhuān)用）：針對(duì)霍奇金淋巴瘤患者，檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率。?生化全套（TP、Alb、ALT/AST、LDH、ALP、電解質(zhì)、腎功能、血糖、尿酸）：開(kāi)展全面的生化檢查，涵蓋總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、電解質(zhì)水平、腎功能指標(biāo)、血糖以及尿酸等項(xiàng)目。?血清學(xué)檢測(cè)（CRP、IgG/IgA/IgM、蛋白電泳、sIL-2R、β2微球蛋白）：進(jìn)行血清學(xué)相關(guān)檢測(cè)，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G/免疫球蛋白A/免疫球蛋白M（IgG/IgA/IgM）的定量檢測(cè)、蛋白電泳分析、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R）以及β2微球蛋白的測(cè)定。?病毒學(xué)檢測(cè)（HBV/HCV/HIV/HTLV-1抗體）：檢測(cè)患者體內(nèi)是否存在乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（HTLV-1）的抗體。?尿常規(guī)（糖、蛋白、潛血、沉渣）：對(duì)尿液進(jìn)行檢查，查看其中糖、蛋白、潛血情況，并觀察尿沉渣。?影像學(xué)及其他檢查：?胸部X線、12導(dǎo)聯(lián)心電圖：進(jìn)行胸部X線檢查以及12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測(cè)。?頸部/胸部/腹部/盆腔增強(qiáng)CT（條件允許可行）、FDG-PET/CT：在條件允許的情況下，對(duì)頸部、胸部、腹部及盆腔進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描，同時(shí)可進(jìn)行氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（FDG-PET/CT）。?上下消化道內(nèi)鏡（必要時(shí)）：根據(jù)病情需要，必要時(shí)進(jìn)行上下消化道內(nèi)鏡檢查。?骨髓穿刺/活檢：進(jìn)行骨髓穿刺或活檢檢查。?超聲心動(dòng)圖、頭顱CT/MRI（必要時(shí)）、腦脊液檢查、動(dòng)脈血?dú)夥治觯焊鶕?jù)實(shí)際情況，必要時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查、頭顱CT或MRI檢查、腦脊液檢查以及動(dòng)脈血?dú)夥治觥?.組織病理學(xué)診斷?治療前必須通過(guò)活檢獲取病變組織，彌漫性淋巴結(jié)腫大時(shí)優(yōu)先選擇頸部淋巴結(jié)活檢：在開(kāi)展治療之前，務(wù)必通過(guò)活檢獲取病變組織樣本。若患者存在彌漫性淋巴結(jié)腫大的情況，應(yīng)優(yōu)先選擇頸部淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。?推薦開(kāi)放活檢而非細(xì)針穿刺，標(biāo)本需制成石蠟包埋切片并行HE染色：建議采用開(kāi)放活檢的方式，而非細(xì)針穿刺。所獲取的標(biāo)本需制作成石蠟包埋切片，并進(jìn)行蘇木精-伊紅染色（HE染色）。?必檢免疫組化指標(biāo)：CD45、CD3ε、CD5、CCR4、CD20、CD79a、CD10、免疫球蛋白輕鏈、CD56、CD15、CD30、細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（BCL2）、B細(xì)胞淋巴瘤-6（BCL6）、MIB1（Ki-67）、干擾素調(diào)節(jié)因子4/多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（IRF4/MUM1）、MYC、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等。?建議檢測(cè)：采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行細(xì)胞分析；開(kāi)展染色體核型分析，以了解染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)目變化；運(yùn)用熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測(cè)BCL2、BCL6、MYC、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）等基因的重排情況；進(jìn)行基因重排檢測(cè)，如免疫球蛋白重鏈（IgH）和T細(xì)胞受體（TcR）基因重排；分析EZH2基因是否存在突變。5.其他輔助檢查?腫瘤細(xì)胞分離后建議檢測(cè)：對(duì)分離出的腫瘤細(xì)胞，建議利用流式細(xì)胞術(shù)，精確分析細(xì)胞的免疫表型和生物學(xué)特性；進(jìn)行染色體分析，查看染色體有無(wú)數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變；采用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，檢測(cè)BCL2、BCL6、MYC、CCND1、MALT1等關(guān)鍵基因的異常重排；開(kāi)展基因分析，檢測(cè)IgH/TcR基因重排情況，以及分析EZH2基因突變狀態(tài)，為淋巴瘤的精準(zhǔn)診斷和分型提供依據(jù)。淋巴組織腫瘤WHO分類(lèi)（2017版）本指南采用2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）造血與淋巴腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，主要分為以下三大類(lèi)：成熟B細(xì)胞腫瘤1.慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤：一種以成熟B淋巴細(xì)胞克隆性增殖為特征的疾病，常表現(xiàn)為外周血、骨髓和淋巴結(jié)中大量小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2.單克隆B細(xì)胞增多癥（CLL型/非CLL型）：血液中出現(xiàn)單克隆B淋巴細(xì)胞增多，但未達(dá)到慢性淋巴細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為與慢性淋巴細(xì)胞白血病特征相似的CLL型和其他特征的非CLL型。3.B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血?。荷僖?jiàn)的B細(xì)胞腫瘤，以幼稚淋巴細(xì)胞在外周血中顯著增多為特點(diǎn)，病情進(jìn)展相對(duì)較快。4.脾邊緣區(qū)淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要侵犯脾臟邊緣區(qū)，可伴有脾腫大、血細(xì)胞減少等表現(xiàn)。5.毛細(xì)胞白血病及其變異型：特征性的毛細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓和脾臟，導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，對(duì)嘌呤類(lèi)似物治療反應(yīng)較好，還有一些具有特殊形態(tài)和生物學(xué)特征的變異型。6.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/Waldenstr?m巨球蛋白血癥：腫瘤細(xì)胞由小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，常伴有血清單克隆免疫球蛋白M（IgM）增高，可引起高黏滯血癥等癥狀。7.IgM型意義未明單克隆丙種球蛋白?。貉谐霈F(xiàn)單克隆IgM，但無(wú)相關(guān)癥狀和器官損傷，需要長(zhǎng)期隨訪觀察是否進(jìn)展為惡性疾病。8.重鏈?。é?γ/α型）：分別由μ、γ、α重鏈異常產(chǎn)生導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)各異，如貧血、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等。9.漿細(xì)胞腫瘤（意義未明單克隆丙球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病等）：從相對(duì)良性的意義未明單克隆丙球蛋白病，到惡性的多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病等，漿細(xì)胞異常增殖程度和臨床特征差異較大。10.黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT淋巴瘤）：常見(jiàn)于胃腸道、眼附屬器、唾液腺等黏膜相關(guān)部位，與慢性炎癥、自身免疫病等因素相關(guān)。11.結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要累及淋巴結(jié)邊緣區(qū)，較少見(jiàn)，需與其他小B細(xì)胞淋巴瘤鑒別。12.兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤：好發(fā)于兒童的特殊類(lèi)型，具有獨(dú)特的臨床病理特征和相對(duì)較好的預(yù)后。13.濾泡性淋巴瘤（包括十二指腸型、兒童型、IRF4重排型等亞型）：以濾泡結(jié)構(gòu)形成為主，根據(jù)發(fā)病部位、患者年齡和分子遺傳學(xué)特征分為不同亞型，生物學(xué)行為和預(yù)后有一定差異。14.套細(xì)胞淋巴瘤（白血病非結(jié)型/原位套細(xì)胞腫瘤）：具有特征性的細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）過(guò)表達(dá)，侵襲性較強(qiáng)，白血病非結(jié)型和原位套細(xì)胞腫瘤是其特殊表現(xiàn)形式。15.彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（NOS、GCB亞型、ABC亞型等）：最常見(jiàn)的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，根據(jù)細(xì)胞起源和基因表達(dá)譜分為生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）亞型和活化B細(xì)胞（ABC）亞型等，不同亞型治療和預(yù)后不同。16.Burkitt淋巴瘤/白血?。焊叨惹忠u性的B細(xì)胞腫瘤，與EB病毒感染密切相關(guān)，具有獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)和遺傳學(xué)特征。17.高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤（伴MYC/BCL2/BCL6重排型、NOS型）：腫瘤細(xì)胞惡性程度高，伴有MYC、BCL2、BCL6等基因重排的類(lèi)型預(yù)后較差。18.介于DLBCL與經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的未分類(lèi)B細(xì)胞淋巴瘤：具有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的部分特征，但不能明確歸類(lèi)于兩者之一，診斷和治療較為復(fù)雜。成熟T/NK細(xì)胞腫瘤1.T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病：T淋巴細(xì)胞來(lái)源的少見(jiàn)白血病，病情進(jìn)展迅速，常伴有肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤(rùn)。2.T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。阂猿墒霻細(xì)胞或NK細(xì)胞克隆性增殖為特點(diǎn)，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、貧血等，病程相對(duì)緩慢。3.慢性NK細(xì)胞增殖性疾?。篘K細(xì)胞呈慢性增殖狀態(tài)，病情進(jìn)展緩慢，部分患者可長(zhǎng)期穩(wěn)定。4.侵襲性NK細(xì)胞白血?。焊叨惹忠u性的NK細(xì)胞腫瘤，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，常伴有發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少等。5.兒童EBV陽(yáng)性T/NK細(xì)胞淋巴組織增殖性疾?。憾喟l(fā)生于兒童，與EB病毒感染相關(guān)，可表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等，嚴(yán)重程度不一。6.成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤：由人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（HTLV-1）感染引起，分為急性型、淋巴瘤型、慢性型和隱匿型，臨床表現(xiàn)多樣。7.結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤：常見(jiàn)于鼻腔等結(jié)外部位，與EB病毒感染密切相關(guān)，具有血管中心性和嗜上皮性，對(duì)放療相對(duì)敏感。8.腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤：與麩質(zhì)敏感性腸病相關(guān)，主要累及腸道，可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腸梗阻等癥狀。9.肝脾T細(xì)胞淋巴瘤：腫瘤細(xì)胞主要侵犯肝臟和脾臟，常伴有肝脾腫大、血細(xì)胞減少，預(yù)后較差。10.皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤：主要累及皮下脂肪組織，表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)或斑塊，可伴有發(fā)熱、乏力等全身癥狀。11.蕈樣肉芽腫/Sézary綜合征：原發(fā)于皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤，蕈樣肉芽腫表現(xiàn)為皮膚紅斑、斑塊、腫瘤等，Sézary綜合征則伴有外周血中Sézary細(xì)胞增多和全身皮膚受累。12.原發(fā)皮膚CD30+T細(xì)胞增生性疾病：包括原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病等，以皮膚病變?yōu)橹?，CD30陽(yáng)性，預(yù)后相對(duì)較好。13.外周T細(xì)胞淋巴瘤（NOS、血管免疫母細(xì)胞性、濾泡輔助T細(xì)胞型等）：異質(zhì)性很強(qiáng)的一組T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（NOS）最為常見(jiàn)，血管免疫母細(xì)胞性和濾泡輔助T細(xì)胞型具有獨(dú)特的臨床病理和免疫學(xué)特征。14.間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK+/ALK-型）：腫瘤細(xì)胞表達(dá)間變性淋巴瘤激酶（ALK）的ALK+型和不表達(dá)ALK的ALK-型，ALK+型預(yù)后相對(duì)較好。15.乳房植入物相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤：與乳房植入物相關(guān)的少見(jiàn)淋巴瘤，主要發(fā)生在乳房周?chē)M織?；羝娼鹆馨土?.結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤：少見(jiàn)類(lèi)型，腫瘤細(xì)胞為淋巴細(xì)胞為主型（LP）細(xì)胞，預(yù)后較好。2.經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（結(jié)節(jié)硬化型、富于淋巴細(xì)胞型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞消減型）：根據(jù)組織學(xué)特征分為不同亞型，結(jié)節(jié)硬化型最常見(jiàn)，不同亞型在發(fā)病年齡、臨床特點(diǎn)和預(yù)后上存在差異。臨床分型（基于自然病程）根據(jù)1982年WorkingFormulation及1989年NCI修訂標(biāo)準(zhǔn)，非霍奇金淋巴瘤分為三類(lèi)：惰性淋巴瘤?B細(xì)胞型：包括慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。這類(lèi)淋巴瘤生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，病情進(jìn)展較為溫和，但難以徹底治愈，患者常需長(zhǎng)期隨訪和治療。?T細(xì)胞型：有T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（T-LGLL）、成人T細(xì)胞白血?。孕停⑥尤庋磕[/賽塞里綜合征（MF/Sezary綜合征）、原發(fā)皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤。病程相對(duì)較長(zhǎng)，癥狀相對(duì)較輕，部分患者可長(zhǎng)期帶瘤生存。侵襲性淋巴瘤?B細(xì)胞型：如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤（BL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞增殖活躍，病情進(jìn)展迅速，需要及時(shí)、積極的治療，但部分患者通過(guò)規(guī)范治療有可能治愈。?T細(xì)胞型：包括外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）、間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（急性/淋巴瘤型）。侵襲性較強(qiáng)，治療難度較大，預(yù)后相對(duì)較差。高度侵襲性淋巴瘤?B細(xì)胞型：主要是伯基特淋巴瘤（BL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞惡性程度極高，病情進(jìn)展迅猛，對(duì)治療反應(yīng)差異較大，總體預(yù)后不佳。?T細(xì)胞型：侵襲性NK細(xì)胞白血病。起病急驟，病情兇險(xiǎn)，治療效果差，患者生存期短。分期系統(tǒng)AnnArbor分期（HL適用，NHL參考）分期定義?I期：?jiǎn)我涣馨徒Y(jié)區(qū)（I）或單一結(jié)外器官（IE）受累?II期：同側(cè)膈肌同側(cè)≥2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)（II）或單一結(jié)外器官+區(qū)域淋巴結(jié)受累（IIE）?III期：膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)受累（III），可伴脾受累（IIIS）或結(jié)外器官受累（IIIES）?IV期：彌漫性結(jié)外器官受累或孤立性結(jié)外器官受累無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)腫大?注：A/B癥狀指無(wú)/有不明原因發(fā)熱>38℃、盜汗、6個(gè)月內(nèi)體重下降>10%。A癥狀表示患者無(wú)這些全身癥狀，病情相對(duì)較輕；B癥狀則提示患者存在全身癥狀，可能影響疾病分期和預(yù)后評(píng)估。?2014Lugano分期（改良AnnArbor，適用于多數(shù)NHL）Ⅰ期：局限于單一淋巴結(jié)區(qū)或結(jié)外器官?Ⅱ期：同側(cè)膈肌同側(cè)≥2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)或區(qū)域性結(jié)外器官受累?Ⅱ期大包塊型：Ⅱ期伴直徑>7cm包塊，大包塊可能提示腫瘤負(fù)荷較大，對(duì)治療和預(yù)后有一定影響?Ⅲ期：膈肌兩側(cè)淋巴結(jié)受累或脾受累?Ⅳ期：彌漫性結(jié)外器官受累?注：PET/CT用于療效評(píng)估時(shí)需同步用于基線分期，這樣可以保證分期和療效評(píng)估的一致性和準(zhǔn)確性，為后續(xù)治療方案的制定提供更可靠依據(jù)。?原發(fā)胃腸道淋巴瘤Lugano分期（1994）Ⅰ期：局限于胃腸道（單發(fā)或多發(fā)非連續(xù)病灶）?Ⅱ期：延伸至腹腔（Ⅱ1：局部淋巴結(jié)；Ⅱ2：遠(yuǎn)處淋巴結(jié)），區(qū)分局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累對(duì)判斷病情進(jìn)展和制定治療策略有重要意義?ⅡE期：穿透漿膜累及鄰近器官（需注明受累部位），明確受累部位有助于選擇合適的治療方法和評(píng)估手術(shù)可行性?Ⅳ期：彌漫性結(jié)外器官受累或膈上淋巴結(jié)受累?預(yù)后因素與模型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后模型1.國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）年齡>60歲1?分LDH升高1?分ECOG≥21?分AnnArborⅢ/Ⅳ期1?分≥2個(gè)結(jié)外受累1?分分組：0-1分屬于低危組，患者預(yù)后相對(duì)較好；2分為低中危組，病情和預(yù)后處于中等水平；3分為高中危組，治療難度和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)有所增加；4-5分為高危組，預(yù)后較差。?2.NCCN-IPI（利妥昔單抗時(shí)代）危險(xiǎn)因素積分?年齡41-60歲1?年齡61-75歲2?年齡>75歲3?LDH>3×ULN2?Ⅲ/Ⅳ期1?骨髓/中樞/肝/肺受累1?ECOG≥21?分組：0-1分是低危組，治療效果和生存預(yù)期相對(duì)較好；2-3分為低中危組；4-5分為高中危組；≥6分為高危組，隨著分組升高，患者的病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。?3.FLIPI（濾泡淋巴瘤）年齡>60歲1分?LDH升高1?分Hb<12g/dL1?分≥5個(gè)淋巴結(jié)區(qū)受累1?分Ⅲ/Ⅳ期1?分分組：0-1分為低危組，疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢，預(yù)后較好；2分為中危組；≥3分為高危組，高危組患者的濾泡淋巴瘤更容易進(jìn)展，預(yù)后相對(duì)較差。?4.FLIPI2（更新版）危險(xiǎn)因素積分?年齡>60歲1?分β2-MG升高1?分Hb<12g/dL1?分最大淋巴結(jié)直徑>6cm1?分骨髓受累1?分分組：0分為低危組，病情相對(duì)穩(wěn)定；1-2分為中危組；≥3分為高危組，高危組提示腫瘤負(fù)荷較大、預(yù)后不良。?5.霍奇金淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPS）危險(xiǎn)因素積分?Alb<4g/dL1?分Hb<10.5g/dL1?分男性1?分年齡≥45歲1?Ⅳ期1?分WBC≥15×10?/L1?分分淋巴細(xì)胞<0.6×10?/L或<8%1?分分組：0-1分為低危組，患者對(duì)治療反應(yīng)較好，預(yù)后佳；2分為中危組；3分為高危組；4-5分為極高危組，分組越高，霍奇金淋巴瘤患者的病情越嚴(yán)重，治療難度和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)越大。?療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（2014Lugano修訂版）PET-CT評(píng)估（5分法）1無(wú)攝取，表明腫瘤細(xì)胞代謝活性極低或無(wú)活性?2低于縱隔血池，提示腫瘤細(xì)胞代謝不活躍?3等于或低于肝臟，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞代謝水平相對(duì)較低?4高于肝臟但≤2倍，顯示腫瘤細(xì)胞代謝較活躍?5顯著高于肝臟或新發(fā)病灶，意味著腫瘤細(xì)胞代謝異常活躍或出現(xiàn)新的腫瘤病變?X新發(fā)無(wú)法解釋的攝取灶，需要進(jìn)一步檢查和評(píng)估原因?總體療效判定療效PET-CT標(biāo)準(zhǔn)CR1-3分且無(wú)殘留腫塊，提示腫瘤完全緩解，達(dá)到較好的治療效果所有靶病灶消失?PR4-5分伴攝取降低≥50%，表明腫瘤細(xì)胞代謝活性明顯下降，病情得到部分緩解靶病灶縮小≥50%?SD無(wú)代謝/體積變化，說(shuō)明病情相對(duì)穩(wěn)定，既沒(méi)有明顯緩解也沒(méi)有進(jìn)展介于PR與PD之間?PD4-5分伴攝取升高≥50%或新發(fā)病灶，意味著腫瘤細(xì)胞代謝活性增強(qiáng)，病情進(jìn)展或出現(xiàn)新的腫瘤病灶符合任一進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)?治療后隨訪策略1.霍奇金淋巴瘤與侵襲性淋巴瘤?完全緩解后：在前2年，每2-3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，密切監(jiān)測(cè)患者的病情變化；從第3年起，每3-6個(gè)月隨訪一次。隨訪頻率逐漸降低，但仍需持續(xù)關(guān)注患者的健康狀況。?檢查項(xiàng)目：包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，了解患者是否有不適癥狀；進(jìn)行全面的體格檢查，查看身體體征是否有異常；檢測(cè)血常規(guī)，觀察血細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)；進(jìn)行生化檢查，評(píng)估肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)；必要時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查，如CT等，以排查腫瘤復(fù)發(fā)。2.惰性淋巴瘤?無(wú)治愈可能者：在第1年，每2-3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，以便及時(shí)察覺(jué)病情變化；1年后，每3-6個(gè)月隨訪一次。由于惰性淋巴瘤病情進(jìn)展相對(duì)緩慢，這樣的隨訪頻率既能有效監(jiān)控病情，又可避免患者過(guò)度檢查。?檢查項(xiàng)目：主要進(jìn)行癥狀導(dǎo)向性檢查，即依據(jù)患者自身癥狀來(lái)決定檢查項(xiàng)目。比如患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀時(shí)，針對(duì)性地進(jìn)行相關(guān)檢查。應(yīng)盡量避免過(guò)度進(jìn)行影像學(xué)監(jiān)測(cè)，以減少不必要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和輻射風(fēng)險(xiǎn)。3.影像學(xué)應(yīng)用原則?不推薦常規(guī)PET/CT隨訪（缺乏生存獲益證據(jù)）：目前并無(wú)充分證據(jù)表明常規(guī)使用PET/CT進(jìn)行隨訪能顯著提高患者的生存率，且PET/CT檢查費(fèi)用較高，還存在一定輻射風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議將其作為常規(guī)隨訪手段。?CT檢查限于臨床懷疑復(fù)發(fā)時(shí)使用：只有當(dāng)臨床高度懷疑腫瘤復(fù)發(fā)，如患者出現(xiàn)新的癥狀、體征，或?qū)嶒?yàn)室檢查指標(biāo)異常提示可能復(fù)發(fā)時(shí)，才進(jìn)行CT檢查，以明確病情。4.實(shí)驗(yàn)室檢查限制?常規(guī)血檢對(duì)無(wú)癥狀惰性/侵襲性淋巴瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)價(jià)值有限：對(duì)于無(wú)癥狀的惰性或侵襲性淋巴瘤患者，常規(guī)血液檢查，如血常規(guī)、生化指標(biāo)等，往往難以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因?yàn)樵谀[瘤復(fù)發(fā)早期，這些指標(biāo)可能尚未出現(xiàn)明顯變化。03月09日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要隨著人口老齡化來(lái)臨，老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DiffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）患者比例上升。老年患者對(duì)治療耐受性差，治療方案需要個(gè)體化制定。為提高我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)老年DLBCL的診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液病學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤專(zhuān)家委員會(huì)組織相關(guān)專(zhuān)家制定了本共識(shí)。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DiffuselargeBcelllymphoma，DLBCL）是最常見(jiàn)的惡性淋巴瘤亞型，國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示中位診斷年齡約57歲?[?1?]，近30%的患者診斷時(shí)年齡超過(guò)70歲，且發(fā)病率隨年齡的增加而上升?[?2?]。根據(jù)中國(guó)社會(huì)保障協(xié)會(huì)公布的《中國(guó)老齡化研究報(bào)告2022》，2020年我國(guó)65歲以上老齡人口達(dá)到1.91億人，占總?cè)丝诒壤秊?3.5%，預(yù)計(jì)2057年65歲以上人口達(dá)4.25億人的峰值，占總?cè)丝诒壤?2.9%~37.6%?[?3?]。據(jù)此估計(jì)，我國(guó)老年DLBCL患者未來(lái)占比將會(huì)逐漸增加，亟需重點(diǎn)關(guān)注。盡管20多年來(lái)以利妥昔單抗（R）為基石的R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）方案顯著改善DLBCL患者的預(yù)后，但該方案對(duì)于老年患者的療效仍不盡如人意。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院回顧2006至2012年349例接受治療的老年DLBCL患者的生存狀況，5年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）及總生存（OS）率分別為45.8%和51.9%?[?4?]。而同期另一項(xiàng)回顧研究顯示，年齡<60歲患者5年P(guān)FS和OS率分別為65.4%和74.8%，顯著優(yōu)于老年患者?[?2?]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的一項(xiàng)回顧研究也同樣證實(shí)，即使初診接受標(biāo)準(zhǔn)免疫化療患者，PFS和OS率隨著年齡增長(zhǎng)也呈下降趨勢(shì)，年齡<60歲患者3年P(guān)FS和OS率分別為72.1%和83.2%，而>60歲患者分別為60.8%和71.0%；75歲以上患者則為51.2%和57.6%?[?5?]。此外，因年齡、合并癥等因素，臨床研究通常將這部分患者排除在外，故缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案?[?6?]。為規(guī)范我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)老年DLBCL患者的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液病學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）相關(guān)專(zhuān)家根據(jù)國(guó)際上相關(guān)指南?[?7?,?8?]及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，討論并制定本共識(shí)。由于DLBCL各亞型的預(yù)后及診療存在差異，本共識(shí)所指疾病亞型為DLBCL非特指型。一、老年患者的定義因不同地區(qū)人均壽命差異，目前"老年"的年齡界限尚無(wú)統(tǒng)一。研究表明腫瘤患者的數(shù)字年齡并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)治療的益處，而生物學(xué)年齡才更適合評(píng)估對(duì)治療強(qiáng)度的耐受性。結(jié)合既往臨床研究的資料，本共識(shí)將年齡≥60歲患者認(rèn)定為老年DLBCL患者。二、老年DLBCL患者宿主因素評(píng)估老年綜合評(píng)估（Comprehensivegeriatricassessment，CGA）是從老年學(xué)角度出發(fā)，根據(jù)患者年齡、功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知水平、精神狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，通過(guò)定量評(píng)分量表來(lái)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。CGA可有效預(yù)測(cè)老年DLBCL患者治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展和（或）復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)期生存?[?9?]，而且有助于治療決策，提高生存率?[?10?]。因此，老年DLBCL治療前進(jìn)行宿主因素評(píng)估具有非常重要的意義。CGA常用的功能評(píng)估量表有日常生活活動(dòng)能力（Activitiesofdailyliving，ADL）、工具性日常生活活動(dòng)能力（Instrumentalactivitiesofdailyliving，IADL）及評(píng)估合并癥的量表Charlson指數(shù)（CCI）或改良老年疾病累計(jì)評(píng)分表（MCIRS-G）。ADL評(píng)估洗澡、穿衣、如廁、移動(dòng)、進(jìn)食和大小便控制等能力，每項(xiàng)得分1分，總分6分；IADL評(píng)估財(cái)務(wù)管理、使用交通工具、采購(gòu)、日常家務(wù)、溝通和服用藥物等能力，每項(xiàng)1分，總分8分。目前較成熟的CGA體系有：①意大利淋巴瘤基金會(huì)（LymphomaItalianFoundation，F(xiàn)IL）提出的老年綜合評(píng)估（FIL-CGA），該體系以年齡、ADL、IADL和MCIRS-G為評(píng)估參數(shù)，將老年患者分為適合化療組，不適合化療組和脆弱組?[?11?]；2021年其更新了評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，提出簡(jiǎn)化CGA體系（sGA）?[?12?]。②日本淋巴瘤治療學(xué)會(huì)（SocietyoflymphomatreatmentinJapan）提出ACA指數(shù)（Age,Comorbidities,andAlbuminindex），該體系以年齡、血清白蛋白、CCI為評(píng)估參數(shù)，年齡≥75歲、血清白蛋白<0.37g/L、CCI≥3三個(gè)指標(biāo)各積1分，將老年患者分為預(yù)后良好（0分）、預(yù)后較好（1分）、預(yù)后中等（2分）、預(yù)后差（3分）4個(gè)亞組?[?13?]。③北京醫(yī)院2018年對(duì)ACA指數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，將IADL加入評(píng)估體系，提出IACA指數(shù)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：年齡、IADL、CCI、血清白蛋白?[?14?]。④其他：老年評(píng)估8項(xiàng)（G8）?[?15?]、虛弱老年人篩查（VES-13）?[?16?]等，國(guó)內(nèi)應(yīng)用資料較少。目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)何種評(píng)估體系更適合老年DLBCL患者評(píng)估及指導(dǎo)分層治療，建議開(kāi)展相關(guān)研究。國(guó)內(nèi)常用的CGA體系為：FIL-CGA、sGA和IACA指數(shù)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)?表1?，?表2?，?表3?。三、診斷及鑒別診斷、危險(xiǎn)度評(píng)估老年DLBCL診斷和鑒別診斷參考國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022年版）》。需要重點(diǎn)指出，老年DLBCL患者基因組變異更加復(fù)雜，包括MYC、BCL2表達(dá)顯著上升，不良預(yù)后基因改變?cè)龆?[?17?]，且隨著年齡增長(zhǎng)，活化B細(xì)胞樣（ABC）亞型比例上升?[?18?]。同時(shí)，老年患者腫瘤微環(huán)境也存在自身的特點(diǎn)，如效應(yīng)免疫細(xì)胞功能減弱等?[?5?,?19?]。上述因素是導(dǎo)致老年患者預(yù)后較差的內(nèi)在原因。因此，建議老年DLBCL患者盡可能行二代測(cè)序和腫瘤免疫微環(huán)境等分子學(xué)檢查，有助于早期判斷預(yù)后及開(kāi)展精準(zhǔn)治療研究。老年DLBCL預(yù)后評(píng)估建議采用老年預(yù)后指數(shù)模型，其納入指標(biāo)包括：sGA，淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPI）和HGB，將患者分為低、中、高危，預(yù)測(cè)3年生存率分別為87%，69%和42%?[?12?]，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)?表4?。四、老年DLBCL患者治療原則目前，老年DLBCL患者尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線治療，優(yōu)先推薦進(jìn)入臨床研究。部分患者接受R-CHOP樣化療可以達(dá)到治愈的目的，但治療決策前需充分考慮療效與安全性的平衡，強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)使用CGA評(píng)估體系。需要特別指出的是部分脆弱患者經(jīng)"預(yù)治療"或支持治療后，臟器功能得以改善，給予恰當(dāng)治療，可獲得最佳療效?[?14?]。老年患者更需重視支持治療，包括營(yíng)養(yǎng)支持、感染預(yù)防、粒細(xì)胞集落刺激因子的使用等。一線治療流程見(jiàn)?圖1?。1．60~<80歲且適合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療以根治為目的：法國(guó)成人淋巴瘤協(xié)作組（GELA）開(kāi)展的LNH98-5研究，入組初診年齡介于60~80歲，疾病分期Ⅱ~Ⅳ期且無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及，并且體能狀態(tài)（PS）良好（PS≤2分）的患者，給予8次R-CHOP方案治療，總有效率（ORR）為75.0%，5年P(guān)FS率為54.0%，5年OS率為58.0%，治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)為6.0%?[?20?]；10年P(guān)FS和OS率分別為36.5%和43.5%，診斷5年后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為7.0%?[?21?]。后期研究進(jìn)一步顯示6次R-CHOP方案療效與8次相當(dāng)?[?22?]?；谶@兩項(xiàng)研究，本共識(shí)將6次R-CHOP方案作為60~<80歲適合強(qiáng)治療患者的優(yōu)先選擇。對(duì)于疾病分期Ⅰ期且無(wú)大包塊的老年患者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的結(jié)果表明4次R-CHOP方案后獲得完全代謝緩解（CMR）患者，序貫單純4次R與其聯(lián)合2次CHOP方案的療效相當(dāng)，有望進(jìn)一步降低化療相關(guān)不良反應(yīng)?[?23?]?；谌蚨嘀行?、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期POLARIX臨床試驗(yàn)結(jié)果?[?24?]，維泊妥珠單抗（pola）國(guó)內(nèi)已獲批聯(lián)合R-CHP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）用于既往未經(jīng)治療的DLBCL成人患者。探索性亞組分析顯示，60歲以上患者應(yīng)用pola-R-CHP方案較R-CHOP方案可能有更好地改善PFS趨勢(shì)，2年P(guān)FS率分別為77.9%和69.5%；主要不良反應(yīng)為周?chē)窠?jīng)病變及惡心等。2．60歲以上且不適合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療盡可能以根治為目的：>60歲老年人的慢性病共病患病率為43.6%?[?25?]，R-CHOP化療導(dǎo)致的心臟事件發(fā)生率近30.0%?[?26?]。早期一項(xiàng)前瞻性研究在R-CHOP基礎(chǔ)上根據(jù)CGA體系進(jìn)行藥物及劑量調(diào)整，不適合標(biāo)準(zhǔn)化療組5年OS率低于標(biāo)準(zhǔn)化療組（53.0%對(duì)76.0%）?[?10?]。為降低蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟不良反應(yīng)，也可采用脂質(zhì)體多柔比星替代多柔比星?[?27?]。提高治療耐受性的另一策略為更換一線治療方案。江蘇省人民醫(yī)院?jiǎn)沃行那罢靶匝芯匡@示，年齡>70歲（PS>2分占28%），或年齡在60~70歲且PS>2分但無(wú)嚴(yán)重合并癥的患者，接受R-GemOx（利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑）方案治療，ORR為75%，3年P(guān)FS和OS率分別為49.0%和65.0%，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制及胃腸道癥狀?[?28?]。綜合療效及安全性特點(diǎn)，本共識(shí)對(duì)于老年不適合強(qiáng)治療患者建議根據(jù)CGA個(gè)體化選擇R-CHOP樣或R-GemOx方案。年齡≥80歲，體能狀態(tài)良好（PS≤2分）且無(wú)嚴(yán)重合并癥的患者，給予6次R-miniCHOP（利妥昔單抗+減劑量的CHOP）方案治療，ORR為73.0%，2年P(guān)FS和OS率分別為47.0%和59.0%，治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)8.0%?[?29?]，優(yōu)先推薦。R-miniCHOP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑并未帶來(lái)生存獲益?[?30?]，本共識(shí)不作常規(guī)推薦。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)小樣本前瞻性對(duì)照研究納入年齡為70~82歲，經(jīng)CGA評(píng)估為不適合強(qiáng)治療初治患者，對(duì)比BR（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）與R-miniCHOP方案的療效，結(jié)果顯示兩者相當(dāng)?[?31?]。因此，對(duì)于不耐受R-miniCHOP方案治療的患者，BR方案也可做備選。3．60歲以上脆弱患者，治療以癥狀改善為目的，但亦可獲得長(zhǎng)期緩解：研究顯示，脆弱患者接受以根治為目的的免疫化療，1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)50.0%，但中位生存時(shí)間近3.5年?[?32?]，因此，對(duì)這部分患者治療更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。如脆弱因腫瘤引起（比如3個(gè)月內(nèi)體能狀態(tài)急劇下降等），建議通過(guò)"預(yù)治療"模式，如激素、環(huán)磷酰胺和潑尼松等方案，動(dòng)態(tài)行CGA評(píng)估，制定恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療方案?[?33?]。近年隨著抗體類(lèi)藥物、小分子化合物等在血液腫瘤取得良好臨床效果，無(wú)化療方案成為老年脆弱患者治療探索的方向。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院開(kāi)展的一項(xiàng)單中心Ⅱ期研究入組30例中位年齡80（76~92）歲，經(jīng)CGA評(píng)估為不適合強(qiáng)治療/脆弱初診DLBCL患者（其中脆弱患者比例為80%），評(píng)估IR2（伊布替尼+來(lái)那度胺+利妥昔單抗）方案療效及安全性，中位隨訪時(shí)間為27.6個(gè)月，2年P(guān)FS和OS率分別為53.3%和66.7%，亞組顯示IPI評(píng)分為低?；虻椭形；颊忒熜Ц黠@，2年P(guān)FS和OS率分別為88.9%和100%；主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、肺部感染及房顫等?[?34?]。因此對(duì)于60歲以上脆弱患者，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑聯(lián)合來(lái)那度胺、R也可做備選。五、老年DLBCL患者維持治療的問(wèn)題探索維持治療主要針對(duì)獲得部分緩解（PR）且不適合強(qiáng)化療的老年患者。盡管REMARC研究顯示R-CHOP方案治療后達(dá)到完全緩解（CR）或PR的老年DLBCL患者接受來(lái)那度胺維持治療2年，2年P(guān)FS率較安慰劑組提高（從75.0%提升到80.0%），但未轉(zhuǎn)化為OS獲益?[?35?]。維持治療能否獲益及哪些患者能獲益依然不明確?[?36?]，本共識(shí)暫不作為常規(guī)推薦，由主管醫(yī)師根據(jù)患者具體情況進(jìn)行選擇。六、難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者的治療難治DLBCL的定義為符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一：①經(jīng)一線免疫化療4個(gè)療程或二線及以上免疫化療2個(gè)療程后，最佳療效未獲得PR及以上療效；②auto-HSCT后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)?[?37?,?38?]。復(fù)發(fā)DLBCL的定義為獲得CR后再次出現(xiàn)新發(fā)病灶，其中自接受治療起2年內(nèi)出現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)，2年后為晚期復(fù)發(fā)?[?39?]。上述定義參考年輕患者，其在老年患者中的臨床意義仍有待進(jìn)一步明確。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭全國(guó)多中心開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究（REAL-TREND研究），調(diào)研經(jīng)一線接受免疫化療后難治患者的生存狀況，入組2342例患者（>60歲占38.6%），難治發(fā)生比例為14.9%（350/2342），其中一線治療后難治比例為51.7%（181/350）；一線治療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展比例為20.3%（438/2161），移植后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)比例為3.7%（16/438）?[?37?]。難治/復(fù)發(fā)患者的預(yù)后差異較大?[?37?,?40?]，復(fù)發(fā)時(shí)IPI評(píng)分為4~5分、中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)及挽救治療未獲得PR以上療效均與不良預(yù)后相關(guān)?[?37?]。國(guó)內(nèi)真實(shí)世界難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者的生存狀況亟待調(diào)研。盡管關(guān)于CGA評(píng)分臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)主要來(lái)自初始治療，但本共識(shí)仍推薦老年難治/復(fù)發(fā)DLBCL患者治療前進(jìn)行CGA評(píng)分，有助于臨床決策。以下僅列舉部分證據(jù)相對(duì)充分的難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL治療方案，但不限于此：1．a(chǎn)uto-HSCT是挽救治療敏感DLBCL患者爭(zhēng)取再次治愈機(jī)會(huì)的有效治療手段，是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療選擇?[?41?]。挽救治療獲得CR患者接受auto-HSCT，中位OS期為50.4個(gè)月；獲得PR患者，中位OS期僅為12.2個(gè)月?[?37?]。但隨年齡增長(zhǎng)，治療相關(guān)不良反應(yīng)也隨之增加?[?42?]。因此，對(duì)于年齡<75歲患者，充分評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)及生存獲益后可選擇接受auto-HSCT。2．嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療是治療難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的新療法，目前獲批適應(yīng)證包括：①一線免疫化療無(wú)效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的DLBCL；②二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性DLBCL。CAR-T細(xì)胞療效，與年齡、臟器功能不全等無(wú)相關(guān)性，但PS>1分患者PFS和OS期均顯著縮短?[?43?,?44?]。ZUMA-7研究入組51例年齡≥65歲難治DLBCL患者，CR率高于對(duì)照組（75.0%對(duì)33.0%），2年無(wú)事件生存（EFS）率高于對(duì)照組（47.8%對(duì)15.1%）；3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生比例與對(duì)照組相似?[?45?]。本共識(shí)對(duì)于美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分<2分，或經(jīng)過(guò)橋接治療體能狀況改善的難治/復(fù)發(fā)老年DLBCL患者推薦行CAR-T細(xì)胞治療。3．pola-BR方案已獲批用于不適合接受造血干細(xì)胞移植的難治/復(fù)發(fā)DLBCL成人患者。pola-BR方案用于治療難治/復(fù)發(fā)DLBCL是基于一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰb~Ⅱ期試驗(yàn)，納入80例不適合auto-HSCT的難治/復(fù)發(fā)DLBCL患者（pola-BR方案40例，BR方案40例），接受pola-BR方案組治療結(jié)束時(shí)的CR率為42.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為10.9個(gè)月；中位PFS和OS期分別為9.2個(gè)月和12.4個(gè)月，但需注意治療相關(guān)不良反應(yīng)，如骨髓抑制、感染及周?chē)窠?jīng)病變等?[?46?,?47?]。合并周?chē)窠?jīng)病變的患者需避免使用。4．格菲妥單抗（glofitamab）獲批用于治療既往接受過(guò)至少二線系統(tǒng)性治療的難治/復(fù)發(fā)DLBCL成人患者。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增研究評(píng)估奧妥珠單抗預(yù)處理聯(lián)合格菲妥單抗治療難治/復(fù)發(fā)DLBCL成人患者的療效與安全性，入組154例（110例為DLBCL非特指型）均接受Ⅱ期推薦劑量，≥65歲患者占54.5%；59.7%的患者接受過(guò)二線以上治療，33.1%的患者接受過(guò)CAR-T細(xì)胞治療；CR率為39.0%，中位隨訪12.6個(gè)月，中位DoR未達(dá)到，1年P(guān)FS和OS率分別為37.0%和50.0%；亞組分析顯示，65歲以上患者獲益與總體相當(dāng)。該藥治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，以細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性最為常見(jiàn)，但多數(shù)不良反應(yīng)為1~2級(jí)?[?48?]。5．對(duì)于脆弱且多線復(fù)發(fā)的患者，局部放療、BTK抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等單藥或聯(lián)合均可嘗試使用，以改善癥狀為主?[?49?]。七、療效評(píng)價(jià)及隨訪參考國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022年版）》。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤專(zhuān)家委員會(huì).老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2024年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2024,45(04)：322-329.02月07日89
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要近年來(lái)，濾泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，F(xiàn)L）在病理診斷及治療等方面取得較大進(jìn)展。為此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組、中國(guó)濾泡淋巴瘤工作組（cwFL）、中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專(zhuān)家，對(duì)《中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2020年版）》進(jìn)行了修訂[1]，制訂了本版指南。近年來(lái)，濾泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，F(xiàn)L）在病理診斷及治療等方面取得較大進(jìn)展。為此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組、中國(guó)濾泡淋巴瘤工作組（cwFL）、中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專(zhuān)家，對(duì)《中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2020年版）》進(jìn)行了修訂[1]，制訂了本版指南。一、概述FL是一類(lèi)起源于濾泡中心B細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），典型免疫表型為CD5－CD10+CD19+，伴t（14;18）（q32;q21），臨床呈高度異質(zhì)性。我國(guó)FL的發(fā)病率占B細(xì)胞NHL的8%~23%，低于歐美地區(qū)。cwFL分析全國(guó)多中心資料，F(xiàn)L診斷時(shí)中位年齡約53歲，女性發(fā)病率略高于男性，5年的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率及總生存（OS）率分別為61%和89%[2]。二、病理診斷（一）取材要點(diǎn)FL的診斷必須依靠組織病理學(xué)檢查。FL生物學(xué)異質(zhì)性高，足量、合格的標(biāo)本組織是確診、分級(jí)以及評(píng)估腫瘤生物學(xué)特征的重要保證。優(yōu)先推薦淋巴結(jié)/結(jié)外病灶的切除/切取活檢。對(duì)于深部或腔道器官病變，空芯針穿刺或經(jīng)內(nèi)鏡活檢也是可行方式，但要確保有足量標(biāo)本組織。細(xì)針穿刺活檢不常規(guī)推薦。（二）組織形態(tài)FL的組織學(xué)特征是淋巴組織正常結(jié)構(gòu)被破壞，代之以緊密排列、大小和形狀相對(duì)單一的腫瘤性濾泡，常累及整個(gè)淋巴結(jié)并浸潤(rùn)至被膜外，伴或不伴局部彌漫性生長(zhǎng)。根據(jù)濾泡和彌漫成分所占比例不同可以將FL分為：①濾泡為主型（濾泡比例＞75%）；②濾泡-彌漫型（濾泡比例25%~75%）；③局灶濾泡型（濾泡比例＜25%）。需要指出的是，如果彌漫區(qū)域大細(xì)胞成分（中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞）較多[每個(gè)高倍鏡視野（HPF）內(nèi)＞15個(gè)]，應(yīng)單獨(dú)診斷彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。根據(jù)2022年國(guó)際臨床咨詢(xún)委員會(huì)公布的成熟淋巴細(xì)胞腫瘤分類(lèi)[3]，F(xiàn)L分級(jí)根據(jù)濾泡區(qū)中心母細(xì)胞數(shù)量分為1級(jí)、2級(jí)、3A級(jí)及3B級(jí)。1級(jí)：中心母細(xì)胞0~5個(gè)/HPF；2級(jí)：中心母細(xì)胞6~15個(gè)/HPF；3級(jí)：中心母細(xì)胞＞15個(gè)/HPF，其中，仍有一定數(shù)量中心細(xì)胞者為3A級(jí)，中心細(xì)胞罕見(jiàn)者為3B級(jí)。1~2級(jí)合稱(chēng)為低級(jí)別FL。2022年第5版《WHO造血及淋巴腫瘤分類(lèi)》對(duì)FL的分級(jí)提出了新建議[4]，不再?gòu)?qiáng)求一定要按1~3B分級(jí)，而是將FL分為經(jīng)典型FL（classicFL,cFL）、濾泡性大B細(xì)胞淋巴瘤（follicularlargeB-celllymphoma,FLBL）及具有少見(jiàn)特征的FL（FLwithuncommonfeatures,uFL）。FLBL取代了原來(lái)的FL3B名稱(chēng)，以強(qiáng)調(diào)這組FL和cFL不同的生物學(xué)特點(diǎn)。uFL包括“母細(xì)胞樣“或“大中心細(xì)胞“細(xì)胞形態(tài)和彌漫性生長(zhǎng)方式為主型FL，前者更頻繁地表現(xiàn)出免疫表型的變異和基因型的多樣性，預(yù)后較差；后者常表現(xiàn)為腹股溝區(qū)大包塊，常伴有CD23表達(dá)、STAT6突變及1p36缺失或TNFRSF14突變，但無(wú)BCL2重排[4]。第5版WHO分類(lèi)更加注重FL的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于指導(dǎo)個(gè)體化治療的意義還有待進(jìn)一步觀察。（三）免疫表型FL典型的免疫表型為：CD20+、CD10+、BCL6+、BCL2+、CD23－/+、CD3－、CD5－、cyclinD1－；CD21、CD23等染色能顯示濾泡樹(shù)突細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的存在；此外，還需注意Ki-67或MYC升高的預(yù)后相關(guān)性。部分病例（特別是3B級(jí)）可以出現(xiàn)CD10－或BCL2－。（四）分子特點(diǎn)FL的分子遺傳學(xué)檢測(cè)主要是BCL2重排，細(xì)胞遺傳學(xué)或熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)BCL2基因相關(guān)斷裂或融合、1p36及IRF4重排可以協(xié)助診斷和鑒別診斷。有條件的單位可考慮行二代測(cè)序，為FL的精準(zhǔn)化診療提供依據(jù)。（五）特殊亞型2022版《WHO造血及淋巴腫瘤分類(lèi)》還列舉了三種特殊FL亞型：1．原位濾泡B細(xì)胞腫瘤（insitufollicularB-cellneoplasm,ISFN）：通常淋巴結(jié)或淋巴組織結(jié)構(gòu)形態(tài)無(wú)明顯異常，但濾泡生發(fā)中心內(nèi)部分B細(xì)胞發(fā)生t（14;18）（q32;q21）易位，導(dǎo)致BCL2過(guò)表達(dá)。ISFN需與FL累及部分淋巴結(jié)鑒別。少數(shù)ISFN有進(jìn)展為普通FL或其他類(lèi)型淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，需要隨訪。2．兒童型FL（paediatric-typefollicularlymphoma,PTFL）：多見(jiàn)于兒童、青少年。多表現(xiàn)為頭頸區(qū)、偶為腹股溝區(qū)等部位孤立性淋巴結(jié)腫大，形態(tài)學(xué)多表現(xiàn)為高級(jí)別FL，但遺傳學(xué)特征與cFL不同，多無(wú)BCL2、BCL6和IRF4重排。局部治療（如手術(shù)切除）即可治愈，預(yù)后良好。3．十二指腸型FL（duodenal-typefollicularlymphoma,DTFL）：以侵犯腸道為特征，多局限于小腸，尤多見(jiàn)于十二指腸降部，其形態(tài)、免疫表型與低級(jí)別FL一致，也有BCL2重排，但遺傳特征和cFL不盡相同。通常僅累及黏膜層，少有腸外淋巴結(jié)受累。臨床表現(xiàn)為惰性，預(yù)后較好。三、分期及預(yù)后評(píng)估分期的目的是評(píng)估腫瘤的范圍及負(fù)荷，為治療提供決策依據(jù)。分期體現(xiàn)在初診時(shí)、啟動(dòng)治療時(shí)、疾病進(jìn)展及再治療等多個(gè)環(huán)節(jié)。近年來(lái)，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）逐漸普遍應(yīng)用于FL的診療中。以下情形優(yōu)先推薦行PET/CT：①診斷為局限期FL，擬采取局部放療時(shí)；②評(píng)估治療結(jié)束是否獲得完全代謝緩解（CMR）；③臨床懷疑發(fā)生轉(zhuǎn)化時(shí)，協(xié)助指導(dǎo)取材部位。FL的分期標(biāo)準(zhǔn)按照2014年版Lugano分期系統(tǒng)[5]。目前廣泛使用的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)包括FLIPI（FollicularLymphomaInternationalPrognosisIndex）-1和FLIPI-2，具體評(píng)分系統(tǒng)見(jiàn)《中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2020年版）》[1]。近年，臨床-生物預(yù)后模型，如m7-FLIPI、POD24-PI及23基因積分模型也顯示出對(duì)預(yù)后的良好預(yù)測(cè)價(jià)值，但目前尚未成熟。四、治療方案適用于1~3A級(jí)FL，3B級(jí)FL的治療同DLBCL。（一）治療前評(píng)估治療前常規(guī)檢查同2020年版指南[1]。建議進(jìn)行腫瘤細(xì)胞FISH檢查BCL2/IGH易位，對(duì)于SUV高代謝部位建議進(jìn)行活檢，必要時(shí)可進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、尿酸、血清蛋白電泳和（或）免疫球蛋白定量、丙型肝炎相關(guān)檢測(cè)。（二）治療原則FL總體治療原則是根據(jù)分期進(jìn)行分層治療，治療流程見(jiàn)圖1。圖1.濾泡性淋巴瘤（FL）患者治療流程圖1．Ⅰ~Ⅱ期FL患者的一線治療選擇：Ⅰ~Ⅱ期FL應(yīng)以積極治療為主，患者有望得到長(zhǎng)期疾病控制。受累部位放療（involvedsiteradiationtherapy，ISRT）是Ⅰ期和連續(xù)Ⅱ期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，推薦放療劑量為24Gy，分12次。放療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行PET/CT評(píng)估，約86%的患者可獲得CMR，5年P(guān)FS率為69%。對(duì)于一些特殊部位（如眼眶等），考慮到放療相關(guān)不良反應(yīng)，推薦放療劑量為4Gy，分2次。遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)是局限期患者ISRT失敗的主要原因，因此治療前建議行PET/CT分期。對(duì)于治療前無(wú)條件行PET/CT檢查的患者，建議ISRT后予利妥昔單抗每周1次，共4次治療。對(duì)于有巨大腫塊（≥7cm）的Ⅰ~Ⅱ期和非連續(xù)性Ⅱ期患者可選擇抗CD20單抗±化療±放療。對(duì)于不適合放療的特殊部位（如腹膜后或腸系膜淋巴結(jié)）FL，可考慮抗CD20單抗±化療。對(duì)于完全手術(shù)切除的Ⅰ期和不耐受系統(tǒng)治療或ISRT不良反應(yīng)的Ⅰ~Ⅱ期患者，也可選擇等待觀察。2．Ⅲ~Ⅳ期FL患者的一線治療：與Ⅰ~Ⅱ期不同，Ⅲ~Ⅳ期FL目前仍被認(rèn)為不可治愈。因此，無(wú)治療指征者，推薦觀察等待；有治療指征者方可啟動(dòng)治療，啟動(dòng)治療的標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2020年版）》[1]。治療總原則是盡可能延長(zhǎng)PFS和OS時(shí)間，改善生活質(zhì)量，同時(shí)減少治療相關(guān)不良反應(yīng)。對(duì)于診斷時(shí)無(wú)治療指征的患者，目前優(yōu)先推薦采取觀察等待的策略。既往研究顯示，在接受觀察等待的患者中，3年和10年時(shí)仍無(wú)需啟動(dòng)治療的比例約為46%和20%，中位啟動(dòng)治療的時(shí)間約為31個(gè)月。對(duì)于部分有強(qiáng)烈治療意愿的患者，利妥昔單抗每周1次，共4次可作為次要選擇，可以顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間和需要再次治療的時(shí)間。對(duì)于診斷時(shí)有治療指征的患者，優(yōu)先推薦抗CD20單抗+化療。抗CD20單抗可選擇奧妥珠單抗（G）或利妥昔單抗（R），化療方案可選擇苯達(dá)莫司汀/CHOP方案/CVP方案。StiL和BRIGHT研究結(jié)果顯示，BR方案優(yōu)于R-CVP/CHOP方案，但感染發(fā)生率較高，應(yīng)注意預(yù)防[6,7]。PET/CT檢查最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）＞13[8]或伴果蠅Zeste基因增強(qiáng)子人類(lèi)同源物2（enhancerofZestehomolog2,EZH2）突變[9]患者接受抗CD20單抗+CHOP方案可能獲益更大。GALLIUM研究對(duì)比了奧妥珠單抗聯(lián)合化療（G-化療組）和利妥昔單抗聯(lián)合化療（R-化療組）在初治FL中的療效。中位隨訪76.5個(gè)月的結(jié)果顯示，G-化療組PFS持續(xù)獲益[10]。對(duì)研究人群的次要研究終點(diǎn)分析顯示，G-化療組誘導(dǎo)治療結(jié)束后，微小殘留病陰性比例更高（92%對(duì)85%，P＝0.004），提示G-化療組可更迅速地清除腫瘤細(xì)胞并使疾病獲得更深層的緩解，G-化療組一線接受免疫化療2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（POD24）事件風(fēng)險(xiǎn)較R-化療組降低46%。來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗或奧妥珠單抗（R2或GL）的無(wú)化療方案療效與免疫化療類(lèi)似，也是FL患者的一線治療推薦，尤其是對(duì)于不耐受或不愿接受化療的患者，但需注意來(lái)那度胺的不良反應(yīng)。對(duì)于一線采用抗CD20單抗聯(lián)合CVP/CHOP方案治療6個(gè)療程后獲得部分緩解及以上療效的FL患者，利妥昔單抗或奧妥珠單抗單藥維持治療可顯著改善生存。建議每8周應(yīng)用奧妥珠單抗（1000mg）或利妥昔單抗（375mg/m2）維持治療1次，持續(xù)2年。3．年老體弱FL患者的治療：對(duì)于年老虛弱不能耐受聯(lián)合化療的患者，一線治療方案可選用利妥昔單抗單藥治療，并加強(qiáng)支持治療。RELEVANCE研究提示，老年患者也可從R2方案中獲益[11]。4．復(fù)發(fā)FL患者的治療原則：復(fù)發(fā)患者總的治療原則是延長(zhǎng)PFS時(shí)間，盡可能降低治療相關(guān)不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量。復(fù)發(fā)時(shí)除需再次評(píng)估分期、治療指征及是否發(fā)生轉(zhuǎn)化等疾病因素外，還包括體能狀況、合并癥及既往治療效果等。首次復(fù)發(fā)時(shí)的治療對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要，因此本共識(shí)單獨(dú)列出。（1）首次復(fù)發(fā)：目前尚無(wú)完善的復(fù)發(fā)患者的預(yù)后評(píng)估模型。POD24的患者，5年OS率僅50%[12]，需重點(diǎn)關(guān)注。發(fā)生轉(zhuǎn)化是導(dǎo)致FL患者死亡的主要原因，發(fā)生率每年2%~3%。當(dāng)出現(xiàn)某些臨床特征時(shí)，如乳酸脫氫酶（LDH）短期內(nèi)迅速升高、淋巴結(jié)快速增大、體能狀況惡化、新發(fā)B癥狀、高鈣血癥及新增的結(jié)外病灶等，需警惕疾病發(fā)生轉(zhuǎn)化。PET/CT檢查高代謝部位活檢有助于提高診斷的準(zhǔn)確率，優(yōu)先推薦。首次復(fù)發(fā)患者的治療原則建議采用與一線治療方案非交叉耐藥的藥物。一線采用R-CHOP/CVP方案治療結(jié)束6個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者，二線選擇BR方案，總反應(yīng)率（ORR）為82%，中位PFS時(shí)間34個(gè)月[13]；如患者一線采用R-CHOP/CVP方案治療6個(gè)月內(nèi)無(wú)效或復(fù)發(fā)，則建議選擇奧妥珠單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀作為誘導(dǎo)治療，然后序貫奧妥珠單抗維持治療，中位PFS時(shí)間為26個(gè)月[14]。一線采用BR方案治療復(fù)發(fā)的患者，則建議選擇R/G聯(lián)合CHOP/CVP方案。對(duì)于一線采用無(wú)化療方案治療后復(fù)發(fā)的患者，回顧性研究顯示R/G聯(lián)合化療作為二線治療的中位PFS時(shí)間為38個(gè)月，建議優(yōu)先考慮[15]。當(dāng)然，一線治療緩解時(shí)間超過(guò)2年的患者，二線治療也可重新使用原方案，但要注意藥物的劑量限制性毒性。無(wú)化療方案（如R2）作為一線免疫化療復(fù)發(fā)患者的二線治療，中位PFS時(shí)間為39.4個(gè)月，也可選擇[16]。目前認(rèn)為，對(duì)于一線接受含抗CD20單抗治療復(fù)發(fā)的患者，二線治療獲得緩解后序貫抗CD20單抗維持治療仍可獲益。但距離末次接受利妥昔單抗治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者建議選擇奧妥珠單抗維持。（2）二次及以上復(fù)發(fā)：二次及以上復(fù)發(fā)患者治療前仍需再次評(píng)估，參考首次復(fù)發(fā)時(shí)。治療總原則：①多次復(fù)發(fā)的患者鼓勵(lì)優(yōu)先參加臨床試驗(yàn)；②末次治療方案療效維持2年以上的患者，再?gòu)?fù)發(fā)時(shí)仍可考慮采用原方案；③難治或短期內(nèi)進(jìn)展的患者，優(yōu)先考慮選擇作用機(jī)制不同的藥物，如小分子化合物和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）治療等；④≥2次復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)間隔時(shí)間短者或高FLIPI評(píng)分的患者可考慮自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）；⑤auto-HSCT后復(fù)發(fā)的年輕患者，且有合適的供者，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）可供選擇。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase,PI3K）抑制劑：對(duì)于FL總體療效良好，國(guó)內(nèi)已獲批上市的PI3K抑制劑包括度維利塞（duvelisib，PI3Kγ/δ抑制劑）和林普利塞（linperlisib，PI3Kδ抑制劑），單藥治療二次及以上復(fù)發(fā)FL患者的ORR為42%~80%，中位PFS時(shí)間為9~13個(gè)月；安全性方面需特別注意肺部感染的發(fā)生，發(fā)生率為15%左右[17,18]。EZH2抑制劑：他澤司他（Tazemetostat）在難治復(fù)發(fā)EZH2突變陽(yáng)性患者中的ORR為69%，其中完全緩解（CR）率為13%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為10.9個(gè)月，中位PFS時(shí)間為14個(gè)月；他澤司他在EZH2野生型患者中的ORR為35%，CR率為4%，mDOR為13個(gè)月，中位PFS時(shí)間為11個(gè)月[19]。CAR-T細(xì)胞治療：ZUMA-5臨床試驗(yàn)顯示，既往已接受過(guò)2種及以上治療復(fù)發(fā)的FL患者接受單次CAR-T細(xì)胞治療的ORR為94%，CR率為79%，隨訪18個(gè)月時(shí)，PFS率和OS率分別為67%和87%。整體安全性可控，3級(jí)以上細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome,CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome,ICANS）發(fā)生率分別為6%和15%[20]。靶向CD19的CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)FL的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，其最佳CR率和ORR分別為93%及100%；≥3級(jí)CRS和ICANS發(fā)生率分別為0及4%[21]。5．轉(zhuǎn)化性FL患者的治療：轉(zhuǎn)化性FL患者治療方案選擇主要考慮的因素包括轉(zhuǎn)化后的病理類(lèi)型、既往治療史及患者體能狀況等。因轉(zhuǎn)化為高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC和BCL2重排的比例較高且預(yù)后較差，需重點(diǎn)關(guān)注并進(jìn)行相關(guān)檢查[22]。既往未接受過(guò)免疫化療轉(zhuǎn)化為DLBCL的患者參照初治DLBCL進(jìn)行治療，仍可獲得較好轉(zhuǎn)歸[23]。既往已接受免疫化療的患者預(yù)后相對(duì)較差，可供選擇的治療方案有：①參加新藥臨床試驗(yàn)；②如果化療敏感，建議采用DLBCL的二線挽救方案，再次緩解后應(yīng)積極考慮行auto-HSCT鞏固；③已有多款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市，ORR約80%，CR率40%~58%，中位PFS時(shí)間約11個(gè)月，OS時(shí)間超過(guò)2年[24,25]。6．造血干細(xì)胞移植：因未帶來(lái)生存獲益，F(xiàn)L患者獲得首次緩解后不常規(guī)推薦行auto-HSCT鞏固治療[26]。接受免疫化療后POD24的患者再次獲得緩解后推薦行auto-HSCT鞏固治療[27]。盡管目前治療難治復(fù)發(fā)FL的新藥層出不窮，但考慮到治療相關(guān)不良反應(yīng)、生活質(zhì)量改善及經(jīng)濟(jì)費(fèi)用等因素，對(duì)于年齡小于65歲、二線以上治療復(fù)發(fā)的化療敏感患者，建議考慮行auto-HSCT[28]。allo-HSCT在難治復(fù)發(fā)FL中的地位尚不明確，有經(jīng)驗(yàn)的單位可針對(duì)性開(kāi)展研究。五、療效評(píng)價(jià)及隨訪參照《中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2020年版）》[1]。六、推薦的治療方案參照《中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2020年版）》[1]。引自：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組,中國(guó)濾泡淋巴瘤工作組,等.中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南（2023年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2023,44(07)：529-534.2024年12月09日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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 答案是不能的。 CAR-T的本質(zhì)是用一段特異識(shí)別癌細(xì)胞某個(gè)表面分子的抗體連接到T細(xì)胞下游激活通路上，因此CAR-T能不能高效幾乎全部取決于那個(gè)靶向分子的特異性。目前成功的例子主要集中在B細(xì)胞淋巴癌（急性或者慢性）。這是因?yàn)锽細(xì)胞上的CD19/CD20看起來(lái)可以做靶子。雖然正常B細(xì)胞也可能會(huì)被殺死，但是由于B細(xì)胞不是生命必須的，一時(shí)半會(huì)兒沒(méi)有了只是影響抗體的生成，可以用回輸正常人血清抗體來(lái)彌補(bǔ)。所以針對(duì)B細(xì)胞（不僅僅是癌癥B細(xì)胞，還可能是所有B細(xì)胞）的CAR-T會(huì)有效殺死腫瘤加上正常細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的目的。所以你看，在淋巴瘤的情況下，CAR-T不是沒(méi)有副作用，而是有時(shí)候很?chē)?yán)重：可能殺死所有的B細(xì)胞。只是這個(gè)不致命罷了。但是換了別的靶向分子就不一定有那么幸運(yùn)了。如果CAR-T識(shí)別了正常細(xì)胞，對(duì)正常組織產(chǎn)生攻擊，那后果可能是嚴(yán)重的。所以目前在實(shí)體瘤（比如說(shuō)肺癌，乳腺癌，消化道腫瘤等）當(dāng)中的治療還不成熟，在做臨床研究。其實(shí)看透了，CAR-T還是人為的殺傷手段，只不過(guò)是披上了T細(xì)胞的外衣。 這個(gè)治療為什么比以前的一些免疫治療有效，道理是什么？對(duì)于CAR-T，最直接的比較是TIL。TIL來(lái)自腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，在體外通過(guò)腫瘤抗原刺激擴(kuò)增，然后回輸體內(nèi)。TIL是美國(guó)免疫治療大師Rosenberg教授當(dāng)年出名的代表作。雖然真的救活了十幾條生命，但是在臨床上從來(lái)也沒(méi)能廣泛普及。不僅僅是操作困難（CAR-T其實(shí)更困難），更是因?yàn)榀熜Р患?。CAR-T也是靶細(xì)胞特異的T細(xì)胞，也是體外擴(kuò)增的，可憑什么CAR-T就能如此有效？這里有個(gè)不可比因素，那就是TIL都是針對(duì)實(shí)體瘤的，從來(lái)沒(méi)有針對(duì)淋巴瘤的實(shí)驗(yàn)。但如果針對(duì)淋巴瘤做了TIL也會(huì)向CAR-T那樣有效嗎？我的判斷是不會(huì)。為什么不會(huì)呢？這就牽出了為什么TIL的治療不那么有效的問(wèn)題。一個(gè)可能的原因：TIL由于在激活和擴(kuò)增當(dāng)中沒(méi)有受到危險(xiǎn)信號(hào)的修飾，到了體內(nèi)很快就耗竭或者衰竭了。CAR-T就不會(huì)衰竭，因?yàn)樗鼪](méi)有走T細(xì)胞受體激活和表達(dá)危險(xiǎn)信號(hào)受體的整個(gè)通路，而是繞過(guò)了這個(gè)通路直接接到了下游的功能通路。這就是說(shuō)，CAR-T不會(huì)問(wèn)自身還是外源的問(wèn)題，只要是觸到了靶向分子就會(huì)激活，就會(huì)攻擊，絕不耐受，可能耗盡，但絕不衰竭。這也就是為什么CAR-T一旦出現(xiàn)自身抗原識(shí)別就可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的自身免疫攻擊，如不趕緊停止有可能導(dǎo)致非常嚴(yán)重副反應(yīng)的原因。所謂成也蕭何，敗也蕭何。 這個(gè)治療有效的最關(guān)鍵是那個(gè)腫瘤表面抗原的特異性。全世界很多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院都在尋找不同的靶抗原，銜接識(shí)別這個(gè)抗原的抗體到CAR-T細(xì)胞上來(lái)復(fù)制這個(gè)模式。至今也有很成功的，但是基本上都有一個(gè)共同特點(diǎn)：這個(gè)抗原必須是只在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，不在其他體細(xì)胞上表達(dá)?；蛘哌@樣說(shuō)：殺死所有表達(dá)這個(gè)抗原的細(xì)胞不會(huì)影響到宿主的生存。這個(gè)“所有表達(dá)這個(gè)抗原的細(xì)胞”可以是全身的，也可以是局部的。最成功的抗B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T識(shí)別，是只有B細(xì)胞才會(huì)表達(dá)的B細(xì)胞表面抗原CD19，殺死全身所有的表達(dá)CD19的細(xì)胞，甚至包括正常的B細(xì)胞，不足以威脅生存，但是可以因此清除所有的B細(xì)胞腫瘤，因此有可能靠這個(gè)辦法做到徹底。也有局部清除的例子，比如說(shuō)腦轉(zhuǎn)移是在顱內(nèi)，如果轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞表達(dá)的表面抗原在顱內(nèi)其他細(xì)胞上不表達(dá)（這樣的抗原很多），那么只識(shí)別這些抗原的CRA-T在顱內(nèi)就可以清除所有的表達(dá)這些抗原的細(xì)胞（也就是所有的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞），是不是這些癌細(xì)胞在身體其他部位還存在沒(méi)有關(guān)系，至少是可以清除顱內(nèi)封閉環(huán)境的所有癌細(xì)胞。在某種情況下（比如只有腦轉(zhuǎn)移），這個(gè)治療可能就足夠了。 最后，我們科室有關(guān)于消化道腫瘤方面CAR-T的臨床研究，免費(fèi)的。但是目前入組標(biāo)準(zhǔn)：首先必須篩選腫瘤組織特異性的標(biāo)記物，還有符合標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，方可考慮入組。具體可以門(mén)診當(dāng)面交流溝通。2021年10月10日3947
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 更多資訊請(qǐng)關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號(hào)！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對(duì)化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來(lái)識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞，是對(duì)抗癌癥的一種新方法，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類(lèi)抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說(shuō)是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類(lèi)型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達(dá)到了“起死回生”的驚人效果。越來(lái)越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱(chēng)為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當(dāng)今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來(lái)免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過(guò)對(duì)患者自身的免疫細(xì)胞T進(jìn)行基因改造，從而使被改造過(guò)的T淋巴細(xì)胞能夠精準(zhǔn)對(duì)抗患者體內(nèi)癌細(xì)胞的一種細(xì)胞免疫治療。CAR-T細(xì)胞療法目前針對(duì)的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實(shí)體瘤上也有個(gè)別成功病例的報(bào)道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過(guò)尋找最佳腫瘤靶向、保持T細(xì)胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來(lái)這一療法在實(shí)體瘤上會(huì)取得突破性的進(jìn)展。目前在國(guó)外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，在國(guó)內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細(xì)胞白血病。2021年10月09日3932
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2021年10月07日27067
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王俊副主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科 近日，“120萬(wàn)抗癌神藥”橫空出世，醫(yī)療圈內(nèi)外一片嘩然！與此同時(shí)，各種標(biāo)題黨、營(yíng)銷(xiāo)號(hào)使出渾身解數(shù)紛紛進(jìn)行“科普”，為博人眼球，更是夸大其詞、誤導(dǎo)大眾，讓很多人產(chǎn)生“有了120萬(wàn)，所有癌癥都能治愈”的錯(cuò)誤觀念。為此，我這個(gè)血液科醫(yī)生實(shí)在是坐不住了，不得不站出來(lái)說(shuō)兩句！ “120萬(wàn)抗癌神藥”到底是個(gè)啥？ 網(wǎng)傳的“120萬(wàn)抗癌神藥”其實(shí)是一種靜脈注射液，這種注射液可不是一般的液體，而是一種叫做“CAR-T細(xì)胞”的細(xì)胞制品。 而這種治療方法叫做CAR-T療法，目前是在國(guó)際上取得突破性進(jìn)展的腫瘤免疫治療技術(shù)之一。全稱(chēng)是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這個(gè)名字念起來(lái)很拗口，下面我用通俗的語(yǔ)言給大家解釋一下。 一般情況下，腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞由于免疫逃逸的作用使腫瘤患者的T細(xì)胞不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞和殺死腫瘤細(xì)胞，CAR-T細(xì)胞就是把患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）從血液中分離出來(lái)，在體外進(jìn)行加工，加工改造后的T細(xì)胞第一具有特異性識(shí)別特定的腫瘤細(xì)胞能力；第二具有殺傷腫瘤的活性；第三在體外可以大量的繁殖，使其數(shù)量明顯增多。 簡(jiǎn)單地說(shuō)，T細(xì)胞經(jīng)過(guò)體外改造加工后，質(zhì)量得到了明顯改善，數(shù)量大幅度的增多，然后再將制備的T細(xì)胞回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)，它可以特異性殺滅腫瘤細(xì)胞，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)又不斷擴(kuò)增，直到腫瘤細(xì)胞清除干凈它才停止增殖。這種體外加工制備的T細(xì)胞就叫CAR-T細(xì)胞。 冷靜！“CAR-T療法”并非所有癌癥都能攻克！ 國(guó)內(nèi)外上市的多款 CAR-T 產(chǎn)品均有相應(yīng)的適應(yīng)癥，并非所有癌癥都能治療。 2017年7月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了第一款免疫細(xì)胞治療—靶向 CD19 的 CAR-T（CTL019，Kymriah）正式上市，用于治療兒童和青少年的急性淋巴細(xì)胞性白血病，該產(chǎn)品成為難治性疾病的新拐點(diǎn)，揭開(kāi)了免疫細(xì)胞治療的序幕。 2021 年 6 月 22 日，我國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)自體 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品——阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）上市，獲批的適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤，這也是我國(guó)首個(gè)獲批上市的 CAR-T 細(xì)胞療法。 9月3日，藥明巨諾CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品——瑞基侖賽注射液（JWCAR029）獲批上市，用于經(jīng)過(guò)二線或以上全身性治療無(wú)效的成人復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者。 CAR-T療法并不能攻克所有癌癥，目前該療法主要治療血液系統(tǒng)的腫瘤。比如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療效果比較好，對(duì)于其他癌癥的效果還不太確定，而且有很多的CAR-T療法還處在臨床試驗(yàn)階段。 癌細(xì)胞“清零”并不等于癌癥治愈 網(wǎng)上說(shuō)罹患“彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤”的患者陳阿姨注射CAR-T細(xì)胞后，不到兩個(gè)月時(shí)間，體內(nèi)的癌細(xì)胞“清零”，順利出院。我們要清楚一點(diǎn)，癌細(xì)胞“清零”并不等于癌癥治愈?？己税┌Y患者是否治愈的硬性指標(biāo)是“5年存活率”。 癌細(xì)胞清零分為兩種情況：一種是患者體內(nèi)確實(shí)沒(méi)有癌細(xì)胞了；另一種情況是患者體內(nèi)還有癌細(xì)胞，只是數(shù)量很少，目前的醫(yī)學(xué)手段檢測(cè)不到。這種情況下，超出原來(lái)治療方法的有效作用時(shí)間或者癌癥患者出現(xiàn)免疫力低下、受到某種因素刺激，癌細(xì)胞會(huì)在短時(shí)間內(nèi)大量“繁殖”，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。 只有在很長(zhǎng)時(shí)間里都檢測(cè)不到癌細(xì)胞，我們才能說(shuō)治愈。那么這個(gè)時(shí)間到底是多長(zhǎng)呢？是5年。5年都沒(méi)有出現(xiàn)癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和幾率就很低了，可以認(rèn)為是臨床治愈。 陳阿姨要達(dá)到完全治愈還有很長(zhǎng)的路要走，我們一定要理性看待。但是，CAR-T療法的成功上市確實(shí)為廣大癌癥患者帶來(lái)了希望。 喜訊！“CAR-T療法”治愈白血病已有很多成功案例 2012年，美國(guó)賓西法尼亞大學(xué)率先利用CAR-T細(xì)胞技術(shù)成功治愈白血病女孩埃米莉，該女孩也因此進(jìn)入白宮受到奧巴馬接見(jiàn)。 現(xiàn)階段，CAR—T療法在臨床治療中扮演什么角色？ Car-t細(xì)胞的療效更多取決于這種改造的T細(xì)胞在患者體內(nèi)能存留時(shí)間的長(zhǎng)短，這種細(xì)胞也會(huì)自然代謝死亡，當(dāng)這種細(xì)胞在體內(nèi)完全死亡后，腫瘤細(xì)胞就可能逐漸的生長(zhǎng)起來(lái)。所以很多研究還在想辦法延長(zhǎng)car-t細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間，此外，道高一尺、魔高一丈，腫瘤細(xì)胞仍然可以免疫逃逸Car-t細(xì)胞的攻擊。 目前，Car-t細(xì)胞治療淋巴瘤的完全緩解率僅有50%左右，治療急性淋巴細(xì)胞白血病的緩解率高達(dá)90%，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)癌細(xì)胞“清零”只是暫時(shí)的，大部分患者還是要復(fù)發(fā)的，所以目前對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞的患者，血液科的醫(yī)生更多的是將car-t細(xì)胞作為連接異基因造血干細(xì)胞移植的一種橋梁。在淋巴瘤方面，正在研究用藥物或者單克隆抗體聯(lián)合CAR-T療法提高療效。所以，與其說(shuō)是癌細(xì)胞“清零”，還不如說(shuō)是腫瘤治療的緩解更貼切、更準(zhǔn)確。 我應(yīng)用cart19，CD19/CD22雙cart，CD38，CD123，BCMA等靶標(biāo)cart細(xì)胞治療十余個(gè)難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓系白血病，骨髓瘤等患者，療效顯著，值得進(jìn)一步推廣和研究。2021年09月26日23210
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李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見(jiàn)的侵襲性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%-50%。近20年來(lái)，雖然不斷有新藥問(wèn)世但R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）在DLBCL患者中一線治療地位始終未被超越；且一線免疫化療僅能使約60%的患者治愈，仍有30%-40%的患者會(huì)面臨復(fù)發(fā)或難治問(wèn)題，這類(lèi)患者治療通常缺乏有效治療手段、預(yù)后差、生存期短，有大量未被滿足的臨床需求。DLBCL患者中約20%患者對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn)治療原發(fā)難治（即治療無(wú)效或治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)），20%-25%患者會(huì)在一線標(biāo)準(zhǔn)治療緩解后早期復(fù)發(fā)（治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)），部分患者會(huì)在一線標(biāo)準(zhǔn)治療后晚期復(fù)發(fā)（治療后2年后復(fù)發(fā)）。一線治療失敗，尤其是原發(fā)難治和早期復(fù)發(fā)的DLBCL患者整體預(yù)后差、生存期短；而遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的DLBCL患者相對(duì)預(yù)后較好。近年來(lái)，復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治療進(jìn)展總結(jié)如下。 CAR-T細(xì)胞療法《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》[1]將CAR-T細(xì)胞治療納入復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的推薦中。CAR-T治療能夠讓40%～50%的復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者獲得長(zhǎng)期的無(wú)病生存和獲益。 嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法是一種基因修飾的細(xì)胞療法，為既往經(jīng)歷多種治療的復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者提供了新的希望。第一批獲批用于R/R DLBCL的為靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞。幾項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的關(guān)鍵性臨床研究結(jié)果顯示[2]，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品（如Axicabtagene Ciloleucel、Tisagenlecleucel和Lisocabtagene Maraleucel）的總有效率（ORR）為52％-82％，CR率為40％-54％。其中Axicabtagene Ciloleucel治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B-NHL的關(guān)鍵臨床研究的最新隨訪結(jié)果顯示[3]，中位隨訪27個(gè)月后，仍有37％的患者為持續(xù)CR狀態(tài)。目前這些CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已獲批用于治療既往接受過(guò)≥2線治療的R/R DLBCL。關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法是否能替代Auto-HCT在R/R DLBCL中的地位，目前尚無(wú)定論。 另外，值得注意的是，CAR-T細(xì)胞療法特殊的作用機(jī)制同時(shí)也帶來(lái)了獨(dú)特的不良反應(yīng)，因此可能并不適合所有R/R DLBCL患者。既往研究報(bào)道[4-5]顯示，CAR-T細(xì)胞療法在R/R DLBCL患者中的3-4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為2-22％；神經(jīng)毒性作用的發(fā)生率為10-28％。 其他新型藥物療法CD79b抗體偶聯(lián)物(ADC)：PolatuzumabVedotin（Pola）是靶向CD79b的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。ADC目前已經(jīng)成為了腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的研究熱門(mén)之一，這類(lèi)藥物通過(guò)特定的連接頭將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)起來(lái)，以單抗為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床研究[6]評(píng)估了Pola聯(lián)合苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗與對(duì)照苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗（BR）在不適合HCT的R/R DLBCL患者中的療效。結(jié)果顯示，Pola聯(lián)合苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗方案顯著提高了患者的完全代謝緩解（CMR）率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率。因此Pola聯(lián)合苯達(dá)莫司汀及利妥昔單抗的組合方案，已獲批用于不適合HCT的三線及以上R/R DLBCL患者。 XPO1抑制劑：Selinexor是一種核輸出蛋白XPO1的選擇性抑制劑，基于一項(xiàng)II期臨床研究結(jié)果[7]，該藥已獲批單藥用于既往接受≥2線治療的R/R DLBCL患者。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑：PD-1單抗等藥物的免疫治療在眾多瘤種中具有顯著的療效，《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》在某些復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中同樣增加了PD-1單抗等藥物的推薦。Magrolimab是一種巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制劑，早期研究顯示其與利妥昔單抗具有協(xié)同作用[8]，有望成為R/R DLBCL患者新的治療手段。 雙特異性抗體：CD19是表達(dá)在B細(xì)胞淋巴瘤上的腫瘤抗原分子，并證明是行之有效的靶點(diǎn)。雙特異性抗體通過(guò)同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞上的抗原，誘導(dǎo)T細(xì)胞激活并產(chǎn)生細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性殺死腫瘤細(xì)胞。貝林妥歐單抗是一款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，在R/R DLBCL中具有活性，但該分子神經(jīng)相關(guān)毒性阻礙了其在此適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā),有待于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)更優(yōu)的分子。另外，靶向CD3和CD20的雙特異性抗體目前正在開(kāi)發(fā)中，并且早期研究顯示出療效。 其他新藥還包括靶向細(xì)胞凋亡途徑的藥物（Bcl-2抑制劑維奈克拉）、靶向B細(xì)胞受體途徑的藥物（BTK抑制劑伊布替尼）和靶向表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的藥物（EZH2抑制劑Tazemetostat）。但這些新藥單藥在R/R DLBCL患者中療效有限，聯(lián)合治療是否能提高療效目前尚不明確[9]?！?020版CSCO淋巴瘤診療指南》對(duì)BTK抑制劑和表觀遺傳學(xué)藥物在復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的單藥和聯(lián)合使用進(jìn)行了注釋。 參考文獻(xiàn) 1.《2020版CSCO淋巴瘤診療指南》 2. Abramson JS, Palomba ML, GordonLI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed orrefractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL001): a multicentre seamlessdesign study. Lancet 2020;396:839-52. 3. Neelapu SS, Locke FL, BartlettNL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-CellLymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-44. 4. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS,et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-celllymphoma. N Engl J Med 2019;380:45-56 5. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA,et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractorylarge B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial.Lancet Oncol 2019;20:31-42. 6. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR,et al.Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-celllymphoma. J Clin Oncol 2020;38:155-65. 7. Kalakonda N, Maerevoet M, CavalloF, et al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse largeB-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label,phase 2trial. Lancet Haematol 2020;7(7):e511-e522. 8. Advani R, Flinn I, Popplewell L,et al. CD47 blockade by Hu5F9-G4 and rituximab in non-Hodgkin’s lymphoma. NEngl J Med 2018;379:1711-21. 9. Laurie H. Sehn, and GillesSalles. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384:842-58.2021年06月03日5612
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孫立新主治醫(yī)師 哈醫(yī)大四院 胸外科 卡瑞利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4型單克隆抗體，可與PD-1靶向結(jié)合，阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2之間的相互作用而恢復(fù)機(jī)體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用1。 目前卡瑞利珠單抗已正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)的批準(zhǔn)，用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、肺癌及食管癌等領(lǐng)域的治療。除此之外，該藥在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力2。 2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗共有10項(xiàng)研究入選，包括2項(xiàng)mini oral、以及8項(xiàng)e-poster；涵蓋的治療領(lǐng)域包括：肺癌、肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌、淋巴瘤、鼻咽癌、膽管癌等，既往研究表明卡瑞利珠單抗對(duì)多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的疾病顯示了良好的療效和安全性。本次ESMO大會(huì)展示了卡瑞利珠單抗在多個(gè)腫瘤疾病領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，讓我們具體了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比化療組， ORR為60% vs 39.1%，mPFS為11.3個(gè)月 vs. 8.3個(gè)月，其中在PD-L1陽(yáng)性人群中的mPFS為15.2個(gè)月 vs. 9.9個(gè)月。研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)EGFR及ALK陰性的非鱗NSCLC的療效。 基于卡瑞利珠單抗在晚期非鱗NSCLC中的療效，對(duì)于預(yù)后相對(duì)更差的晚期鱗狀NSCLC，是否同樣具有療效呢？本次大會(huì)中將展示一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期鱗狀NSCLC的研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法二線治療晚期鱗狀的療效。 肝細(xì)胞癌 既往發(fā)表在《The Lancet Oncology》上的一篇關(guān)于卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、平行分組、隨機(jī)、II期試驗(yàn)4，研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗在中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌患者中顯示出較高的有效率和良好的安全性。值得一提的是，影像學(xué)顯示疾病進(jìn)展后，持續(xù)使用卡瑞利珠單抗仍然能夠?yàn)榛颊邘?lái)生存獲益。本次恒瑞入選的“卡瑞利珠單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的II期研究：RECIST定義進(jìn)展后持續(xù)治療2年結(jié)果”，將披露更新的隨訪數(shù)據(jù)。 2016年，徐建明教授牽頭開(kāi)展了“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌、胃癌或胃食管結(jié)合部癌：一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的劑量遞增和擴(kuò)展研究”5。該I期研究已發(fā)表在《Clinical Cancer Research》，結(jié)果顯示：采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼這一組合，在16例可評(píng)估的晚期肝細(xì)胞癌患者中客觀緩解率達(dá)50%。隨后的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌(RESCUE)：開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、II期研究”入組了更多的患者，且包含一線治療組和二線治療組。該研究入選了本次ESMO會(huì)議的e-poster環(huán)節(jié)，結(jié)果即將公布。 食管癌 本次恒瑞入選的關(guān)于食管癌的研究為一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗治療晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性隊(duì)列研究。已有研究顯示，卡瑞利珠單抗作為單一療法治療晚期ESCC患者的療效優(yōu)于化療，其聯(lián)合化療或阿帕替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC可能是一種比單獨(dú)使用這兩種藥物具有更好的抗腫瘤活性的可行方法，但是目前支持相關(guān)聯(lián)合治療策略的數(shù)據(jù)有限?；诖?，本次會(huì)議上的該項(xiàng)研究旨在為卡瑞利珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCC提供研究證據(jù)支持，并探索其聯(lián)合方案的可行性。 此外，本次入選的還包括“應(yīng)用不同的新輔助方案治療食管鱗癌的腫瘤免疫微環(huán)境的改變”。 胃癌和結(jié)直腸癌 本次恒瑞入選的關(guān)于胃癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域的為一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌的單臂探索性臨床研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌的療效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO會(huì)議中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗共有2項(xiàng)mini oral研究入選。其中一項(xiàng)涉及淋巴瘤領(lǐng)域，由北大腫瘤醫(yī)院的宋玉琴教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的卡瑞利珠單抗(SHR-1210)聯(lián)合阿帕替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入選本次大會(huì)的mini oral環(huán)節(jié)，該Ⅱ期單中心的單臂試驗(yàn)旨在探究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠單抗作為國(guó)產(chǎn)PD-1的優(yōu)秀代表已顯示出良好的抗腫瘤活性。此次入選mini oral的另一篇研究同樣是由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的卡瑞利珠單抗治療接受過(guò)2線及以上化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(NPC)患者的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、II期研究：CAPTAIN，旨在分析卡瑞利珠單抗在2線及以上化療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介紹的領(lǐng)域外，本次ESMO大會(huì)中，恒瑞醫(yī)藥入選的關(guān)于卡瑞利珠單抗的研究還涉及膽管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠單抗作為一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4型單克隆抗體，在既往研究中表現(xiàn)出了對(duì)肺癌、肝細(xì)胞癌等多個(gè)惡性腫瘤疾病的良好的安全性和有效性，本次ESMO大會(huì)，恒瑞醫(yī)藥入選的多項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗在多個(gè)腫瘤疾病領(lǐng)域的最新研究，進(jìn)一步分析了卡瑞利珠單抗的臨床療效和安全性，為其在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供了最新依據(jù)，同時(shí)也促進(jìn)了腫瘤學(xué)疾病領(lǐng)域的研究發(fā)展！ 參考文獻(xiàn) 1. 羅詳沖, 李高峰. PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日15226
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李冬云主任醫(yī)師 東直門(mén)醫(yī)院 血液腫瘤科 MALT淋巴瘤的診治進(jìn)展轉(zhuǎn)自CCMTV-臨床頻道-血液科【強(qiáng)基層云課堂】張會(huì)來(lái)教授MALT淋巴瘤概述邊緣區(qū)淋巴瘤（MZLs）是一組起源于濾泡邊緣區(qū)B細(xì)胞惡性腫瘤性疾病，根據(jù)累及部位不同，可分為結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）、脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）。MALT淋巴瘤是MZLs最為常見(jiàn)一種亞型，約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7-8%，可分為胃MALT和非胃MALT淋巴瘤。根據(jù)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，MALT淋巴瘤預(yù)后相對(duì)較好，其5年相對(duì)生存率達(dá)89%。 在發(fā)病部位方面，胃是MALT淋巴瘤最常見(jiàn)的發(fā)病部位，其他常見(jiàn)發(fā)病部位還包括唾液腺、肺、眼附屬器、皮膚、腸道等；對(duì)于MALT淋巴瘤發(fā)病病因，目前普遍認(rèn)為MALT淋巴瘤的發(fā)生可能與慢性抗原刺激有關(guān)，如感染或自身免疫性疾病。關(guān)于MALT淋巴瘤分子遺傳學(xué)改變、MALT淋巴瘤IPI預(yù)后分層模型（MALT-IPI）、不同發(fā)病部位MALT淋巴瘤的預(yù)后情況等有相關(guān)研究。MALT淋巴瘤診療現(xiàn)狀對(duì)于MALT淋巴瘤的治療，依據(jù)NCCN指南（2019年第6版）中針對(duì)胃MALT淋巴瘤以及非胃MALT淋巴瘤不同時(shí)期的治療推薦以及診斷方法。針對(duì)胃MALT淋巴瘤的治療主要包括以下幾個(gè)方面：抗幽門(mén)螺桿菌治療（抗Hp治療）、手術(shù)治療、局部放射治療、化學(xué)治療和/或免疫治療?？笻p治療是早期MALT淋巴瘤的首選治療；放射治療是MALT淋巴瘤最重要的治療手段；對(duì)于Hp清除治療抵抗的患者，利妥昔單抗單藥治療療效顯著；對(duì)于晚期胃MALT淋巴瘤的治療，具有治療指征的患者可接受化療或免疫治療，在特定情況下可考慮聯(lián)合局部區(qū)域放療，另外如果存在大細(xì)胞轉(zhuǎn)化可參考彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診治規(guī)范；對(duì)于眼附屬器MALT淋巴瘤的治療，受累區(qū)域的放療（IFRT）非常重要，其完全應(yīng)答占90-100%；對(duì)于雙側(cè)或全身OAL，全身治療是有效的治療方法。目前認(rèn)為利妥昔單抗聯(lián)合化療的5年生存明顯好于利妥昔單抗單藥治療； 對(duì)于肺MALT淋巴瘤的治療，肺MALT淋巴瘤傾向?yàn)橐环N惰性淋巴瘤，可長(zhǎng)期生存但會(huì)持續(xù)復(fù)發(fā)，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案或指南推薦，常用的治療手段包括手術(shù)、化療、免疫治療、放療等。治療方案的選擇應(yīng)綜合考慮患者年齡、PS評(píng)分、癥狀、病灶范圍等。在療效方面，手術(shù)與化療的療效相當(dāng)，為保留肺功能、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，一線治療可考慮首選化療，對(duì)于局部病灶患者，可考慮手術(shù)或化療；對(duì)于雙側(cè)、多發(fā)病灶或復(fù)發(fā)/難治患者，通常行免疫化療；對(duì)于無(wú)癥狀、局限期或有合并癥的老年患者可觀察等待。新藥、靶向治療及未來(lái)發(fā)展方向在新藥治療方面，有硼替佐米、來(lái)那度胺、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、BR方案治療MALT淋巴瘤的臨床試驗(yàn)研究以及AUGMENT研究和GADOLIN研究。總之，早期胃MALT淋巴瘤以抗Hp治療為主；抗Hp治療/放療失敗患者、t(11;18)易位不易放療以及晚期患者可行全身治療，方案可參考濾泡淋巴瘤的治療規(guī)范；肺MALT淋巴瘤以化療為主，可聯(lián)合放療，不常規(guī)推薦手術(shù)；來(lái)那度胺、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、硼替佐米以及苯達(dá)莫斯汀等分別在治療初治與復(fù)發(fā)MALT淋巴瘤中表現(xiàn)了讓人期待的療效。針對(duì)發(fā)病分子機(jī)制的精確治療是未來(lái)的研究方向。2020年06月24日9950
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