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莊靜麗副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 引言慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）作為一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其診斷和治療策略在不斷演進(jìn)。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及臨床研究的深入，CLL的診治取得了顯著的突破。本文結(jié)合2025年最新的NCCN指南、ASH/EHA會議的前沿成果以及相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對CLL的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。一、流行病學(xué)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）在全球范圍內(nèi)的流行病學(xué)特征存在一定的差異。在歐美等西方國家，CLL是成人白血病中最為常見的類型之一。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，其年發(fā)病率約為每十萬人中有4-5例，且隨著年齡的增長，發(fā)病率呈顯著上升趨勢。在65歲以上的老年人群中，CLL的發(fā)病率尤其突出，約占所有白血病病例的30%-40%。在性別分布方面，男性的發(fā)病率通常略高于女性，比例約為1.5:1至2:1。這可能與男性的遺傳易感性、激素水平以及生活方式等因素有關(guān)。從種族角度來看，白種人的發(fā)病率相對較高，而亞洲、非洲等地區(qū)的發(fā)病率則相對較低。在亞洲國家，CLL約占成人白血病的10%-20%，年發(fā)病率通常低于每十萬人2例。但值得注意的是，隨著醫(yī)療水平的提高、診斷技術(shù)的進(jìn)步以及環(huán)境因素的變化，近年來亞洲地區(qū)CLL的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的態(tài)勢。在地域分布上，城市地區(qū)的發(fā)病率往往高于農(nóng)村地區(qū)，這可能與城市環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)暴露、生活壓力以及醫(yī)療資源的可及性等因素相關(guān)。此外，一些職業(yè)暴露因素，如長期接觸苯、染發(fā)劑等化學(xué)物質(zhì)，以及接受過放射線治療的人群，其CLL的發(fā)病風(fēng)險也有所增加。同時，家族遺傳因素在CLL的發(fā)病中也具有一定的作用，若家族中有親屬患有CLL等血液系統(tǒng)疾病，個體的發(fā)病風(fēng)險可能會提高2-3倍。二、臨床表現(xiàn)與體征慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)多樣，常見的有：?淋巴結(jié)腫大：常為無痛性、進(jìn)行性腫大，常見于頸部、腋窩、腹股溝等部位。?脾臟腫大：可導(dǎo)致左上腹墜脹感或疼痛。?貧血相關(guān)癥狀：如乏力、頭暈、心悸等。?感染：由于免疫功能低下，患者容易反復(fù)發(fā)生感染，常見的感染部位包括呼吸道、泌尿道等。?出血：血小板減少時可出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血等。三、診斷與分期更新（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷需要綜合考慮以下幾個方面：?外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計數(shù)達(dá)到或超過5×10?/L，并持續(xù)3個月以上（若具有典型的免疫表型特征，這一時間可適當(dāng)縮短）。?免疫表型特征為細(xì)胞表面標(biāo)志物呈現(xiàn)CD19+、CD5+、CD23+、CD200+，表面免疫球蛋白（sIg）呈弱表達(dá)（dim），且κ/λ輕鏈表現(xiàn)為限制性表達(dá)。?形態(tài)學(xué)上，外周血涂片以小淋巴細(xì)胞為主，涂抹細(xì)胞較為多見，幼稚細(xì)胞的比例通常不超過55%。（二）分期1.Rai分期?0期：僅有淋巴細(xì)胞增多。?I期：淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大。?II期：淋巴細(xì)胞增多伴脾大或肝大。?III期：淋巴細(xì)胞增多伴貧血（血紅蛋白<110g/L）。?IV期：淋巴細(xì)胞增多伴血小板減少（<100×10?/L）。2.Binet分期?A期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，<3個淋巴結(jié)區(qū)腫大。?B期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，≥3個淋巴結(jié)區(qū)腫大。?C期：除上述外，伴有貧血（血紅蛋白<100g/L）或血小板減少（<100×10?/L）。（三）預(yù)后指數(shù)CLL-IPI具體內(nèi)容根據(jù)總得分，將患者分為低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-6分）和極高危（7-10分）。CLL-IPI不同分組的結(jié)局（四）起始治療指征以下情況通常被認(rèn)為是CLL起始治療的指征：?出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，如貧血和/或血小板減少進(jìn)行性加重。?存在巨脾（如左肋緣下>6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。?有巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑>10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。?淋巴細(xì)胞進(jìn)行性增多，如2個月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時間（LDT）<6個月。?自身免疫性溶血性貧血和/或血小板減少對皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。?至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：在過去6個月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%；嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動）；無感染證據(jù)，體溫>38.0℃，持續(xù)2周以上；無感染證據(jù)，夜間盜汗1個月以上。四、治療策略的革新（一）一線治療分層根據(jù)TP53狀態(tài)以及患者的體能狀況，一線治療方案可進(jìn)行如下分層：1.無del(17p)/TP53突變：?年輕/健康患者：可選擇BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）或BCL-2抑制劑（如維奈克拉）聯(lián)合抗CD20單抗進(jìn)行限時治療。這種聯(lián)合治療方案旨在提高初始治療的深度和持久性，為患者帶來長期的無病生存。?老年/虛弱患者：BTK抑制劑單藥持續(xù)治療是一個可行的選擇。例如，RESONATE-2研究的10年隨訪結(jié)果顯示，接受該治療方案的患者總生存期與正常人群接近，充分證明了其在老年/虛弱患者中的有效性和安全性。?伴del(17p)/TP53突變：對于這部分患者，治療選擇相對有限但仍有新的希望。優(yōu)先考慮的治療方案包括BTK抑制劑，如澤布替尼，或者新型的細(xì)胞免疫療法如CAR-T療法（如Lisocabtagenemaraleucel，ORR達(dá)43%）。表2：2025年NCCN推薦一線治療方案（二）復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL治療突破在復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療領(lǐng)域，一系列新型藥物和治療方法展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。1.新型BTK抑制劑：?非共價BTK抑制劑（如匹妥布替尼）：能夠有效地克服C481S耐藥突變這一臨床難題。ASH2024會議的報告顯示，其客觀緩解率（ORR）高達(dá)76.7%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到14個月，為耐藥患者帶來了新的治療選擇。2.BTK降解劑（NX-5948）：在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，ORR達(dá)到69.2%，并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病灶顯示出了一定的有效性，為解決CLL中樞侵犯這一棘手問題提供了新的思路。3.雙特異性抗體（Epcoritamab）：CD20×CD3雙抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性CLL取得了顯著的療效，ORR為62%，完全緩解（CR）率達(dá)到33%，為患者提供了一種無需化療的新型治療選擇。4.CAR-T細(xì)胞療法：Lisocabtagenemaraleucel獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL。其ORR為43%，CR率為18%，微小殘留病（MRD）陰性率高達(dá)63%，顯著改善了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。為了更直觀地展示復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療選擇流程，圖1提供了詳細(xì)的決策路徑。圖1：R/RCLL治療選擇流程圖五、2024-2025年重要臨床試驗(yàn)匯總為了更全面地了解CLL治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，表3總結(jié)了關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果。表3：關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果（2024ASH/EHA）六、未來方向與挑戰(zhàn)盡管CLL的治療在過去幾年取得了巨大的進(jìn)步，但仍面臨著一些亟待解決的問題和挑戰(zhàn)。1.MRD驅(qū)動的治療策略：固定療程的聯(lián)合治療方案（如伊布替尼+維奈克拉）在CAPTIVATE試驗(yàn)中顯示出了深度緩解的效果，但停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍需要長期的隨訪觀察。如何優(yōu)化治療療程和維持策略，以實(shí)現(xiàn)持久的緩解甚至治愈，是未來研究的重要方向之一。2.耐藥機(jī)制破解：隨著靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出。針對BTK/PLCG2突變等耐藥機(jī)制的新型降解劑以及聯(lián)合用藥方案（如BCL-2抑制劑+非共價BTK抑制劑）成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。深入了解耐藥機(jī)制，開發(fā)更有效的治療策略，對于提高患者的長期生存至關(guān)重要。3.細(xì)胞免疫治療優(yōu)化：CAR-T療法在CLL治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但仍存在一些局限性，如治療前的橋接治療方案選擇（以降低腫瘤負(fù)荷）、治療相關(guān)的毒性管理以及新型靶點(diǎn)的探索（如CD19/CD22雙靶點(diǎn)）等。優(yōu)化細(xì)胞免疫治療的各個環(huán)節(jié)，提高治療的安全性和有效性，是未來努力的方向。七、總結(jié)在2025年，CLL的治療已經(jīng)邁入了精準(zhǔn)化和個體化的新時代，BTK抑制劑、BCL-2抑制劑以及CAR-T療法構(gòu)成了治療的核心支柱。然而，為了實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”的終極目標(biāo)，未來仍需要進(jìn)一步整合微小殘留病監(jiān)測、多組學(xué)分析以及新型藥物的開發(fā)。臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中，應(yīng)緊密結(jié)合患者的遺傳學(xué)特征、治療史以及耐受性等因素，動態(tài)調(diào)整治療策略，為患者提供最優(yōu)化的治療方案，以改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。注：文中數(shù)據(jù)均來自2024-2025年權(quán)威指南及會議，具體治療方案需參考患者個體化評估結(jié)果。02月22日
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杜俊主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 血液科 大家好，我是杜醫(yī)生，今天我們的話題是如何治療T大顆粒淋巴消白血病。 說到吉拉開利，我們前期也說過了，有大概1/3的患者是不需要治療的。 另外2/3的患者如果需要治療，怎么進(jìn)行治療呢？ 由于替大康的淋巴血白血病是一個相對惰性的疾病。 我們在治療上也是以兼顧有效性和安全性為主。 當(dāng)前我們的一線治療方案包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。 這3個藥都是口服治療。 我們在治療的時候，通常會選用一種免疫抑制劑進(jìn)行治療。 治療4個月，評估療效。 如果說。 一種免疫制劑的效果不好，我們可以換用另外一種免疫抑制劑，通常來說也會取得不錯的療效，血象能夠得到比較好的控制。 當(dāng)然了，我們有一些患者因?yàn)橹委熯^程中會發(fā)生進(jìn)展。 那我們在進(jìn)展之后有哪些治療的選擇呢？ 目前我們有一些比較好的選擇，包括JACK1G、盧可替尼。 以及CD52單抗。阿倫單抗。 包括其他的一些免疫制劑，比如西羅莫斯。 等等都是可以作為我們的治療選擇。 另外，近年來隨著我們醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，其實(shí)還有一些新型的靶向藥物。 也是可以作為很好的治療選擇，并且在多個臨床試驗(yàn)中都體現(xiàn)出2024年10月11日66
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 慢性淋巴細(xì)胞白血?。–hronicLymphocyticLeukemia,CLL）是一種常見的成年白血病，特別在老年人中發(fā)病率較高。它是一種B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，特點(diǎn)是外周血、骨髓和淋巴結(jié)中積累功能不全的成熟B淋巴細(xì)胞。以下是關(guān)于CLL的詳細(xì)信息：病因和發(fā)病機(jī)制CLL的確切病因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)生中起重要作用。CLL的病理特征包括：遺傳因素：家族中有CLL患者的人患病風(fēng)險增加。染色體異常：常見的染色體異常包括13q14缺失、11q22-23缺失、17p缺失和12號染色體三體等。基因突變：如TP53、NOTCH1、SF3B1等基因的突變與CLL的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。臨床表現(xiàn)CLL的臨床表現(xiàn)多樣，有些患者在早期無明顯癥狀，通過體檢或常規(guī)血液檢查發(fā)現(xiàn)。常見癥狀包括：淋巴結(jié)腫大：無痛性、對稱性淋巴結(jié)腫大是常見癥狀。脾腫大和肝腫大：一些患者可能出現(xiàn)脾臟和肝臟的腫大。全身癥狀：如疲勞、盜汗、體重減輕和發(fā)熱（B癥狀）。血細(xì)胞減少：貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致疲勞、出血傾向和感染風(fēng)險增加。診斷CLL的診斷主要基于血液檢查、骨髓檢查和免疫表型分析：血液檢查：外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著增加，常見超過5000/μL。骨髓檢查：骨髓中可見大量成熟淋巴細(xì)胞浸潤。免疫表型分析：通過流式細(xì)胞術(shù)檢測B細(xì)胞標(biāo)志物，如CD19、CD20、CD23和CD5。CLL細(xì)胞通常為CD5陽性、CD23陽性。分子和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：檢測染色體異常和基因突變，如FISH或PCR技術(shù)。臨床分期CLL的臨床分期有兩種常用系統(tǒng)：Rai分期系統(tǒng)和Binet分期系統(tǒng)。Rai分期系統(tǒng)：0期：僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多。I期：伴有淋巴結(jié)腫大。II期：伴有脾臟或肝臟腫大，可能伴有淋巴結(jié)腫大。III期：伴有貧血（Hb<11g/dL）。IV期：伴有血小板減少（PLT<100,000/μL）。Binet分期系統(tǒng)：A期：受累淋巴區(qū)少于3個，無貧血或血小板減少。B期：受累淋巴區(qū)3個或更多，無貧血或血小板減少。C期：伴有貧血（Hb<10g/dL）或血小板減少（PLT<100,000/μL）。治療CLL的治療根據(jù)疾病分期、癥狀和患者的整體健康狀況決定。治療方案包括：觀察等待：對于早期無癥狀患者，采取觀察等待策略，定期監(jiān)測疾病進(jìn)展。化療：常用藥物包括氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。免疫治療：單克隆抗體如利妥昔單抗（Rituximab）、奧法木單抗（Ofatumumab）和奧比妥珠單抗（Obinutuzumab）。靶向治療：如BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）、PI3K抑制劑伊德拉利西布（Idelalisib）和BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）。干細(xì)胞移植：對于高危和復(fù)發(fā)患者，自體或異體造血干細(xì)胞移植可能是選擇。預(yù)后CLL的預(yù)后因個體差異較大，一些患者可長期穩(wěn)定，無需治療，而其他患者可能快速進(jìn)展，需要積極治療。影響預(yù)后的因素包括染色體異常、基因突變、病期和患者的年齡和健康狀況?？偨Y(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，診斷主要依賴血液檢查和免疫表型分析。治療策略根據(jù)疾病分期和癥狀決定，包括觀察等待、化療、免疫治療、靶向治療和干細(xì)胞移植。2024年06月16日604
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 患者，男，45歲移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽來我院門診就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)異常，骨穿提示急性T淋巴細(xì)胞白血病，KMT2D突變。2017年5月22日開始予以VICLP化療。復(fù)查骨穿緩解。2017年6月29日予以CAM化療，復(fù)查骨穿緩解，MRD0.38%2017年7月29日第2階段CAM化療，骨穿緩解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化療，骨穿緩解，MRD陰性2017年10月10日行BLOCK1化療，化療后真菌感染，威凡治療緩解。復(fù)查骨穿緩解，MRD陰性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行異基因造血干細(xì)胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均為B型。預(yù)處理BU+CY。+15天，粒細(xì)胞重建，+13天血小板重建。出倉后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨細(xì)胞病毒再激活，予以更昔洛韋治療后復(fù)查病毒陰性。+206天（2018年7月13日）因肝臟、眼部排異，予以美卓樂40mg+環(huán)孢素75mg2/日治療，好轉(zhuǎn)后激素逐漸減量至8mg1/日+環(huán)孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科賽斯治療后治愈出院。隨訪至今（2023-6-23）5年余，患者無復(fù)發(fā)，無活動性慢性排異，獲得長期生存。?作者點(diǎn)評：急性T淋巴細(xì)胞白血病相對來講比較容易復(fù)發(fā)，移植是主要治愈手段。移植前通過強(qiáng)烈化療達(dá)到MRD陰性是移植后減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵?；颊咭浦埠蟪霈F(xiàn)中度排異，經(jīng)過免疫抑制劑治療最終得到完全緩解，而在治療慢排過程因免疫力低合并肺部感染，經(jīng)過積極抗感染得到痊愈。最終，患者獲得長期無病生存。2023年06月23日169
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陳麗副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院正在開展一項(xiàng)評價奧布替尼對比苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗治療初治的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的隨機(jī)、對照、開放性、多中心III期臨床試驗(yàn)。本研究已經(jīng)獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。主要入組條件：年齡>18?歲未經(jīng)過治療的慢淋/小淋患者有治療指征如果經(jīng)過篩選符合入組標(biāo)準(zhǔn)，簽署知情同意書，可參加該項(xiàng)臨床研究。入組后服用藥物和相關(guān)檢查費(fèi)用均免費(fèi)。如您或您的家屬或朋友符合上述條件有意參加該研究，或希望了解更多相關(guān)信息，可以與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科陳麗醫(yī)生聯(lián)系，陳醫(yī)生專家門診時間：每周二下午，周三上午，門診大樓C1315診室（可以直接進(jìn)入診室聯(lián)系）2023年05月07日417
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張薇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 嗯，替大顆粒啊，大顆粒我們一般病人，我想這個患者表現(xiàn)的全血第一脾大是吧，您可能就是這樣的癥狀，或者有些病人合并一些免疫色彩啊，有的病人合并成功再障啊等等，那么這些病人他又是一個惰性，你看我們今天在我們的好大夫淋巴瘤的平臺，很多患者都問了惰性淋巴瘤啊，這又是一種可以帶流生存的疾病，所以有的替大顆粒是不需要治療的，那么治療呢，你看它就基本是口服藥為主，最經(jīng)典的就是啊，我們的甲氨蝶呤加氨激素啊，有的時候也會加沙利多胺啊這個藥。 要要吃的時間長一點(diǎn)啊，它的好轉(zhuǎn)一般也沒有那么快啊，啊，我們到底是我們是吃六個月吃九個月后面啊，逐漸可能用一個口服藥去維持，這個得根據(jù)你的嗯，臨床癥狀來定啊，一般我們看脾藥縮回去血象要接近正常，尤其是不能貧血，小小板低對您的生活沒有影響，那么白細(xì)胞會升高，因?yàn)楹芏郥大顆粒的病人白細(xì)胞低，他這樣粒細(xì)胞減少容易感染啊，兩個月肯定療程是不夠的，我們可以吃兩個月去看一次醫(yī)生，每兩個月去看一次大夫啊，因?yàn)檫@樣惰性的命也不一定非要每個月都去。2023年04月19日65
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 對于無貧血、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少的無癥狀患者，無治療的觀察等待是標(biāo)準(zhǔn)策略；大多數(shù)患者在診斷時不需要治療，也沒有證據(jù)表明治療無癥狀CLL患者可以改善生存率。例如一項(xiàng)在201例無癥狀CLL患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療與未治療的觀察相比，5年時沒有獲益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中363例無癥狀患者隨機(jī)接受伊布替尼或安慰劑治療；隨訪31個月時，與安慰劑相比，伊布替尼改善了無事件生存率（定義為進(jìn)展、開始新的CLL治療或死亡的事件）（3年無事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非總生存期隨著隨訪時間的延長而改善，否則該研究無法提供支持治療無癥狀患者的證據(jù)。如果患者出現(xiàn)CLL相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴(yán)重貧血或血細(xì)胞減少（血紅蛋白水<10g/dL或血小板計數(shù)<10萬/μL）、大量進(jìn)展性或癥狀性淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大（淋巴結(jié)≥10cm，脾左肋緣下≥6cm）、復(fù)發(fā)性感染，或CLL相關(guān)難治性自身免疫性血小板減少/貧血，則需要給予治療。2023年03月23日270
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徐文江主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（largegranularlymphocyteleukemia,LGLL）是一種罕見的淋巴增生性疾病，由LOUGHRAN等于1985年首次提出，主要由克隆性成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞增殖導(dǎo)致發(fā)病，發(fā)病年齡多以中老年居多，無性別差異，且大多數(shù)患者呈惰性疾病過程，有60%患者在發(fā)病過程中逐漸出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）對髓樣腫瘤與急性白血病的分類中將其分為3種類型：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、慢性NK細(xì)胞淋巴增生性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKL）。T-LGLL是最常見的形式（約占85%），而CLPD-NK較少見（約占10%），另有一類呈侵襲性發(fā)病過程，即侵襲性T-LGLL和侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKL），極為罕見（僅占5%），預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）是一種不可治愈的成熟T細(xì)胞白血病，其特征是CD3+/CD8+記憶效應(yīng)T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL）的異?？寺≡鲋场ｋm然T-LGLL的病因尚不清楚，但目前的研究資料表明，正常的CTL在慢性抗原刺激下增殖和擴(kuò)張，比如一些自身免疫性疾病患者中。在臨床上T-LGLL常伴發(fā)自身免疫性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者同時出現(xiàn)，自身免疫性疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)在T-LGLL患者中非常普遍，也證實(shí)了這一點(diǎn)。部分由白細(xì)胞介素15（IL-15）介導(dǎo)的慢性炎癥會導(dǎo)致組成性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的激活、進(jìn)一步導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而驅(qū)動和維持T-LGLL細(xì)胞的克隆性增殖，已有研究表明約40%的T-LGLL患者存在STAT3突變。導(dǎo)致T-LGLL中性粒細(xì)胞減少和貧血的機(jī)制有多種，包括：單克隆T-LGLL細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，釋放細(xì)胞毒性顆粒并直接導(dǎo)致骨髓損傷，以及由于對Fas/Fas配體介導(dǎo)的凋亡的抵抗，STAT3介導(dǎo)的T-LGLL克隆的持續(xù)存在進(jìn)而抑制骨髓正常造血。在T-LGLL中，最相關(guān)的是JAK-STAT軸，STAT3和STAT5b的突變，發(fā)現(xiàn)STAT3突變/激活與疾病的發(fā)生發(fā)展之間存在密切關(guān)系。在疾病初期常出現(xiàn)無癥狀的相對或絕對淋巴細(xì)胞增多癥，伴有或不伴有貧血或中性粒細(xì)胞減少癥。隨著疾病的進(jìn)展，患者會出現(xiàn)進(jìn)行性貧血，通常存在輸血依賴或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，其中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）常小于1×10^9/L，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的感染并發(fā)癥，甚至敗血癥。與T-LGLL相關(guān)的骨髓衰竭最嚴(yán)重的表現(xiàn)是純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）和全血細(xì)胞減少癥，表現(xiàn)為與骨髓發(fā)育不良（MDS）或再生障礙性貧血（AA）重疊的特征。盡管T-LGLL系不能治愈性疾病，但在大多數(shù)患者中，這是一種惰性的、經(jīng)治療可達(dá)到緩解的疾病，疾病本身多呈慢性進(jìn)展過程，中位生存期可長達(dá)9年。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)：1、T-LGLL：該病占LGLL的85%，臨床過程呈惰性，進(jìn)展緩慢，中位生存期約10年。老年多見，中位診斷年齡約60歲，無性別差異。約1/3患者在疾病診斷時無癥狀，多因其他原因查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血象異常而診斷。血象表現(xiàn)為LGL細(xì)胞持續(xù)增多，并可伴有貧血、中性粒細(xì)胞減少（西方國家多見）及血小板減少。約2/3的患者在疾病過程中出現(xiàn)癥狀，如反復(fù)的感染、貧血等，并常伴有自身免疫現(xiàn)象，我國以純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（AA）多見，西方國家以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為多見，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亦有報道，血清學(xué)檢查可有類風(fēng)濕因子、抗核抗體陽性，可有脾臟及肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大罕見。2、T-LGLL侵襲性亞型該亞型罕見，發(fā)病年齡相對較輕，中位發(fā)病年齡41歲，男性患病多于女性，表現(xiàn)為B組癥狀，LGL細(xì)胞增多，貧血和血小板減少，肝脾淋巴結(jié)腫大，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。3、CLPD-NK該病約占LGLL的5%，中位發(fā)病年齡60.5歲，男性患病率多于女性，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的LGL增多，可有貧血，一般無發(fā)熱及肝脾、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，病情進(jìn)展緩慢，預(yù)后相對較好。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病該病約占LGLL的10%，中位發(fā)病年齡39歲，亞洲人多見，可能與EB病毒感染相關(guān)，發(fā)病無性別差異。病情常呈爆發(fā)性，進(jìn)展急驟，B組癥狀明顯，表現(xiàn)為高熱，進(jìn)行性加重的肝脾腫大、黃疸、肝腎功能異常、貧血、血小板減少及凝血障礙等?？沙霈F(xiàn)嗜血細(xì)胞綜合征、多器官功能衰竭，中位生存期僅2個月，預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的診斷：LGLL的侵襲性和惰性需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)來判斷。LGLL多存在LGL增多，LGL雖有其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但單純形態(tài)學(xué)無法判斷其是T細(xì)胞還是NK細(xì)胞來源，這需要進(jìn)行免疫表型檢測。為進(jìn)一步排除反應(yīng)性LGL增多，明確LGL克隆性增殖證據(jù)，還需進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測，如TCR基因重排檢測。因此，LGLL的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)以及LGL的形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)等指標(biāo)綜合確定。LGLL是一類異質(zhì)性疾病，根據(jù)免疫表型來分類，LGL又可以分為CD8+Tαβ、CD4+Tαβ、Tγδ、NK細(xì)胞型；根據(jù)疾病臨床病程來分類，可分為惰性、癥狀性、侵襲性等不同亞型。在細(xì)胞免疫表型上，T-LGLL通常表達(dá)TCRαβ+、CD4-、CD8+表型，且該類疾病多以CD8+T-LGLL為主，約占85%；在10–15%的病例中，表達(dá)TCRαβ+、CD4+、CD8+/–LGLL（定義CD4+T-LGLL）；也還有極少數(shù)病例起源于TCRγδ+細(xì)胞（TγδLGLL）。1、T-LGLL診斷：主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：（1）外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在（2~20）×10^9/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL＜0.5×10^9/L。（2）具備特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。（3）用PCR或SouthernBlot檢測到TCR基因重排，或用流式細(xì)胞術(shù)檢測到TCRVβ區(qū)的限制性。（4）臨床表現(xiàn)有外周血細(xì)胞減少，脾腫大、純紅AA及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。前3條標(biāo)準(zhǔn)對于診斷T-LGLL是必須的。對沒有臨床癥狀且外周血中LGL＜0.5×109/L者，建議骨髓檢查，若骨髓中有克隆性LGL，則支持LGLL診斷。雖外周血LGL＜0.5×109/L，若有癥狀亦可診斷LGLL。2、T-LGLL侵襲性亞型的診斷此亞型診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)：外周血LGL增多（＞0.5×10^9/L），一般多＞10×10^9/L；其免疫表型多為CD3+CD8+CD56+；TCR重排為單克隆性；進(jìn)展迅速的B癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大和外周血細(xì)胞減少。3、CLPD-NK的診斷因缺乏特異性的克隆標(biāo)志，此病確診相對困難。以下幾條有助于診斷：有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓受累表現(xiàn)；外周血LGL增多，持續(xù)6個月以上；典型免疫表型為CD2+CD56+CD16+sCD3-。有報道NK細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）在慢性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞表面有異常表達(dá)，作為一種潛在性的克隆性標(biāo)志，還有待于大樣本量的研究。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病的診斷外周血和骨髓均可見較多LGL，形態(tài)幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；進(jìn)展迅速的B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血，肝功能及凝血異常等；常見染色體異常del（6）（q21q25）；EBV-抗體或DNA陽性。5、LGLL的鑒別診斷需與繼發(fā)性LGL增多鑒別，繼發(fā)性LGL增多常見于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干細(xì)胞移植后，為一過性，病因去除后LGL數(shù)目可恢復(fù)正常，其LGL為多克隆性。若鑒別困難，可定期隨訪復(fù)查，半年內(nèi)消失者，為繼發(fā)性。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療治療指征：目前針對T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療仍存在爭議，輕度貧血或中性粒細(xì)胞減少的無癥狀患者可以進(jìn)行觀察，但對于輸血依賴性貧血或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者，需要進(jìn)行治療。鑒于T-LGLL的許多臨床表現(xiàn)是由腫瘤性CTL分泌的促炎細(xì)胞因子引起的，因此，免疫抑制以減少這些CTL的增殖和功能是目前治療的主要選擇，其治療指征：①嚴(yán)重的粒缺；②合并反復(fù)感染；③有癥狀的貧血或依賴輸血的貧血；④需要治療的相關(guān)的自身免疫性疾病，通常是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。綜上，關(guān)于此病的標(biāo)準(zhǔn)化治療一般無法根除白血病惡性克隆，但能改善血細(xì)胞減少及全身癥狀。治療措施：目前尚無治療LGLL的標(biāo)準(zhǔn)方法，主要以免疫抑制治療為基礎(chǔ)，其中甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺（CTX）以及環(huán)孢素（CsA）是常用于治療LGLL的３種免疫抑制藥物。免疫抑制療效不佳者可考慮聯(lián)合使用非免疫抑制療法如類固醇類藥物、嘌呤類似物、造血生長因子、脾切除及化療等。此外，隨著對LGLL的深入研究，靶向治療在臨床中不斷取得良好效果，可能成為未來治療該疾病至關(guān)重要的方法。1.一般治療：對于伴有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏及同時使用激素治療的患者，有必要預(yù)防性的使用抗生素。當(dāng)發(fā)生全血細(xì)胞減少，針對病情選擇輸注紅細(xì)胞或血小板等支持治療，應(yīng)用造血生長因子如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子等，有一定的提升效果。累及患者臟器功能時，需要積極對癥支持治療，保護(hù)重要臟器功能。2.免疫抑制劑：①小劑量甲氨蝶呤（MTX）：每周口服MTX，目標(biāo)劑量為10-20mg/周，可作為一線用藥，大多數(shù)患者可以達(dá)到部分緩解（PR），但難以達(dá)到完全緩解（CR）。能有效誘導(dǎo)反應(yīng)，但是MTX的長期使用影響葉酸代謝，需要注意副作用問題，比如肝功能受損、胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在治療期間需要定期評價肝功能。大約有50%的患者對MTX的治療無反應(yīng)，其中可能的機(jī)制是P-gp的過度表達(dá)導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)藥物的外排。②環(huán)磷酰胺（CTX）：每日口服50-100毫克（或者按2-4mg/kg,連用2周，休息2周；或者500-1000mg/㎡靜滴,1周1次，連用2次，休息2周），在合并純紅再障患者中可優(yōu)先使用，如使用4個月無效則停用，有效者使用不超過6-12個月，可以產(chǎn)生PR，總有效率可達(dá)到70%，但難以達(dá)到CR，且對一線MTX治療無反應(yīng)者也會產(chǎn)生反應(yīng)，曾被認(rèn)為是T-LGLL二線治療的有效手段，高危患者前期治療的有力候選方法，可減少LGL克隆。CTX在復(fù)發(fā)/難治性病例中具有顯著的活性。③環(huán)孢素A（CsA）:可用作一線或二線治療方案，通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用，需監(jiān)測肝腎功能、血壓，每日兩次，每次口服100毫克（或者5-10mg/kg,每日分兩次口服），用藥過程中需監(jiān)測藥物濃度及肝腎功能，根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥，在64%的MTX治療失敗的患者中獲得了應(yīng)答。MTX和CsA可導(dǎo)致緩解，但臨床觀察表明，這些藥物通常不會導(dǎo)致T-LGLL克隆的清除，因此可改善血細(xì)胞減少，但不會影響腫瘤性T細(xì)胞的疾病進(jìn)程。對于具有高風(fēng)險特征的患者，如嚴(yán)重貧血或中性粒細(xì)胞減少癥、男性、無自身免疫性疾病或高LDH，應(yīng)提前考慮使用該藥物。用藥過程中一定要注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)等，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需及時更換治療方案。目前認(rèn)為這些藥物起效主要是通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而并非對T細(xì)胞LGL的細(xì)胞毒作用。3.糖皮質(zhì)激素：在大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療當(dāng)中，激素也常用到，強(qiáng)的松單藥治療可緩解一些癥狀和暫時改善中性粒細(xì)胞減少，但是LGL克隆繼續(xù)存在并且緩解通常不持久。在治療的第1個月，聯(lián)合CTX或MTX或CsA，有助于更快的改善B癥狀及獲得血液學(xué)的改善。但因?yàn)槠涓弊饔?，不建議長程(＞1個月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。盡管有研究表明同時服用強(qiáng)的松的患者，并沒有發(fā)現(xiàn)OS有任何獲益，但是在臨床上必須根據(jù)具體情況考慮使用類固醇激素，對于嚴(yán)重貧血或感染的中性粒細(xì)胞減少癥患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素，并可以作為一橋接作用藥物。4.阿侖單抗：對于T-LGLL未能通過三種標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，在過去10年中，已經(jīng)探索了一些新的T細(xì)胞靶向藥物。阿侖單抗（alemtuzumab）是一種針對CD52的人源化單克隆抗體，已顯示出一定的療效，一項(xiàng)2期臨床研究顯示，25例典型T-LGLL患者的應(yīng)答率為74%。在復(fù)發(fā)或者一二線藥物治療無效者中，已顯示出非常好的療效。在該研究中，每周三次皮下注射10-20mg，持續(xù)8-10周，反應(yīng)良好，副作用最小，這可以被視為一種潛在的替代給藥策略，尤其是在老年/體弱患者中。這種較低劑量的皮下注射方法可能會減少骨髓抑制和巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活等毒副反應(yīng)。在應(yīng)用阿侖單抗過程中必須注意嚴(yán)重感染風(fēng)險，尤其是CMV等病毒感染的潛在風(fēng)險。5.脾切除術(shù)：由于缺乏證據(jù)表明LGLL中性粒細(xì)胞減少與脾臟直接相關(guān)，因此通常不考慮將脾切除術(shù)作為一線治療。對于以脾腫大相關(guān)癥狀（如胃腸道不適）為主要表現(xiàn)者，也可進(jìn)行脾切除術(shù)，期間應(yīng)積極預(yù)防感染。6.聯(lián)合化療：難治患者可考慮聯(lián)合化療，且長期低劑量化療可能比高劑量有效。由于環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿和強(qiáng)的松樣或含阿糖胞苷的多化療方案在慢性難治性疾病中多無效，故此法多用于侵襲性患者。此外，在部分患者中，異基因干細(xì)胞移植可能是另一種有效的治療方法。7.其他：嘌呤類似物pentostatin（噴司他?。?、組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑羅米肽等，可被視為有效的第三線治療選擇。PI3激酶抑制劑duvelisib（杜韋利西布）使一名輸血依賴性貧血患者獲得長期緩解，表明這可能是一種在未來臨床試驗(yàn)中探索的良好藥物。IL-15拮抗劑（新型免疫調(diào)節(jié)劑BNZ-1）、STAT3抑制劑或現(xiàn)有療法的組合等藥物，有望應(yīng)用到T-LGLL的治療中，但尚需進(jìn)一步前瞻性研究來評估。BNZ-1是一種γ鏈細(xì)胞因子抑制劑，能夠與γ鏈?zhǔn)荏w結(jié)合選擇性阻斷IL-2、IL-15和IL-9信號傳導(dǎo)，從而抑制LGL的生存能力達(dá)到一定的治療效果。利妥昔單抗是另一種可用于治療LGLL的人源化單克隆抗體（抗CD20），對合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者反應(yīng)良好且可持續(xù)改善中性粒細(xì)胞減少。托法替尼是一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK-3特異性抑制劑，該藥耐受性較好，在T-LGLL中治療效果良好，既可減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，也能改善血細(xì)胞減少，有STAT3突變者效果更佳。此外，人源化MiK-1單克隆抗體（抗CD122）、西普利珠單抗（抗CD2）、替吡非尼（法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）以及硼替佐米等靶向治療藥物對LGLL也有一定的治療效果。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）CR被定義為ANC＞1.5×10^9/L、淋巴細(xì)胞計數(shù)＜1.5×10^9/L、血紅蛋白在正常范圍內(nèi)的正常全血細(xì)胞計數(shù)；（2）PR被定義為在沒有CR的情況下ANC、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白改善。對于中性粒細(xì)胞減少癥患者，PR被定義為≥ANC較基線水平提高50%，或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥患者ANC＞0.5X10^9/L，前提是ANC較基線水平提高＞50%。對于依賴輸血的患者，在輸血需求減少＞50%的情況下達(dá)到PR。對于有癥狀性貧血的患者，血紅蛋白增加10g/L表示PR；（3）無反應(yīng)被定義為血液學(xué)參數(shù)沒有變化?？傊合到y(tǒng)疾病非常復(fù)雜，很多疾病單憑血常規(guī)檢查報告難以判斷，從簡單的血常規(guī)檢查報告中發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡，及時完善骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞免疫分型、基因突變、融合基因、染色體等檢查，對明確診斷非常有幫助，也是血液科醫(yī)生必須具備的本領(lǐng)。T-LGL也屬于一種極為罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但相對惰性的病程進(jìn)展，大多數(shù)患者經(jīng)治療后病情也能夠得到控制，相信隨著研究的深入，更多新藥應(yīng)用到臨床，也將顯著改變疾病的進(jìn)程和預(yù)后，為這類患者的治療帶來更多的希望。2023年02月14日2038
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