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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 現(xiàn)在是信息時代，好多慢阻肺患者及其家屬會通過互聯(lián)網(wǎng)獲得治療慢性阻塞性肺疾病的新藥信息，會直接來咨詢，我能不能用度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺疾?。课夷懿荒苡?Ensifentrine恩塞芬汀?治療慢性阻塞性肺疾?。繉τ谶@些問題，還是要專業(yè)醫(yī)生給慢性阻塞性肺疾病患者找到靶點，才有可能精準治療取得療效。這里就談談慢性阻塞性肺疾病的2型炎癥問題。慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD，簡稱"慢阻肺"）的藥物治療至今仍局限于吸入支氣管擴張劑，如長效抗膽堿藥（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和長效β?受體激動劑（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基礎上聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，療效有限；主要制約因素在于慢阻肺發(fā)病機制的異質(zhì)性，涉及多種炎癥細胞的活化，包括淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞（eosinophil,EOS）等。近年來的研究顯示，2型炎癥可能在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮作用。2型單克隆抗體，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重癥哮喘的治療，目前陸續(xù)開展了針對具有2型氣道炎癥特征的慢阻肺的臨床試驗，有的研究結(jié)果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎癥在慢性阻塞性肺疾病中的意義2型炎癥是指以EOS、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、Th2細胞、固有淋巴樣細胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和產(chǎn)IgE的B細胞在組織內(nèi)積聚為特征的炎癥反應。經(jīng)典的2型炎癥細胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫細胞的增殖、活化、動員和積聚中發(fā)揮主要作用。2型免疫的主要功能是保護宿主抗御細胞外的寄生蟲，維持組織穩(wěn)態(tài)，以及促進組織損傷后修復。但在某些易感個體可發(fā)生2型免疫失調(diào)，導致2型細胞因子和效應細胞過度產(chǎn)生，引發(fā)如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系統(tǒng)，持續(xù)性2型炎癥環(huán)境可導致氣道結(jié)構(gòu)改變：上皮增生和化生，引起黏膜滲漏；黏液腺體增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重構(gòu)，引起黏膜下血管增多和血管高滲透；平滑肌肥大和增生，引起氣流阻塞和氣道高反應性。盡管上述特征有的可見于慢阻肺，但大多數(shù)慢阻肺患者并不存在持續(xù)的經(jīng)典2型氣道炎癥。EOS在慢阻肺發(fā)病機制中是否作為一種效應細胞，仍需研究明確；但EOS作為糖皮質(zhì)激素治療反應的生物標志物，已被廣泛認可。對于慢阻肺則采用血EOS計數(shù)來反映慢阻肺的2型炎癥，盡管確切的界值仍存在爭議，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒細胞增多"。血EOS的中位數(shù)在健康人和慢阻肺人群都是約為150/μl；因此，絕大多數(shù)具有"嗜酸性粒細胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS計數(shù)實際上位于臨床實驗室檢測值的正常范圍；只有極少數(shù)（<1%）慢阻肺患者的血EOS計數(shù)超過正常范圍的上限（>500/μl)。所謂嗜酸性粒細胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS計數(shù)提出的一種慢阻肺表型：與EOS計數(shù)較低者相比，血EOS計數(shù)較高（如≥300/μl）的患者總體上對ICS的反應更好，急性加重的風險通常較高，特別是在有吸煙史的患者。不過需要說明的是，慢阻肺的血EOS計數(shù)并不能準確地反映氣道的EOS。目前的研究資料不支持EOS是慢阻肺發(fā)病機制中關(guān)鍵性的2型炎癥效應細胞。但值得關(guān)注的是，近年來的大型隊列研究進一步證實血EOS計數(shù)是慢阻肺的獨立危險因素。例如，韓國的一項納人359456例成年人（排除有哮喘病史的個體）的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血EOS計數(shù)與發(fā)生阻塞性肺疾病【支氣管擴張劑前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%預計值】的風險呈正相關(guān)；在從未吸煙、曾吸煙和現(xiàn)吸煙亞組中，這一相關(guān)性也是如此。丹麥的一項研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性氣道疾?。ò璺危┤巳褐醒狤OS計數(shù)和呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平較高與FEV1加速下降相關(guān)。這些結(jié)果提示，進一步明確EOS和2型炎癥在慢阻肺發(fā)生發(fā)展中的作用和意義是將來推進精準治療策略所亟須的。如上所述，經(jīng)典的2型細胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）等，一起促進炎癥細胞如EOS的趨化和外滲至氣道損傷部位。雖然這些細胞因子的作用存在明顯重疊，但它們的功能也有其特異性。例如，IL-5對于EOS前體在骨髓中的分化和成熟發(fā)揮關(guān)鍵作用，誘導其釋放到循環(huán)，延長其在循環(huán)和組織中的存活。IL-5對其他2型效應細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞也有類似作用。EOS在組織中存活2~5天，然后發(fā)生凋亡；如果微環(huán)境中含有促進EOS的細胞因子（如IL-5)，其存活可延長。IL-5的主要來源是Th2細胞；但是其他免疫細胞如ILC-2、肥大細胞和EOS也能產(chǎn)生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在氣道中的豐度要高于IL-4。IL-13主要通過調(diào)節(jié)杯狀細胞、黏液合成、氣道平滑肌細胞，引起黏液高分泌和氣道收縮性增加。IL-13還可以上調(diào)巨噬細胞和其他免疫細胞一氧化氮的產(chǎn)生。在高IL-13環(huán)境中（如哮喘）,FeNO濃度升高。與哮喘不同，大多數(shù)慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13單獨并不在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL-13還可通過誘導上皮細胞嗜酸性粒細胞趨化因子產(chǎn)生和釋放促進EOS趨化。在2型炎癥中，IL-4的主要功能是促進初始T細胞向Th2細胞分化。IL-4也增加內(nèi)皮細胞的黏附分子表達，促進EOS動員、附著到內(nèi)皮表面，向組織滲出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B細胞類別轉(zhuǎn)換和IgE產(chǎn)生，以及肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-4和IL-13增多能增加氣道黏膜表面的滲透性，還能誘導氣道內(nèi)的巨噬細胞向M2表型分化，活化轉(zhuǎn)化生長因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基質(zhì)中的纖維素沉積，引起氣道重構(gòu)。需要指出的是，盡管IL-4和IL-13都利用共同的γ鏈相關(guān)IL-4受體或α鏈（IL-4Rα）進行信號轉(zhuǎn)導，但只有IL-4能通過1型受體（IL-4Rα-γc）進行信號轉(zhuǎn)導，而IL-13是通過2型受體(IL4Rα-IL13Rα1）進行信號轉(zhuǎn)導。因此，同時消減IL-4和IL-13相關(guān)炎癥級聯(lián)反應的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同時關(guān)掉1型和2型受體的信號通路。二、2型炎癥作為慢性阻塞性肺疾病的可治療特質(zhì)以2型炎癥通路為靶點的生物制劑在慢阻肺治療中的臨床試驗結(jié)果可以說是"有喜有憂"。例如，前幾年發(fā)表的針對IL-5、IL-33和IL-33受體的Ⅲ期或II期臨床試驗結(jié)果并未取得預期效果?？紤]慢阻肺中2型炎癥的特點，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范圍甚或降低，單獨針對某一細胞因子的單抗可能療效有限，而更好的策略是阻斷IL-4Rα以同時靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤單抗（dupilumab）是一種人源化單克隆IgG4抗體，特異性結(jié)合IL-4和IL-13受體復合物IL-4Rα亞單位。在一項III期、雙盲、隨機對照試驗（BOREAS研究）中，研究者納入血EOS計數(shù)≥300/μl、在標準三聯(lián)（ICS/LABA/LAMA）治療基礎上仍有急性加重高風險的慢阻肺患者（n=939)，分別接受度普利尤單抗300mg皮下注射（n=468）或安慰劑(n=471)，每2周1次，持續(xù)52周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療顯著減少1年的中度或重度急性加重風險達30%,改善FEV1超過80ml，同時顯著減少癥狀，提高生活質(zhì)量。導致停藥的不良事件、嚴重不良事件以及導致死亡的不良事件在兩組無顯著性差異。在最新發(fā)表的重復性III期臨床試驗（NOTUS研究）中，上述獲益得到進一步證實。度普利尤單抗在兩項研究中明顯的療效獲益，帶來的問題是為什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向單一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型細胞因子的策略沒有產(chǎn)生療效。確切的答案目前還不清楚，推測可能與以下幾個問題有關(guān)。第一，慢阻肺的2型炎癥與重癥、未控制的哮喘是不同的，一個明顯的差異就是EOS的作用；哮喘患者的氣道內(nèi)存在明顯的EOS浸潤，而慢阻肺患者的氣道內(nèi)更突出的免疫細胞是中性粒細胞和巨噬細胞／單核細胞；而且對于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映氣道內(nèi)的EOS。第二，2型炎癥的炎癥信號非常復雜，存在很大程度的冗余性，或許單獨抑制IL-4或IL-13能下調(diào)氣道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重疊，僅通過抗體的抑制可能不足以把2型免疫壓制到產(chǎn)生有效的臨床意義的程度；而對于多條通路的聯(lián)合抑制，則有可能產(chǎn)生有臨床意義的治療結(jié)局。第三，考慮慢阻肺中2型炎癥的復雜性，要達到有意義的臨床治療反應，可能有必要靶向多個炎癥特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換、氣道高反應性、黏液高分泌等。第四，臨床研究納入的病例特征也是一個重要問題，度普利尤單抗的兩項研究都是納入血EOS較高的病例，目前進行的多個靶向2型炎癥的生物制劑臨床試驗也采用了類似的病例納入標準。無論如何，既然觀察到了臨床療效，就需要通過進一步研究明確抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康結(jié)局的機制；這將有助于促進新的生物標志物的研發(fā)，促進更為精準的表型分型和靶向治療，以及發(fā)現(xiàn)新的、效果更好的治療靶點?？傊壳罢J識到EOS在慢阻肺的作用遠不如哮喘顯著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型氣道炎癥，因此靶向EOS及其相關(guān)通路的治療策略，估計在慢阻肺療效可能有限。度普利尤單抗治療慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相關(guān)2型通路，會改善慢阻肺患者的健康結(jié)局。靶向其他2型細胞因子的治療策略仍值得期待，目前進行中的III期臨床試驗結(jié)果有待觀察。與其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致殘率和病死率仍在持續(xù)升高，迫切需要更為有效的治療策略。進一步認識慢阻肺中的2型炎癥通路，揭示在氣道炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子，進而開發(fā)新的治療藥物，是亟須推進的重要工作。綜上所述，治療慢性阻塞性肺疾病的新藥的療效還是有限的，需要臨床醫(yī)生根據(jù)研究成果謹慎使用和臨床實踐為慢阻肺患者服務。2024年12月11日
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 喹諾酮藥物具有抗菌譜廣、呼吸道濃度高、對非典型病原體效果好等諸多優(yōu)點，臨床上針對社區(qū)獲得性肺炎患者常常使用左氧氟沙星、莫西沙星藥物單藥治療。但是針對有慢阻肺、支氣管擴張等基礎疾病的肺炎患者，卻一般不建議使用莫西沙星治療，這是為什么呢？因為結(jié)構(gòu)性肺?。ㄈ缏璺?、支氣管擴張、肺纖維化等）患者發(fā)生肺部感染常由銅綠假單胞桿菌感染導致，所以經(jīng)驗性使用抗生素時需要兼顧覆蓋銅綠，喹諾酮類抗生素里對銅綠效果最好的為環(huán)丙沙星，其次是左氧氟沙星，莫西沙星基本無效。（原因涉及天然耐藥機制）說明：上述情況指的是無法確定致病菌前提下的經(jīng)驗用藥原則。如果有藥敏結(jié)果提示其他敏感菌感染（如肺炎球菌、流感嗜血桿菌等），則可以照常使用。2024年12月10日197
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戴然然副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科 患者朋友們大家好，我是來自上海瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥學科的戴然然醫(yī)生，希望我的科普內(nèi)容能為您帶來幫助。今天與大家分享的內(nèi)容是：“關(guān)于慢阻肺的常見疑問解答”近日，國家為慢阻肺患者批準了一種新的治療選擇：達必妥（度普利尤單抗）?；谫愔Z菲和再生元開展的臨床試驗，該試驗表明，生物制劑達必妥可以改善肺功能并顯著減少COPD惡化。在此之前達必妥已被批準用于過敏性哮喘和特應性皮炎等患者。關(guān)鍵詞：慢阻肺生物制劑達必妥（度普利尤單抗）是一種生物制劑，可阻斷2型炎癥的兩個關(guān)鍵來源，這是COPD發(fā)作的已知原因。它的作用是阻斷白細胞介素4(IL-4)和白細胞介素13(IL-13)，這是一種稱為細胞因子的蛋白質(zhì)，由免疫系統(tǒng)釋放，當你發(fā)生過敏反應時，細胞因子會觸發(fā)免疫反應。達必妥的目標是您在過敏反應（例如花粉）期間產(chǎn)生的炎癥反應中的受體，這種類型的炎癥稱為?2型炎癥，會觸發(fā)稱為嗜酸性粒細胞的免疫細胞的釋放。此外，它還阻斷與組胺釋放有關(guān)的部分途徑，組胺在產(chǎn)生打噴嚏和流鼻涕等過敏癥狀中起主要作用。達必妥治療慢阻肺的效果如何？達必妥的獲批主要是基于兩項具有里程碑意義的Ⅲ期臨床試驗BOREAS和NOTUS出色的臨床數(shù)據(jù)。該試驗研究了達必妥作為慢性阻塞性肺病的潛在治療方法。研究表明，達必妥將慢性阻塞性肺病的惡化減少了30%。這些患者病得很重，病情惡化的風險很高。而使用達必妥治療后除了病情惡化的大幅下降外，還報告了肺功能的顯著改善。換句話說，他們說他們能夠更容易地呼吸。而在此治療期間，他們的生活質(zhì)量也有所提高。具體信息如下：BOREAS和NOTUS兩項研究評估了達必妥對于中重度2型炎癥內(nèi)型慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)≥300個/μL）的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在所有患者都接受了最佳標準的吸入治療（幾乎所有患者都使用了三聯(lián)療法）的情況下，與安慰劑組相比，使用達必妥治療的患者在52周內(nèi)的中重度急性加重事件顯著減少：BOREAS研究中減少了30%，NOTUS研究中減少了34%。肺功能改善方面，BOREAS研究揭示，在治療的第2周，達必妥組患者的肺功能相較于安慰劑組已有顯著提升，并且這種改善效果能夠維持至第52周。具體來說，在第12周時，達必妥組患者的支氣管舒張劑使用前的一秒用力呼氣量（pre-BDFEV1）相較于基線增加了160毫升，而安慰劑組僅增加了77毫升，兩者之間的差異達到了83毫升。NOTUS研究也得出了與BOREAS相似的結(jié)果，均表明達必妥能夠為患者帶來快速且持久的肺功能改善。哪種類型的慢阻肺患者適合打達必妥達必妥治療慢阻肺研究的一個關(guān)鍵限定條件有助于確定哪類COPD患者將從達必妥治療中受益。參與的受試者均接受了血液中高水平嗜酸性粒細胞的持續(xù)2型炎癥篩查。因此根據(jù)這一標準，達必妥并不適用于所有慢性阻塞性肺病患者，達必妥目前僅針對于血嗜酸性粒細胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成年人患者。2024年11月12日1068
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趙云松主任醫(yī)師 云南省滇南中心醫(yī)院 急診科 ????慢性阻塞性肺疾病急性加重（acuteexacerbationofchronicobstructive?pulmonarydisease,AECOPD）早期預防、早期診斷和規(guī)范治療是臨床上一項重大而艱巨的任務。???慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）是一種異質(zhì)性肺部病變，其特征是慢性呼吸系統(tǒng)癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰），原因與氣道異常（支氣管炎、細支氣管炎）和(或)肺泡異常（肺氣腫）相關(guān)，通常表現(xiàn)為持續(xù)性、進行性加重的氣流阻塞。???定義：2023版GOLD提出AECOPD新定義為，AECOPD是一種急性事件，慢阻肺患者呼吸困難和(或)咳嗽、咳痰癥狀加重，癥狀惡化發(fā)生在14d內(nèi)，可能伴有呼吸急促和（或）心動過速，多因呼吸道感染、空氣污染造成局部或全身炎癥反應加重，或者因損傷氣道的其他原因所致。???診斷：AECOPD診斷建議應該包括下列方面：??（1）急性加重事件可能會危及生命，需要進行充分的評估和治療。??（2）對慢阻肺本身與伴隨疾病癥狀進行全面臨床評估，如肺炎、心力衰竭和肺血栓栓塞癥（pulmonarythromboembolism,PTE）等。??（3）癥狀評估。通過視覺模擬量表評價呼吸困難嚴重程度與咳嗽癥狀評分；記錄呼吸急促、心動過速等體征，結(jié)合痰量和顏色、呼吸窘迫（如使用輔助呼吸?。┚C合評估。??（4）實驗室檢查，如脈搏血氧儀、生化檢驗、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、C反應蛋白（C-reactiveprotein,CRP）和（或）動脈血氣分析（arterialbloodgas,ABG）等，從病生理角度評估其嚴重程度。(5)確定急性加重的原因［病毒和（或）細菌感染、環(huán)境因素及其他原因］。???病因：AECOPD最常見的病因是呼吸道感染，其他誘發(fā)因素包括吸煙、空氣污染、吸入過敏原、外科手術(shù)、應用鎮(zhèn)靜藥物等，而氣胸、胸腔積液、充血性心力衰竭、心律不齊、PTE等肺內(nèi)外并發(fā)癥或合并癥也是加重呼吸道癥狀的常見原因，需加以鑒別。目前認為病毒感染、空氣污染等因素加重氣道炎癥，進而誘發(fā)細菌感染是AECOPD主要發(fā)病機制。??1、病毒感染：GOLD指出病毒感染是AECOPD的主要觸發(fā)因素，幾乎50%AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染，常見病毒為鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒。??2、細菌感染：40%～60%的AECOPD患者可以從痰液中分離出細菌，最常見的3種病原體是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次為銅綠假單胞菌、革蘭陰性腸桿菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。??3、非典型病原體感染：非典型病原體也是AECOPD不容忽視的因素，其中肺炎衣原體是一個重要病原體。??4、環(huán)境因素：AECOPD也可以由非感染因素引起，如吸煙、大氣污染、吸入變應原等均可引起氣道黏膜水腫、平滑肌痙攣和分泌物增加。???除此之外，尚有一部分AECOPD患者發(fā)病原因不明。???診斷：主要依賴于臨床表現(xiàn)突然惡化，超過日常變異范圍，自行調(diào)整用藥不能改善，且通過臨床和（或）實驗室檢查能排除可以引起上述癥狀加重的其他疾病，如慢阻肺并發(fā)癥、肺內(nèi)外合并癥等。???臨床表現(xiàn)：主要癥狀是氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和（或）黏度改變以及發(fā)熱等。此外，還可出現(xiàn)心動過速、全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊亂等癥狀。鑒別診斷：嚴重性評估：結(jié)合癥狀、體征、ABG、穩(wěn)定期肺功能與既往AECOPD綜合研判。???建議AECOPD嚴重程度分級如下：（1）無呼吸衰竭：呼吸頻率20～30次/min；不使用輔助呼吸??；精神狀態(tài)無變化；低氧血癥可以通過鼻導管吸氧或文丘里面罩吸氧［吸入氧濃度（fractionofinspirationO2,FiO2）為28%～35%］而改善；PaCO2無增加。??（2）急性呼吸衰竭-不危及生命：呼吸頻率＞30次/min；使用輔助呼吸?。痪駹顟B(tài)無變化；低氧血癥可以通過文丘里面罩吸氧（FiO2為25%～30%）而改善；高碳酸血癥即PaCO2較基線升高，或升高至50～60mmHg（1mmHg=0.133kPa）。??（3）急性呼吸衰竭-危及生命：呼吸頻率＞30次/min；使用輔助呼吸??；精神狀態(tài)的急性變化；低氧血癥不能通過文丘里面罩吸氧或FiO2＞40%而改善；高碳酸血癥即PaCO2較基線值升高，或＞60mmHg或存在酸中毒（pH≤7.25）。???輔助檢查：實驗室檢查經(jīng)常被用于判斷臨床嚴重程度、鑒別診斷、指導治療及評估預后。包括血常規(guī)、PCT、CRP、ABG、心臟生物標志物（NT-proBNP和肌鈣蛋白）、D-二聚體、生化檢查、心電圖學評價、影像學檢查（X線、CT、CTPA等）、病原學檢查、肺功能測定（不推薦常規(guī)實施）。???嚴重程度評估與分級診療結(jié)合AECOPD嚴重程度、早期干預效果和（或）伴隨疾病嚴重程度的不同，可以分為門急診治療、住院治療或ICU治療。???Ⅰ級，門急診治療：80%AECOPD患者可以在門急診接受藥物治療，包括使用支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素和口服抗菌藥物等；Ⅱ級，普通病房住院治療：適用于重癥AECOPD，但無生命危險患者；Ⅲ級，ICU治療：嚴重AECOPD患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭或存在需立即進入ICU救治的肺內(nèi)外并發(fā)癥或合并癥。??基層診療與轉(zhuǎn)診：基層醫(yī)院醫(yī)師對AECOPD的診斷和治療負有首診責任，主要包括初步診斷分級和及時處理。一般不推薦遠距離轉(zhuǎn)診。三甲醫(yī)院要有標準配置的呼吸ICU。???基層醫(yī)療機構(gòu)緊急轉(zhuǎn)診指征如下：（1）高度懷疑為急性PTE導致的急性加重，基層醫(yī)療機構(gòu)無必需的醫(yī)療設備、技術(shù)診治。??（2）患者意識狀態(tài)改變，如出現(xiàn)嗜睡、譫妄或昏迷。??（3）無法糾正的呼吸衰竭，如SpO2＜92%，或呼吸困難持續(xù)不緩解。??（4）持續(xù)性癥狀性心律失常，藥物治療無法改善。????（5）循環(huán)血流動力學不穩(wěn)定，如低血壓狀態(tài)用藥后未改善。??（6）基層醫(yī)療機構(gòu)轉(zhuǎn)診前應該進行緊急處置。如對于AECOPD患者，首先抗感染治療并保持呼吸道通暢，控制性氧療與必要的呼吸支持；低血壓時應用血管活性藥物（如多巴胺、間羥胺）維持血壓穩(wěn)定；對于高度懷疑急性PTE者，應給予吸氧，暫時制動，如無抗凝禁忌證，可給予低分子量肝素皮下注射。???治療：AECOPD的特異性藥物治療仍然集中在抗菌藥、支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素等。????制性氧療氧療是AECOPD的基礎治療。無嚴重并發(fā)癥的AECOPD患者氧療后易達到滿意的氧合水平（PaO2＞60mmHg或SpO2＞90%）。但FiO2不宜過高，以防CO2潴留及呼吸性酸中毒。氧療30min后應復查動脈血氣，以滿足基本氧合又不引起CO2潴留為目標。????HFNC具有改善氣體交換和減少呼吸功、降低呼吸頻率、增加肺容量等生理優(yōu)勢。適應證：輕-中度呼吸衰竭（100mmHg≤PaO2/FiO2＜300mmHg，pH≥7.30）；輕度呼吸窘迫（呼吸頻率＞24次/min）；對常規(guī)氧療或NIV不能耐受或有禁忌證者。禁忌證：心跳呼吸驟停，需緊急氣管插管有創(chuàng)機械通氣，自主呼吸微弱，昏迷，重度Ⅰ型呼吸衰竭（PaO2/FiO2＜100mmHg），中重度呼吸性酸中毒及高碳酸血癥(pH＜7.30)。???支氣管舒張劑霧化吸入短效β2受體激動劑，或短效β2受體激動劑-短效抗膽堿能聯(lián)合制劑是AECOPD患者的主要治療方案。一般不推薦吸入長效支氣管舒張劑（β2受體激動劑或抗膽堿能藥物或聯(lián)合制劑）。但建議出院前盡早開始應用長效支氣管舒張劑，包括雙支氣管舒張劑、雙支氣管舒張劑+ICS（新三聯(lián)）。??短效支氣管舒張劑霧化溶液AECOPD時單用短效吸入β2受體激動劑或聯(lián)用短效抗膽堿能藥物是常用的治療方法，通常以吸入用藥為佳。臨床上常用的短效支氣管舒張劑霧化溶液如下：??（1）吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。霧化溶液5mg/ml。每日可重復4次。??（2）異丙托溴銨霧化吸入溶液。通常成人每次吸入500μg/2ml。??（3）吸入用復方異丙托溴銨溶液。霧化溶液2.5ml，含有異丙托溴銨0.5mg和硫酸沙丁胺醇3.0mg，維持治療2.5ml/次［29,81］，3～4次/d。對前列腺肥大患者可能導致尿潴留，應注意觀察。???靜脈使用甲基黃嘌呤類藥物（茶堿或氨茶堿）??目前由于靜脈使用甲基黃嘌呤類藥物（茶堿或氨茶堿）有顯著不良反應，GOLD報告和我國慢阻肺診治指南（2021年修訂版）已經(jīng)不建議單獨用于治療AECOPD。???糖皮質(zhì)激素AECOPD患者全身應用糖皮質(zhì)激素可縮短康復時間，改善肺功能（如FEV1）和氧合，降低早期反復住院和治療失敗的風險，縮短住院時間。口服糖皮質(zhì)激素與靜脈應用糖皮質(zhì)激素療效相當。通常外周血EOS增高的AECOPD患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應更好。AECOPD住院患者宜在應用支氣管舒張劑的基礎上，加用糖皮質(zhì)激素治療。能正常進食的患者建議口服用藥。???我國住院AECOPD患者多為潑尼松龍40mg/d，療程5～7d。重癥患者還可能會聯(lián)合霧化吸入布地奈德3～4mg/d。???抗菌藥物的應用：?????應用指征（1）呼吸困難加重、痰量增加和痰液變膿性3種癥狀同時出現(xiàn)；???（2）僅出現(xiàn)其中2種癥狀，但包括痰液變膿性；???（3）嚴重的急性加重，需要有創(chuàng)機械通氣或NIV。如果只有2種加重癥狀，但無痰液變膿性或者只有1種急性加重的癥狀時，一般不建議應用抗菌藥物。住院AECOPD患者應在抗菌藥物使用前送檢痰或氣管吸取物（機械通氣患者）行微生物培養(yǎng)，無膿性痰液患者不推薦常規(guī)痰培養(yǎng)，陽性率低且結(jié)果常不可靠。????應用途徑和時間藥物治療的途徑（口服或靜脈給藥）取決于患者的進食能力和抗菌藥物的藥代動力學，最好給予口服治療。呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效?？咕幬锏耐扑]治療療程為5～7d，嚴重感染、合并肺炎、支氣管擴張癥等適當延長抗菌藥物療程至10～14d。???初始抗菌治療的建議AECOPD患者通?？煞殖?組。A組：無銅綠假單胞菌感染危險因素；B組：有銅綠假單胞菌感染危險因素。???后者包括：（1）近期住院史。??（2）經(jīng)常（＞4次/年）或近期（近3個月內(nèi)）抗菌藥物應用史。??（3）氣流阻塞嚴重（穩(wěn)定期FEV1%pred＜30%）。??（4）應用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松＞10mg/d）。???AECOPD初始經(jīng)驗性抗感染藥物推薦：（1）對于無銅綠假單胞菌感染危險因素的患者，主要依據(jù)AECOPD嚴重程度、當?shù)啬退帬顩r、費用負擔和依從性綜合決定，可選用阿莫西林/克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。??（2）對于有銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌感染危險因素的患者，可選用環(huán)丙沙星或左氧氟沙星足夠劑量口服。重癥患者選擇環(huán)丙沙星和（或）有抗銅綠假單胞菌活性的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物，聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥物靜脈滴注。???我國AECOPD住院患者靜脈使用抗菌藥物非常普遍，經(jīng)驗性抗菌藥物選擇級別偏高，影響因素復雜，值得關(guān)注。???初始抗菌療效：抗菌治療既要關(guān)注患者的短期療效，又要盡量減少慢阻肺患者未來急性加重的風險，減少AECOPD的頻度，延長2次發(fā)作的間期，將下呼吸道細菌負荷降低到最低水平。初始經(jīng)驗治療反應不佳的可能原因：??（1）初始經(jīng)驗治療未能覆蓋致病微生物，如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、不動桿菌和其他非發(fā)酵菌。??（2）長期使用糖皮質(zhì)激素的患者誘發(fā)真菌感染。??（3）高度耐藥菌感染，包括耐藥肺炎鏈球菌。??（4）機械通氣患者并發(fā)院內(nèi)感染。??（5）非感染因素，如PTE、心力衰竭等影響治療效果。???通常應采取的處理措施包括：（1）尋找治療無效的非感染因素；???（2）重新評價可能的病原體；??（3）更換抗菌藥物，使之能覆蓋銅綠假單胞菌、耐藥肺炎鏈球菌和非發(fā)酵菌，或根據(jù)微生物學檢測結(jié)果對新的抗菌藥物治療方案進行調(diào)整。???關(guān)于抗病毒治療：不推薦AECOPD患者進行經(jīng)驗性抗流感病毒治療，包括鼻病毒。僅僅在出現(xiàn)流感癥狀（發(fā)熱、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染）時間＜2d并且正處于流感暴發(fā)時期的AECOPD高危流感患者方可嘗試使用。???其他治療：在出入量和血電解質(zhì)監(jiān)測下適當補充液體和電解質(zhì)；注意維持液體和電解質(zhì)平衡；注意營養(yǎng)治療，對不能進食者需經(jīng)胃腸補充要素飲食或給予靜脈高營養(yǎng)；注意痰液引流，積極排痰治療（如刺激咳嗽、叩擊胸部、體位引流等方法）；識別并治療伴隨疾?。ü跔顒用}粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高血壓等并發(fā)癥）及并發(fā)癥（休克、彌漫性血管內(nèi)凝血和上消化道出血等）。???機械通氣目的：（1）糾正嚴重的低氧血癥，改善重要臟器的氧供應；（2）治療急性呼吸性酸中毒，糾正危及生命的急性高碳酸血癥；（3）緩解呼吸窘迫；（4）糾正呼吸肌的疲勞；（5）降低全身或心肌的氧耗量。???NIV適應證和禁忌證ERS/ATSAECOPD管理指南強烈推薦AECOPD住院患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重時，NIV作為AECOPD呼吸衰竭首選呼吸支持策略。???常用NIV通氣模式包括：持續(xù)氣道正壓、壓力/容量控制通氣、比例輔助通7壓力支持通氣（pressuresupportventilation,PSV）+呼氣末正壓，其中以雙水平正壓通氣模式最為常用。???參數(shù)調(diào)節(jié)采取適應性調(diào)節(jié)方式：呼氣相壓力從2～4cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）開始，逐漸上調(diào)壓力水平，以盡量保證患者每一次吸氣動作都能觸發(fā)呼吸機送氣；吸氣相壓力從8～12cmH2O開始，待患者耐受后再逐漸上調(diào)，直至達到滿意的通氣水平，或患者可能耐受的最高通氣支持水平（一般20～25cmH2O）。???NIV治療AECOPD時的監(jiān)測：NIV開始治療后1～2h是評估的最重要時期，應根據(jù)患者的臨床狀態(tài)和ABG進行評估。???治療成功的標志是酸中毒和高碳酸血癥的改善???有創(chuàng)通氣?近年來，有創(chuàng)通氣越來越多的作為AECOPD呼吸衰竭無創(chuàng)通氣的補救措施。極重度慢阻肺患者使用有創(chuàng)機械通氣的影響因素包括突發(fā)事件的可逆性、患者自身意愿以及是否具備重癥監(jiān)護設施。主要風險包括呼吸機相關(guān)性肺炎（尤其是多重耐藥菌感染）、氣壓傷、氣管切開和呼吸機依賴的風險。???AECOPD并發(fā)呼吸衰竭時有創(chuàng)通氣指征：???模式選擇常用的通氣模式包括輔助控制通氣、同步間歇指令通氣（synchronizedintermittentmandatoryventilation，SIMV）和PSV，也可試用一些新型通氣模式，如比例輔助通氣等。其中SIMV+PSV和PSV已有較多的實踐經(jīng)驗，目前臨床最為常用。???參數(shù)調(diào)節(jié)有創(chuàng)通氣時核心參數(shù)設置包括：（1）潮氣量或氣道壓力：目標潮氣量達到7～9ml/kg即可，或使平臺壓不超過30cmH2O和（或）氣道峰壓不超過35～40cmH2O，以避免DPH的進一步加重和氣壓傷的發(fā)生；同時要配合一定的通氣頻率以保證基本的分鐘通氣量，使PaCO2逐漸恢復到緩解期水平，以避免PaCO2下降過快而導致的超射性堿中毒的發(fā)生。??（2）通氣頻率：需與潮氣量配合以保證基本的分鐘通氣量，同時注意過高頻率可能導致DPH加重，一般10～15次/min即可。??（3）吸氣流速：通常選擇較高的吸氣流速（60～100L/min），以實現(xiàn)吸呼比達到1∶2或1∶3，延長呼氣時間，同時滿足AECOPD患者較強的通氣需求，降低呼吸功耗，改善氣體交換。AECOPD常用的流速波形主要是遞減波，偶爾用方波和正弦波。??（4）PEEPe：加用適當水平的PEEPe可以降低AECOPD患者的氣道與肺泡之間的壓差。控制通氣時PEEPe一般不超過PEEPi的80%，否則會加重DPH。如果無法測定PEEPi，可設置PEEPe為4～6cmH2O。??（5）FiO2：AECOPD通常只需要低水平的FiO2就可以維持基本的氧合。若需要更高水平的FiO2來維持患者基本的氧合，提示存在某些合并癥和（或）并發(fā)癥，如肺炎、肺不張、PTE、氣胸和心功能不全等。???有創(chuàng)通氣過程中，應評估AECOPD的藥物治療反應以及有創(chuàng)通氣呼吸支持的效果，評估患者自主呼吸能力和排痰狀況。同時盡可能保持患者自主呼吸存在，縮短機械控制通氣時間，從而避免因呼吸肌損傷導致的呼吸機依賴，減少撤機困難。???有創(chuàng)呼吸支持序貫無創(chuàng)呼吸支持：肺部感染得以控制，膿性痰液轉(zhuǎn)為白色且痰量明顯下降、肺部啰音減少、臨床情況表明呼吸衰竭獲得初步糾正后，如果FiO2＜40%，血氣接近正常，pH＞7.35，PaCO2＜50mmHg，通?？梢钥紤]拔管，切換成為無創(chuàng)通氣呼吸支持。有創(chuàng)-無創(chuàng)序貫通氣策略有助于早日拔管，減少呼吸機相關(guān)性肺炎的發(fā)生。??并發(fā)癥處理并發(fā)心力衰竭和心律失常：AECOPD并發(fā)右心衰竭時，有效地控制呼吸道感染，應用支氣管舒張劑，改善缺氧和高碳酸血癥，適當應用利尿劑，?？煽刂朴倚乃ソ撸ǔo需使用強心劑。???并發(fā)PTEAECOPD并發(fā)PTE的診斷和治療都比較困難，可疑患者需同時處理AECOPD和PTE。預防策略??對臥床、紅細胞增多癥或脫水的AECOPD患者，無論是否有血栓栓塞性疾病史，均需考慮使用肝素或低分子量肝素抗凝治療。???合并肺動脈高壓和右心功能不全臨床路徑要求可疑肺源性心臟病患者應進行超聲心動圖檢測。AECOPD相關(guān)肺動脈高壓目前暫無特異性治療方法。肺動脈高壓指南不推薦血管擴張劑靶向藥物治療慢阻肺合并肺動脈高壓。???主要是該類藥物會抑制低氧引起的肺血管收縮，從而損害氣體交換，使通氣/灌注比例失調(diào)惡化，進一步加重低氧血癥，加劇臨床癥狀。2022年歐洲指南明確指出：肺部疾病合并肺動脈高壓最佳治療仍然是治療基礎肺部疾病。??出院標準：（1）主診醫(yī)師認為患者適合家庭照護；（2）患者完全明白出院后使用藥物與正確用法，如能夠獨立使用，或者在家人協(xié)助下正確使用吸入支氣管舒張劑；（3）如果以前沒有臥床，需能在室內(nèi)行走；（4）能夠進食，且呼吸困難程度不影響睡眠；（5）臨床癥狀與ABG穩(wěn)定12～24h或以上；（6）隨訪和家庭護理計劃安排妥當（如隨訪基層社區(qū)醫(yī)師、家庭醫(yī)療等）。???AECOPD患者出院時，應該已明確制定了有效的長期家庭維持治療方案，包括長期家庭氧療、家庭無創(chuàng)呼吸機使用必要性與方法。???對藥物吸入技術(shù)進行再次培訓，安排出院4～8周后隨訪，提供并發(fā)癥的研判、緊急處理和隨訪計劃。??預防：來源：基本公共衛(wèi)生服務項目宣傳平臺2023年11月22日447
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 重磅：以廣醫(yī)呼研院周承志、秦茵茵、趙微、梁振宇、李敏、劉丹等中國專家為主撰寫的2023國際專家共識：肺癌合并慢性阻塞性肺疾病的診斷和治療文獻見：ZhouC,QinY,ZhaoW,etal.Internationalexpertconsensusondiagnosisandtreatmentoflungcancercomplicatedbychronicobstructivepulmonarydisease.TranslLungCancerRes.2023Aug30;12(8):1661-1701.doi:10.21037/tlcr-23-339.Epub2023Aug24.肺癌合并慢性阻塞性肺疾病診斷和治療的國際專家共識背景:肺癌合并慢性阻塞性肺疾病(LC-COPD)是一種常見的共存病，它們相互作用對臨床具有重大挑戰(zhàn)。然而，目前對LC-COPD的診斷和治療尚缺乏共識。方法:召集由腫瘤學、呼吸醫(yī)學、放射學、介入醫(yī)學和胸外科專家組成的專家組。專家組對目前有關(guān)LC-COPD的證據(jù)進行了全面回顧。經(jīng)過充分的討論，專家組達成了17項推薦的共識，70%以上同意加強LC-COPD的管理并優(yōu)化對這些患者的護理。結(jié)果:17篇陳述重點闡述了發(fā)病機制(n=2)，一般策略(n=4)，以及在COPD(n=2)和肺癌(n=9)中的臨床應用。這些陳述為LC-COPD的早期篩查和治療選擇、肺癌和COPD在治療中的相互作用以及治療過程中的注意事項提供了指導。這一共識還強調(diào)在LC-COPD的管理中以患者為中心和個性化的治療。結(jié)論：共識強調(diào)了對LC-COPD患者需要同時治療肺癌和COPD，同時注意到這兩種情況對治療和不良反應監(jiān)測的相互影響。關(guān)鍵詞:肺癌;慢性阻塞性肺疾病(COPD);同步治療引言肺癌和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是兩個主要的公共衛(wèi)生問題和關(guān)注點。肺癌是死亡率最高的癌癥，在2020年全世界造成180萬例死亡，占所有癌癥死亡的18%。根據(jù)最近的流行病學調(diào)查(2)，COPD已經(jīng)成為全球第三大主要的死亡原因，并且其患病率將繼續(xù)上升。據(jù)估計，到2060年，超過540萬人群將死于COPD(3)。大多數(shù)發(fā)展為肺癌的人群是老年人，且有吸煙史，大約40-70%的肺癌患者也患有COPD（4）。肺癌合并COPD的更多信息已添加到2021年阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)指南中。肺癌合并慢性阻塞性肺?。↙C-COPD）的診斷和治療引起了醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。早在1975年，COPD就被認為是肺癌的危險因素。COPD患者發(fā)生肺癌的可能性比正常肺功能人群高3～6倍(5)。每年約0.8–2.7%的COPD患者發(fā)展為肺癌(6)，這種相關(guān)性可能與吸煙無關(guān)(7)。據(jù)報道COPD是從不吸煙者發(fā)生肺癌的獨立風險因素(8)。癌癥患者每年的COPD死亡率在上升，而肺癌患者的這一趨勢更加明顯。COPD是肺癌患者非癌性死亡的第二大原因(9)。相反，肺癌也是COPD患者的重要死亡原因，近40%的COPD患者在被診斷出肺癌后1年內(nèi)死亡。肺癌占所有COPD相關(guān)死亡的33%(6)。不幸的是，僅一小部分LC-COPD患者得到正確的診斷和治療(10):僅7.1%的患者得到精確和全面的診斷，僅28–35%的LC-COPD患者接受標準化治療。研究已證實標準化的COPD治療聯(lián)合肺癌治療可改善LC-COPD患者的預后(11，12)。COPD可能影響肺癌治療的選擇，增加不良反應的風險。研究表明，COPD與肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥和治療相關(guān)不良反應發(fā)生率增加相關(guān)(13，14)。肺癌的存在也可能影響COPD的治療，這兩種疾病的治療之間可能存在藥物相互作用。肺癌和COPD共存使得治療更加復雜化且具有挑戰(zhàn)性。沒有足夠的有關(guān)LC-COPD最佳管理和治療方案的數(shù)據(jù)，也沒有達成共識或標準化的方案。此外，對于這種疾病還沒有完善的診斷或治療指南。因此，中華醫(yī)學會肺癌和COPD學組在廣泛討論后制定了這一共識文件。方法??這一共識基于現(xiàn)有高質(zhì)量的臨床證據(jù)和專家小組廣泛認可的臨床經(jīng)驗。這份文件由周承志、秦茵茵、趙微、梁振宇、李敏、劉丹等六位專家起草。推薦草案和推薦強度提交給初步共識專家小組(PCEP)進行審議和批準，至少70%的一致性包含在初稿中。PCEP包括來自腫瘤學、呼吸醫(yī)學、放射學、介入醫(yī)學和胸外科的專家，由7個小組討論和修改每個主題的內(nèi)容。初步共識形成了17項推薦。未參加初步專家共識的專家再次被邀請進行進一步修改。經(jīng)過反復修改，最終形成了這個共識文件。?目標人群為患有LC-COPD的成人(≥18歲)。這一共識的目標受眾是在一級、二級和三級醫(yī)療機構(gòu)診斷和治療LCCOPD患者的臨床醫(yī)生，如腫瘤學家、呼吸專家、放射治療師、胸外科醫(yī)生、介入放射科醫(yī)生等。對PubMed、EMBASE、WanfangData和中國國家知識基礎設施(CNKI)數(shù)據(jù)庫中截至2023年3月31日發(fā)表的文章進行了文獻檢索。使用的關(guān)鍵詞包括:肺癌、體力狀態(tài)(PS)、共存病、并發(fā)癥、不良事件(AEs)、化療、放療、手術(shù)、介入治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫檢查點抑制劑(ICIs)、支持治療、慢性阻塞性肺疾病、肺功能、抗生素、吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、長效β2受體激動劑(LABAs)、長效毒蕈堿受體拮抗劑(LAMAs)和無創(chuàng)通氣。本共識文件中的證據(jù)水平和推薦等級基于牛津循證醫(yī)學中心的證據(jù)水平。發(fā)病機制?共識1:肺癌和COPD具有共同的風險因素—吸煙、空氣污染、職業(yè)粉塵暴露和既往肺病史都是肺癌和COPD的風險因素(證據(jù)等級:1a)吸煙?根據(jù)Fang等(15)報道在中國，吸煙是COPD高發(fā)病率最重要的風險因素。大量吸煙(包-年)與COPD高風險相關(guān)。與此同時，吸煙也顯著增加肺癌的風險。一項基于19項前瞻性隊列研究的Meta分析(16)顯示，既往吸煙者發(fā)生和死于肺癌的風險分別為從不吸煙者的4.06倍[95%可信區(qū)間(CI):3.13-5.26]和4.10倍(95%CI:3.14-5.36)，而當前吸煙者發(fā)生和死于肺癌的風險分別為從不吸煙者的13.1倍(95%CI:9.90-17.30)和11.5倍(95%CI:8.21-16.10)。吸煙與患癌癥的風險之間也存在正性劑量-反應相關(guān)性（17）?？諝馕廴綜OPD與顆粒物(PM)污染、生物燃料煙霧或二手煙暴露以及有害氣體污染(例如臭氧)有關(guān)。例如，已發(fā)現(xiàn)PM2.5(顆粒物<2.5μm)濃度的增加與COPD的患病率增加和肺功能的快速下降顯著相關(guān)，當PM2.5濃度>35μg/m3時，COPD發(fā)生的風險顯著增加(18)。一項基于25年以上隊列研究的Meta分析顯示PM2.5暴露與全因和特異性肺癌死亡率顯著相關(guān)(19)。此外，生物燃料煙霧與COPD和肺癌的發(fā)生和疾病相關(guān)的特異性死亡率相關(guān)(20)。職業(yè)性粉塵暴露??不同類型的粉塵，包括無機粉塵(例如煤灰、二氧化硅和石棉粉塵)和有機粉塵(例如紡織粉塵)可能增加COPD的發(fā)生風險(21-23)。職業(yè)性粉塵暴露劑量、濃度和持續(xù)時間越高，患COPD的風險就越高(22)。而且，職業(yè)性粉塵暴露也與肺癌的發(fā)生和死亡密切相關(guān)。Li等(24)報道煤礦工人肺癌死亡率是沒有或很少有粉塵暴露人群的1.16倍(95%CI:1.03–1.30)。每增加100根纖維-年/mL的石棉暴露，肺癌所致死亡的風險增加1.66倍(95%CI:1.53-1.79)(25)。已發(fā)現(xiàn)紡織粉塵與肺癌發(fā)病風險增加相關(guān)。既往肺部疾病COPD患者的慢性支氣管炎與頻繁的急性加重[比值比(OR):4.0，95%CI:2.7–5.9]和死亡率增加[危險比(HR):2.16;95%CI:1.12–4.17]相關(guān)(26)。Fan等(27)研究發(fā)現(xiàn)，既往有慢性支氣管炎的患者其肺癌風險增加(風險比:1.50，95%CI:1.24–1.81)，尤其是鱗狀細胞癌風險增加(風險比:1.57，95%CI:1.19-2.09)。前瞻性觀察性研究顯示活動性哮喘患者COPD急性加重的風險約為非哮喘患者的12.5倍(95%CI:6.84–22.84)。Fan等(27)發(fā)現(xiàn)哮喘病史與小細胞肺癌(SCLC)風險增加相關(guān)(校正HR:2.56;95%CI:1.38–4.75)。此外，既往結(jié)核病史與COPD發(fā)生顯著相關(guān)(OR:3.05，95%CI:2.42–3.85)(29)，而結(jié)核病是從未吸煙的亞洲女性發(fā)生肺癌的風險因素(OR:1.31，95%CI:1.03–1.66)(30)。????共識2：COPD和肺癌的發(fā)生和發(fā)展都是涉及多種因素的復雜過程，可能由相同的病理生理機制引起，包括但不限于氧化應激、慢性炎癥、細胞衰老、端?？s短、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）遺傳易感性和表觀遺傳學（證據(jù)水平：2a）?氧化應激吸入暴露能增強氧化應激，引起機體氧化-抗氧化失衡，導致氣道和肺組織損傷，從而導致氣道上皮細胞重構(gòu)。先天免疫的改變、粘液分泌過多以及氣道上皮微環(huán)境減少（直徑<2mm）中的纖毛功能障礙有助于COPD的發(fā)病和進展（31）。此外，氧化應激通過引起DNA損傷、抑制DNA修復、促進細胞增殖促進了肺癌的發(fā)生和發(fā)展(32-35)。慢性炎癥?慢性炎癥在COPD的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用:(I)它可以引起支氣管和細支氣管壁的結(jié)構(gòu)性損害和肺間質(zhì)的彈性纖維的破壞;(II)激活的炎癥細胞可以誘導氣道上皮細胞中的杯狀細胞化生和粘液的過度分泌;(III)通過觸發(fā)巨噬細胞基質(zhì)金屬蛋白酶和中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放以及α1抗胰蛋白酶的失活，其可以引起肺結(jié)締組織彈力蛋白的破壞，從而導致COPD的發(fā)生(36);(IV)慢性炎癥也可以導致慢性有絲分裂，增加DNA損傷，促進支氣管肺泡干細胞/祖細胞，從而誘導腫瘤的突變、增殖、抗凋亡、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，也通過微環(huán)境中的炎癥介質(zhì)分泌免疫抑制因子，從而誘導腫瘤的發(fā)生(37-41)。?細胞衰老?已發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺病患者肺部累積了衰老細胞，如肺泡上皮細胞和內(nèi)皮細胞。細胞衰老通過氧化應激、端?？s短、線粒體功能障礙、哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)信號通路的激活、抗衰老化合物的減少、干細胞耗竭和DNA修復缺陷等機制參與COPD的發(fā)生(42)。此外，衰老細胞分泌大量分子[統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）]，包括炎性細胞因子和趨化因子，從而促進腫瘤發(fā)生（43）。?端?？s短???端粒是染色體末端DNA重復序列的區(qū)域。端粒長度已被證明隨著細胞分裂而逐漸縮短。吸煙加速了與年齡相關(guān)的端?？s短，累積煙草煙霧暴露量（包-年）和端粒長度之間存在劑量效應相關(guān)性，暴露量越高，端粒長度越短（44）。在COPD患者中，端粒保護蛋白1（TPP1）的減少通過sirtuin1脫乙酰酶導致端粒損耗和細胞衰老（45）。在癌癥中，TPP1能介導端粒酶-端粒募集途徑，合成端粒DNA，將端粒維持在相對穩(wěn)定的長度，并確保細胞快速增殖和細胞永生（46）。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)?吸煙誘導氧化應激可通過激活wingless/integrated(Wnt)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和其他信號通路促進支氣管上皮細胞EMT，從而導致COPD的氣道重塑(47，48)。同時，由TGF-β信號通路介導的EMT在肺癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中也是一個重要的過程(49，50)。遺傳易感性?許多與COPD和肺癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)已被證實，包括SERPINA1(編碼α1抗胰蛋白酶)、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、細胞色素P450亞科1(CYP1A1)、環(huán)氧水解酶1(EPHX1)、膽堿能受體、神經(jīng)元煙堿、α多肽3(CHRNA3)和CHRNA5(51)。這些易感基因可能與LC-COPD的發(fā)病機制有關(guān)。????表觀遺傳學改變???????DNA甲基化[例如包含卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域37(CCDC37)和微管相關(guān)蛋白1B(MAP1B)]和非編碼RNA(如miR-21)在COPD和肺癌的分子發(fā)病機制中起著重要作用。例如，miR-21水平與肺功能呈負相關(guān)，是COPD嚴重程度的一個有用的標記物(52)。此外，miR-21在調(diào)節(jié)NSCLC細胞的遷移和侵襲中也起著重要作用(53)。??一般策略共識3：對于具有肺癌高危因素的COPD患者，應在COPD標準化治療的基礎上每年進行低劑量計算機斷層掃描隨訪，以便在發(fā)生肺癌時早期診斷（推薦類別：A；證據(jù)等級：1a）??????????美國預防服務工作組(USPSTF)推薦每年對50-80歲且具有20包-年吸煙史、當前吸煙或在過去15年內(nèi)戒煙的成人進行低劑量計算機斷層掃描(LDCT)肺癌篩查，這可以顯著降低肺癌死亡的相對危險度(RR)（54）。中國早期肺癌診斷專家共識(第2023版)(55)指出，肺癌高危人群年齡至少為40～80歲，并包括以下危險因素:(I)累計吸煙指數(shù)≥20包年;(II)環(huán)境或職業(yè)暴露（氡、硅、鎘、砷、鈹、鉻、鎳、石棉、柴油煙霧、煙灰、放射性元素）;(III)一級親屬的肺癌家族史;(IV)COPD、彌漫性肺纖維化或陳舊性肺結(jié)核;(V)既往惡性腫瘤史;(VI)長期吸入二手煙(家庭或室內(nèi)工作場所，>2h/d，至少10年)或長期廚房油煙暴露。大量研究表明(56，57)與常規(guī)劑量CT相比，LDCT不僅能減少放射量，而且也能檢測到微小病灶。肺癌在早期階段缺乏特異性癥狀或臨床表現(xiàn)，LDCT可顯著提高肺結(jié)節(jié)的檢出率，從而提高早期肺癌的診斷率，降低病死率。COPD患者(表現(xiàn)為氣流阻塞或肺氣腫)發(fā)生肺癌的風險較高(58，59)。COPD人群中肺癌篩查有助于提高肺癌診斷率，同時減少過度診斷(60，61)。已有研究將該人群納入肺癌篩查候選人群(58，62)，并發(fā)現(xiàn)這一策略，結(jié)合國家肺篩查試驗(NLST)標準和肺氣腫篩查結(jié)果，顯著提高肺癌的檢出率，減少漏診的肺癌。de-Torres等(63)研究了LDCT篩查對輕中度COPD患者肺癌死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)篩查組的肺癌發(fā)病率和死亡率顯著低于對照組(患有COPD但未進行肺癌篩查的患者)。另一項研究(64)分析了不同程度COPD(主要是中重度COPD)的預后，發(fā)現(xiàn)12%的患者死于肺癌。然而，對18463例NLST參與者進行的二次分析顯示GOLDIII-IV級患者不能從肺癌篩查中獲益(65)。根據(jù)GOLD2023指南，推薦對50-80歲且具有吸煙20包/年史、當前吸煙或在過去15年內(nèi)戒煙的成年人每年進行LDCT肺癌篩查。然而，對于那些戒煙超過15年，或具有嚴重限制其預期壽命的健康問題，然而，對于那些戒煙超過15年的患者，或有嚴重限制其預期壽命的健康問題，或有能力或愿意施行根治性肺手術(shù)的患者，應停止篩查。對于從不吸煙的COPD患者，不推薦每年進行LDCT篩查，因為篩查的潛在危害似乎大于發(fā)現(xiàn)早期癌癥的潛在獲益。因此，我們推薦對具有高危因素的COPD患者中每年進行LDCT肺癌篩查，以便盡早診斷和治療肺癌。共識4：診斷為肺癌且有高危險因素的患者應盡快進行肺功能檢查及其他相關(guān)檢查，及時診斷和治療COPD（推薦類別：A；證據(jù)等級：2a）肺癌的病程可能與COPD確診的時間和確診時疾病的嚴重程度有關(guān)?！爸袊伟┖Y查和管理專家共識”(50)將共存COPD的肺癌患者定義為肺癌高危人群，并提出COPD的存在是肺癌患者預后不良的預測因子。Turner等（66）進行的一項前瞻性研究揭示了癌癥死亡率與肺氣腫之間的顯著相關(guān)性。在一項大型研究(67)中，COPD患者與非COPD患者比較其發(fā)生肺癌的可能性高11倍(OR:11.47，95%CI:9.38-14.02)。一項Meta分析（68）表明，存在COPD和肺氣腫是肺癌患者生存率較低的強預測因素，在監(jiān)測和管理肺癌時應考慮早期疾病適應癥。根據(jù)Lin等（69）的研究，COPD分期對于制定LC-COPD患者的臨床治療方案很有價值，應對肺癌患者進行常規(guī)肺功能檢測和定期隨訪，以實現(xiàn)COPD的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療。因此，我們推薦肺癌患者應盡可能進行肺功能檢查以排除存在COPD或獲得COPD的早期診斷。此外，應及時監(jiān)測肺癌患者肺功能的變化，以便及時調(diào)整治療方案，延緩肺癌的進展，減少AEs，并改善預后。共識5:肺癌和COPD治療的管理策略應包括基于肺癌和COPD的進展和嚴重程度、個體情況和干預的優(yōu)先次序(推薦類別:A;證據(jù)水平:2a)吸煙(包括主動和被動吸煙)是LC-COPD的主要和最常見的風險因素。一項研究表明，開始吸煙的年齡越小，吸煙史越長，吸煙越多，肺癌的死亡率就越高（70）。一項隨訪31年的隊列研究顯示，在每天吸煙≥15支的個體中，吸煙減少50%可顯著降低肺癌的風險。戒煙14.5年后，COPD患者的肺功能和生存率有所改善(71)。因此，戒煙是預防LC-COPD進展和提高生存率的最有效的干預方法(72)。肺癌的預后隨著COPD嚴重程度的增加而惡化。因此，對LC-COPD患者進行抗腫瘤治療期間，應關(guān)注COPD嚴重程度的變化(73)。Qin等的回顧性研究(74)顯示，在COPD標準化治療基礎上增加抗腫瘤治療可改善LC-COPD患者的生活質(zhì)量和預后。Wang等(11)證實在無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)方面，COPD治療聯(lián)合抗腫瘤治療優(yōu)于單純腫瘤治療。另一項研究發(fā)現(xiàn)，接受COPD治療的LC-COPD患者與未患COPD的肺癌患者之間的OS無顯著性差異(12)。因此，應更多關(guān)注LC-COPD患者的COPD治療。除了抗腫瘤治療，不同的COPD分級需要按照GOLD指南治療，靶向藥物需要分別在COPD急性加重期和穩(wěn)定期使用，以獲得最佳療效。在實踐中，根據(jù)患者東方合作腫瘤組（ECOG）PS評分的差異制定肺癌治療方案，可能會直接受到肺部并存病的影響。一些常見的病因和并存病[例如，大氣道病變、肺栓塞、特發(fā)性肺纖維化（IPF）和COPD急性加重期（AECOPD）]對PS評分有嚴重影響，如果不及時治療，可能嚴重影響治療決策甚至生存率（75）。Zhou等（76）提出，LC-COPD患者由于肺功能差和COPD引起的復雜并存病，可能不能接受最佳的抗腫瘤治療。在韓國進行的一項真實世界的研究中（77），8014例NSCLC患者中有113人患有肺栓塞（PE）；結(jié)果顯示，未接受常規(guī)抗凝治療的患者的死亡率是接受常規(guī)抗凝治療患者的4.1倍。因此，對LCCOPD患者來說，控制和治療共存病或并發(fā)癥至關(guān)重要，而肺癌及其并存病分別代表治療決策“矛盾”的主要方面和次級方面。在大多數(shù)病例中，肺癌是主要的矛盾體;然而，在疾病的特定階段，并存病也需要緊急處理，因此，主要矛盾和次要矛盾可以相互轉(zhuǎn)化。臨床上，任何時候都應充分考慮這兩種情況。應優(yōu)先考慮尖銳矛盾或者說主要矛盾，但也要考慮次要矛盾?！爸委煼伟┖虲OPD”策略可以打破惡性循環(huán)，最大限度地提高臨床獲益。共識6：肺癌和COPD均為慢性進行性疾病，具有異質(zhì)性。應盡可能動態(tài)監(jiān)測LC-COPD患者的病理類型、基因狀態(tài)、免疫狀態(tài)和肺功能變化(推薦分類:A;證據(jù)等級:2a)?Zhou等在第1版重癥肺癌國際共識(78)中指出動態(tài)和精確的監(jiān)測可以及時識別那些可能從治療獲益的肺癌患者。大多數(shù)肺癌表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，全身抗腫瘤治療后基因和/或腫瘤狀態(tài)可能會發(fā)生改變。因此，僅根據(jù)初始標本中的病理結(jié)果和基因狀態(tài)進行后續(xù)治療可能不合適（79，80）。Li等(81)發(fā)現(xiàn)相當多的患者死于疾病進展或獲得性藥物耐藥。因此，重要的是在整個治療過程中動態(tài)監(jiān)測腫瘤的病理類型和基因狀態(tài)，以便能夠及時調(diào)整藥物。同時，以循環(huán)腫瘤細胞(CTC)(82)和循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)監(jiān)測為指導的個體化治療具有顯著的臨床價值(83)。使用新一代測序(NGS)無創(chuàng)ctDNA分析能動態(tài)監(jiān)測腫瘤克隆進化和揭示潛在的耐藥機制。Xu等（84）證實血清外泌體miRNA可作為NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移液體活檢中的新生物標志物。液體活檢具有侵入性低、重復性好的優(yōu)點；作為組織活檢的一種補充手段，它將使動態(tài)檢測成為可能，并更加全面（85-87）。已發(fā)現(xiàn)肺癌的預后與COPD的嚴重程度呈正相關(guān)(73)，因此需要重視COPD的進展和分期。NLST研究表明，伴有肺功能改變的肺癌更具侵襲性(60)。因此，腫瘤治療期間應該動態(tài)監(jiān)測肺功能的變化。在《慢性阻塞性肺疾病診斷和治療指南》(2021年修訂版)（36）中，F(xiàn)EV1/FVC比值為60-80%的患者應在3個月后接受隨訪試驗，以確定FEV1/FVC是否仍然低于70%;出院后12-16周應進行肺功能的隨訪研究。因此，推薦在藥物治療期間對于呈進行性疾病的LC-COPD患者應盡可能頻繁地進行病理活檢、基因檢測和免疫狀態(tài)檢測，以確定腫瘤的病理類型、基因突變和免疫狀態(tài)的變化，以便及時調(diào)整藥物治療。在治療前和藥物治療每2個療程后(至少每3個月一次)均應進行肺通氣評估。對于肺順應性異常和嚴重不可逆性氣流阻塞的中重度COPD患者，在進行肺通氣檢測期間也應進行肺彌散檢測。聯(lián)合進行這兩種檢測將有助于合理調(diào)整COPD藥物。臨床應用共識共識7：在肺癌治療期間穩(wěn)定的COPD。推薦以支氣管擴張劑為基礎的吸入治療，對于個體患者應根據(jù)其臨床癥狀、肺功能、急性加重風險、并存病和外周血嗜酸粒細胞計數(shù)定期評估和調(diào)整。此外，還應進行非藥物治療（如戒煙、避免有害因素暴漏、接種疫苗、呼吸康復和氧氣治療）(推薦分類:A;證據(jù)等級:1a)吸入性藥物(ICS、LABA和LAMA)(I)COPD穩(wěn)定期的藥物選擇。大量證據(jù)表明，在抗腫瘤治療基礎上的LC-COPD患者給予COPD常規(guī)治療能使患者在肺功能(88-91)、生活質(zhì)量(89，92)和術(shù)后并發(fā)癥(88，90，91)、OS(11，12)和PFS(11，92)方面獲益。一項研究顯示，對于肺癌合并COPD接受常規(guī)治療的患者與未合并COPD患者比較，其生存時間相似(12)。因此，無論肺癌的分期如何，一旦確診COPD后應開始接受常規(guī)吸入治療?；诎Y狀評分[或COPD評估測試(CAT)評分和/或改良醫(yī)學研究委員會(mMRC)評分]、急性加重的風險、肺功能和外周血嗜酸粒細胞計數(shù)，可使用單支氣管擴張劑、LABA+LAMA或LABA+LAMA+ICS(36，93，94)。COPD患者常有多種并存病，這增加了AECOPD的風險，而共存肺癌與其他并存病比較，其急性加重的風險升高。肺癌患者出現(xiàn)COPD急性加重的風險比非肺癌患者高1.85倍(95)，提示LC-COPD患者可能需要更積極的初始治療(如LABA+LAMA或LABA+LAMA+ICS)。共存COPD也導致肺癌預后更差(96)。我們從NETT試驗中了解到，對極重度肺氣腫患者術(shù)前進行任何藥物治療的最大預優(yōu)化可能使患者獲益:這可以被轉(zhuǎn)換為任何類型的肺癌治療，包括立體定向消融放療(SABR)或全身治療(97，98)。大型臨床研究顯示三聯(lián)療法(ICS+LABA+LAMA;例如，布地奈德+格隆溴銨+福莫特羅和氟替卡+維蘭特羅+烏美溴銨)可顯著降低有急性加重高危COPD患者未來加重的風險和全因死亡率(99，100)，提示三聯(lián)吸入療法對LC-COPD患者有顯著的潛在獲益，盡管需要更多的證據(jù)。(II)吸入裝置的選擇。目前，COPD患者的吸入裝置可分為三種常見類型:壓力定量吸入器(pMDIs)，軟霧吸入器(SMIs)和干粉吸入器(DPIs)。吸入裝置的選擇應個體化，考慮患者使用吸入裝置的能力、峰值吸入流速(PIFR)和口-手協(xié)調(diào)水平(101)。此外，還應考慮幾個因素。首先，評估裝置中藥物的可用性和患者對裝置的滿意度。減少多種裝置類型的使用，避免在沒有適當?shù)睦碛伞⑿畔?、培訓和隨訪的情況下發(fā)生不必要的裝置更換。共同決策至關(guān)重要，應考慮患者的認知能力、靈活性和力量。如果患者不能使用某一特定裝置，應考慮替代裝置。應該考慮大小、便攜性和成本等因素，智能吸入器可能有助于依從性和吸入技術(shù)。最后，醫(yī)生應該只開他們所熟悉的裝置。更多信息請訪問氣霧劑藥物管理改進小組（ADMIT）的網(wǎng)站（www.inhalers4u.org）。(III)藥物評估和調(diào)整。COPD的長期隨訪和“回顧-評估-調(diào)整”的管理過程也應適用于LC-COPD患者。如果初始治療有效，則可維持原來的治療方案。否則，治療方案應根據(jù)患者的需求進行調(diào)整，這取決于不良反應是否被定義為“呼吸困難沒有改善”還是“急性發(fā)作的發(fā)生率高”（36,93,94）。非藥物治療COPD的非藥物治療包括:(I)避免有害因素暴露(36，102，103)，包括戒煙、避免生物燃料和煙霧暴露等。(II)患者培訓(36，93，103)，包括COPD的基本知識、長期規(guī)律吸入藥物的依從性和方法的重要性、緩解呼吸困難的必要技能、到醫(yī)院的時機、呼吸康復知識、急性加重的管理等。(III)肺康復(36，93)。(IV)氧療和呼吸支持(103-105)。(V)心理干預和姑息治療(36，103，106);(VI)營養(yǎng)支持(103，107)。(VII)疫苗:流感疫苗、肺炎球菌疫苗、無細胞百日咳(Tdap)疫苗;帶狀皰疹疫苗(50年以上)(93)。(VIII)及其他包括氣道干預和外科治療(36，93，103)。共識8:當肺癌治療期間發(fā)生AECOPD時，應消除誘因，根據(jù)急性加重的評估，應根據(jù)患者病情給予適當?shù)闹委?，如吸入短效支氣管擴張劑(β2激動劑和/或抗膽堿能藥)，隨后適當使用全身性皮質(zhì)類固醇、粘液溶解藥和抗菌藥物;必要時可采用無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣(推薦分類:A，證據(jù)等級:1a)診斷和鑒別診斷當LC-COPD患者出現(xiàn)呼吸道癥狀急性加重時，如呼吸困難、痰量增加和咳膿性痰時，應首先進行鑒別診斷，然后可考慮任何共存病，如腫瘤進展、胸腔積液、氣道阻塞、(阻塞性)肺炎、肺栓塞、氣胸、心力衰竭和心律失常。排除上述病情后，可作出AECOPD的診斷并進行適當?shù)奶幚?。管理原則AECOPD的處理原則是消除易感因素，最小化急性加重的影響，防止再次急性加重的發(fā)生。根據(jù)AECOPD的嚴重程度和共存病(如肺癌)，可提供門診或住院治療。輕中度急性加重的患者可在門診給予支氣管擴張劑、粘液溶解藥、糖皮質(zhì)激素和/或抗菌藥物治療;重度急性加重的患者需住院治療，如果病情危及生命，則需盡快進入重癥監(jiān)護病房(ICU)。AECOPD住院患者應給予呼吸支持，如氧療、無創(chuàng)性機械通氣、必要時給予有創(chuàng)性機械通氣，并監(jiān)測液體平衡和營養(yǎng)(36，93)。支氣管擴張劑的使用如果能首選，則單獨使用吸入性短效β受體激動劑(SABAs;如沙丁胺醇和特布他林)或與短效毒蕈堿受體拮抗劑(SAMAs;如異丙托溴銨)聯(lián)合使用。在門診或家中可采用壓力定量吸入器或家庭霧化給予氣霧劑吸入治療，住院患者則可首先采用霧化器治療。需要機械通氣的患者可按照制造商的說明書，將霧化器與呼吸機相連，并進行霧化治療。β2激動劑和抗膽堿能藥物治療12至24小時后，如果病情沒有好轉(zhuǎn)，可以謹慎考慮聯(lián)合使用茶堿，并監(jiān)測其不良反應。當病情穩(wěn)定時，可恢復用長效支氣管擴張劑或聯(lián)合ICS維持性吸入治療(36，93)。抗生素的選擇和療程?抗菌治療AECOPD的適應癥如下:(I)有全部3種主要癥狀，即呼吸困難加重、痰量增加和咳膿性痰(所謂的Anthonisen1型急性加重);(II)咳膿性痰和另一個主要癥狀(Anthonisen2型急性加重);(III)需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣(36，108)。抗菌治療持續(xù)5～7天(36)。如果療效不佳，應考慮以下可能因素:(I)抗菌方案是否覆蓋潛在的病原體;(II)是否存在影響感染控制的因素，如粘液清除障礙;(III)是否反復檢測過耐藥細菌或特殊病原體感染的病因;（IV）根據(jù)腫瘤狀態(tài)、抗腫瘤治療、糖皮質(zhì)激素治療、其他免疫相關(guān)因素或其他特殊病原體感染的影響，是否存在未控制的共存病和并發(fā)癥（36），尤其是與癌癥相關(guān)的因素。全身性皮質(zhì)激素在中重度AECOPD患者中，全身性皮質(zhì)類固醇可改善FEV1和氧合狀態(tài)，縮短恢復時間和住院時間，推薦藥物和劑量為潑尼松龍40mg/d共5天，全身性糖皮質(zhì)激素也可用氣霧吸入激素替代或部分替代(94)。值得注意的是，據(jù)報道，ICIs期間的高劑量全身皮質(zhì)類固醇或ICIs啟用期的皮質(zhì)類固醇與客觀有效率（ORR）、PFS和OS的顯著降低相關(guān)。因此，應避免在ICIs啟用階段使用高劑量皮質(zhì)類固醇或全身皮質(zhì)類固醇。呼吸支持在存在低氧血癥時，可采用控制性氧療或高流量鼻插管(HFNC)氧療，所需要的外周血氧飽和度(SpO2)為88–92%(伴高碳酸血癥)或>92%(不伴高碳酸血癥)。當AECOPD合并II型呼吸衰竭時，無創(chuàng)性機械通氣可能是呼吸支持的首選方式(109)。如果呼吸衰竭繼續(xù)惡化，如意識改變和/或危及生命的酸堿失衡，盡管進行了積極的藥物治療和無創(chuàng)通氣，則必須進行有創(chuàng)機械通氣。根據(jù)腫瘤分期、疾病可能性改善、患者及其家屬的意愿以及當?shù)氐尼t(yī)療條件，應該充分考慮是否進行機械通氣。機械通氣時的模式選擇和參數(shù)設置應考慮與肺癌有關(guān)的因素，如胸腔積液、氣道阻塞、肺不張和肺葉切除。LC-COPD治療中的藥物不良反應和相互作用在肺癌治療期間，某些抗腫瘤藥物可影響心臟復極化并誘導QT間期延長，而另一些抗腫瘤藥物具有心臟毒性;此外，其他COPD藥物也可能導致QT間期延長。因此，同時使用這些藥物可以增加致命性尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速(TdPs)的風險。當需要同時使用時，還需心電圖(ECG)和血電解質(zhì)嚴密監(jiān)測。此外，某些COPD藥物與抗腫瘤藥物同時使用會增加化療藥物的毒性，因此應該避免或謹慎使用。這些藥物如下描述。(I)?能導致QT間期延長的藥物:(i)COPD藥物:支氣管擴張劑，包括β-腎上腺素能受體(甚至選擇性β2受體激動劑也與這一風險相關(guān))和抗菌藥物，包括大環(huán)內(nèi)酯類、奎諾酮類、伏立康唑、泊沙康唑等。(ii)肺癌藥物:化療藥物，包括培美曲塞、紅霉素、阿霉素等。小分子激酶抑制劑，包括安洛替尼、奧希替尼等。單克隆抗體，包括納武單抗、帕博利珠單抗等。以及止吐藥，包括格拉司瓊、多拉司瓊、昂丹司瓊等。(II)增加抗腫瘤藥物毒性的藥物:(i)伏立康唑，增加阿霉素(聯(lián)合應用可延長QT間期)、多西他賽(增加骨髓抑制、發(fā)熱和腹瀉的風險)、長春新堿(增加血藥濃度，導致神經(jīng)毒性和其他嚴重不良反應)、以及西羅替尼(增加其血藥濃度)等的毒性。（ii）伊曲康唑，其增加了厄洛替尼的毒性[最大濃度（Cmax）↑↑，曲線下面積（AUC）↑]，吉非替尼（Cmax↑，AUC↑）和伊立替康（伊立替肯及其代謝物的血漿濃度會增加，水平未知；患者在伊曲康唑治療期間和治療后2周不得接受伊立替康治療）。共識9:LC-COPD患者的化療:應考慮肺癌的臨床分期和病理類型、PS評分和COPD狀態(tài)。穩(wěn)定性COPD患者可選擇以鉑類為基礎的雙重藥物治療或非鉑類單藥療法(推薦類別:A;證據(jù)等級:1a)可手術(shù)切除的NSCLC合并COPD患者可根據(jù)PS評分和COPD狀況選擇術(shù)后輔助化療方案。(I)推薦IB-IIIA期肺癌患者PS評分為0–1且COPD控制良好(GOLDCOPDA組)，術(shù)后接受以鉑類為基礎方案的輔助化療(113-115)。(II)II-IIIA期肺癌患者，PS評分≥2或COPD控制不佳(GOLDCOPDB、C和D組)，一旦患者能耐受化療(115)，推薦給予以鉑類為基礎的雙重藥物輔助化療(115)。對于合并COPD且可手術(shù)切除的NSCLC患者，其新輔助化療的最佳模式仍存在爭議，術(shù)前新輔助化療的生存改善并不顯著(116)(證據(jù)等級:II;推薦等級:B)?？梢愿鶕?jù)晚期、非驅(qū)動突變、非鱗狀NSCLC合并COPD患者的PS評分和COPD狀態(tài)來選擇方案。????對于PS評分0-1且COPD控制良好(GOLDCOPD組A)的患者，推薦使用含鉑類的兩種藥物聯(lián)合化療方案，其療效顯著優(yōu)于長春瑞濱和吉西他濱單藥治療，毒性發(fā)生率和毒性相關(guān)死亡率僅略有增加(117，118)。在以鉑類為基礎的抗癌藥物中，卡鉑(119)、順鉑和樂鉑(120)是合適的選擇。與單藥化療比較，以順鉑為基礎的雙藥化療的患者生存期沒有顯著延長，并且副作用的發(fā)生率很高，因此不推薦前者作為標準的一線治療?？膳c鉑類聯(lián)合使用的藥物主要包括培美曲塞(121)、紫杉醇(122，123)，吉西他濱(124，125)，或多西他賽(126)，其中培美曲塞加上鉑類雙重化療具有較高的安全性(127，128)。含鉑類雙藥化療的療效與不含鉑類的雙藥化療相似，但具有較高的安全性。因此，推薦卡鉑聯(lián)合培美曲塞雙藥化療方案用于該人群。不含鉑類的雙藥化療方案，包括吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱（123）和吉西他賓聯(lián)合多西他賽（122，124），可考慮用于鉑類禁忌或因某種原因必須極其謹慎使用的患者。對于PS評分為2或COPD控制不佳的患者（GOLDCOPDB組），在耐受時可以選擇卡鉑聯(lián)合培美曲塞（1291，130）。對不能耐受副作用如嚴重貧血和粒細胞減少的患者推薦單藥化療。與支持治療相比，單藥化療可延長生存期，提高生活質(zhì)量。目前可用的藥物包括培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱和多西他賽(131)。不推薦PS評分為3-4且COPD狀態(tài)控制非常差的患者（GOLDCOPDE組）接受細胞毒性化療。推薦進行癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗。在維持化療方案方面，如果患者在一線化療4-6個周期后達到疾病控制[完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和穩(wěn)定疾?。⊿D）]，并且PS評分和化療耐受性良好，則可以應用維持治療。培美曲塞可用于維持治療(127，132-134)。在合并COPD的晚期非驅(qū)動基因突變性肺鱗癌患者中，根據(jù)PS評分和COPD狀態(tài)選擇治療方案。推薦含有鉑類的雙重藥物化療方案用于PS評分為0–1和COPD控制良好的患者(GOLDCOPDA組)，其療效顯著優(yōu)于長春瑞濱和吉西他濱單藥治療，僅毒性發(fā)生率和毒性相關(guān)死亡率略微增加(117—1119)。在以鉑類為基礎的抗癌藥物中，順鉑、卡鉑(120)、樂鉑(135)和奈達鉑(136)較為合適。與含有順鉑的雙藥化療相比，含有卡鉑或奈達鉑的雙藥化療能顯著延長鱗狀細胞癌患者的生存期，且毒性發(fā)生率顯著降低。因此，推薦含卡鉑或奈達鉑的雙藥化療作為該人群的標準一線治療(121，136，137)。與鉑類藥物聯(lián)合使用的藥物主要包括紫杉醇(122，123)，吉西他濱(124，125)，多西他賽(126)，紫杉醇脂質(zhì)體或白蛋白結(jié)合的紫杉醇(ABP)(132)，其中含有ABP的化療方案與治療相關(guān)的不良反應發(fā)生率較低相關(guān)(138)。因此，推薦卡鉑聯(lián)合ABP雙藥物化療方案。含鉑類雙藥化療的療效與不含鉑類的雙藥化療相似，但具有較高的安全性(129)。因此，非鉑類雙藥化療方案，包括吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱（124）和吉西他賓聯(lián)合多西他賽（127），可考慮用于鉑類禁忌或必須極其謹慎使用的患者。對于PS評分為2或控制不佳的COPD患者(GOLDCOPDB組)，在耐受時可選擇卡鉑聯(lián)合紫杉醇(129，130)。對于不能耐受嚴重貧血或粒細胞減少副作用的患者，推薦使用單藥化療。與支持治療比較，單藥化療可延長生存期，改善生活質(zhì)量。目前可用的藥物包括吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇和多西他賽(131)?；颊逷S評分為3-4，COPD病情控制非常差(GOLDCOPDE組)，不推薦接受細胞毒性化療。推薦給予癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗。就維持化療而言，如果患者在一線化療4-6個周期后達到疾病控制（CR、PR和SD），PS評分和化療耐受性良好，則可以應用維持治療。維持治療可以使用吉西他濱（133，139）或多西他賽?？梢愿鶕?jù)SCLC合并COPD患者的PS評分和COPD狀態(tài)來選擇方案。(I)以下描述了局限期小細胞肺癌(LSSCLC)合并COPD患者的治療方案。對于PS評分為0-2和COPD控制良好的患者(GOLDCOPDA組)，同步化療聯(lián)合放療是標準治療，推薦的化療方案是依托泊苷+順鉑或胸部放療(140，141)。對于PS評分為3-4的患者(由SCLC引起而不是COPD引起)和COPD控制良好(GOLDCOPDA組)，在充分考慮所有相關(guān)因素后，應仔細選擇個體化化療方案(如單藥化療方案或減量聯(lián)合化療方案)。如果治療后PS評分下降到2分或更低，可考慮聯(lián)合放療(131)。在PS評分3-4的患者(SCLC引起)和COPD病情控制較差(GOLDCOPDB組和E組)中，不建議他們接受細胞毒性化療。推薦癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗。(II)以下描述了廣泛期SCLC(ES-SCLC)合并COPD患者的治療方案。對于PS評分為0-2和COPD控制良好的患者(GOLDCOPDA組)，推薦依托泊苷+順鉑聯(lián)合阿替珠單抗或達伐單抗。程序性死亡配體1(PD-L1)低表達的患者也可以從這個方案中獲益(142-144)。對于PS評分為3-4的患者(由SCLC引起而不是COPD引起)和COPD控制良好(GOLDCOPDA組)，推薦使用含鉑類的雙重藥物化療方案。推薦的鉑類藥物包括順鉑(145)、卡鉑(146)和樂鉑(147)。與鉑類藥物聯(lián)合使用的藥物主要包括依托泊苷(145)和伊立替康(148)。不推薦PS評分為3-4的患者(SCLC所致)和COPD病情控制較差(GOLDCOPDB組和E組)接受細胞毒性化療。推薦癥狀治療或參與相關(guān)臨床試驗。共識10：LC-COPD患者的靶向治療——推薦根據(jù)分期和病理類型進行基因檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果進行靶向治療。當有多種藥物可用于一線或后期靶向治療時，應盡可能選擇肺部毒性低的靶向藥物(推薦類別:A;證據(jù)等級:1a)LC-COPD患者的靶向藥物推薦:改善驅(qū)動基因檢測，根據(jù)患者驅(qū)動基因選擇合適的靶向藥物，并同時治療COPD????????沒有證據(jù)表明ICS、LABA、LAMA或酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)之間存在相互作用，也沒有證據(jù)表明TKIs誘導了AECOPD。Zhou等(78)研究了晚期LC-COPD和PS評分>2的驅(qū)動基因陰性患者化療的獲益和風險，并報道在重癥肺癌指南中，使用EGFRTKIs和ALK-TKIs可以延長這些患者的生存期，并且具有良好的耐受性。因此，靶向治療對重度COPD患者是可行的;但是，如果發(fā)生AECOPD，患者需要接受氣管內(nèi)插管和重癥監(jiān)護病房(ICU)治療，抗癌治療的應用也應該考慮預期預后和家庭的意愿。因此，推薦應努力檢測表皮生長因子受體(EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合、ROS原癌基因1、受體酪氨酸激酶(ROS1)融合、Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)、B型Raf激酶(BRAF)、神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)1/2/3、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(MET)外顯子14突變、在IB-IV期NSCLC并發(fā)COPD患者活檢組織或手術(shù)標本中轉(zhuǎn)染期間重組(RET)?？筛鶕?jù)驅(qū)動基因分型的結(jié)果進行靶向治療。如果無法得到組織樣本，推薦進行ctDNA驅(qū)動基因分析，盡管假陰性可能是一個問題。根據(jù)驅(qū)動基因指導的靶向治療(特異性藥物選擇見表1)，COPD患者同時接受治療。LC-COPD患者對靶向治療產(chǎn)生耐藥性后，根據(jù)患者是否有癥狀和進展范圍，決定是否再次進行活檢，以評估耐藥性的機制。隨訪治療根據(jù)一線治療和耐藥機制選擇(特異性藥物選擇見表2，3)。決定施行穿刺活檢時，應評估患者是否能耐受有創(chuàng)性手術(shù)。在無法得到組織標本的情況下使用ctDNA作為一種替代方法。如果病人患有AECOPD，應首先治療AECOPD，對危重病例應行機械通氣，應暫停對腫瘤的耐藥診斷和治療，直到AECOPD恢復穩(wěn)定。TKI誘導的間質(zhì)性肺疾病在LC-COPD治療前應積極篩查TKI間質(zhì)性肺病(TKIILD)的風險因素。嚴重潛在的ILD是TKI-ILD的高風險因素，在此類患者中，應謹慎恰當使用TKIs。在給藥期間，必須密切監(jiān)測TKI-ILD可能發(fā)生的情況。(I)TKI誘導的ILDs的發(fā)生率無顯著差異。對LC-COPD患者的靶向治療藥物選擇也應基于肺癌治療的原則。然而，必須在藥物治療前確定相關(guān)風險因素，并且必須密切監(jiān)測藥物相關(guān)性肺損傷的潛在發(fā)生。研究表明吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼引起間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率無顯著差異，并且沒有報道顯示第3代EGFR-TKI比第1代和第2代EGFR-TKIs有較高的ILD發(fā)生風險?；趫蟾鏀?shù)據(jù)，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼引起的ILD的發(fā)生率約為1~2%。ADAURA和FLAURA研究(150，151)報道奧希替尼相關(guān)性ILD的發(fā)生率分別為3%和4%。既往接受過EGFRTKI治療的患者在奧西替尼再次給藥后發(fā)生ILD的概率似乎更高（152）。對于ALK/ROS1融合陽性NSLC接受靶向治療的患者，給予克唑替尼、布加替尼、阿來替尼和色瑞替尼治療后，分別有2.68%、4.11%、1.62%和1.62%的患者發(fā)生肺炎；然而據(jù)報道，多個ALK-TKIs引起的肺炎發(fā)生率沒有顯著性差異(153)?？傊瑢C-COPD患者的靶向治療藥物選擇仍應以肺癌治療原則為基礎。然而，COPD增加了TKI相關(guān)ILD的風險。患者由于重度COPD和PS評分≥2更有可能發(fā)展為藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺炎(154)。因此，在開始用藥前必須考慮相關(guān)的風險因素，并且在用藥期間必須密切監(jiān)測藥物相關(guān)的肺損傷發(fā)生。???????(II)必須在給藥前進行識別和篩查TKI誘導的ILD風險因素，在有重度ILD的LC-COPD患者中，應謹慎使用TKIs。COPD、PS評分≥2、男性、年齡>60歲、吸煙史、既往存在ILD、肺部感染、1年內(nèi)腫瘤治療史、放療或化療史、以及聯(lián)合或序貫免疫療法是TKI誘導的ILD的危險因素(155-158)。推薦在開始用藥前進行常規(guī)的血液檢測、血液生物化學、胸部CT和肺功能檢測，尤其注意肺功能指標[主要是FEV1、FVC和一氧化碳彌散量(DLCO)]、感染指標[如白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和比例、降鈣素原(PCT)]以及炎癥指標(如白細胞介素6(IL-6)]。在患有重度潛在ILD的LC-COPD患者中，應根據(jù)患者的個體情況和意愿考慮TKI治療（159）。(III)應密切觀察任何新發(fā)或加重的呼吸道癥狀，并動態(tài)評估PS評分。與接受傳統(tǒng)腫瘤治療的患者相比，這些患者應更頻繁地進行胸部CT、常規(guī)血液檢測、血生化、肺功能檢查以及所有其他必要的檢測，并且應密切監(jiān)測TKI誘發(fā)的ILD發(fā)生和進展。對于有高危因素的患者，在藥物治療期間應該比常規(guī)抗腫瘤治療更仔細地評估其獲益和風險。應動態(tài)評估PS評分。應密切觀察任何臨床癥狀的發(fā)生或加重，如胸悶和氣短，并監(jiān)測血清炎性標志物、感染指標、高分辨率CT和肺功能。患者在開始抗腫瘤治療后24天至3個月發(fā)生TKI不良反應的風險很高(160，161)。在藥物治療期間，如果出現(xiàn)新發(fā)的咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難和低氧血癥或已有呼吸道癥狀加重并伴有肺部陰影，應疑似靶向治療誘發(fā)的肺炎。在接受靶向治療聯(lián)合放療的患者中，應通過回顧以前的放療時間、放療劑量、照射野和邊界來排除放射性肺炎的可能性。對能耐受支氣管鏡檢查的患者，可收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)并送去行宏基因（NGS）檢測、微生物涂片、微生物培養(yǎng)、含鐵血黃素巨噬細胞的定量分析、總細胞和分類細胞計數(shù)分析、刷狀細胞學檢查和支氣管鏡活檢以排除感染、肺泡出血和腫瘤進展(162)。應在在潛在性心臟病的患者中識別心源性肺水腫。此外，血清中KrebsvondenLungen6(KL-6)的改變對EGFR-TKI誘導的致死性ILD(163)有一定的預測價值。(IV)對于確診或高度疑似的藥物誘導性ILD患者，應停止TKI治療，并開始治療藥物誘導性ILD。治療通常以糖皮質(zhì)激素為基礎，其劑量可以根據(jù)ILD的嚴重程度進行調(diào)整。可根據(jù)氧合水平提供不同類型的呼吸支持。對于確診或高度疑似TKI誘導性ILD患者，應根據(jù)疾病的嚴重程度考慮停用TKI。TKI誘導的ILD根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE）v.4.0進行分級，分級方式如下：1級（G1）=無癥狀；G2=有癥狀且影響日常生活的工具性活動；G3=嚴重癥狀，自我護理能力受限，需要氧氣治療；G4=危及生命的呼吸衰竭需要急診氣管插管或氣管切開；G5＝死亡。TKI誘導的ILD沒有影像學分類，但可以參考美國臨床協(xié)會的免疫相關(guān)不良事件肺部不良反應分類:G1:局限于單肺葉或<25%的肺實質(zhì);G2:累及超過一個肺葉或25-50%的肺實質(zhì);G3:累及所有肺葉或50%的肺實質(zhì);G4:危及生命的呼吸衰竭需要急診氣管插管或氣管切開(164，165)。對于無臨床癥狀的患者(G1)，盡管需要密切監(jiān)護，但無需停止用藥;對G2ILD及以上患者，應立即停止用藥，ILD應予治療(表4)。ADL，日常生活活動;TKI-ILD，酪氨酸激酶抑制劑-間質(zhì)性肺病盡管糖皮質(zhì)激素可減輕肺部炎癥、延緩EGFR-TKI相關(guān)性ILD的進展，但關(guān)于TKI誘導的ILD的特異性治療尚無共識(166)。根據(jù)抗癌藥物誘導間質(zhì)性肺病診斷和治療中國專家共識，針對G2TKI誘導的ILD，潑尼松龍的初始劑量為0.5–1mg/kg/d，維持2–4周，然后在癥狀和體征消失后緩慢減量，總治療時間至少6周。對于G3TKI誘導的ILD，潑尼松龍的初始劑量為1–2mg/kg/d，在癥狀和體征消失后應維持，然后逐漸減少，總治療時間至少應為8周。對于G4TKI誘導的ILD，甲基強的松龍沖擊療法500-1000mg/天，應用3天，此后劑量減至1-2mg/kg/天;維持2-4周，然后在癥狀和體征消失后緩慢減量(164)，總治療時間至少8-10周。激素相關(guān)的副作用包括感染、胃腸道出血、電解質(zhì)失衡和骨質(zhì)疏松，應盡可能預防，并進行其他治療對于影像學表現(xiàn)為纖維化的患者，可以在急性期后考慮抗纖維化治療，可選擇吡非尼酮和尼達尼布。因呼吸道癥狀導致活動受限而使氧飽和度低于89%的靜息低氧血癥患者應接受氧療(167)。共存感染應得到適當治療，不應忽視癥狀支持治療。對嚴重低氧血癥和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的危重患者，在仔細權(quán)衡其獲益和風險后，應考慮機械通氣，包括考慮肺癌和其他肺部疾病的預后。共識11:對于LC-CPOPD患者進行抗血管生成治療，抗血管生成藥物的聯(lián)合應用應基于肺癌的特殊病理類型和臨床分期，以及特定抗血管生成藥物的適應癥和禁忌癥;此外，必須密切監(jiān)測其不良反應(推薦類別:B;證據(jù)等級:2a)對于晚期非鱗狀細胞性NSCLC并發(fā)COPD的患者，抗血管生成藥物可作為聯(lián)合用藥或作為第三線單藥治療。對于驅(qū)動基因陰性的患者，如果化療耐受，可以考慮貝伐單抗聯(lián)合化療。研究表明，與單純化療相比，貝伐單抗聯(lián)合化療可提高老年患者的PFS和ORR(168-170)。對于有驅(qū)動基因陽性的患者，貝伐單抗聯(lián)合小分子TKI可使老年患者PFS獲益。與75歲以下患者比較，年齡≥75歲的患者從埃羅替尼治療聯(lián)合貝伐單抗獲益更多(171，172);然而，未觀察到OS顯著獲益。一項回顧性研究表明，與單用帕博利珠單抗相比，帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼可增加既往治療失敗的NSCLC和EGFR突變患者的PFS和OS。老年和非老年患者之間的PFS和/或OS也沒有顯著差異(173)。單用安羅替尼可作為三線治療選擇(174)。對合并COPD的晚期鱗狀細胞肺癌患者，可考慮聯(lián)合應用恩度(rhendostatin)或安羅替尼單藥治療一項III期臨床研究的亞組數(shù)據(jù)表明，與單純化療相比，重組人內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合化療在晚期鱗狀細胞癌老年患者中顯示出顯著的獲益(175)。單用安羅替尼可用于第三線治療。一項安慰劑-對照、隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗表明，老年晚期鱗狀細胞癌患者接受安羅替尼治療可使OS獲益(與對照組比較)(176)。安羅替尼聯(lián)合化療可用于合并COPD的ES-SCLC患者許多研究表明老年ES-SCLC患者可從基于安羅替尼的聯(lián)合治療中獲益(177，178)。值得注意的是，LC-COPD患者在接受抗血管生成藥物治療后，發(fā)生AEs的風險較高。例如，COPD與炎性細胞因子和血管內(nèi)皮細胞損傷增加有關(guān)，這可以增加靜脈血栓栓塞事件的風險(179)。此外，COPD患者易患心血管和腦血管疾病(如高血壓)的原因是多種因素，包括肺通氣功能障礙、肺血管內(nèi)皮功能障礙和呼吸道炎癥(180)。LC-COPD增加了抗血管生成藥物相關(guān)不良事件的可能性。因此，應該動態(tài)監(jiān)測正在使用抗血管生成藥物的LC-COPD患者血壓，并且應特別注意其尿蛋白含量。為了治療出血和血栓形成，在使用抗血管生成藥物前必須排除高危患者，并且在藥物使用期間應動態(tài)監(jiān)測出血和血栓形成的分級。??共識12:LC-COPD患者的免疫治療——應考慮肺癌的臨床分期和病理類型、PS評分和COPD狀態(tài)。當COPD穩(wěn)定時，可應用單一免疫療法或基于免疫治療的聯(lián)合治療，在此期間必須密切監(jiān)測免疫治療相關(guān)的不良反應(推薦類別:A;證據(jù)水平:2a)LC-COPD患者個體化免疫治療方案的制定應基于肺癌的診斷和分期、COPD的診斷和分級、治療前詳細的器官功能評估、治療期間密切監(jiān)測和治療后定期隨訪肺癌的治療進入了免疫治療的新時代。越來越多的研究表明，在大多數(shù)驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者和廣泛性SCLC患者中，ICIs能控制疾病并延長生存期。肺癌和COPD有共同的病理生理基礎，包括易感基因、免疫異常、慢性炎性損傷和氧化應激(51,181-183)。免疫微環(huán)境的失衡是COPD慢性炎癥導致細胞因子持續(xù)產(chǎn)生的結(jié)果。此外，TGF-β1信號傳導還誘導調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）中PD-L1的表達，導致T細胞免疫失衡和免疫逃逸（184-186），這為合并癥患者接受免疫治療提供了基礎?；仡櫺耘R床研究證實LC-COPD患者免疫治療的臨床療效優(yōu)于單純肺癌患者，對于NSCLC患者免疫治療后改善預后，COPD是一個獨立預測因素。一項匯總9項研究的報告表明，合并COPD的肺癌患者可能比未合并COPD的肺癌患者有更多獲益，具有更好的PFS、OS和ORR（187）。有3項研究報道接受ICI治療的COPD和NSCLC患者獲得較長的PFS(76，188，189)。分層分析顯示，吸煙者或既往吸煙者的PFS優(yōu)于非吸煙者（P=0.0359），對既往吸煙者的進一步分層分析表明，COPD患者的PFS（P=0.0491）和OS（359對146天；P=0.0350）均優(yōu)于非COPD患者（188）。Biton等（189）發(fā)現(xiàn)，普通人群每年煙草暴露與PFS和OS改善相關(guān)。對共存COPD患者的亞組分析顯示，高煙霧暴露亞組的PFS和OS也優(yōu)于低煙霧暴露亞組。一項有關(guān)帕博利珠單抗治療作用的研究報道，NSCLC和COPD晚期患者的PFS、OS和ORR顯著優(yōu)于不合并COPD患者(190)。關(guān)于COPD氣流受限的嚴重程度與免疫療法的療效之間的相關(guān)性，目前尚無共識。Biton等未發(fā)現(xiàn)COPD分級對免疫治療療效的影響(P=0.8)。然而，Zhou等(76)發(fā)現(xiàn)，NSCLC合并中重度COPD患者的PFS長于未合并COPD的患者。Shin等報道，NSCLC合并輕度COPD患者的PFS延長。LC-COPD患者應在治療前、治療中和治療后通過肺部CT、肺功能檢查、SpO2和細胞因子檢測進行評估和監(jiān)測除獲益外，免疫治療還可能引起免疫相關(guān)AEs(191)。兩項關(guān)于LC-COPD患者使用ICIs后肺功能變化的前瞻性研究（192193）一致表明，NSCLC的新輔助免疫治療不會使肺功能惡化；相反，治療后FEV1、FVC%和DLCO得到改善。檢查點抑制劑肺炎(CIP)是一種ICI相關(guān)性肺損傷，具有多種臨床和影像表現(xiàn)，是導致ICI相關(guān)性死亡的嚴重不良反應。在一項回顧性研究中，年齡≥70歲、吸煙史、基礎肺功能下降、肺癌和肺放療史等因素與CIP的發(fā)展相關(guān)(194)。一項臨床研究的分層分析顯示，與未合并COPD的患者比較，接受ICIs治療后的LC-COPD患者CIP發(fā)病率較高(195)。因此，LC-COPD患者在治療期間應定期進行肺部CT、肺功能檢查、SpO2和細胞因子監(jiān)測。對于合并GOLD3～4級COPD的肺癌患者，上述檢查特別重要。即使臨床癥狀沒有明顯變化，推薦每兩個周期進行上述檢查，以達到早期CIP的早期檢測和干預，防止CIP成為嚴重的AE(SAE)。LC-COPD患者的免疫治療適應癥仍應參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡和美國臨床腫瘤學會發(fā)布的指南ICIs可刺激淋巴細胞殺死腫瘤細胞。一些研究評估了ICIs的作用(196)，數(shù)據(jù)表明，與化療相比，ICIs可改善LC-COPD患者的OS。Vokes等(197)發(fā)現(xiàn)，在LC-COPD患者中，免疫治療組的5年生存率為16%，高于化療組(5%)?；谀壳暗某醪浇Y(jié)論，LC-COPD患者免疫治療效果良好，該人群的免疫治療適應癥并不局限于并存病。對于中重度COPD急性加重患者，應首先治療COPD，在癥狀改善且PS評分≤2時可進行免疫治療沒有足夠的證據(jù)支持急性中重度COPD急性加重所致的急性呼吸功能障礙或PS評分≥3的患者能從免疫治療中獲益。應遵循肺癌全身藥物治療和COPD治療的共同原則，即優(yōu)先處理急性和危重的COPD相關(guān)疾病，在PS評分提高到≤2后，可酌情進行癌癥免疫治療。對于LC-COPD患者，如果不存在AECOPD且COPD為GOLD1級或2級，則不需要調(diào)整免疫治療方案;相反，如果COPD為GOLD3級或4級，應謹慎采用雙重免疫治療，免疫治療聯(lián)合抗血管生成療法，和免疫治療聯(lián)合放療;對于PD-L1≥50%的患者推薦單一免疫治療回顧性研究表明，肺癌并COPD患者的CIP發(fā)病率高于不合并COPD肺癌患者(198，199)。在隨機對照試驗中，免疫治療聯(lián)合放療組、PD-L1抑制劑聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTL-4)抑制劑(雙重免疫療法)組和免疫療法聯(lián)合抗血管治療組的不良反應發(fā)生率顯著高于單一免疫治療組(200-203)。對于GOLD3–4級COPD患者，尤其PD-L1表達陽性或強陽性的患者，可考慮限制單一免疫治療方案以降低嚴重不良反應(如CIP)的風險。免疫治療加胸部放療或序貫放療與肺損傷風險顯著增加有關(guān)，因此在肺儲備不足的LC-COPD患者中應特別小心使用。當COPD患者使用全身性糖皮質(zhì)激素時，應根據(jù)最新的GOLD指南對藥物進行標準化，以最大限度地減少標示外藥物使用、過量使用和長期使用對免疫療法治療的負面影響在一項臨床研究(204)中發(fā)現(xiàn)，吸入性皮質(zhì)類固醇激素（ICS）有利于改善肺功能。在早期疾病患者中，ICS提高手術(shù)耐受性和減少術(shù)后并發(fā)癥;在非手術(shù)患者中，其可以改善生活質(zhì)量而不干擾免疫治療的療效。一項關(guān)于全身性糖皮質(zhì)激素對肺癌患者免疫療法療效影響的研究表明，與接受0～<10mg潑尼松的患者比較，基線使用潑尼松(10mg)減弱了PD-L1和程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑的療效，導致較低的ORR、PFS和OS(205)。因此，在COPD治療中必須考慮使用糖皮質(zhì)激素的標準化；對于計劃接受免疫治療的患者，一旦COPD穩(wěn)定，可以適當調(diào)整全身糖皮質(zhì)激素的劑量或停止使用。對于LC-COPD患者，如果存在抗生素治療的適應證，則藥物的應用和抗感染治療過程必須標準化肺癌合并阻塞性肺炎或COPD合并感染的患者需要抗菌治療。然而，一項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，在接受PD-L1/PD-1抑制劑治療的晚期腫瘤患者中，無論PD-L1表達如何，在ICI治療前30天使用抗生素組其OS顯著低于在免疫治療期間同時接受抗生素治療組（206）。因此，必須以標準化的方式使用抗生素，以避免因標簽外藥物使用和/或不合理的劑量和時間過程而導致免疫治療效果不佳。共識13:早期肺癌合并慢性阻塞性肺病患者的介入治療:如果患者因肺功能下降而不適合手術(shù)或放療，應根據(jù)具體情況考慮介入治療，如腫瘤位置、大小和臨床分期(推薦類別:A;證據(jù)水平:2a)??????對于合并COPD的早期肺癌患者，由于肺功能和其他器官功能而不能耐受手術(shù)或根治性放療的患者可行放射性粒子植入術(shù)。對于合并慢性阻塞性肺病的早期肺癌患者，由于肺功能和其他器官功能而不能耐受手術(shù)或根治性放療的患者可行放射性顆粒植入術(shù)。2002年CT引導放射性粒子植入術(shù)的引入，極大地提高了粒子植入治療肺癌的精確性。對于不能接受根治性治療的患者，CT引導的技術(shù)引入了放射性粒子植入，其安全性比一線化療更高，局部控制率和一年生存率也更高。一項對167例早期肺癌(Ib期)患者進行肺葉切除聯(lián)合粒子植入術(shù)的比較研究表明，肺葉切除患者術(shù)前肺功能明顯下降，但1年左右的復發(fā)率和4年死亡率不差于肺葉切除，這是治療早期肺癌合并COPD的有價值的方法(207)。對于粒子植入的操作方法，新技術(shù)如3D打印模板和機器人技術(shù)也被研究和應用。目前尚無明確的LC-COPD患者適應證，NSCLC的放射性粒子植入的適應證如下:(I)由于心肺功能障礙和/或老年原因不能手術(shù);（II）手術(shù)或外部放射治療后或患者拒絕手術(shù)和外部放射治療而至腫瘤復發(fā)；（III）手術(shù)、放療或化療后的殘留腫瘤或腫瘤進展；(IV)腫瘤邊界不能用熱消融或手術(shù)治療來確定;(V)患者的一般情況[Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分>60分]，預期生存期>6個月，腫瘤直徑≤7cm(208)。對合并COPD的早期肺癌患者不耐受或接受根治性手術(shù)或放療，可用射頻消融術(shù)(RFA)、微波消融術(shù)(MWA)、光動力療法、冷凍消融術(shù)(CRYO)等治療。消融技術(shù)具有微創(chuàng)、有效、可重復等特點和優(yōu)點。2000年，RFA首次報道用于肺腫瘤治療(209)。2007年12月，F(xiàn)DA批準RFA用于肺部腫瘤治療。自從2009年以來，NCCN和中國原發(fā)性肺癌治療實踐規(guī)范NSCLC指南推薦RFA可用于治療不能耐受手術(shù)的早期肺癌患者。Simon等的一項研究報道病變直徑小于3cm的I期NSCLC患者1、2、5年生存率分別為78%，57%和27%(210)。MWA是肺部腫瘤熱消融的另一種常用方法。與RFA不同，MWA不需要基礎訓練，微波探頭上放置的單獨熱電偶可以測量腫瘤內(nèi)部的溫度。理論上，與RFA相比，MWA對腫瘤細胞具有更強的熱凝固作用，并且更有效，消融面積更大，所需時間更少。國家癌癥數(shù)據(jù)庫研究(211)顯示，在1、2、3、5年時，熱消融治療組的OS分別為85%、65.2%、47.8%和24.6%，而SBRT組的OS分別為86.3%、64.5%、45.9%和26.1%。兩組間無統(tǒng)計學顯著性差異。也有報道CRYO用于早期肺癌的根治。一項回顧性研究(212)顯示45例不能手術(shù)的I期NSCLC患者在CRYO治療后其5年無病生存率為87.9%，局部復發(fā)率為36.2%。另一項回顧性研究報道，25例I期NSCLC患者接受CRYO治療后，其1年和3年OS分別為100%和63%，術(shù)后1年和3年局部控制率分別為71%和37%。CRYO在早期肺癌中的應用缺乏高證據(jù)水平的證明性證據(jù)，在局部控制率分析方面其療效不如熱消融技術(shù)，不推薦作為首選的根治性干預治療。對于不能接受手術(shù)或根治性放療的早期肺癌合并COPD患者，可根據(jù)病變的部位、大小和COPD分類選擇適當?shù)南诩夹g(shù)。消融方法的選擇通?；谀[瘤的部位:對于位于肺部中間和外部1/3的腫瘤，可考慮行CRYO、MWA或RFA;對于鄰近氣道、胸膜或胸壁的中央型肺癌，首選CRYO(213、214)，特別是直徑小于30mm的病變，可獲得更好的結(jié)果。共識14:晚期肺癌合并COPD患者的介入性姑息治療:根據(jù)病理類型、分期、病變部位和腫瘤的臨床癥狀選擇適當?shù)慕槿胄怨孟⒅委熞愿纳苹颊叩纳钯|(zhì)量(推薦類別:A;證據(jù)等級:2a)?大多數(shù)中晚期肺癌的治療基于全身治療，但由于病變侵襲或合并COPD，一些病人可能患有急性或重度肺癌。聯(lián)合干預治療可緩解氣道阻塞和呼吸功能受損，可挽救生命、改善生存質(zhì)量。?????對于合并COPD的中晚期肺癌，可行的干預性姑息治療包括氬等離子血漿凝固術(shù)，光動力療法和CRYO這些技術(shù)的優(yōu)點可以進行多次微創(chuàng)的方式來實現(xiàn)腫瘤的快速萎縮，并且能夠有效地延緩疾病進展。姑息消融適用于最大腫瘤直徑>5cm或一側(cè)病變數(shù)>3(雙側(cè)>5)的LC-COPD患者。評估期間，術(shù)前增強CT用于觀察病變的位置及其與鄰近臟器、血管和支氣管的關(guān)系。實驗室檢查包括血常規(guī)和尿常規(guī)、凝血試驗、肝腎功能試驗、腫瘤標志物的測定、血型、心電圖和心臟超聲。在病理學檢查中，應在手術(shù)前確認病理學診斷(215)。嚴謹?shù)男g(shù)后影像學隨訪對評估治療反應和盡早檢測局部復發(fā)至關(guān)重要。消融后數(shù)小時和數(shù)天的放射學檢查結(jié)果因消融方式而異。經(jīng)RFA或MWA治療的腫瘤通常在幾分鐘內(nèi)萎縮，呈不同程度衰減的同心圓(即“cockade現(xiàn)象”)出現(xiàn)在腫瘤周圍。在CRYO的幾分鐘內(nèi)，腫瘤大小沒有明顯變化(216)。腫瘤消融術(shù)的有效性通常根據(jù)實體瘤的療效評估標準(RECIST)進行評估。然而，由于凝固性壞死發(fā)生在消融部位，影像上的病變大小大于術(shù)前病變大小，因為消融區(qū)域包括正常肺組織和病變。如果不了解消融術(shù)前的影像學表現(xiàn)，這種明顯的改變很容易被誤診為疾病進展或感染。因此，僅基于病變直徑評估治療反應很容易誤導(217)。功能性成像[主要是對比-增強CT和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)-CT]可能在評估肺癌對消融治療的真實反應方面起作用，因為殘留的腫瘤可能增強或高代謝。然而，消融后的充血和炎癥會影響成像的增強。因此，消融術(shù)后反應的評估還應考慮病變的大小和強化程度，從而能夠基于解剖和功能成像進行全面評估。消融術(shù)后頭三個月應安排每月進行胸部對比-增強CT檢查，在此期間應讓操作人員對患者進行檢查。消融術(shù)后1個月進行的CT檢查可以成為評估病情的新基線影像檢查。消融術(shù)后3個月，應每3個月重復1次對比-增強CT或PET-CT檢查和腫瘤標志物檢測；1年后，每6個月重復一次對比-增強CT掃描；3年后，應每12個月重復對比-增強CT掃描(218，219)。氣管支氣管支架在臨床上的應用，為肺癌合并重度氣道狹窄患者減少呼吸阻塞、維持氣道通暢、顯著提高生活質(zhì)量提供了一種直接的方法氣管支氣管支架的適應癥如下:(I)由于肺功能差和/或年齡偏大而不能接受開胸手術(shù)的患者;(II)周圍性肺癌累及胸膜和胸壁而不能完全切除的患者;(III)經(jīng)多重治療后癌腫萎縮和穩(wěn)定但未消失的患者;(IV)局限性肺癌需手術(shù)切除的患者，但其拒絕手術(shù)切除。?氣管支氣管支架治療的排除標準如下:I)雙側(cè)或單側(cè)多發(fā)病變;(II)靠近縱隔大血管的腫塊，預期穿刺將不可避免地損傷大血管;((III)嚴重的肺功能下降和肺最大通氣量<39%;(IV)嚴重咳嗽和反復呼吸困難而不適應治療;(V)晚期腫瘤患者，明顯惡病質(zhì)或出血傾向。???????共識15:對LC-COPD患者進行干預性肺減容:應根據(jù)COPD的分類、肺功能以及腫瘤的部位、大小和臨床分期進行整合(推薦類別:B;證據(jù)水平:2a)支氣管鏡肺減容術(shù)(BLVR)已成為肺減容術(shù)(LVRS)后的首選治療方法。有報道NSCLC合并COPD患者的肺功能在BLVR后恢復到一個合適的水平，使肺癌切除手術(shù)成功。當前可行的BLVR技術(shù)包括單向瓣膜和彈簧圈植入支氣管，生物閉塞劑注入支氣管，氣道熱消融術(shù)，放置氣道支架對肺大泡減壓。COPD手術(shù)和經(jīng)支氣管介入治療的選擇過程如圖1所示。圖1COPD手術(shù)和經(jīng)支氣管介入治療的選擇流程。COPD，慢性阻塞性肺疾病BLVR，支氣管鏡下肺減容;EBV，支氣管內(nèi)瓣膜;LVRS，肺減容手術(shù);LVRC，肺減容線圈;BTVA，經(jīng)支氣管鏡熱蒸汽消融術(shù)。?對于無側(cè)支氣管通氣的患者，支氣管內(nèi)瓣膜可能是安全的替代方案???????使用支氣管內(nèi)瓣膜（EBV）可以排出氣體和分泌物，同時阻斷氣體的進入，最終將瓣膜遠端充氣過度的肺氣腫組織變成肺不張，這與肺減容手術(shù)的效果非常相似。與手術(shù)相比，BLVR的發(fā)病率和死亡率較低(220-222)。BLVR的主要并發(fā)癥包括氣胸、肺炎、COPD急性加重、咯血和瓣膜移位?？捎玫陌昴び袃煞N類型:鴨嘴瓣和傘瓣(223、224)。支氣管鏡熱蒸汽消融術(shù)是一種公認的減輕嚴重肺氣腫患者微創(chuàng)肺減容方法臨床前數(shù)據(jù)表明，BTVA對于肺癌病灶的微創(chuàng)消融具有很大潛力。BTVA以靶向方式傳輸熱能(225)。它誘導靶肺段局部炎癥反應，導致肺段纖維化和收縮，隨后肺容量下降。其后，熱能可轉(zhuǎn)移到其他位置(226)。犬類模型(227228)中描述了具有亞節(jié)解剖邊界的同質(zhì)性壞死區(qū)域(227,228)。共識16:LC-COPD患者進行放療:由于一些LC-COPD患者肺功能下降，可能無法實施肺癌手術(shù)治療，因此，根據(jù)腫瘤的部位、大小、臨床分期和其他特殊情況考慮包括放療在內(nèi)的適當?shù)亩鄬W科治療。放療時應優(yōu)先考慮肺功能的評估和監(jiān)測(推薦類型:A，證據(jù)水平:2a)?(I)SBRT是早期肺癌合并COPD患者的一種替代治療選擇。?COPD與NSCLC患者的不良預后相關(guān)(208，229-231)，尤其是肺氣腫和肺纖維化患者(232)。然而，目前尚無有關(guān)LC-COPD患者放療的高水平證據(jù)可用于指導這些患者的放療臨床實踐。?COPD是否增加肺癌患者放射性肺炎的發(fā)病率仍有爭議(233-240)。盡管缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)，但許多回顧性分析一致證實，SBRT對于COPD或肺氣腫并存患者的治療中安全且可耐受(232，233，235，238，241)。因此，COPD不是放療的禁忌癥。對于早期NSCLC，研究表明SBRT治療可使嚴重COPD(GOLD期3-4)患者生存獲益(242)。Palma等報道，與手術(shù)治療的患者相比，SBRT治療的重度COPD患者的30天死亡率較低（0%對10%）（243）。因此，我們推薦對LC-COPD患者進行SBRT治療，特別是早期NSCLC且FEV1<30%的患者(244)。對不適合手術(shù)治療或不適合SBRT的局部晚期NSCLC患者可考慮常規(guī)放療。研究表明，常規(guī)放療顯著增加LC-COPD患者的放射性肺炎(236)或死亡的風險(245)。???(II)接受放療的LC-COPD患者應注意肺功能的評估和監(jiān)測。大多數(shù)相關(guān)研究表明，肺功能差不增加放射性肺炎的風險(236，246)，基線肺功能差也不能預測SBRT后肺毒性增加(247)。因此，基線肺功能差和基線FEV1和/或DLCO降低不應用于將NSCLC患者排除在SBRT之外（247248）。回顧性研究報道SBRT后肺功能沒有顯著下降(246，249)或僅輕微下降(250)。進一步的研究表明，GOLDCOPD分期與SBRT后呼吸功能下降呈負相關(guān);即高GOLD分期患者放療后呼吸功能下降并不明顯(244)。類似地，另一項研究顯示，肺功能正常或輕度COPD患者的FEV1和FVC顯著降低，但重度COPD患者（GOLD3-4期）無明顯降低，SBRT后一年肺功能≥2的長期下降率較低（251）。相反，常規(guī)胸部放療與肺功能下降相關(guān)。Tang等回顧性分析了NSCLC和COPD（n=587）或ILD（n=34）患者的治療性放療結(jié)果，并觀察到重度/極重度COPD和ILD患者放療后呼吸困難和需氧量增加（252）。Borst等(253)在34例不能手術(shù)的NSCLC患者中，在放療前以及隨訪3個月和18個月時檢測了肺功能。研究發(fā)現(xiàn)，肺功能參數(shù)（FEV1和擴散量[T(lcoc)])在3個月時顯著降低，尤其是在COPD患者中。肺功能的下降與平均肺量呈正相關(guān)，RT后18或36個月肺功能沒有恢復。然而，在大多數(shù)患者中，這種肺功能的下降只會使呼吸急促增加1-2級。僅有5%的患者發(fā)展為重度呼吸困難(254)，而死亡率未見顯著變化(255)。???因此，放療期間評估和監(jiān)測LC-COPD患者的肺功能非常重要。在放療前應仔細評估肺功能和肺氣腫分期，以及可能存在的潛在ILD。應仔細權(quán)衡放療的風險和獲益。此外，多參數(shù)預測模型(239)以及包括灌注成像、功能成像和4D-CT(256，2557)在內(nèi)的影像技術(shù)可用于指導放療視野設置和劑量限制，這可能進一步減少放療相關(guān)的肺損傷。對LC-COPD患者應有效地調(diào)整放療參數(shù)。當LC-COPD患者常規(guī)采用放射治療時，推薦對原發(fā)病灶進行強度調(diào)節(jié)適形放療聯(lián)合受累區(qū)域照射(258)，并應盡量減少正常肺部的放射劑量和體積。目前對于LC-COPD放療劑量限制尚無共識?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們推薦接受>20Gy(V20)輻射的肺容積百分比應≤25%(240)，平均肺劑量(MLD)應≤14Gy，以減少放射性肺炎的發(fā)生率。研究表明，V20≤21%可能更有利于維持肺功能和減少呼吸困難的發(fā)生。如果存在合并肺間質(zhì)性病變，應仔細權(quán)衡放療的獲益和毒性。如果需要放療，肺部放療劑量應進一步限制在V20≤20%(259)和MLD≤12.3Gy(260)。如果應用SBRT，放射治療腫瘤組（RTOG）建議V20應小于正常情況下所使用的10%；如果潛在的肺部疾病是合并癥，我們推薦盡量減少V20。此外，也應根據(jù)以前或現(xiàn)在的化療、免疫療法或肺葉切除術(shù)以及其他影響因素進行調(diào)整肺放療劑量。應密切觀察患者，以便及時發(fā)現(xiàn)和早期治療放射性肺炎，并應避免≥3級的放射性肺炎。此外，更先進的放射治療技術(shù)，如質(zhì)子和碳離子放射治療（261-264），可以進一步降低肺毒性，從而有助于配置癌癥的治療方案。共識17:對LC-COPD患者應進行手術(shù)治療，完整的術(shù)前心肺功能檢查，充分的術(shù)中術(shù)后風險評估以及適當?shù)膰中g(shù)期管理。可以在多學科團隊討論的基礎上進行適當?shù)奈?chuàng)手術(shù)(推薦類別:A，證據(jù)水平:2a)術(shù)前評估?手術(shù)根治性切除腫瘤是治療肺癌的最佳方法。然而，大約1/3的LC-COPD患者由于身體條件差不適合行肺癌手術(shù)(265)。研究表明，與開胸肺葉切除術(shù)相比，電視胸腔鏡手術(shù)（VATS）肺葉切除術(shù)可降低LC-COPD患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生率（266267）。另一項研究表明，肺功能差的患者在VATS肺葉切除術(shù)后的死亡率與肺功能正常的患者相似（268）。因此，為了降低LC-COPD患者的死亡率和發(fā)病率風險，最好采用微創(chuàng)手術(shù)。最近的幾項前瞻性研究已經(jīng)證實保留肺功能的手術(shù)(楔形切除術(shù)和/或解剖性肺段切除術(shù))對于小病灶(<2cm)的肺癌患者安全有效(269-271)。根據(jù)中國多學科圍手術(shù)期氣道管理專家共識(2018版)(272)，共存COPD是術(shù)前風險因素，應對這些患者進行風險評估(包括術(shù)前肺功能測試)。肺功能檢測???????(I)肺通氣和擴散功能。根據(jù)有關(guān)胸外科圍手術(shù)期氣道管理專家共識(273～278)，根據(jù)FEV1可選擇合適的手術(shù)方法(表5)。幾個國家的專家共識（表6）（對肺擴散功能的手術(shù)風險的解釋存在細微差異273-282）。(II)圍手術(shù)期風險評估。根據(jù)美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）和圍手術(shù)期醫(yī)學（第二版）指南（274283），所有需要手術(shù)的肺癌患者必須在術(shù)前檢測FEV1和DLCO，并且必須根據(jù)要切除的肺組織的范圍計算預測的術(shù)后FEV1（ppoFEV1）和預測的術(shù)后DLCO（ppoDLCO）。計算值為即將接受手術(shù)的患者提供了風險評估（圖2）。術(shù)后肺功能的預測基于以下公式:(i)肺葉切除術(shù):ppoPFV1=術(shù)前FEV1值×Q%，Q%是切除術(shù)后剩余肺的比例(如果切除肺段有阻塞則用另一種方法計算);(ii)肺切除術(shù)(放射性核素肺灌注掃描測量切除肺的總灌注分數(shù)):ppoFEV1=FEV1×(1-切除肺的總灌注分數(shù))。此外，對于表現(xiàn)出可接受的運動能力（爬樓梯試驗>22m）且ppoFEV1低至30%的患者，也可以考慮進行根治性全肺切除術(shù)。（III）心肺功能綜合檢查。對于手術(shù)風險較高的LC-COPD患者，在進行第二次評估之前，應首先進行COPD管理和肺康復，以盡量降低手術(shù)風險。此外，推薦在滿足以下綜合檢查條件后進行手術(shù)：血氣分析中未發(fā)現(xiàn)二氧化碳潴留，超聲心動圖顯示心臟功能良好[射血分數(shù)（EF）>50%]，呼氣峰流量（PEF）>300L/min。圖2.圍手術(shù)期風險評估(283)。獲得許可后，圖中已作了調(diào)整。CPET，心肺運動試驗;DLCO，一氧化碳彌散量;FEV1，一秒鐘用力呼氣量;ppo，術(shù)后預測值;SCT，爬樓試驗;SWT，穿梭步行試驗;VO2max，最大耗氧量。圍手術(shù)期管理和術(shù)后支持內(nèi)科治療、戒煙和肺康復是提高LC-COPD患者手術(shù)后預后的三種主要策略(264，273)。包括支氣管擴張劑、ICSs和抗生素在內(nèi)的各種藥物有助于緩解COPD患者的癥狀和預防COPD急性加重，從而改善圍手術(shù)期的安全性(273，284，285)。支氣管擴張劑Kobayashi等在回顧性研究顯示，在LC-COPD患者中，術(shù)前2周吸入噻托溴銨可顯著改善肺功能指標(如FEV1和FVC)，從而為不耐受手術(shù)治療且肺功能差的患者提供手術(shù)治療的機會。LeiroFernández等（285）在一項前瞻性研究中還發(fā)現(xiàn)，LC-COPD患者圍手術(shù)期使用雙支氣管擴張劑（LABA+LAMA）也可能改善肺功能，促進術(shù)后恢復，降低手術(shù)風險。糖皮質(zhì)激素Bolukbas(91)在LC-COPD患者中把ICSs加入到LABA/LAMA中，發(fā)現(xiàn)FEV1預測值%顯著增加，而術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率顯著下降，表明圍手術(shù)期與ICSs聯(lián)合應用不僅有效改善了肺功能，而且減少了術(shù)后肺部并發(fā)癥，如LC-COPD患者的肺部感染?？股豗amada等（286）報道，對于LC-COPD患者，應將金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性桿菌作為術(shù)后預防性抗生素選擇的靶點，以預防術(shù)后肺炎，避免潛在致病菌不利影響。如果發(fā)生術(shù)后肺部感染，應首先收集呼吸道標本以進行病因?qū)W鑒定;此外，還應評估膿毒癥和多重耐藥病原體感染的風險因素?；谶@些風險因素和抗微生物藥物敏感性試驗結(jié)果，應合理選擇和使用抗生素，并遵循遞增和減少遞增的原則(287)。戒煙中國胸外科圍手術(shù)期氣道管理指南（2020年版）推薦術(shù)前至少戒煙4周（288）。研究(289，290)表明，戒煙顯著降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，每周戒煙的效果提高了19%。此外，與戒煙<4周相比，戒煙≥4周可使RR降低20%，術(shù)后肺部并發(fā)癥風險降低23%。術(shù)前戒煙8周可將肺部并發(fā)癥的風險降低46%（RR=0.54，95%CI:0.35-0.85）。呼吸康復術(shù)前肺康復的有效性已經(jīng)在接受肺癌切除術(shù)的LC-COPD患者中得到了證實(291-293)。在27例肺功能受損的患者中，Divisi等（293）在手術(shù)前4周的肺康復后觀察到FEV1顯著增加。其他研究（294）也顯示，對于中重度COPD合并肺癌癌癥的患者，在綜合圍手術(shù)期治療后，F(xiàn)EV1和FVC顯著增加。此外，Zheng等（295）得出結(jié)論，除了COPD，晚期腫瘤也是呼吸康復的適應癥；此外，肺部康復減少了術(shù)后并發(fā)癥，縮短了住院時間（296297）。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了肺癌患者術(shù)前肺康復的重要性，因為其有助于減少與手術(shù)相關(guān)的功能限制，并改善術(shù)后恢復?？傊覀兺扑]LC-COPD患者至少在手術(shù)前4周戒煙，并在手術(shù)前2周使用吸入LABA或LAMA，必要時聯(lián)合ICS和靜脈應用茶堿，然后在手術(shù)后使用預防性抗生素，并輔以呼吸康復，以提高手術(shù)安全性和改善預后。多學科治療COPD的診斷和治療是一個高度復雜的流程，包括多個因素，如臨床分期、病理結(jié)果、腫瘤異質(zhì)性、疾病進展和個體病例差異。應聘請包括來自腫瘤科、胸外科、呼吸和危重癥醫(yī)學、放射治療、病理學、醫(yī)學影像學、麻醉學、營養(yǎng)和支氣管鏡檢查等多個部門的專家制定一項綜合權(quán)衡治療獲益和風險的多學科治療（MDT）方案。此外，當對LC-COPD患者的分期、診斷或治療存在分歧時，MDT有助于提高診斷和治療的精確性。Zhi等(281)在《中國原發(fā)性癌癥診治標準》(2015版)中也提出，肺癌患者的管理應以MDT和個體化治療為基礎，通過制定精心設計、合理的MDT方案，其將手術(shù)、化療、放療和基于患者身體狀況、腫瘤浸潤程度和腫瘤進展的分子靶向治療相結(jié)合，以提高患者的生活質(zhì)量和延長生存期。來自監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果（TheSurveillance,EpidemiologyandEndResults，SEER)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，肺科醫(yī)生參與早期NSCLC和COPD患者的診治既可以提高手術(shù)切除率，又可以降低死亡風險（298）。對于被診斷為肺癌的患者，應采用基于全身治療的MDT，并根據(jù)腫瘤的病理類型和分子遺傳特征以及患者的身體狀況制定個體化治療策略，以最大限度地延長患者的生存時間，遏制疾病進展，提高生活質(zhì)量（299）。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南（300），肺癌的管理需要MDT的參與，以提高治療獲益并減少并發(fā)癥。此外，MDT可以提高肺癌患者的生存率和遵循循證指南，以及護理的及時性。因此，應強調(diào)MDT的重要性，以進一步優(yōu)化LC-COPD患者的管理。結(jié)論?總之，LC-COPD患者應同時接受這兩種疾病的治療，并仔細考慮這兩種疾病之間的潛在相互作用以及可能性的治療不良反應。原文鏈接：http://live.tbwindow.com/bbs/detail?id=22022023年11月19日257
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魏春華主任醫(yī)師 濰坊衛(wèi)恩醫(yī)院 呼吸科 今天呢，和大家談談慢阻肺的治療。 說到慢阻肺的治療呢，它分為兩大部分，一部分呢就是藥物治療。 另一部分呢，是非藥物治療，藥物治療呢，包括了。 按照指南的方案進行一些藥物治療，還有中藥的治療。 那么作為指南用藥呢，里頭包括了。 肌小擴張劑，激素、抗菌素，我們常用的藥物呢，現(xiàn)在主要是吸入的，像三聯(lián)藥物，什么貝澤瑞呀，全在樂啊，兩聯(lián)藥物新必可，舒利迭等等，當然還有過去我們吃的茶堿緩釋，這些藥物也都在使用當中。 那我們剛才提到中藥治療，在慢阻肺的穩(wěn)定期，我們主張用中藥進行調(diào)理，預防，進行加重。 那第二大部分呢，我們說一下非特非藥物治療，非藥物治療呢，我們包括了。 一個是中醫(yī)適宜技術(shù)治療。 那像穴位注射啊，穴位蛋白植入啊，穴位貼服啊，針管治療啊。 艾灸啊，這些方法有簡便孝廉的特點，并且呢，具有。 標本兼治的作用。值得我們?nèi)ァ? 發(fā)揮去利用。 那第二部分呢，就是。 用于有些儀器設備物理治療。 以及非康復治療，那像現(xiàn)在用的微發(fā)光啊，超短波啊，微波啊等等這些儀器設備啊，都能夠很好的消除肺部的。 特異性炎癥和非特異性炎癥就是它有廣譜的抗炎作用2023年11月15日144
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孫普增主任醫(yī)師 陽谷縣人民醫(yī)院 消化呼吸內(nèi)科 N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為臨床常用的黏痰溶解藥，口服或噴霧給藥可用于治療急性咳嗽呼吸道疾病，使痰中的黏蛋白裂解，降低分泌液的黏性而利于排出。近年來隨著對其的深入研究，發(fā)現(xiàn)NAC除了黏痰溶解作用外，還具有其他如保肝、免疫調(diào)節(jié)等多重藥理作用，在各大系統(tǒng)疾病中發(fā)揮其價值，使得臨床應用有較大的拓寬。一、NAC的藥理作用：NAC是半胱氨酸的的N-乙?；苌铮枪入赘孰牡那绑w。其口服吸收快，主要經(jīng)肝臟和腸道代謝，生物利用度為4%~10%。其主要的藥理作用如下：二、NAC在各大肝病治療中的應用因NAC作為細胞內(nèi)GSH的前體，同時具有多重作用優(yōu)勢，近年來NAC在肝臟相關(guān)疾病的治療中越來越受到關(guān)注。1、酒精性肝病研究發(fā)現(xiàn)，NAC能顯著減輕乙醇引起的肝損傷，其主要通發(fā)揮抗炎及抗凋亡作用，從而緩解由乙醇引起的毒性作用。2、代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）相關(guān)研究結(jié)果表明：NAC能顯著改善肝細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，改善脂質(zhì)代謝，減輕肝細胞損傷。因此，NAC可以改善MAFLD引起的肝損傷，對MAFLD的治療有積極的作用。3、肝性腦?。℉F）HF是一個病理生理的過程，是由各種致病因子所導致的肝內(nèi)結(jié)締組織的異常增生，肝硬化是其病理發(fā)展結(jié)局。相關(guān)研究結(jié)果顯示，采用NAC治療慢乙肝導致的HF，發(fā)現(xiàn)慢乙肝患者體內(nèi)氧化應激水平升高，體內(nèi)抗氧化物減少，有嚴重的肝損傷及HF。在接受NAC治療12個月之后，患者體內(nèi)血清透明質(zhì)酸、層黏蛋白、Ⅳ型前膠原、Ⅲ型前膠原等指標均有明顯下降，上述癥狀均得到了較大的改善，表明NAC對由慢性乙肝引起的HF有顯著的療效。4、病毒性肝炎國內(nèi)一項研究對慢性重型病毒性肝炎患者注射NAC，觀察患者癥狀情況和肝功能變化，發(fā)現(xiàn)NAC可以緩解患者乏力、納差、惡性等癥狀。原因可能是NAC可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為還原性GSH，補充體內(nèi)還原性GSH的不足，從而起到抗炎及抑制肝細胞壞死的作用。5、肝癌研究發(fā)現(xiàn)，NAC可通過下調(diào)特定基因的表達或促進GSH的合成起到有效抑制肝癌的作用。6、肝功能衰竭肝功能衰竭主要因為患者體內(nèi)GSH合成跟不上消耗，而NAC主要通過促進GSH合成，進而改善肝損傷；同時，NAC通過抑制誘導型NO合成酶表達，糾正過量NO生成，保護肝細胞，加強NO生物利用度，推動微循環(huán)中血液對氧的攜帶與釋放，阻止細胞壞死程度進一步加深。7、藥物性肝損傷（DILI）近年來由于濫用處方藥或非處方藥，導致DILI發(fā)病率逐漸有所增加，超過50%的急性肝衰竭（ALF）是由藥物引起的。國外一項研究通過靜脈注射NAC來治療抗結(jié)核DILI，研究表明NAC可通過抑制肝細胞和線粒體膜的損傷和凋亡，起到治療DILI的功效。另外，通過對化療性肝損傷患者注射NAC，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶指標顯著下降，提示具有緩解肝損傷作用。過量服用對乙酰氨基酚易中毒，表現(xiàn)為肝損傷，肝衰竭死亡。其代謝產(chǎn)物有極強的毒性，通常通過與谷胱甘肽相互作用而解毒。使用NAC易被體內(nèi)吸收進入細胞內(nèi)，水解生成半胱氨酸，增加谷胱甘肽的合成而達到解毒的目的。三、NAC的其他臨床應用1、黏液溶解劑提及乙酰半胱氨酸，首先想到的就是其強大的祛痰作用。國家衛(wèi)健委發(fā)布的新冠病毒感染官方用藥指南中也明確推薦可應用NAC進行祛痰治療。NAC用作黏液溶解劑的作用機制是-SH可使痰液中連接糖蛋白肽鏈的-S-S斷裂，使其變成小分子肽鏈并液化。同時還能使痰液中的DNA纖維斷裂，降低痰液的黏滯性，從而易于咳出。NAC還能刺激呼吸道纖毛運動，增加黏膜纖毛清除功能。2、其他應用綜上所述，乙酰半胱氨酸具有多效性，可提高體內(nèi)GSH含量，清除體內(nèi)自由基，具有抗氧化作用，還可以抑制炎癥因子釋放，發(fā)揮抗炎作用。因此NAC在保護細胞免受氧化應激和炎癥等方面起著重要作用，對心、肺、肝及腎等組織器官相關(guān)病變有治療價值。臨床應用過程中也需注意：1.不良反應主要包括惡心、嘔吐、嗆咳、支氣管痙攣等；2.妊娠期、哺乳期婦女、兒童及老年人群需慎用，具體用藥需咨詢專業(yè)醫(yī)師，勿自行服用。3.乙酰半胱氨酸不同劑型的臨床用途并非完全一致，遵循醫(yī)囑進行服用。4.NAC可減弱青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類的抗菌活性，故不宜同時應用；必要時間隔4小時交替使用。5.NAC與硝酸甘油合用可增加低血壓和頭痛的發(fā)生；與金制劑合用，可增加金制劑的排泄；與異丙腎上腺素合用或交替使用可提高藥效，減少不良反應；與碘化油、糜蛋白酶、胰蛋白酶有配伍禁忌。2023年11月05日882
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張齊武主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院 呼吸科 使用氟替美維有以下注意事項：1.用藥期間就醫(yī)時，需告知醫(yī)生、藥師及護士正在使用此藥。2.本品不適用于哮喘治療或作為急性支氣管痙攣發(fā)作，或治療急性COPD加重的緊急用藥。3.服用本藥后，患者應使用清水漱口，但不要將水咽下，以減少口咽部念珠菌病的風險。4.氟替美維需在每天同一時間使用，每日一次，每次一吸。每日使用本品不要超過一次。5.患有高血糖的患者使用本藥時需注意血糖變化，本藥有時可能會升高血糖。6.如果呼吸變得更加困難，所攜帶的短效平喘藥在正常使用的情況下仍無法緩解癥狀，應及時就醫(yī)。如使用氟替美維有任何疑問，建議咨詢醫(yī)生或藥師。2023年10月13日198
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何明主任醫(yī)師 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院 呼吸熱病科 原來是要是搶救完了回家了，還是腫，還是吃不了飯，原來還心病心衰，一手一宿不睡，藥怎么樣啊，是等吃完這個藥以后呀，一兩天馬上見效，比重一點點往下降，那本我都拿著站在到七十六七十七公斤了之前，那你說堅著吃還能下來，哪個也都有不見色病了，原來是黑一了，你還記得他這個點色的，我呢，最相信中醫(yī)，就是看中醫(yī)，頭一次真的頭一次看到給我們治病這么立竿見影的大夫，你得找對了，大夫?qū)?，別激動，坐歇會特別急，上次去是坐著輪椅了，今兒來老爺子在那邊自己指著拐棍就過來了，最近兩三天沒有要的，我們就等著這個，今天這個診的啊。2023年07月14日102
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慢阻肺相關(guān)科普號
周曉醫(yī)生的科普號
周曉 主任醫(yī)師
上海市第一人民醫(yī)院（北部）
胸外科
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孫永昌醫(yī)生的科普號
孫永昌 主任醫(yī)師
北京大學第三醫(yī)院
呼吸與危重癥醫(yī)學科
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劉宗志醫(yī)生的科普號
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