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莊靜麗副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 引言慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）作為一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其診斷和治療策略在不斷演進(jìn)。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及臨床研究的深入，CLL的診治取得了顯著的突破。本文結(jié)合2025年最新的NCCN指南、ASH/EHA會(huì)議的前沿成果以及相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)CLL的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。一、流行病學(xué)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）在全球范圍內(nèi)的流行病學(xué)特征存在一定的差異。在歐美等西方國(guó)家，CLL是成人白血病中最為常見(jiàn)的類(lèi)型之一。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其年發(fā)病率約為每十萬(wàn)人中有4-5例，且隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)。在65歲以上的老年人群中，CLL的發(fā)病率尤其突出，約占所有白血病病例的30%-40%。在性別分布方面，男性的發(fā)病率通常略高于女性，比例約為1.5:1至2:1。這可能與男性的遺傳易感性、激素水平以及生活方式等因素有關(guān)。從種族角度來(lái)看，白種人的發(fā)病率相對(duì)較高，而亞洲、非洲等地區(qū)的發(fā)病率則相對(duì)較低。在亞洲國(guó)家，CLL約占成人白血病的10%-20%，年發(fā)病率通常低于每十萬(wàn)人2例。但值得注意的是，隨著醫(yī)療水平的提高、診斷技術(shù)的進(jìn)步以及環(huán)境因素的變化，近年來(lái)亞洲地區(qū)CLL的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐漸上升的態(tài)勢(shì)。在地域分布上，城市地區(qū)的發(fā)病率往往高于農(nóng)村地區(qū)，這可能與城市環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)暴露、生活壓力以及醫(yī)療資源的可及性等因素相關(guān)。此外，一些職業(yè)暴露因素，如長(zhǎng)期接觸苯、染發(fā)劑等化學(xué)物質(zhì)，以及接受過(guò)放射線(xiàn)治療的人群，其CLL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。同時(shí)，家族遺傳因素在CLL的發(fā)病中也具有一定的作用，若家族中有親屬患有CLL等血液系統(tǒng)疾病，個(gè)體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)提高2-3倍。二、臨床表現(xiàn)與體征慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)的有：?淋巴結(jié)腫大：常為無(wú)痛性、進(jìn)行性腫大，常見(jiàn)于頸部、腋窩、腹股溝等部位。?脾臟腫大：可導(dǎo)致左上腹墜脹感或疼痛。?貧血相關(guān)癥狀：如乏力、頭暈、心悸等。?感染：由于免疫功能低下，患者容易反復(fù)發(fā)生感染，常見(jiàn)的感染部位包括呼吸道、泌尿道等。?出血：血小板減少時(shí)可出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、牙齦出血等。三、診斷與分期更新（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷需要綜合考慮以下幾個(gè)方面：?外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)到或超過(guò)5×10?/L，并持續(xù)3個(gè)月以上（若具有典型的免疫表型特征，這一時(shí)間可適當(dāng)縮短）。?免疫表型特征為細(xì)胞表面標(biāo)志物呈現(xiàn)CD19+、CD5+、CD23+、CD200+，表面免疫球蛋白（sIg）呈弱表達(dá)（dim），且κ/λ輕鏈表現(xiàn)為限制性表達(dá)。?形態(tài)學(xué)上，外周血涂片以小淋巴細(xì)胞為主，涂抹細(xì)胞較為多見(jiàn)，幼稚細(xì)胞的比例通常不超過(guò)55%。（二）分期1.Rai分期?0期：僅有淋巴細(xì)胞增多。?I期：淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大。?II期：淋巴細(xì)胞增多伴脾大或肝大。?III期：淋巴細(xì)胞增多伴貧血（血紅蛋白<110g/L）。?IV期：淋巴細(xì)胞增多伴血小板減少（<100×10?/L）。2.Binet分期?A期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，<3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)腫大。?B期：血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，≥3個(gè)淋巴結(jié)區(qū)腫大。?C期：除上述外，伴有貧血（血紅蛋白<100g/L）或血小板減少（<100×10?/L）。（三）預(yù)后指數(shù)CLL-IPI具體內(nèi)容根據(jù)總得分，將患者分為低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-6分）和極高危（7-10分）。CLL-IPI不同分組的結(jié)局（四）起始治療指征以下情況通常被認(rèn)為是CLL起始治療的指征：?出現(xiàn)進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，如貧血和/或血小板減少進(jìn)行性加重。?存在巨脾（如左肋緣下>6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。?有巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長(zhǎng)直徑>10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。?淋巴細(xì)胞進(jìn)行性增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月。?自身免疫性溶血性貧血和/或血小板減少對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。?至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%；嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）；無(wú)感染證據(jù)，體溫>38.0℃，持續(xù)2周以上；無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗1個(gè)月以上。四、治療策略的革新（一）一線(xiàn)治療分層根據(jù)TP53狀態(tài)以及患者的體能狀況，一線(xiàn)治療方案可進(jìn)行如下分層：1.無(wú)del(17p)/TP53突變：?年輕/健康患者：可選擇BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼）或BCL-2抑制劑（如維奈克拉）聯(lián)合抗CD20單抗進(jìn)行限時(shí)治療。這種聯(lián)合治療方案旨在提高初始治療的深度和持久性，為患者帶來(lái)長(zhǎng)期的無(wú)病生存。?老年/虛弱患者：BTK抑制劑單藥持續(xù)治療是一個(gè)可行的選擇。例如，RESONATE-2研究的10年隨訪結(jié)果顯示，接受該治療方案的患者總生存期與正常人群接近，充分證明了其在老年/虛弱患者中的有效性和安全性。?伴del(17p)/TP53突變：對(duì)于這部分患者，治療選擇相對(duì)有限但仍有新的希望。優(yōu)先考慮的治療方案包括BTK抑制劑，如澤布替尼，或者新型的細(xì)胞免疫療法如CAR-T療法（如Lisocabtagenemaraleucel，ORR達(dá)43%）。表2：2025年NCCN推薦一線(xiàn)治療方案（二）復(fù)發(fā)/難治（R/R）CLL治療突破在復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療領(lǐng)域，一系列新型藥物和治療方法展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。1.新型BTK抑制劑：?非共價(jià)BTK抑制劑（如匹妥布替尼）：能夠有效地克服C481S耐藥突變這一臨床難題。ASH2024會(huì)議的報(bào)告顯示，其客觀緩解率（ORR）高達(dá)76.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到14個(gè)月，為耐藥患者帶來(lái)了新的治療選擇。2.BTK降解劑（NX-5948）：在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，ORR達(dá)到69.2%，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病灶顯示出了一定的有效性，為解決CLL中樞侵犯這一棘手問(wèn)題提供了新的思路。3.雙特異性抗體（Epcoritamab）：CD20×CD3雙抗單藥治療復(fù)發(fā)/難治性CLL取得了顯著的療效，ORR為62%，完全緩解（CR）率達(dá)到33%，為患者提供了一種無(wú)需化療的新型治療選擇。4.CAR-T細(xì)胞療法：Lisocabtagenemaraleucel獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL。其ORR為43%，CR率為18%，微小殘留?。∕RD）陰性率高達(dá)63%，顯著改善了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。為了更直觀地展示復(fù)發(fā)/難治性CLL的治療選擇流程，圖1提供了詳細(xì)的決策路徑。圖1：R/RCLL治療選擇流程圖五、2024-2025年重要臨床試驗(yàn)匯總為了更全面地了解CLL治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，表3總結(jié)了關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果。表3：關(guān)鍵臨床試驗(yàn)結(jié)果（2024ASH/EHA）六、未來(lái)方向與挑戰(zhàn)盡管CLL的治療在過(guò)去幾年取得了巨大的進(jìn)步，但仍面臨著一些亟待解決的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。1.MRD驅(qū)動(dòng)的治療策略：固定療程的聯(lián)合治療方案（如伊布替尼+維奈克拉）在CAPTIVATE試驗(yàn)中顯示出了深度緩解的效果，但停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍需要長(zhǎng)期的隨訪觀察。如何優(yōu)化治療療程和維持策略，以實(shí)現(xiàn)持久的緩解甚至治愈，是未來(lái)研究的重要方向之一。2.耐藥機(jī)制破解：隨著靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥問(wèn)題日益突出。針對(duì)BTK/PLCG2突變等耐藥機(jī)制的新型降解劑以及聯(lián)合用藥方案（如BCL-2抑制劑+非共價(jià)BTK抑制劑）成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。深入了解耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)更有效的治療策略，對(duì)于提高患者的長(zhǎng)期生存至關(guān)重要。3.細(xì)胞免疫治療優(yōu)化：CAR-T療法在CLL治療中展現(xiàn)出了巨大的潛力，但仍存在一些局限性，如治療前的橋接治療方案選擇（以降低腫瘤負(fù)荷）、治療相關(guān)的毒性管理以及新型靶點(diǎn)的探索（如CD19/CD22雙靶點(diǎn)）等。優(yōu)化細(xì)胞免疫治療的各個(gè)環(huán)節(jié)，提高治療的安全性和有效性，是未來(lái)努力的方向。七、總結(jié)在2025年，CLL的治療已經(jīng)邁入了精準(zhǔn)化和個(gè)體化的新時(shí)代，BTK抑制劑、BCL-2抑制劑以及CAR-T療法構(gòu)成了治療的核心支柱。然而，為了實(shí)現(xiàn)“功能性治愈”的終極目標(biāo)，未來(lái)仍需要進(jìn)一步整合微小殘留病監(jiān)測(cè)、多組學(xué)分析以及新型藥物的開(kāi)發(fā)。臨床醫(yī)生在實(shí)際工作中，應(yīng)緊密結(jié)合患者的遺傳學(xué)特征、治療史以及耐受性等因素，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療策略，為患者提供最優(yōu)化的治療方案，以改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。注：文中數(shù)據(jù)均來(lái)自2024-2025年權(quán)威指南及會(huì)議，具體治療方案需參考患者個(gè)體化評(píng)估結(jié)果。02月22日
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莊靜麗副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 一、認(rèn)識(shí)你的“對(duì)手”：CLL的疾病特點(diǎn)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種進(jìn)展較為緩慢的血液腫瘤，其特征是成熟的B淋巴細(xì)胞在骨髓、血液和淋巴結(jié)中出現(xiàn)異常聚集。它就如同一位“慢性訪客”，需要我們做好長(zhǎng)期相處的準(zhǔn)備，而非期望速戰(zhàn)速?zèng)Q?；颊咴诓煌A段可能會(huì)有以下表現(xiàn)：?無(wú)癥狀期：往往只是在血液檢查中發(fā)現(xiàn)異常，比如淋巴細(xì)胞絕對(duì)值大于5×10?/L，但身體可能沒(méi)有明顯的不適。?進(jìn)展期：常見(jiàn)的癥狀包括淋巴結(jié)腫大，用手可以觸摸到頸部、腋窩或者腹股溝處有腫塊；身體感到極度乏力，即使在休息后也難以恢復(fù)；夜間盜汗嚴(yán)重，睡衣和床單常常被浸濕；體重不明原因地下降，且下降幅度較大。?免疫力低下：由于免疫系統(tǒng)受到影響，患者極易發(fā)生感染，年感染率可高達(dá)20-40%。例如，稍不注意就會(huì)患上感冒、肺炎等疾病。比如，50歲的李先生在無(wú)癥狀期被診斷出CLL，雖然身體暫時(shí)沒(méi)有明顯不適，但仍需密切關(guān)注病情變化。而60歲的王女士在進(jìn)展期出現(xiàn)了明顯的淋巴結(jié)腫大和乏力癥狀，對(duì)日常生活產(chǎn)生了較大影響。二、自我監(jiān)測(cè)：成為自己的“健康哨兵”1.癥狀日記（建議每日記錄）監(jiān)測(cè)項(xiàng)目觀察要點(diǎn)?·體溫：體溫超過(guò)38℃且持續(xù)24小時(shí)，這可能是感染的信號(hào)，需要提高警惕。?·淋巴結(jié)：仔細(xì)觸摸頸部、腋窩、腹股溝等部位，查看是否出現(xiàn)新的腫塊，腫塊的大小、質(zhì)地、是否有壓痛等情況都要留意。?·皮膚黏膜：觀察皮膚是否有瘀斑，刷牙時(shí)牙齦是否容易出血，這些可能是血小板減少的表現(xiàn)。?·體力狀態(tài)：記錄每天能夠步行的距離，比如原來(lái)能走5000步，現(xiàn)在只能走3000步；爬樓梯的層數(shù)是否有變化，原來(lái)能輕松爬三層，現(xiàn)在爬一層就氣喘吁吁。?例如，63歲的張先生通過(guò)癥狀日記，及時(shí)發(fā)現(xiàn)自己淋巴結(jié)出現(xiàn)了新的腫塊，從而及時(shí)就醫(yī)調(diào)整治療方案。2.血常規(guī)解讀重點(diǎn)關(guān)注以下三項(xiàng)指標(biāo)：?淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：當(dāng)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)30×10?/L時(shí)，往往提示疾病可能處于活動(dòng)期。?血紅蛋白：如果血紅蛋白的值低于110g/L，就需要進(jìn)一步評(píng)估貧血的原因，是疾病進(jìn)展導(dǎo)致還是其他因素引起。?血小板：血小板計(jì)數(shù)低于100×10?/L時(shí)，要避免劇烈運(yùn)動(dòng)，防止出血風(fēng)險(xiǎn)增加。三、感染防護(hù)：構(gòu)筑“免疫長(zhǎng)城”1.生活防護(hù)?飲食：堅(jiān)決避免生食，比如壽司、半熟的雞蛋，水果一定要去皮后再食用，以減少細(xì)菌和寄生蟲(chóng)感染的風(fēng)險(xiǎn)。?環(huán)境：每天至少通風(fēng)2次，每次30分鐘以上，同時(shí)使用加濕器保持室內(nèi)濕度在40-60%，這樣有利于呼吸道黏膜的濕潤(rùn)，減少感染的機(jī)會(huì)。?社交：在流感高發(fā)季節(jié)，盡量避開(kāi)人群密集的場(chǎng)所，如商場(chǎng)、電影院等。外出時(shí)隨身攜帶含酒精的洗手液，隨時(shí)清潔雙手。就像67歲的趙女士，通過(guò)嚴(yán)格的生活防護(hù)，在流感季節(jié)成功避免了感染。2.疫苗接種（需與主治醫(yī)生確認(rèn)）?必接種：肺炎球菌疫苗和流感疫苗（滅活型）能有效預(yù)防常見(jiàn)的嚴(yán)重感染。?禁忌：由于免疫功能低下，帶狀皰疹活疫苗是禁用的。3.感染應(yīng)急處理一旦出現(xiàn)以下情況，應(yīng)立即就醫(yī)：?發(fā)熱超過(guò)38℃，并且伴有寒戰(zhàn)，這可能是嚴(yán)重感染的表現(xiàn)。?咳嗽并咳出膿痰，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)3天，提示可能存在肺部感染。?腹瀉每日超過(guò)5次或者大便帶血，可能是腸道感染。四、用藥管理：安全使用“雙刃劍”1.靶向藥物注意事項(xiàng)藥物類(lèi)型常見(jiàn)副作用自我管理技巧?·BTK抑制劑：可能會(huì)出現(xiàn)房顫，增加心臟風(fēng)險(xiǎn)，還可能有出血傾向。每天自己測(cè)量脈搏，了解心跳是否規(guī)律；避免磕碰，使用軟毛牙刷刷牙。?·BCL-2抑制劑（維奈克拉）在治療初期，可能會(huì)引發(fā)腫瘤溶解綜合征。每天保證飲水量在2L以上，促進(jìn)代謝產(chǎn)物排出。?·CD20單抗（利妥昔單抗）輸液過(guò)程中可能出現(xiàn)輸液反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。在輸注前1小時(shí)服用抗過(guò)敏藥物，預(yù)防不良反應(yīng)。?比如，75歲的孫先生在使用BTK抑制劑期間，通過(guò)每天自測(cè)脈搏，及時(shí)發(fā)現(xiàn)了房顫的問(wèn)題，并得到了有效治療。2.慎用藥物清單?非甾體抗炎藥（如布洛芬）：這類(lèi)藥物會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，如需使用，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎選擇劑量和用藥時(shí)間。?磺胺類(lèi)抗生素：可能抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板等進(jìn)一步減少。?中草藥（如靈芝孢子粉）：某些中草藥成分復(fù)雜，可能干擾靶向藥物的代謝，影響治療效果。五、營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)：打造“抗癌體質(zhì)”1.飲食金字塔?基礎(chǔ)層（每餐必備）：優(yōu)先選擇優(yōu)質(zhì)蛋白，如雞蛋清、豆腐，它們富含必需氨基酸，有助于維持身體的正常功能；同時(shí)多吃深色蔬菜，如西蘭花、菠菜，富含維生素和礦物質(zhì)。?限制層：每周食用紅肉（如牛肉、豬肉）不超過(guò)300g，減少飽和脂肪的攝入；酒精應(yīng)絕對(duì)禁止，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和影響治療效果。?加餐優(yōu)選：堅(jiān)果（核桃、杏仁）富含健康的脂肪和蛋白質(zhì)，希臘酸奶富含益生菌，有助于維持腸道健康。比如，70歲的劉女士通過(guò)合理的飲食調(diào)整，身體狀況得到了明顯改善。2.運(yùn)動(dòng)處方?低強(qiáng)度：每天分3次進(jìn)行，每次步行2000-3000步，累計(jì)達(dá)到6000-8000步，既能增強(qiáng)心肺功能，又不會(huì)過(guò)度疲勞。?抗阻訓(xùn)練：每周進(jìn)行2次，每次20分鐘的彈力帶練習(xí)，可以增強(qiáng)肌肉力量，提高身體的基礎(chǔ)代謝率。?禁忌動(dòng)作：避免憋氣用力的動(dòng)作，如舉重，以及劇烈的扭轉(zhuǎn)動(dòng)作，這些容易導(dǎo)致脾臟破裂，引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥。六、心理調(diào)適：與焦慮和平共處1.認(rèn)知重建技巧?將“抗癌”的觀念轉(zhuǎn)變?yōu)椤芭c癌共舞”，以更加平和、積極的心態(tài)面對(duì)疾病，把它視為生活中的一部分，而不是敵人。?設(shè)立短期可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，比如每周完成一件讓自己感到愉悅的小事，如看一場(chǎng)電影、讀一本喜歡的書(shū)，增強(qiáng)對(duì)生活的掌控感和自信心。比如，62歲的王先生通過(guò)認(rèn)知重建，逐漸從對(duì)疾病的恐懼中走出來(lái)，重新找回了生活的樂(lè)趣。2.壓力釋放通道?藝術(shù)療法：通過(guò)繪畫(huà)曼陀羅、書(shū)寫(xiě)疾病日記等方式，將內(nèi)心的感受和情緒表達(dá)出來(lái)，實(shí)現(xiàn)情感的宣泄和壓力的釋放。?正念冥想：每天進(jìn)行10分鐘的呼吸訓(xùn)練，可以使用Headspace等APP進(jìn)行引導(dǎo)，幫助放松身心，減輕焦慮和緊張。?病友支持：加入CLL關(guān)愛(ài)社群，與其他病友交流經(jīng)驗(yàn)、互相鼓勵(lì)，但要避免參與非正規(guī)偏方的討論，以免延誤治療。七、就醫(yī)溝通：做聰明的“合作伙伴”1.復(fù)診準(zhǔn)備清單?近1個(gè)月的癥狀記錄表，包括體溫變化、淋巴結(jié)情況、體力狀態(tài)等。?按照時(shí)間順序排列好的血常規(guī)報(bào)告，方便醫(yī)生對(duì)比查看病情變化。?提前整理好不超過(guò)3個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，確保在有限的就診時(shí)間內(nèi)得到最有用的信息。比如，65歲的陳大爺每次復(fù)診前都認(rèn)真準(zhǔn)備，與醫(yī)生的溝通非常高效。2.學(xué)會(huì)提問(wèn)（參考話(huà)術(shù)）?“我的Rai分期目前是幾期？是否需要治療干預(yù)？”?“這個(gè)治療方案預(yù)計(jì)能讓淋巴細(xì)胞下降多少比例？”?“出現(xiàn)哪種副作用時(shí)需要立即聯(lián)系您？”八、特殊時(shí)期管理1.旅行注意事項(xiàng)?隨身攜帶中英文對(duì)照的疾病診斷卡，注明姓名、聯(lián)系方式、疾病診斷、用藥情況等關(guān)鍵信息，以防在旅途中突發(fā)緊急情況。?目的地選擇要謹(jǐn)慎，盡量避免海拔超過(guò)2000米的地區(qū)，以免高原反應(yīng)加重身體負(fù)擔(dān)；同時(shí)要確保周邊30分鐘內(nèi)能夠到達(dá)醫(yī)療資源，以應(yīng)對(duì)可能的突發(fā)狀況。比如，70歲的吳爺爺在旅行前做好了充分準(zhǔn)備，旅途順利且安心。2.合并其他疾病?高血壓：優(yōu)先選擇ARB類(lèi)降壓藥（如氯沙坦），這類(lèi)藥物對(duì)腎臟等器官具有一定的保護(hù)作用；慎用利尿劑，以免影響電解質(zhì)平衡。?糖尿?。哼m當(dāng)放寬血糖控制目標(biāo)，空腹血糖控制在7-8mmol/L即可，避免過(guò)度降糖導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。結(jié)語(yǔ)CLL的長(zhǎng)期管理就如同精心呵護(hù)一盆植物，需要我們定期細(xì)致地觀察、遵循科學(xué)的方法進(jìn)行養(yǎng)護(hù)，同時(shí)也要學(xué)會(huì)以平和的心態(tài)欣賞生命的不同狀態(tài)。通過(guò)系統(tǒng)且全面的自我管理，多數(shù)患者能夠維持10年以上的高質(zhì)量生活。請(qǐng)牢記，您不僅是患者，更是自己健康的第一責(zé)任人。積極與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)密切配合，讓這場(chǎng)“慢性戰(zhàn)役”成為重塑生命韌性的寶貴契機(jī)。02月11日82
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黃睿副主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 血液科 患者，男，45歲移植前：患者2017年4月因乏力、咳嗽來(lái)我院門(mén)診就診，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)異常，骨穿提示急性T淋巴細(xì)胞白血病，KMT2D突變。2017年5月22日開(kāi)始予以VICLP化療。復(fù)查骨穿緩解。2017年6月29日予以CAM化療，復(fù)查骨穿緩解，MRD0.38%2017年7月29日第2階段CAM化療，骨穿緩解，MRD0.15%2017年9月1日行MA化療，骨穿緩解，MRD陰性2017年10月10日行BLOCK1化療，化療后真菌感染，威凡治療緩解。復(fù)查骨穿緩解，MRD陰性。移植前2次腰穿+鞘注移植：2017年12月19日行異基因造血干細(xì)胞移植，供者弟弟，HLA10/10相合，血型均為B型。預(yù)處理BU+CY。+15天，粒細(xì)胞重建，+13天血小板重建。出倉(cāng)后：移植后6次腰穿+鞘注+57天，巨細(xì)胞病毒再激活，予以更昔洛韋治療后復(fù)查病毒陰性。+206天（2018年7月13日）因肝臟、眼部排異，予以美卓樂(lè)40mg+環(huán)孢素75mg2/日治療，好轉(zhuǎn)后激素逐漸減量至8mg1/日+環(huán)孢素100mg2/日+298天（2018年10月13日），患者合并肺部感染，肺泡灌洗提示卡氏肺孢子肺炎，予以磺胺+科賽斯治療后治愈出院。隨訪至今（2023-6-23）5年余，患者無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)活動(dòng)性慢性排異，獲得長(zhǎng)期生存。?作者點(diǎn)評(píng)：急性T淋巴細(xì)胞白血病相對(duì)來(lái)講比較容易復(fù)發(fā)，移植是主要治愈手段。移植前通過(guò)強(qiáng)烈化療達(dá)到MRD陰性是移植后減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵。患者移植后出現(xiàn)中度排異，經(jīng)過(guò)免疫抑制劑治療最終得到完全緩解，而在治療慢排過(guò)程因免疫力低合并肺部感染，經(jīng)過(guò)積極抗感染得到痊愈。最終，患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。2023年06月23日169
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 對(duì)于無(wú)貧血、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少的無(wú)癥狀患者，無(wú)治療的觀察等待是標(biāo)準(zhǔn)策略；大多數(shù)患者在診斷時(shí)不需要治療，也沒(méi)有證據(jù)表明治療無(wú)癥狀CLL患者可以改善生存率。例如一項(xiàng)在201例無(wú)癥狀CLL患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗治療與未治療的觀察相比，5年時(shí)沒(méi)有獲益（82.9%vs79.9%；P=0.86）。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中363例無(wú)癥狀患者隨機(jī)接受伊布替尼或安慰劑治療；隨訪31個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，伊布替尼改善了無(wú)事件生存率（定義為進(jìn)展、開(kāi)始新的CLL治療或死亡的事件）（3年無(wú)事件生存率87.3%vs60.4%；P<0.001）。但除非總生存期隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而改善，否則該研究無(wú)法提供支持治療無(wú)癥狀患者的證據(jù)。如果患者出現(xiàn)CLL相關(guān)并發(fā)癥，包括嚴(yán)重貧血或血細(xì)胞減少（血紅蛋白水<10g/dL或血小板計(jì)數(shù)<10萬(wàn)/μL）、大量進(jìn)展性或癥狀性淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大（淋巴結(jié)≥10cm，脾左肋緣下≥6cm）、復(fù)發(fā)性感染，或CLL相關(guān)難治性自身免疫性血小板減少/貧血，則需要給予治療。2023年03月23日270
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徐文江主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。╨argegranularlymphocyteleukemia,LGLL）是一種罕見(jiàn)的淋巴增生性疾病，由LOUGHRAN等于1985年首次提出，主要由克隆性成熟T細(xì)胞或NK細(xì)胞增殖導(dǎo)致發(fā)病，發(fā)病年齡多以中老年居多，無(wú)性別差異，且大多數(shù)患者呈惰性疾病過(guò)程，有60%患者在發(fā)病過(guò)程中逐漸出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)髓樣腫瘤與急性白血病的分類(lèi)中將其分為3種類(lèi)型：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、慢性NK細(xì)胞淋巴增生性疾?。–LPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKL）。T-LGLL是最常見(jiàn)的形式（約占85%），而CLPD-NK較少見(jiàn)（約占10%），另有一類(lèi)呈侵襲性發(fā)病過(guò)程，即侵襲性T-LGLL和侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKL），極為罕見(jiàn)（僅占5%），預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制：T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）是一種不可治愈的成熟T細(xì)胞白血病，其特征是CD3+/CD8+記憶效應(yīng)T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞CTL）的異常克隆增殖。雖然T-LGLL的病因尚不清楚，但目前的研究資料表明，正常的CTL在慢性抗原刺激下增殖和擴(kuò)張，比如一些自身免疫性疾病患者中。在臨床上T-LGLL常伴發(fā)自身免疫性疾病，尤其是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者同時(shí)出現(xiàn)，自身免疫性疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室表現(xiàn)在T-LGLL患者中非常普遍，也證實(shí)了這一點(diǎn)。部分由白細(xì)胞介素15（IL-15）介導(dǎo)的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致組成性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的激活、進(jìn)一步導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)變化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)和維持T-LGLL細(xì)胞的克隆性增殖，已有研究表明約40%的T-LGLL患者存在STAT3突變。導(dǎo)致T-LGLL中性粒細(xì)胞減少和貧血的機(jī)制有多種，包括：?jiǎn)慰寺-LGLL細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，釋放細(xì)胞毒性顆粒并直接導(dǎo)致骨髓損傷，以及由于對(duì)Fas/Fas配體介導(dǎo)的凋亡的抵抗，STAT3介導(dǎo)的T-LGLL克隆的持續(xù)存在進(jìn)而抑制骨髓正常造血。在T-LGLL中，最相關(guān)的是JAK-STAT軸，STAT3和STAT5b的突變，發(fā)現(xiàn)STAT3突變/激活與疾病的發(fā)生發(fā)展之間存在密切關(guān)系。在疾病初期常出現(xiàn)無(wú)癥狀的相對(duì)或絕對(duì)淋巴細(xì)胞增多癥，伴有或不伴有貧血或中性粒細(xì)胞減少癥。隨著疾病的進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性貧血，通常存在輸血依賴(lài)或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，其中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）常小于1×10^9/L，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的感染并發(fā)癥，甚至敗血癥。與T-LGLL相關(guān)的骨髓衰竭最嚴(yán)重的表現(xiàn)是純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）和全血細(xì)胞減少癥，表現(xiàn)為與骨髓發(fā)育不良（MDS）或再生障礙性貧血（AA）重疊的特征。盡管T-LGLL系不能治愈性疾病，但在大多數(shù)患者中，這是一種惰性的、經(jīng)治療可達(dá)到緩解的疾病，疾病本身多呈慢性進(jìn)展過(guò)程，中位生存期可長(zhǎng)達(dá)9年。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)：1、T-LGLL：該病占LGLL的85%，臨床過(guò)程呈惰性，進(jìn)展緩慢，中位生存期約10年。老年多見(jiàn)，中位診斷年齡約60歲，無(wú)性別差異。約1/3患者在疾病診斷時(shí)無(wú)癥狀，多因其他原因查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血象異常而診斷。血象表現(xiàn)為L(zhǎng)GL細(xì)胞持續(xù)增多，并可伴有貧血、中性粒細(xì)胞減少（西方國(guó)家多見(jiàn)）及血小板減少。約2/3的患者在疾病過(guò)程中出現(xiàn)癥狀，如反復(fù)的感染、貧血等，并常伴有自身免疫現(xiàn)象，我國(guó)以純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（AA）多見(jiàn)，西方國(guó)家以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為多見(jiàn)，干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡亦有報(bào)道，血清學(xué)檢查可有類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體陽(yáng)性，可有脾臟及肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大罕見(jiàn)。2、T-LGLL侵襲性亞型該亞型罕見(jiàn)，發(fā)病年齡相對(duì)較輕，中位發(fā)病年齡41歲，男性患病多于女性，表現(xiàn)為B組癥狀，LGL細(xì)胞增多，貧血和血小板減少，肝脾淋巴結(jié)腫大，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。3、CLPD-NK該病約占LGLL的5%，中位發(fā)病年齡60.5歲，男性患病率多于女性，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的LGL增多，可有貧血，一般無(wú)發(fā)熱及肝脾、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，病情進(jìn)展緩慢，預(yù)后相對(duì)較好。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病該病約占LGLL的10%，中位發(fā)病年齡39歲，亞洲人多見(jiàn)，可能與EB病毒感染相關(guān)，發(fā)病無(wú)性別差異。病情常呈爆發(fā)性，進(jìn)展急驟，B組癥狀明顯，表現(xiàn)為高熱，進(jìn)行性加重的肝脾腫大、黃疸、肝腎功能異常、貧血、血小板減少及凝血障礙等?？沙霈F(xiàn)嗜血細(xì)胞綜合征、多器官功能衰竭，中位生存期僅2個(gè)月，預(yù)后極差。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的診斷：LGLL的侵襲性和惰性需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)來(lái)判斷。LGLL多存在LGL增多，LGL雖有其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，但單純形態(tài)學(xué)無(wú)法判斷其是T細(xì)胞還是NK細(xì)胞來(lái)源，這需要進(jìn)行免疫表型檢測(cè)。為進(jìn)一步排除反應(yīng)性LGL增多，明確LGL克隆性增殖證據(jù)，還需進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)，如TCR基因重排檢測(cè)。因此，LGLL的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)以及LGL的形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)等指標(biāo)綜合確定。LGLL是一類(lèi)異質(zhì)性疾病，根據(jù)免疫表型來(lái)分類(lèi)，LGL又可以分為CD8+Tαβ、CD4+Tαβ、Tγδ、NK細(xì)胞型；根據(jù)疾病臨床病程來(lái)分類(lèi)，可分為惰性、癥狀性、侵襲性等不同亞型。在細(xì)胞免疫表型上，T-LGLL通常表達(dá)TCRαβ+、CD4-、CD8+表型，且該類(lèi)疾病多以CD8+T-LGLL為主，約占85%；在10–15%的病例中，表達(dá)TCRαβ+、CD4+、CD8+/–LGLL（定義CD4+T-LGLL）；也還有極少數(shù)病例起源于TCRγδ+細(xì)胞（TγδLGLL）。1、T-LGLL診斷：主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：（1）外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細(xì)胞總數(shù)常在（2~20）×10^9/L，但25%~30%的T-LGLL患者外周血T-LGL＜0.5×10^9/L。（2）具備特征性的免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。（3）用PCR或SouthernBlot檢測(cè)到TCR基因重排，或用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到TCRVβ區(qū)的限制性。（4）臨床表現(xiàn)有外周血細(xì)胞減少，脾腫大、純紅AA及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。前3條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于診斷T-LGLL是必須的。對(duì)沒(méi)有臨床癥狀且外周血中LGL＜0.5×109/L者，建議骨髓檢查，若骨髓中有克隆性LGL，則支持LGLL診斷。雖外周血LGL＜0.5×109/L，若有癥狀亦可診斷LGLL。2、T-LGLL侵襲性亞型的診斷此亞型診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)：外周血LGL增多（＞0.5×10^9/L），一般多＞10×10^9/L；其免疫表型多為CD3+CD8+CD56+；TCR重排為單克隆性；進(jìn)展迅速的B癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大和外周血細(xì)胞減少。3、CLPD-NK的診斷因缺乏特異性的克隆標(biāo)志，此病確診相對(duì)困難。以下幾條有助于診斷：有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓受累表現(xiàn)；外周血LGL增多，持續(xù)6個(gè)月以上；典型免疫表型為CD2+CD56+CD16+sCD3-。有報(bào)道NK細(xì)胞表面的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）在慢性NK細(xì)胞白血病細(xì)胞表面有異常表達(dá)，作為一種潛在性的克隆性標(biāo)志，還有待于大樣本量的研究。4、侵襲性NK細(xì)胞白血病的診斷外周血和骨髓均可見(jiàn)較多LGL，形態(tài)幼稚；免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-；進(jìn)展迅速的B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細(xì)胞、血小板減少和貧血，肝功能及凝血異常等；常見(jiàn)染色體異常del（6）（q21q25）；EBV-抗體或DNA陽(yáng)性。5、LGLL的鑒別診斷需與繼發(fā)性LGL增多鑒別，繼發(fā)性LGL增多常見(jiàn)于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干細(xì)胞移植后，為一過(guò)性，病因去除后LGL數(shù)目可恢復(fù)正常，其LGL為多克隆性。若鑒別困難，可定期隨訪復(fù)查，半年內(nèi)消失者，為繼發(fā)性。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療治療指征：目前針對(duì)T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療仍存在爭(zhēng)議，輕度貧血或中性粒細(xì)胞減少的無(wú)癥狀患者可以進(jìn)行觀察，但對(duì)于輸血依賴(lài)性貧血或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者，需要進(jìn)行治療。鑒于T-LGLL的許多臨床表現(xiàn)是由腫瘤性CTL分泌的促炎細(xì)胞因子引起的，因此，免疫抑制以減少這些CTL的增殖和功能是目前治療的主要選擇，其治療指征：①?lài)?yán)重的粒缺；②合并反復(fù)感染；③有癥狀的貧血或依賴(lài)輸血的貧血；④需要治療的相關(guān)的自身免疫性疾病，通常是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。綜上，關(guān)于此病的標(biāo)準(zhǔn)化治療一般無(wú)法根除白血病惡性克隆，但能改善血細(xì)胞減少及全身癥狀。治療措施：目前尚無(wú)治療LGLL的標(biāo)準(zhǔn)方法，主要以免疫抑制治療為基礎(chǔ)，其中甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺（CTX）以及環(huán)孢素（CsA）是常用于治療LGLL的３種免疫抑制藥物。免疫抑制療效不佳者可考慮聯(lián)合使用非免疫抑制療法如類(lèi)固醇類(lèi)藥物、嘌呤類(lèi)似物、造血生長(zhǎng)因子、脾切除及化療等。此外，隨著對(duì)LGLL的深入研究，靶向治療在臨床中不斷取得良好效果，可能成為未來(lái)治療該疾病至關(guān)重要的方法。1.一般治療：對(duì)于伴有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏及同時(shí)使用激素治療的患者，有必要預(yù)防性的使用抗生素。當(dāng)發(fā)生全血細(xì)胞減少，針對(duì)病情選擇輸注紅細(xì)胞或血小板等支持治療，應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子如促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子等，有一定的提升效果。累及患者臟器功能時(shí)，需要積極對(duì)癥支持治療，保護(hù)重要臟器功能。2.免疫抑制劑：①小劑量甲氨蝶呤（MTX）：每周口服MTX，目標(biāo)劑量為10-20mg/周，可作為一線(xiàn)用藥，大多數(shù)患者可以達(dá)到部分緩解（PR），但難以達(dá)到完全緩解（CR）。能有效誘導(dǎo)反應(yīng)，但是MTX的長(zhǎng)期使用影響葉酸代謝，需要注意副作用問(wèn)題，比如肝功能受損、胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在治療期間需要定期評(píng)價(jià)肝功能。大約有50%的患者對(duì)MTX的治療無(wú)反應(yīng)，其中可能的機(jī)制是P-gp的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)藥物的外排。②環(huán)磷酰胺（CTX）：每日口服50-100毫克（或者按2-4mg/kg,連用2周，休息2周；或者500-1000mg/㎡靜滴,1周1次，連用2次，休息2周），在合并純紅再障患者中可優(yōu)先使用，如使用4個(gè)月無(wú)效則停用，有效者使用不超過(guò)6-12個(gè)月，可以產(chǎn)生PR，總有效率可達(dá)到70%，但難以達(dá)到CR，且對(duì)一線(xiàn)MTX治療無(wú)反應(yīng)者也會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)，曾被認(rèn)為是T-LGLL二線(xiàn)治療的有效手段，高危患者前期治療的有力候選方法，可減少LGL克隆。CTX在復(fù)發(fā)/難治性病例中具有顯著的活性。③環(huán)孢素A（CsA）:可用作一線(xiàn)或二線(xiàn)治療方案，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用，需監(jiān)測(cè)肝腎功能、血壓，每日兩次，每次口服100毫克（或者5-10mg/kg,每日分兩次口服），用藥過(guò)程中需監(jiān)測(cè)藥物濃度及肝腎功能，根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥，在64%的MTX治療失敗的患者中獲得了應(yīng)答。MTX和CsA可導(dǎo)致緩解，但臨床觀察表明，這些藥物通常不會(huì)導(dǎo)致T-LGLL克隆的清除，因此可改善血細(xì)胞減少，但不會(huì)影響腫瘤性T細(xì)胞的疾病進(jìn)程。對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，如嚴(yán)重貧血或中性粒細(xì)胞減少癥、男性、無(wú)自身免疫性疾病或高LDH，應(yīng)提前考慮使用該藥物。用藥過(guò)程中一定要注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)等，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需及時(shí)更換治療方案。目前認(rèn)為這些藥物起效主要是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，而并非對(duì)T細(xì)胞LGL的細(xì)胞毒作用。3.糖皮質(zhì)激素：在大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的治療當(dāng)中，激素也常用到，強(qiáng)的松單藥治療可緩解一些癥狀和暫時(shí)改善中性粒細(xì)胞減少，但是LGL克隆繼續(xù)存在并且緩解通常不持久。在治療的第1個(gè)月，聯(lián)合CTX或MTX或CsA，有助于更快的改善B癥狀及獲得血液學(xué)的改善。但因?yàn)槠涓弊饔?，不建議長(zhǎng)程(＞1個(gè)月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。盡管有研究表明同時(shí)服用強(qiáng)的松的患者，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)OS有任何獲益，但是在臨床上必須根據(jù)具體情況考慮使用類(lèi)固醇激素，對(duì)于嚴(yán)重貧血或感染的中性粒細(xì)胞減少癥患者，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素，并可以作為一橋接作用藥物。4.阿侖單抗：對(duì)于T-LGLL未能通過(guò)三種標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，在過(guò)去10年中，已經(jīng)探索了一些新的T細(xì)胞靶向藥物。阿侖單抗（alemtuzumab）是一種針對(duì)CD52的人源化單克隆抗體，已顯示出一定的療效，一項(xiàng)2期臨床研究顯示，25例典型T-LGLL患者的應(yīng)答率為74%。在復(fù)發(fā)或者一二線(xiàn)藥物治療無(wú)效者中，已顯示出非常好的療效。在該研究中，每周三次皮下注射10-20mg，持續(xù)8-10周，反應(yīng)良好，副作用最小，這可以被視為一種潛在的替代給藥策略，尤其是在老年/體弱患者中。這種較低劑量的皮下注射方法可能會(huì)減少骨髓抑制和巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活等毒副反應(yīng)。在應(yīng)用阿侖單抗過(guò)程中必須注意嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CMV等病毒感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。5.脾切除術(shù)：由于缺乏證據(jù)表明LGLL中性粒細(xì)胞減少與脾臟直接相關(guān)，因此通常不考慮將脾切除術(shù)作為一線(xiàn)治療。對(duì)于以脾腫大相關(guān)癥狀（如胃腸道不適）為主要表現(xiàn)者，也可進(jìn)行脾切除術(shù)，期間應(yīng)積極預(yù)防感染。6.聯(lián)合化療：難治患者可考慮聯(lián)合化療，且長(zhǎng)期低劑量化療可能比高劑量有效。由于環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松樣或含阿糖胞苷的多化療方案在慢性難治性疾病中多無(wú)效，故此法多用于侵襲性患者。此外，在部分患者中，異基因干細(xì)胞移植可能是另一種有效的治療方法。7.其他：嘌呤類(lèi)似物pentostatin（噴司他丁）、組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑羅米肽等，可被視為有效的第三線(xiàn)治療選擇。PI3激酶抑制劑duvelisib（杜韋利西布）使一名輸血依賴(lài)性貧血患者獲得長(zhǎng)期緩解，表明這可能是一種在未來(lái)臨床試驗(yàn)中探索的良好藥物。IL-15拮抗劑（新型免疫調(diào)節(jié)劑BNZ-1）、STAT3抑制劑或現(xiàn)有療法的組合等藥物，有望應(yīng)用到T-LGLL的治療中，但尚需進(jìn)一步前瞻性研究來(lái)評(píng)估。BNZ-1是一種γ鏈細(xì)胞因子抑制劑，能夠與γ鏈?zhǔn)荏w結(jié)合選擇性阻斷IL-2、IL-15和IL-9信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制LGL的生存能力達(dá)到一定的治療效果。利妥昔單抗是另一種可用于治療LGLL的人源化單克隆抗體（抗CD20），對(duì)合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者反應(yīng)良好且可持續(xù)改善中性粒細(xì)胞減少。托法替尼是一種用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK-3特異性抑制劑，該藥耐受性較好，在T-LGLL中治療效果良好，既可減輕類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀，也能改善血細(xì)胞減少，有STAT3突變者效果更佳。此外，人源化MiK-1單克隆抗體（抗CD122）、西普利珠單抗（抗CD2）、替吡非尼（法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）以及硼替佐米等靶向治療藥物對(duì)LGLL也有一定的治療效果。大顆粒淋巴細(xì)胞白血病的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）CR被定義為ANC＞1.5×10^9/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×10^9/L、血紅蛋白在正常范圍內(nèi)的正常全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；（2）PR被定義為在沒(méi)有CR的情況下ANC、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白改善。對(duì)于中性粒細(xì)胞減少癥患者，PR被定義為≥ANC較基線(xiàn)水平提高50%，或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥患者ANC＞0.5X10^9/L，前提是ANC較基線(xiàn)水平提高＞50%。對(duì)于依賴(lài)輸血的患者，在輸血需求減少＞50%的情況下達(dá)到PR。對(duì)于有癥狀性貧血的患者，血紅蛋白增加10g/L表示PR；（3）無(wú)反應(yīng)被定義為血液學(xué)參數(shù)沒(méi)有變化?？傊合到y(tǒng)疾病非常復(fù)雜，很多疾病單憑血常規(guī)檢查報(bào)告難以判斷，從簡(jiǎn)單的血常規(guī)檢查報(bào)告中發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡，及時(shí)完善骨髓細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞免疫分型、基因突變、融合基因、染色體等檢查，對(duì)明確診斷非常有幫助，也是血液科醫(yī)生必須具備的本領(lǐng)。T-LGL也屬于一種極為罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但相對(duì)惰性的病程進(jìn)展，大多數(shù)患者經(jīng)治療后病情也能夠得到控制，相信隨著研究的深入，更多新藥應(yīng)用到臨床，也將顯著改變疾病的進(jìn)程和預(yù)后，為這類(lèi)患者的治療帶來(lái)更多的希望。2023年02月14日2035
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 近年來(lái)，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的基礎(chǔ)與臨床研究，特別是新藥治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展。為提高我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)CLL/SLL的診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組組織相關(guān)專(zhuān)家對(duì)中國(guó)CLL/SLL的診斷與治療指南（2018年版）[1]進(jìn)行了修訂，制訂了本版指南。一、定義CLL/SLL是主要發(fā)生在中老年人群的一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。二、診斷、分期、預(yù)后及鑒別診斷1．診斷：達(dá)到以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可以診斷：①外周血單克隆B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×109/L，且持續(xù)≥3個(gè)月（如具有典型的CLL免疫表型、形態(tài)學(xué)等特征，時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)CLL的診斷意義不大）；②外周血涂片特征性地表現(xiàn)為小的、形態(tài)成熟的淋巴細(xì)胞顯著增多，其細(xì)胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集，并易見(jiàn)涂抹細(xì)胞；外周血淋巴細(xì)胞中不典型淋巴細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞≤55%；③外周血典型的流式細(xì)胞術(shù)免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD200+、CD10-、FMC7-、CD43+；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b的表達(dá)水平低于正常B細(xì)胞（dim）。流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)B細(xì)胞的克隆性，即B細(xì)胞表面限制性表達(dá)κ或λ輕鏈（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B細(xì)胞sIg不表達(dá)[2,3,4,5]。SLL與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)，約20%的SLL進(jìn)展為CLL。淋巴組織具有CLL的細(xì)胞形態(tài)與免疫表型特征，確診必須依賴(lài)病理組織學(xué)及免疫組化檢查。臨床特征：①淋巴結(jié)和（或）脾、肝腫大；②無(wú)血細(xì)胞減少；③外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L。CLL與SLL的主要區(qū)別在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者則主要累及淋巴結(jié)和骨髓。LuganoⅠ期SLL可局部放療，其他SLL的治療指征和治療選擇同CLL，以下均稱(chēng)為CLL。單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）：指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞[4,5,6]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①B細(xì)胞克隆性異常；②外周血單克隆B淋巴細(xì)胞<5×109/L；③無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大（淋巴結(jié)長(zhǎng)徑<1.5cm）；④無(wú)貧血及血小板減少；⑤無(wú)慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型分為3型：CLL樣表型、不典型CLL樣表型和非CLL樣表型。對(duì)于后兩者需全面檢查，如影像學(xué)、骨髓活檢等，以排除外周血受累的非霍奇金淋巴瘤。對(duì)于CLL樣表型MBL，需根據(jù)外周血克隆性B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分為"低計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞<0.5×109/L）和"高計(jì)數(shù)"MBL（克隆性B淋巴細(xì)胞≥0.5×109/L），"低計(jì)數(shù)"MBL無(wú)需常規(guī)臨床隨訪，而"高計(jì)數(shù)"MBL的免疫表型、遺傳學(xué)與分子生物學(xué)特征與Rai0期CLL接近，需定期隨訪。2．分期及預(yù)后：CLL患者的中位生存期約10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性。性別、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及倍增時(shí)間、血清乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是重要的傳統(tǒng)預(yù)后因素。臨床上評(píng)估預(yù)后最常使用Rai和Binet兩種臨床分期系統(tǒng)（表1），兩種分期均僅需體檢和簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)室檢查，無(wú)需進(jìn)行超聲、CT或MRI等影像學(xué)檢查。表1慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期系統(tǒng)分期定義Binet分期??A期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，<3個(gè)淋巴區(qū)域受累?B期MBC≥5×109/L，HGB≥100g/L，PLT≥100×109/L，≥3個(gè)淋巴區(qū)域受累?C期MBC≥5×109/L，HGB<100g/L和（或）PLT<100×109/LRai分期??0期僅MBC≥5×109/L?Ⅰ期MBC≥5×109/L+淋巴結(jié)腫大?Ⅱ期MBC≥5×109/L+肝和（或）脾腫大±淋巴結(jié)腫大?Ⅲ期MBC≥5×109/L+HGB<110g/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大?Ⅳ期MBC≥5×109/L+PLT<100×109/L±淋巴結(jié)/肝/脾腫大注：淋巴區(qū)域包括頸、腋下、腹股溝（單側(cè)或雙側(cè)均計(jì)為1個(gè)區(qū)域）、肝和脾。MBC：?jiǎn)慰寺淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。免疫性血細(xì)胞減少不作為分期的標(biāo)準(zhǔn)這兩種臨床分期系統(tǒng)存在以下缺陷：①處于同一分期的患者，其疾病發(fā)展過(guò)程存在異質(zhì)性；②不能預(yù)測(cè)早期患者疾病是否進(jìn)展及進(jìn)展速度，而目前大多數(shù)患者診斷時(shí)處于疾病早期。目前預(yù)后意義比較明確的生物學(xué)標(biāo)志有：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變狀態(tài)及片段使用，染色體異常[推薦CpG寡核苷酸+白細(xì)胞介素2（IL-2）刺激的染色體核型分析，熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突變[推薦二代基因測(cè)序檢測(cè)TP53、NOTCH1（含非編碼區(qū)）、SF3B1、BIRC3等基因][7,8]。IGHV無(wú)突變的CLL患者預(yù)后較差；使用VH3-21的患者如屬于B細(xì)胞受體（BCR）同型模式2亞群，則無(wú)論IGHV突變狀態(tài)如何，預(yù)后均較差。具有染色體復(fù)雜核型異常、del（17p）和（或）TP53基因突變的患者預(yù)后最差，TP53基因或其他基因的亞克隆突變的預(yù)后價(jià)值有待進(jìn)一步探討，del（11q）是另一個(gè)預(yù)后不良標(biāo)志。推薦應(yīng)用CLL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）進(jìn)行綜合預(yù)后評(píng)估[9]。CLL-IPI通過(guò)納入TP53缺失和（或）突變、IGHV突變狀態(tài)、β2-MG、臨床分期、年齡，將CLL患者分為低危、中危、高危與極高危組（表2）。上述預(yù)后因素主要由接受化療或化學(xué)免疫治療患者獲得，新藥或新的治療策略可能克服或部分克服上述不良預(yù)后。表2慢性淋巴細(xì)胞白血病國(guó)際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）參數(shù)不良預(yù)后因素積分CLL-IPI積分危險(xiǎn)分層5年生存率（%）TP53異常缺失或突變40~1低危93.2IGHV基因突變狀態(tài)無(wú)突變22~3中危79.4β2-微球蛋白>3.5mg/L24~6高危63.6臨床分期RaiⅠ~Ⅳ期或BinetB~C期17~10極高危23.3年齡>65歲1?注：IGHV：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)3．鑒別診斷：根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高、典型的淋巴細(xì)胞形態(tài)及免疫表型特征，大多數(shù)CLL患者容易診斷，但尚需與其他疾病，特別是其他B-CLPD相鑒別。根據(jù)CLL免疫表型積分系統(tǒng)（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各積1分），CLL積分為4~5分，其他B-CLPD為0~2分。積分≤3分的患者需要結(jié)合淋巴結(jié)、脾臟、骨髓組織細(xì)胞學(xué)及遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查等進(jìn)行鑒別診斷，特別是套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、白血病期的邊緣區(qū)淋巴瘤（尤其是脾邊緣區(qū)淋巴瘤）、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL），它們也可表達(dá)CD5，但大多不表達(dá)CD23（特別是邊緣區(qū)淋巴瘤）。具體參照《B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）》[10]。三、治療（一）治療指征不是所有CLL都需要治療，具備以下至少1項(xiàng)時(shí)開(kāi)始治療。1．進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和（或）血小板進(jìn)行性減少。2．巨脾（如左肋緣下>6cm）或有癥狀的脾腫大。3．巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長(zhǎng)直徑>10cm）或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4．進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多>50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）<6個(gè)月。如初始淋巴細(xì)胞<30×109/L，不能單憑LDT作為治療指征。5．CLL/SLL導(dǎo)致的有癥狀的臟器功能異常（如：皮膚、腎、肺、脊柱等）。6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和（或）免疫性血小板減少癥（ITP）對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇反應(yīng)不佳。7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：①在前6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯原因的體重下降≥10%。②嚴(yán)重疲乏（如ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2分；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)）。③無(wú)感染證據(jù)，體溫>38.0℃，≥2周。④無(wú)感染證據(jù)，夜間盜汗>1個(gè)月。8．臨床試驗(yàn)：符合所參加臨床試驗(yàn)的入組條件。不符合上述治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀及體征，肝、脾、淋巴結(jié)腫大情況和血常規(guī)等。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）必須對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括：①病史和體格檢查：特別是淋巴結(jié)（包括咽淋巴環(huán)和肝脾大?。?；②體能狀態(tài)：ECOG和（或）疾病累積評(píng)分表（CIRS）評(píng)分；③B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；④血常規(guī)：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；⑤血清生化，包括肝腎功能、電解質(zhì)、LDH等；⑥血清β2-MG；⑦骨髓活檢±涂片：治療前、療效評(píng)估及鑒別血細(xì)胞減少原因時(shí)進(jìn)行，典型病例的診斷、常規(guī)隨訪無(wú)需骨髓檢查；⑧常規(guī)染色體核型分析（CpG寡核苷酸+IL-2刺激）；⑨FISH檢測(cè)del（13q）、+12、del（11q）、del（17p）；檢測(cè)TP53和IGHV等基因突變，因TP53等基因的亞克隆突變可能具有預(yù)后意義，故在有條件的單位，建議開(kāi)展二代測(cè)序檢測(cè)基因突變，以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療；感染篩查：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、EB病毒等檢測(cè)。特殊情況下檢測(cè)：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)（懷疑有溶血時(shí)必做）；心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查；妊娠篩查（育齡期婦女，擬采用放化療時(shí)）；頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查；PET-CT檢查（懷疑Richter轉(zhuǎn)化時(shí)）等。（三）一線(xiàn)治療選擇[11,12,13,14,15,16]根據(jù)TP53缺失和（或）突變、年齡及身體狀態(tài)進(jìn)行分層治療?；颊叩捏w能狀態(tài)和實(shí)際年齡均為重要的參考因素，治療前評(píng)估患者的CIRS評(píng)分和身體適應(yīng)性極其重要。因CLL目前仍為不可治愈的疾病，鼓勵(lì)所有患者參加臨床試驗(yàn)。1．無(wú)del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：（1）身體狀態(tài)良好（包括體力活動(dòng)尚可、肌酐清除率≥70ml/min及CIRS評(píng)分≤6分）的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡<60歲的患者）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗（用于IGHV有突變且年齡≥60歲的患者）。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、奧妥珠單抗、苯丁酸氮芥、利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變CLL患者的治療方案推薦：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。（四）復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇[17,18,19,20,21]定義：復(fù)發(fā)：患者達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），≥6個(gè)月后疾病進(jìn)展（PD）；難治：治療失?。ㄎ传@PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD。復(fù)發(fā)、難治患者的治療指征、治療前檢查同一線(xiàn)治療，在選擇治療方案時(shí)除考慮患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學(xué)等預(yù)后因素外，應(yīng)同時(shí)綜合考慮患者既往治療方案的療效（包括持續(xù)緩解時(shí)間）及耐受性等因素。1．無(wú)del（17p）/TP53基因突變患者：（1）身體狀態(tài)良好的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（年齡<60歲）、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、奧妥珠單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。（2）身體狀態(tài)欠佳的患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼。其他推薦：苯丁酸氮芥+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。2．伴del（17p）/TP53基因突變患者：優(yōu)先推薦：伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗。其他推薦：大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、來(lái)那度胺±利妥昔單抗。（五）維持治療1．一線(xiàn)治療（免疫化療）后維持：結(jié)合微小殘留病（MRD）評(píng)估和分子遺傳學(xué)特征進(jìn)行維持治療，對(duì)于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV無(wú)突變狀態(tài)或del（17p）/TP53基因突變的患者，可考慮使用來(lái)那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來(lái)使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。2．二線(xiàn)治療后維持：免疫化療取得CR或PR后，使用來(lái)那度胺（推薦小劑量）進(jìn)行維持治療。原來(lái)使用伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑治療者，持續(xù)治療。3．應(yīng)用BTK抑制劑單藥治療原則上需要持續(xù)治療。如果患者因不能耐受、經(jīng)濟(jì)或其他原因需要停止治療，建議在停藥前橋接免疫化療，以防疾病反彈。橋接治療的療程依據(jù)患者前期BTK抑制劑治療的時(shí)間、緩解深度及耐受性等綜合確定。（六）新藥治療與新療法歐美國(guó)家針對(duì)CLL的治療藥物開(kāi)發(fā)獲得快速發(fā)展，在國(guó)外上市的藥物包括阿卡替尼（Acalabrutinib）、艾代拉利司（Idelalisib）、杜韋利西布（Duvelisib）等。以BTK抑制劑為基礎(chǔ)的有限期的治療正在臨床探索中。此外，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法在復(fù)發(fā)/難治CLL臨床試驗(yàn)中顯示出一定的療效。（七）造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植有可能改善患者的無(wú)進(jìn)展生存，但并不延長(zhǎng)總生存期，不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植，近年來(lái)隨著B(niǎo)TK抑制劑、BCL-2抑制劑等小分子靶向藥物的使用，異基因造血干細(xì)胞移植的地位和使用時(shí)機(jī)有所變化。適應(yīng)證：難治患者和CLL克隆相關(guān)Richter轉(zhuǎn)化患者。（八）組織學(xué)轉(zhuǎn)化或進(jìn)展對(duì)于臨床上疑有轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)盡可能進(jìn)行淋巴結(jié)切除活檢明確診斷，當(dāng)無(wú)法切除活檢時(shí)，可行粗針穿刺，結(jié)合免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)等輔助檢查明確診斷。PET-CT檢查可用于指導(dǎo)活檢部位（攝取最高部位）。組織學(xué)轉(zhuǎn)化在組織病理學(xué)上分為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。對(duì)于前者，應(yīng)進(jìn)行CLL和轉(zhuǎn)化后組織的IGHV基因測(cè)序以明確兩者是否為同一克隆起源。組織學(xué)進(jìn)展包括：①加速期CLL：增殖中心擴(kuò)張或融合（>20倍高倍視野）且Ki-67>40%或每個(gè)增殖中心>2.4個(gè)有絲分裂象；②CLL伴幼稚淋巴細(xì)胞增多（CLL/PL）：外周血幼稚淋巴細(xì)胞比例增加（>10%~55%）。治療前除進(jìn)行常規(guī)CLL治療前評(píng)估外，還需要進(jìn)行PET-CT檢查或增強(qiáng)CT檢查。1．Richter綜合征：對(duì)于Richter綜合征患者，需根據(jù)轉(zhuǎn)化的組織學(xué)類(lèi)型以及是否為克隆相關(guān)決定治療方案。（1）克隆無(wú)關(guān)的DLBCL：參照DLBCL進(jìn)行治療。（2）克隆相關(guān)的DLBCL或不明克隆起源：可選用免疫化療[R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）、R-CHOP]±維奈克拉或±BTK抑制劑、PD-1單抗±BTK抑制劑、參加臨床試驗(yàn)等方案，如取得緩解，盡可能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，否則參照難治復(fù)發(fā)DLBCL治療方案。（3）cHL：參考cHL治療方案。2．CLL/PL或加速期CLL：CLL/PL或加速期CLL不同于Richter綜合征，但預(yù)后較差，迄今為止最佳的治療方案尚不明確。臨床實(shí)踐中，參照CLL治療方案。（九）支持治療1．感染預(yù)防：對(duì)于反復(fù)感染且IgG<5g/L的CLL患者，需進(jìn)行靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）至IgG>5g/L以提高機(jī)體非特異性免疫力。2．HBV再激活：參照《中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患者管理專(zhuān)家共識(shí)》[22]進(jìn)行預(yù)防和治療。3．免疫性血細(xì)胞減少：（1）糖皮質(zhì)激素是一線(xiàn)治療，無(wú)效的患者可選擇行IVIG、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等治療。（2）氟達(dá)拉濱相關(guān)的自身免疫性溶血，應(yīng)停止使用并避免再次使用。4．腫瘤溶解綜合征（TLS）：對(duì)于TLS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)相關(guān)血液指標(biāo)（鉀、尿酸、鈣、磷及LDH等），同時(shí)進(jìn)行充足的水化堿化。采用維奈克拉治療的患者應(yīng)進(jìn)行TLS危險(xiǎn)分級(jí)并予以相應(yīng)的預(yù)防措施。四、療效標(biāo)準(zhǔn)在CLL患者的治療中應(yīng)定期進(jìn)行療效評(píng)估，誘導(dǎo)治療通常以6個(gè)療程為宜，建議治療3~4個(gè)療程時(shí)進(jìn)行中期療效評(píng)估，療效標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3。CR：達(dá)到表3所有標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)疾病相關(guān)癥狀；骨髓未恢復(fù)的CR（CRi）：除骨髓未恢復(fù)正常外，其他符合CR標(biāo)準(zhǔn)；PR：至少達(dá)到2個(gè)A組標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)B組標(biāo)準(zhǔn)；疾病穩(wěn)定（SD）：疾病無(wú)進(jìn)展同時(shí)不能達(dá)到PR；PD：達(dá)到任何1個(gè)A組或B組標(biāo)準(zhǔn)；復(fù)發(fā)：患者達(dá)到CR或PR，≥6個(gè)月后PD；難治：治療失?。ㄎ传@CR或PR）或最后1次化療后<6個(gè)月PD；伴有淋巴細(xì)胞增高的PR（PR-L）：BCR信號(hào)通路的小分子抑制劑如BTK抑制劑和PI3Kδ抑制劑治療后出現(xiàn)短暫淋巴細(xì)胞增高，淋巴結(jié)、脾臟縮小，淋巴細(xì)胞增高在最初幾周出現(xiàn)，并會(huì)持續(xù)數(shù)月，此時(shí)單純的淋巴細(xì)胞增高不作為疾病進(jìn)展；MRD陰性：多色流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)殘存白血病細(xì)胞<1×10-4。初步療效評(píng)估為CR的患者應(yīng)進(jìn)行骨髓穿刺及活檢檢查。骨髓檢查時(shí)機(jī)：化療或化學(xué)免疫治療方案結(jié)束后治療2個(gè)月；BTK抑制劑需要持續(xù)治療的患者，應(yīng)在患者達(dá)到最佳反應(yīng)至少2個(gè)月后。骨髓活檢是確認(rèn)CR的必要檢查，對(duì)于其他條件符合CR而免疫組織化學(xué)顯示存在CLL細(xì)胞組成的淋巴小結(jié)的患者，評(píng)估為結(jié)節(jié)性部分緩解（nPR）。SLL療效評(píng)估參照2014Lugano淋巴瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[23]。表3慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的療效標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)CRPRPR-LPDA組：用于評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷??淋巴結(jié)腫大無(wú)>1.5cm縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?肝臟腫大無(wú)縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?脾臟腫大無(wú)縮小≥50%縮小≥50%增大≥50%?骨髓增生正常，淋巴細(xì)胞比例<30%，無(wú)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)；骨髓增生低下則為CR伴骨髓造血不完全恢復(fù)骨髓浸潤(rùn)較基線(xiàn)降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)骨髓浸潤(rùn)較基線(xiàn)降低≥50%，或出現(xiàn)B細(xì)胞性淋巴小結(jié)??ALC<4×109/L較基線(xiàn)降低≥50%淋巴細(xì)胞升高較基線(xiàn)升高≥50%B組：評(píng)價(jià)骨髓造血功能??PLT（不使用生長(zhǎng)因子）>100×109/L>100×109/L或較基線(xiàn)升高≥50%>100×109/L或較基線(xiàn)升高≥50%CLL本病所致下降≥50%?HGB（無(wú)輸血、不使用生長(zhǎng)因子）>110g/L>110g/L或較基線(xiàn)升高≥50%>110g/L或較基線(xiàn)升高≥50%CLL本病所致下降>20g/L?ANC（不使用生長(zhǎng)因子）>1.5×109/L>1.5×109/L或較基線(xiàn)升高>50%>1.5×109/L或較基線(xiàn)升高>50%?注：ALC：外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值；ANC：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值；CR：完全緩解；PR：部分緩解；PR-L：伴有淋巴細(xì)胞增高的PR；PD：疾病進(jìn)展五、隨訪完成誘導(dǎo)治療（一般6個(gè)療程）達(dá)CR或PR的患者，應(yīng)該定期進(jìn)行隨訪，包括每3個(gè)月血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查等。由于BTK抑制劑需要長(zhǎng)期治療至疾病進(jìn)展或不能耐受，因此患者在BTK抑制劑治療期間應(yīng)定期進(jìn)行隨訪，包括每1~3個(gè)月行血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝、脾、淋巴結(jié)觸診檢查及BTK抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等。此外還應(yīng)特別注意第二原發(fā)腫瘤的出現(xiàn)。轉(zhuǎn)自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(5):353-358.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.0012022年10月14日2043
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王文生主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙arge Granular Lymphocyte Leukemia，LGLL）是一種罕見(jiàn)的起源于大顆粒淋巴細(xì)胞，累及外周血、骨髓或脾臟的克隆性疾病。分為T(mén)細(xì)胞來(lái)源及NK細(xì)胞來(lái)源，其中T大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）占85％。T-LGLL在亞洲占慢性淋巴增殖性疾病的近6%，荷蘭統(tǒng)計(jì)的年發(fā)病率為0.72 / 1,000,000 人，國(guó)內(nèi)尚無(wú)確切的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。平均發(fā)病年齡為60歲，兒童罕見(jiàn)，男女比例為1：1。 T-LGLL的一個(gè)突出特征是40%的病例伴隨其他疾病，尤其是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他血液病。T-LGLL是低級(jí)別淋巴增殖性疾病2020年12月06日3319
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