腦小血管病(SVD)在老齡化過程中很常見，可表現(xiàn)為卒中、認知功能下降、神經(jīng)行為癥狀或功能障礙。SVD常與神經(jīng)退行性疾病并存，可加重認知及其他癥狀，影響日常生活活動。神經(jīng)影像血管改變報告標(biāo)準(zhǔn)1（STRIVE-1）對結(jié)構(gòu)性MRI上可見的多種SVD特征進行了分類和標(biāo)準(zhǔn)化。此后，關(guān)于這些既定SVD標(biāo)志物的新信息以及新的MRI序列和影像特征不斷涌現(xiàn)。隨著聯(lián)合SVD影像特征的效果變得更加明確，定量影像生物標(biāo)志物在確定亞臨床組織損傷、高場強MRI可見的微小異常和病變-癥狀模式方面的關(guān)鍵作用也變得明顯。結(jié)合迅速發(fā)展的機器學(xué)習(xí)方法，這些指標(biāo)比單獨的結(jié)構(gòu)性MRI特征能更全面地捕捉SVD對大腦的影響，并可作為臨床試驗和未來常規(guī)實踐中的中間結(jié)果。我們采用與STRIVE-1類似的方法，更新了老齡化和神經(jīng)退行性疾病研究中血管變化神經(jīng)影像學(xué)指南，創(chuàng)建了STRIVE-2。本文發(fā)表在LancetNeurology雜志。引言腦小血管病(SVD)導(dǎo)致約25%的缺血性卒中、老年人(＞65歲)的大多數(shù)腦內(nèi)出血和大多數(shù)血管性癡呆，并與活動、步態(tài)、神經(jīng)行為和情緒障礙有關(guān)。2013年發(fā)表的神經(jīng)影像血管改變報告標(biāo)準(zhǔn)1（STRIVE-1）旨在明確神經(jīng)影像學(xué)上SVD特征的定義；鼓勵一致、無偏見地使用術(shù)語；促進對SVD的病因、癥狀和預(yù)后的更好理解；并促進預(yù)防和治療選擇的改進。STRIVE-1重點關(guān)注最近的小皮質(zhì)下梗死、推定源于血管的腔隙、推定源于血管的白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。自2013年以來，對SVD影像特征的理解有了重大進展，包括SVD影像特征隨時間變化的外觀、它們之間的相互關(guān)系、新的SVD影像特征，以及改進的腦結(jié)構(gòu)和血管功能損傷的MRI生物標(biāo)志物。對于這份立場文件，STRIVE調(diào)查人員重新召集，更新了2013年SVD神經(jīng)影像特征的標(biāo)準(zhǔn)和建議。STRIVE-2繼續(xù)關(guān)注神經(jīng)影像特征和研究用途，而不是主要關(guān)注臨床特征或SVD的臨床管理。我們還討論了新興的影像特征和需要標(biāo)準(zhǔn)化以便在研究中更廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵定量成像方法。STRIVE-1術(shù)語的采用STRIVE-1提出了描述影像特征并避免對病理、病理生理學(xué)和臨床關(guān)聯(lián)做出假設(shè)的關(guān)鍵SVD特征術(shù)語。最佳術(shù)語應(yīng)具體、簡短，如果先前使用準(zhǔn)確，則與先前使用相關(guān)，且不做假設(shè)。我們的系統(tǒng)文獻搜索顯示，STRIVE-1推薦的推定源于血管的白質(zhì)高信號、血管周圍間隙和腦微出血術(shù)語已取代了這些特征的其他可變術(shù)語。然而，對于最近的小皮質(zhì)下梗死、腔隙和腦萎縮，推薦的術(shù)語使用較少。我們重新評估了這些術(shù)語，以確定是否有更好或更直觀的術(shù)語可用，采用與STRIVE-1相同的審查過程，以改進研究和臨床實踐的標(biāo)準(zhǔn)。方法我們召集了50位專家——一些來自STRIVE-1，一些是新的貢獻者——反映了廣泛的專業(yè)知識、地理位置和SVD研究活動。這些專家被分為十個工作組。每個工作組負責(zé)人提供了基于證據(jù)的文本和建議，經(jīng)全組討論和同意。我們邀請了四位新的外部顧問審閱最終草案，對有爭議的點或他們認為沒有充分代表或描述不夠清楚的項目進行評論和討論。我們系統(tǒng)搜索文獻，評估STRIVE-1術(shù)語的協(xié)調(diào)性以及新發(fā)現(xiàn)。我們調(diào)查了STRIVE-2組關(guān)于他們當(dāng)前的臨床和研究獲取協(xié)議。與STRIVE-1一樣，術(shù)語和定義應(yīng)反映影像特征，避免對機制或病理改變做出假設(shè)，特別是當(dāng)機制和病理尚未完全理解時，以免影響未來的SVD研究——即避免信息偏差，描述你所看到的，而不是你認為你看到的。我們使用德爾菲原則，在工作組內(nèi)以及在兩次研討會上進行廣泛透明的討論，并就有爭議的話題進行匿名在線調(diào)查，然后最終確定共識文件。STRIVE-2將更新EQUATOR網(wǎng)絡(luò)報告指南中的STRIVE-1條目。為協(xié)助應(yīng)用和解釋STRIVE-2，我們提供了關(guān)于SVD特征的不尋常外觀、解釋的注意事項以及特征之間的時間演變和界限的更多細節(jié)。STRIVE-2在STRIVE-1的基礎(chǔ)上進行擴展，專注于SVD的新知識，同時避免重復(fù)先前的信息。因此，STRIVE-2應(yīng)與STRIVE-1一起閱讀和使用。STRIVE-1中定義的影像特征的更新近期小皮質(zhì)下梗死近期小皮質(zhì)下梗死是指神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)表明，在一個穿支動脈供血區(qū)近期（即在過去幾周內(nèi)，大約3周內(nèi)）發(fā)生梗死，其影像學(xué)特征和臨床癥狀與病灶一致（圖）。在STRIVE-1提出的所有術(shù)語中，“近期小皮質(zhì)下梗死”的應(yīng)用最不規(guī)范，通常被稱為急性腔隙性梗死等。然而，作者不太可能使用“腔隙”一詞來描述近期和非空洞性病變。STRIVE-2試圖尋找一個更直觀的名稱，但在經(jīng)過討論和對六個選項進行投票后，“近期小皮質(zhì)下梗死”仍然是大多數(shù)人首選的術(shù)語。出于與STRIVE-1相同的原因，“近期”一詞優(yōu)于“急性”，即謹慎使用“梗死”，因為其真正的病理尚不完全清楚。STRIVE-1中通過尺寸標(biāo)準(zhǔn)（最大軸向病灶直徑為20毫米）對單個穿支動脈的供血區(qū)進行了操作化。近期小皮質(zhì)下梗死與其他SVD特征相關(guān)，支持源自血管的小血管異常。然而，并非所有近期小皮質(zhì)下梗死都是由源自血管的穿支動脈疾病引起的（圖1A）。近期小皮質(zhì)下梗死顯然與相應(yīng)的臨床癥狀有關(guān)，即局灶性神經(jīng)功能缺損。與相應(yīng)臨床癥狀的聯(lián)系偏離了STRIVE-1僅使用影像學(xué)特征的原則，但大大提高了該SVD特征定義的清晰度。該術(shù)語不適用于所謂的隱匿性病變，這些病變要么無癥狀，要么與非典型的神經(jīng)行為癥狀和體征相關(guān)，要么隨著時間的推移出現(xiàn)更微妙或逐漸的神經(jīng)功能惡化（圖1B）。目前對這些隱匿性病變的性質(zhì)尚不清楚，因此這些病變目前不被視為核心特征，而是SVD的一個新興特征（參見SVD新興特征部分）。非源自血管的原因、大動脈疾病與近期小皮質(zhì)下梗死的關(guān)聯(lián)，以及急性期影像學(xué)診斷，在附錄（第8、9、30頁）中有更詳細的介紹。小血管病神經(jīng)影像學(xué)特征的建議術(shù)語和定義詞匯表近期小皮質(zhì)下梗死近期梗死的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)，表現(xiàn)為單個穿通動脈區(qū)域內(nèi)的病灶，影像特征和臨床癥狀與前幾周（約3周）內(nèi)發(fā)生的病變一致。腔隙（推測為血管源性）圓形或卵圓形、皮質(zhì)下、充滿液體（信號類似于腦脊液）的空腔，直徑可達15毫米，可能是近期小皮質(zhì)下梗死、小皮質(zhì)下出血、偶然發(fā)現(xiàn)的彌散加權(quán)成像陽性病灶或白質(zhì)高信號終末期空洞化的最終組織損傷。白質(zhì)高信號（推測為血管源性）白質(zhì)中大小不一的信號異常，在T2加權(quán)圖像（如液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列FLAIR）上呈高信號，無空洞形成（信號不同于腦脊液）。除非明確說明，否則皮質(zhì)下灰質(zhì)或腦干的病變不包括在此類別中——如果包括深部灰質(zhì)和腦干高信號，總稱應(yīng)為皮質(zhì)下高信號。血管周圍間隙充滿液體的空間，沿著血管穿過灰質(zhì)或白質(zhì)的典型路徑；在所有序列上信號強度類似于腦脊液；呈圓形、卵圓形或線性（取決于切片方向），當(dāng)垂直于血管走行成像時，直徑通常不超過2毫米。腦微出血在對磁敏感效應(yīng)敏感的T2或其他MRI序列上，小的（通常為2-5毫米，有時為10毫米）信號空洞區(qū)域，伴有相關(guān)的“暈環(huán)”偽影。皮質(zhì)表淺鐵沉積在對磁敏感效應(yīng)敏感的T2或其他MRI序列上，表淺皮質(zhì)內(nèi)或上方的薄層低信號區(qū)域，可局限于一個腦回和鄰近的腦溝，或偶爾更廣泛地影響多個腦區(qū)。腦萎縮腦容量減少，與特定的大體積局灶性損傷（如創(chuàng)傷或梗死）無關(guān)；因此，除非明確說明，局灶性損傷不包括在此測量中。小血管病總評分一組公認的小血管病標(biāo)志物的分組，用于將小血管病腦負荷概括為單一指數(shù)、評分或統(tǒng)一結(jié)構(gòu)。皮質(zhì)腦微梗死在T1加權(quán)圖像上呈低信號、T2加權(quán)或FLAIR上呈高信號、T2加權(quán)MRI上呈等信號的小病灶，操作性定義為嚴(yán)格限于皮質(zhì)且上限大小為4毫米。圖1.區(qū)分源自血管的小血管疾病與其他病因的神經(jīng)影像學(xué)特征，以及近期小皮質(zhì)下梗死與偶然發(fā)現(xiàn)的DWI高信號病灶(A)約15%的近期小皮質(zhì)下梗死或偶然發(fā)現(xiàn)的DWI高信號病灶是由心臟或頭頸部大動脈粥樣硬化斑塊脫落的栓子引起的。這些梗死往往較大（盡管尚未確定大小界限），呈管狀（沿著穿支動脈的走行方向）而非圓形或卵圓形，伴有其他腦區(qū)同時出現(xiàn)的急性病灶，并且多見于基底節(jié)而非半卵圓中心。除小皮質(zhì)下梗死外，如果皮質(zhì)中存在一個或多個急性或陳舊性（即慢性）梗死，則栓塞的可能性增加，因此應(yīng)仔細尋找這些急性或陳舊性梗死。(B)引起明顯卒中癥狀的病灶（例如，近期小皮質(zhì)下梗死）通常位于主要的運動和感覺傳導(dǎo)通路（如圖左側(cè)所示）。隱匿性病灶通常位于這些通路之外或體積非常?。ㄈ鐖D右側(cè)所示，以及相應(yīng)的癥狀）。DWI=擴散加權(quán)成像。自STRIVE-1以來，近期小皮質(zhì)下梗死的殘留表現(xiàn)形式出現(xiàn)了很大的變異性，包括消失、直徑小于3毫米的腔隙（見下一節(jié)）、空洞形成、腔隙周圍出現(xiàn)含鐵血黃素沉積（T2低信號）環(huán)，或僅有少量含鐵血黃素沉積（T2低信號）斑點而無其他殘留后遺癥（圖2，附錄第10-12、31-33頁）。近期小皮質(zhì)下梗死周圍的白質(zhì)束變性可導(dǎo)致新的鄰近白質(zhì)高信號（如果位于近期小皮質(zhì)下梗死的上方，則稱為“帽狀”；如果位于下方，則稱為“軌道狀”）。最終表現(xiàn)形式差異的原因尚不清楚，但包括初始病灶大小、組織損傷、炎癥、合并癥、位置、微循環(huán)變化或個體易感性。圖2.近期（即過去幾周）至長期（即數(shù)月至數(shù)年）近期小皮質(zhì)下梗死和偶然發(fā)現(xiàn)的DWI高信號病灶的表現(xiàn)形式范圍。急性小血管疾病病灶表現(xiàn)形式的范圍從上到下列出，從表現(xiàn)為卒中的近期小皮質(zhì)下梗死到其長期結(jié)果。從表現(xiàn)為卒中的近期小皮質(zhì)下梗死（頂行）開始，一些病灶可能會在經(jīng)歷一段所謂的“模糊期”（第二行，箭頭所示）后暫時消失，然后在幾個月或更長時間后達到最終的永久性表現(xiàn)（第二行以下），范圍從完全空洞形成（第三行，左，腔隙）到部分空洞形成（第三行，中間），再到直徑小于3毫米的微小腔隙（第三行，右）。從上往下，列舉了一些病灶的例子：沒有空洞形成（第四行，白質(zhì)高信號或灰質(zhì)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)高信號）；完全消失（第五行，恢復(fù)）；或變成殘留的含鐵血黃素小斑點（最下面一行，左，箭頭所示）或出現(xiàn)含鐵血黃素環(huán)（最下面一行，右，箭頭所示），這可能被誤認為是陳舊性出血（即數(shù)月至數(shù)年）。更詳細的圖像見附錄（第31-33頁）。腔隙（推測為血管源性的）STRIVE-1將推測為血管源性的腔隙定義為一個圓形或卵圓形、皮質(zhì)下、充滿液體（類似腦脊液）的空腔，其可由多種原因引起（圖3）。腔隙在半卵圓中心和基底節(jié)的體積可能比大腦其他部位更大。其大小界限定義為3-15毫米（軸向）；然而，現(xiàn)在已經(jīng)明確，小于3毫米的腔隙可能是近期小皮質(zhì)下梗死的最終結(jié)果（圖2，附錄第31-33頁）。此外，有時血管周圍間隙的直徑也會大于3毫米。由近期小皮質(zhì)下梗死引起的腔隙可能缺乏T2高信號環(huán)。因此，僅憑大小或環(huán)無法完美地區(qū)分腔隙和血管周圍間隙，因此還應(yīng)考慮形狀、共同定位的血管周圍間隙和周圍組織信號（附錄第10-12頁）。圖3.與小血管疾病相關(guān)的病灶的MRI特征該圖顯示了小血管疾病特征的例子（上）、其相應(yīng)的示意圖（中）和MRI特征總結(jié)（下）。與偶然發(fā)現(xiàn)的DWI高信號病灶相關(guān)的其他特征的例子見附錄（第31頁）。DWI=擴散加權(quán)成像。FLAIR=液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)。SWI=磁敏感加權(quán)成像?！扒幌丁币辉~的使用仍然存在差異（附錄第29頁），但我們還沒有找到更好的術(shù)語。因此，我們?nèi)匀还膭钍褂谩扒幌丁?，但將其使用限制在空洞性病灶，并且僅當(dāng)有合理的把握確定其是由血管損傷引起時才添加“推測為血管源性的”（圖）。一般來說，腔隙不應(yīng)與梗死聯(lián)系在一起，除非確定其是由小皮質(zhì)下梗死引起的，因為腔隙也可能是由出血引起的，在健康組織中從頭出現(xiàn)，或出現(xiàn)在白質(zhì)高信號內(nèi)部或邊緣。對于以前沒有發(fā)生過卒中的人來說，腔隙至少會使其未來發(fā)生卒中的風(fēng)險增加一倍，腔隙會增加以前發(fā)生過卒中的人發(fā)生不良長期結(jié)果的風(fēng)險。腔隙的評估是在T1加權(quán)、T2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)圖像上進行目視評估，包括其數(shù)量和位置。此外，還可以使用空腔體積，目前正在開發(fā)自動測量方法。此外，偶然發(fā)現(xiàn)的腔隙檢測需要嚴(yán)格的成像標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)過驗證的方法。白質(zhì)高信號（推測為血管源性的）推測為血管源性的白質(zhì)高信號，即研究最多的SVD表現(xiàn)，在T2加權(quán)（最好是FLAIR）MRI序列上表現(xiàn)為高信號，并且通常在兩個半球之間對稱（圖3）。STRIVE-1中提出的“推測為血管源性的白質(zhì)高信號”一詞已被廣泛采用，應(yīng)鼓勵使用，避免使用“缺血性白質(zhì)高信號”等術(shù)語（附錄第23頁）。用于描述深部灰質(zhì)或腦干病變的“皮質(zhì)下高信號”一詞仍然適用。白質(zhì)高信號與未來發(fā)生卒中、卒中嚴(yán)重程度、認知能力下降、死亡、依賴性、步態(tài)障礙和神經(jīng)精神癥狀相關(guān)，并影響包括記憶在內(nèi)的所有主要認知領(lǐng)域。白質(zhì)高信號通常隨著年齡和時間的增長而增加，但由于尚未完全了解的原因，不同年齡段健康人群中報告的白質(zhì)高信號量差異很大，因此，目前無法提供可靠的、按年齡分層的白質(zhì)高信號規(guī)范數(shù)據(jù)。白質(zhì)高信號表明組織損傷區(qū)域延伸至外觀健康的周圍組織，可通過定量成像檢測到（見定量成像部分）。白質(zhì)高信號的面積也可能減少，這可能反映了在發(fā)生永久性損傷之前，過量的間質(zhì)液被吸收。橫斷面研究表明，白質(zhì)高信號與腦血管反應(yīng)性受損、血腦屏障通透性增加、血管搏動性增加、靜脈膠原化和靜息腦血流量減少相關(guān)，但白質(zhì)高信號與腦血流量之間的縱向關(guān)系尚不清楚。盡管有許多半自動和自動方法可用于評估白質(zhì)高信號，但其可重復(fù)性和可比性仍缺乏深入的描述（附錄第11頁）?；谏疃葘W(xué)習(xí)的算法正在開發(fā)中，但這些算法仍需驗證（見圖像分析部分）。因此，STRIVE-1和HARNESS中描述的經(jīng)過充分驗證的視覺評分方法仍然有效。血管周圍間隙血管周圍間隙是充滿液體的圓形、卵圓形或線形空間，沿著走行于白質(zhì)或深部灰質(zhì)的小穿通血管的典型路徑分布（圖3）。STRIVE-1提出了“血管周圍間隙”一詞來指代MRI上可見的血管周圍間隙（沒有“擴大”的形容詞），該術(shù)語已被廣泛采用（圖；附錄第29頁）。在腦部MRI上，血管周圍間隙的信號強度與腦脊液相似。除非位于白質(zhì)高信號內(nèi)，否則通常沒有T2高信號環(huán)。血管周圍間隙的最大軸向直徑通常小于3毫米（圖；附錄第11-12頁）。它們在基底節(jié)和半卵圓中心最為突出，但不應(yīng)與基底節(jié)下部發(fā)現(xiàn)的孤立性發(fā)育性血管周圍腔內(nèi)陷混淆。T2加權(quán)和磁敏感加權(quán)序列以及7特斯拉(T)MRI顯示，MRI可見的血管周圍間隙主要是小動脈周圍間隙。血管周圍間隙的數(shù)量隨著年齡和血管危險因素的增加而增加，具有高度的遺傳性，并且與年齡和危險因素的相關(guān)性因位置而異（附錄第10-12頁），因此潛在的病理生理機制可能因解剖分布而異。在波士頓2.0腦淀粉樣血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)中，半卵圓中心血管周圍間隙負荷高，同時伴有單個嚴(yán)格的腦葉出血特征（即腦出血、腦微出血或皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥），則提示可能存在腦淀粉樣血管病。盡管在廣泛的年齡范圍內(nèi)，少數(shù)血管周圍間隙可能是生理性的，但大量的血管周圍間隙負荷與常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ缱渲?、腦淀粉樣血管病和阿爾茨海默?。┫嚓P(guān)。血管周圍間隙可能比腔隙或腦微出血更早出現(xiàn)在腦部MRI上，并且先于白質(zhì)高信號出現(xiàn)。血管周圍間隙可能反映了腦間質(zhì)液和廢物清除受損，而在睡眠期間廢物清除能力可能會變差。血管周圍間隙的量化采用視覺評分量表（附錄第10-12頁），這在臨床研究中很實用，但缺乏敏感性。現(xiàn)在可以使用計算方法來量化多個血管周圍間隙參數(shù)（附錄第10-12頁）。這些計算方法顯示，與白質(zhì)高信號、視網(wǎng)膜血管直徑（例如，較小的動脈和較寬的靜脈，它們是腦小穿通動脈和靜脈的代表）或基因變異（反映相關(guān)的血管功能障礙機制）的相關(guān)性具有更高的敏感性。建議使用高分辨率T2加權(quán)圖像來最好地（即最敏感地）檢測血管周圍間隙，但也可以使用T1加權(quán)圖像。腦微出血STRIVE-1將腦微出血定義為在MRIT2或磁敏感加權(quán)序列上呈低信號的小病灶，通常直徑為2-5毫米（圖）。最初的STRIVE-1術(shù)語“腦微出血”已被廣泛采用（圖3）。MRI引導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)檢查表明，大多數(shù)符合這些影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的病灶在神經(jīng)病理學(xué)檢查中確實與微出血相符。腦微出血可以在不同的解剖位置發(fā)現(xiàn)，在腦淀粉樣血管病中通常位于皮質(zhì)灰質(zhì)和皮質(zhì)旁白質(zhì)，或在動脈硬化中位于深部腦結(jié)構(gòu)（例如，深部灰質(zhì)、白質(zhì)和腦干），但區(qū)域和病理學(xué)存在重疊，并且可能具有共同的病理生理機制，即血管壁增厚、重塑和血腦屏障功能障礙可由淀粉樣蛋白β積聚、動脈硬化性血管病變或兩者共同引發(fā)。對于老年患者（年齡＞65歲），嚴(yán)格的腦葉腦微出血對腦淀粉樣血管病具有良好的診斷準(zhǔn)確性，但也可能出現(xiàn)其他病理學(xué)表現(xiàn)?；旌系纳畈?腦葉腦微出血可能反映了動脈硬化。微出血國際合作網(wǎng)絡(luò)評分可以預(yù)測抗凝治療期間繼發(fā)性卒中預(yù)防期間腦出血和缺血性卒中的風(fēng)險，但缺血性卒中復(fù)發(fā)的絕對風(fēng)險超過腦出血，這表明腦微出血不應(yīng)影響抗血小板或抗凝藥物在二級預(yù)防中的使用。一些隨機試驗數(shù)據(jù)還表明，腦微出血不會改變抗血栓治療對腦微出血形成或臨床結(jié)局的影響，但還需要更多的試驗。在腦淀粉樣血管病中，一旦考慮到皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥，腦微出血對預(yù)測未來腦葉出血的獨立貢獻很小。腦微出血的評估采用視覺評分。由于體積小、稀疏且存在多種模擬物（例如，相關(guān)國家/地區(qū)的血管、礦化和囊蟲），因此很難通過計算方法檢測到這些微出血。CT成像可以幫助區(qū)分真正的腦微出血與鈣化的囊蟲和其他模擬物。正在開發(fā)的計算方法需要驗證。皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥STRIVE-1將皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥定義為“神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)表明慢性出血殘留物存在于淺表皮質(zhì)內(nèi)或其表面“皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥可由凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、血管畸形引起的淺表皮質(zhì)出血、梗死灶的出血性轉(zhuǎn)化或外傷引起。老年患者的大多數(shù)皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥是由晚期軟腦膜血管腦淀粉樣血管病引起的凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的，有時伴有繼發(fā)性皮質(zhì)缺血性損傷。T2加權(quán)梯度回波或其他血液敏感序列顯示皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥為皮質(zhì)上的線性低信號（圖3）。皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥（以及小腦淺表性含鐵血黃素沉積癥）是在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中診斷晚期腦淀粉樣血管病的準(zhǔn)確診斷生物標(biāo)志物，因此被納入波士頓標(biāo)準(zhǔn)2.0。在腦淀粉樣血管病和急性凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血或皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥（偶爾為腦微出血）患者中觀察到的短暫性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，通常是單側(cè)的、復(fù)發(fā)的和定型的擴散性感覺障礙，在臨床表現(xiàn)與凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥（或偶爾為腦微出血）的位置之間存在解剖學(xué)相關(guān)性。皮質(zhì)淺表性含鐵血黃素沉積癥是腦淀粉樣血管病未來臨床事件的有力預(yù)測因素，例如未來腦出血、功能衰退和腦出血后癡呆的風(fēng)險。腦出血和其他出血性標(biāo)志物約85%的腦出血是由SVD（腦小血管?。┮鸬?。STRIVE-1建議使用共識術(shù)語“推測由SVD引起的自發(fā)性腦出血”來代替“原發(fā)性腦出血”，因為“原發(fā)性”的定義不明確，并且為了避免阻止對腦出血的其他潛在原因的調(diào)查。由SVD引起的腦出血包括穿通動脈（即動脈硬化）血管病變和腦淀粉樣血管病。腦淀粉樣血管病與腦葉腦出血相關(guān)，因此，改進和標(biāo)準(zhǔn)化深部腦出血與腦葉腦出血分類的評分工具，例如腦出血解剖評分工具（已針對CT和MRI進行驗證），可能有助于識別腦淀粉樣血管病風(fēng)險增加的患者。使用兩種基于CT的生物標(biāo)志物（蛛網(wǎng)膜下腔延伸和腦出血的指狀突起）和APOE基因型的愛丁堡腦淀粉樣血管病標(biāo)準(zhǔn)可能有助于在MRI可能不可用或MRI可用性差的地區(qū)診斷急性期腦淀粉樣血管病相關(guān)的腦出血。愛丁堡CT和波士頓MRI腦淀粉樣血管病標(biāo)準(zhǔn)在由散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病引起的急性腦出血中具有合理的一致性。腦萎縮STRIVE-1將腦萎縮定義為“與特定宏觀局灶性損傷（如外傷或梗死）無關(guān)的腦容量減少”（圖）。理想情況下，腦萎縮應(yīng)指多次評估之間腦容量的減少。在橫斷面上，腦萎縮的定義需要參考（例如，顱內(nèi)容積）、經(jīng)過驗證的量表以及局部或全局計算規(guī)范。在指與腦SVD相關(guān)的腦容量損失時，我們更喜歡使用“腦萎縮”一詞而不是“腦容量”一詞。腦萎縮不是SVD的特異性標(biāo)志物，伴隨的神經(jīng)退行性疾病可能是其主要原因。盡管如此，腦萎縮在SVD中確實會發(fā)生，并且已顯示出對預(yù)后和監(jiān)測的價值。自STRIVE-1以來，人們對SVD中腦萎縮的興趣有所增加，2014-21年發(fā)表的論文數(shù)量是STRIVE-1前7年的三倍。皮質(zhì)下萎縮（例如，腦室體積增加）和皮質(zhì)萎縮（例如，變薄和腦溝增寬）都可能是由SVD引起的。潛在的機制包括繼發(fā)性束和局灶性皮質(zhì)損失，以及可能的小病灶（例如，皮質(zhì)微梗死）的積累。SVD中的區(qū)域性萎縮，包括海馬體萎縮，與其他神經(jīng)退行性過程（包括阿爾茨海默?。┫嚓P(guān)的萎縮重疊，但SVD中腦萎縮的空間模式仍有待闡明。由于腦萎縮并非SVD特有，因此應(yīng)考慮同時發(fā)生的病理學(xué)。腦萎縮的測量方法差異很大，自動方法的使用越來越多；視覺量表仍然有用。局灶性宏觀（包括血管）病變可能會混淆腦萎縮的測量，對于如何處理局灶性病變尚無一致意見。皮質(zhì)厚度測量需要大量的后處理，這在存在廣泛的SVD特征時容易出錯，這也是由于SVD對灰質(zhì)和白質(zhì)對比度的影響。為了提高一致性并避免后處理問題，應(yīng)推遲腦萎縮的定量測量，直到任何急性病灶在MRI上穩(wěn)定下來。應(yīng)使用特定的質(zhì)量控制程序處理來自重度SVD患者的大型數(shù)據(jù)集（表1、表2）。表1.小血管疾病神經(jīng)影像學(xué)特征的建議圖像采集標(biāo)準(zhǔn)MRI在3.0T下進行是首選，建議的最低場強為1.5T。但是，這些標(biāo)準(zhǔn)被列為僅供研究應(yīng)用的最低和基本標(biāo)準(zhǔn)。這些類別并非絕對的；目的多種多樣，并且會隨著研究人員的興趣、專業(yè)知識和可用技術(shù)而異。2D=二維。3D=三維。DCE=動態(tài)對比度增強。DSC=動態(tài)磁敏感對比。FLAIR=液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)。fMRI=功能性MRI。GRE=梯度回波。MRA=磁共振血管造影。R1=1/T1。R2=1/T2。SWI=磁敏感加權(quán)成像。1.5T=1.5特斯拉。3T=3特斯拉。表2.按特征分類的小血管疾病圖像分析方法ARWMC=年齡相關(guān)性白質(zhì)改變。BOMBS=腦觀察者微出血量表。ICC=組內(nèi)相關(guān)系數(shù)。MARS=微出血解剖評分量表。NODDI=神經(jīng)突方向分散和密度成像。根據(jù)病灶的表觀大小，將其視為點狀病灶或容積性病灶（或兩者兼而有之）可能更為合適。質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)相應(yīng)選擇。?可以使用專用軟件包導(dǎo)出各種參數(shù)，但目前缺乏客觀的質(zhì)量指標(biāo)和技術(shù)驗證，或很少見。?建議在多中心前瞻性研究中協(xié)調(diào)采集參數(shù)。自STRIVE-1以來成像特征的背景、術(shù)語和定義SVD總結(jié)評分背景：STRIVE-1中提出的一項挑戰(zhàn)是開發(fā)一種總結(jié)SVD負荷的影像學(xué)評分。這項挑戰(zhàn)背后的主要驅(qū)動力是需要預(yù)測結(jié)果以及改進試驗的參與者選擇和分層?，F(xiàn)在可以使用視覺評分獲得幾種評分，主要用于MRI。最早、最廣泛使用的視覺評分之一是總SVD評分，包括白質(zhì)高信號、腔隙性梗死、血管周圍間隙和腦微出血，并且具有良好的結(jié)構(gòu)效度。他評分包括對總SVD評分的修改，一些評分專門針對腦淀粉樣血管病或針對CT進行調(diào)整。這些評分仍在開發(fā)中，需要做更多的工作才能實現(xiàn)完全的普遍適用性。SVD總結(jié)評分可以幫助統(tǒng)計或臨床應(yīng)用，但組合評分相對于單個特征的真正優(yōu)勢以及最適用的情況仍不清楚。術(shù)語：我們檢索到1755篇摘要：748篇檢查了多變量SVD標(biāo)志物，其中198篇檢查了單個SVD標(biāo)志物的不同組合。其余1007篇摘要不相關(guān)，未納入。關(guān)于常用術(shù)語，73項研究使用“腦小血管疾病”一詞，34項研究使用“腦小血管疾病標(biāo)志物”一詞，26項研究使用“腦小血管疾病負荷”一詞，29篇論文使用附加限定詞“總”。此外，49項研究將SVD標(biāo)志物與阿爾茨海默病相關(guān)指標(biāo)（包括淀粉樣蛋白β和tau蛋白沉積）相結(jié)合，30項研究將SVD指標(biāo)與腦萎縮（例如，腦健康指數(shù)）相結(jié)合。我們建議使用術(shù)語“SVD總結(jié)評分”，避免使用“總”一詞，因為不存在真正完整的評分，并且避免使用“負荷”和“負擔(dān)”一詞，以避免情緒上的含義。定義：我們將SVD總結(jié)評分定義為將公認的SVD標(biāo)志物分組到單個指數(shù)、評分或統(tǒng)一結(jié)構(gòu)中（圖）。我們贊成納入先前在STRIVE-1中定義的標(biāo)志物。為了便于研究間比較，我們鼓勵使用經(jīng)過驗證的量表和量化工具；但是，我們強調(diào)隨著新成像標(biāo)志物和方法的出現(xiàn)，將其納入的重要性。納入自動測量來估計白質(zhì)高信號體積、腔隙性梗死、血管周圍間隙、腦微出血或彌散指標(biāo)似乎很有希望，但需要驗證。我們討論了將臨床和功能指標(biāo)納入SVD評分，但同意重點關(guān)注神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，因為非影像學(xué)變量在研究之間存在很大差異。對于報告，我們建議參考經(jīng)過驗證的評分，并且重要的是要注意任何調(diào)整。包含簡單定性視覺評分的評分直觀且臨床上有用。納入定量測量可以提供更高的靈敏度，但在研究環(huán)境之外可能不適用。新的評分需要在不同人群中進行仔細的驗證和測試，這些人群需要根據(jù)新評分的預(yù)期用途進行調(diào)整，例如，作為預(yù)后標(biāo)志物。皮質(zhì)腦微梗死背景：皮質(zhì)腦微梗死最初被描述為在肉眼大體病理學(xué)上不可見的小缺血性病變。它們經(jīng)常在顯微鏡下神經(jīng)病理學(xué)檢查中觀察到，主要位于皮質(zhì)，被認為是老化人腦中最普遍的梗死形式，在尸檢中死于自然或年齡相關(guān)疾病的個體中發(fā)現(xiàn)率為16-42%。皮質(zhì)腦微梗死并非SVD特有，也可能由心臟或動脈來源的微栓塞引起。自STRIVE-1以來，在超高場MRI和組織病理學(xué)的幫助下，已經(jīng)提出了活體微梗死的共識評分標(biāo)準(zhǔn)。皮質(zhì)腦微梗死與認知能力下降有關(guān)。較大的皮質(zhì)腦微梗死（0.5-4.0毫米）可以使用傳統(tǒng)的MRI檢測到，包括三維(3D)-T1加權(quán)和FLAIR序列，以及在過去幾周內(nèi)發(fā)生的彌散加權(quán)成像(DWI)上的高信號病變（圖3）。超高場MRI提高了對較小病變的皮質(zhì)腦微梗死檢測的靈敏度，但仍然只能檢測到神經(jīng)病理學(xué)上可見病變的一小部分。術(shù)語：我們篩選了64篇摘要，確定了皮質(zhì)腦微梗死、皮質(zhì)微梗死、腦微梗死和慢性微梗死。我們建議使用共識術(shù)語“皮質(zhì)腦微梗死”（圖）。定義：皮質(zhì)腦微梗死的檢測僅限于皮質(zhì)灰質(zhì)，因為皮質(zhì)腦微梗死無法與白質(zhì)高信號和血管周圍間隙區(qū)分開來。舊的皮質(zhì)腦微梗死表現(xiàn)為T1低信號、T2高信號和FLAIR高信號，以及T2等信號，并且通常呈楔形。根據(jù)稀疏的MRI-神經(jīng)病理學(xué)比較，皮質(zhì)腦微梗死的操作定義為最大尺寸限制為4毫米，這與神經(jīng)病理學(xué)定義的微梗死不同，因為較小的顯微鏡下病變低于當(dāng)前MRI的分辨率。未來方向：未來的研究方向包括：確定腦微梗死的上限大小、制定可靠的標(biāo)準(zhǔn)來檢測皮質(zhì)下和小腦皮質(zhì)腦微梗死，以及改進亞急性期皮質(zhì)腦微梗死在MRI上的識別。新興的SVD特征偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病變背景：越來越多地發(fā)現(xiàn)DWI陽性的小型皮質(zhì)下和微小皮質(zhì)病變，這些病變大多是隱匿性的（即沒有伴隨的局灶性神經(jīng)功能缺損）。它們與最近發(fā)生的小型皮質(zhì)下梗死（如果位于皮質(zhì)下）（圖1、圖2）以及發(fā)生在過去幾周內(nèi)且皮質(zhì)內(nèi)直徑小于5毫米的皮質(zhì)微梗死相重疊。偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性小型皮質(zhì)下和微小皮質(zhì)病變可能會消失，也可能演變成白質(zhì)高信號、腔隙或舊皮質(zhì)微梗死（圖2，附錄第31頁），從而部分解釋了SVD的進展。偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性小型皮質(zhì)下和微小皮質(zhì)病變在嚴(yán)重SVD（例如，伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病以及腦出血的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。┲凶畛Ｒ?，這支持了潛在的內(nèi)在小血管異常。然而，與最近發(fā)生的小型皮質(zhì)下梗死類似，DWI陽性小型皮質(zhì)下和微小皮質(zhì)病變也可能由心臟或動脈栓塞或血壓下降等血液動力學(xué)改變引起（附錄第8頁）。術(shù)語：常用的術(shù)語包括急性偶然性梗死、DWI或DWI陽性病變、DWI高信號和隱匿性腦梗死。由于這些病變的起源、性質(zhì)和臨床意義尚不清楚，經(jīng)過長時間的討論和投票，我們建議將偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病變這一共識術(shù)語用于偶然檢測到的軸向直徑小于或等于20毫米的DWI高信號病變。偶然發(fā)現(xiàn)通常是指在沒有新的局灶性神經(jīng)功能缺損的情況下，或在病變位置與過去幾周的任何癥狀無關(guān)的情況下，在MRI掃描中發(fā)現(xiàn)的病變。定義：偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病變在DWI上表現(xiàn)為小的、高信號的病變，在表觀彌散系數(shù)圖上有相應(yīng)的低信號或等信號。值得注意的是，這些病變在FLAIR或T2加權(quán)MRI上也可能表現(xiàn)為高信號，在T1加權(quán)MRI上表現(xiàn)為低信號。伴有T1高信號的偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病變提示存在急性出血成分（梗死的出血性轉(zhuǎn)化或原發(fā)性出血）。因此，必須結(jié)合其他核心序列使用DWI。反之亦然，如果及時掃描，其他偶然發(fā)現(xiàn)的病變（例如，腔隙或白質(zhì)高信號）也可能是DWI陽性的。因此，應(yīng)鼓勵更多地使用DWI來突出顯示過去幾周的隱匿性病變。偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病變的評估目前是視覺上的；計算方法正在開發(fā)中。未來方向：在過去十年中，與偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病變相關(guān)的研究非?；钴S。然而，STRIVE-2小組的共識是，在該特征成為公認的SVD標(biāo)志物之前，仍需要進行研究，以解決有關(guān)偶然發(fā)現(xiàn)的DWI陽性病變的原因、病理、臨床相關(guān)性、與癥狀的關(guān)系以及與最近發(fā)生的小型皮質(zhì)下梗死的重疊等未知問題。腦結(jié)構(gòu)和功能的定量成像標(biāo)志物SVD腦損傷的結(jié)構(gòu)性定量成像標(biāo)志物背景：幾種定量成像方法可以表征SVD的成像特征（采集標(biāo)準(zhǔn)見表1）。彌散成像：彌散成像是一個總稱，包括圖像采集、處理和建模。簡單的DWI用于檢測急性缺血性病變，多方向DWI采集與彌散模型一起有助于表征組織的微觀結(jié)構(gòu)。彌散張量成像是一種捕捉水?dāng)U散的大小和空間各向異性的模型。骨架化平均彌散度的峰寬等技術(shù)可以比傳統(tǒng)標(biāo)志物更好地檢測與SVD臨床缺陷的關(guān)聯(lián)。使用雙張量模型計算的自由水分數(shù)顯示出類似的潛力。彌散指標(biāo)可以自動導(dǎo)出，并在多中心研究中發(fā)揮作用。在SVD中，纖維束成像和結(jié)構(gòu)連接組學(xué)尚未顯示出優(yōu)于簡單彌散指標(biāo)的優(yōu)勢。彌散成像取決于采集選擇、場強和掃描儀制造商。應(yīng)始終報告此類信息。盡管對SVD腦損傷很敏感，但彌散指標(biāo)的特異性較差。在記憶診所的患者中，SVD對彌散指標(biāo)的影響遠遠大于阿爾茨海默病。對體素內(nèi)纖維群水平的分析（即：FBA，基于纖維束的分析）可能會進一步提高特異性。我們贊成客觀地報告彌散改變（推薦術(shù)語見附錄第24頁），避免對特定病理過程的假設(shè)。腦組織磁敏感圖組織磁敏感性的改變可以反映鐵沉積或其他磁敏感性改變，這與多種腦部病變有關(guān)，包括血管疾病和阿爾茨海默病。目前已建立的測量方法，如T2加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像，是半定量的。定量技術(shù)，如R2弛豫測定和定量磁敏感圖，很有前景（附錄第9頁）。未來方向：需要進行研究，以確定彌散或定量測量在傳統(tǒng)MRI之外的附加價值。SVD中腦血管功能的標(biāo)志物背景：前幾節(jié)中討論的SVD特征主要涉及由起源于脈管系統(tǒng)的疾病引起的組織變化。腦血管功能標(biāo)志物提供了SVD改變的可靠補充測量指標(biāo)（附錄第13-14頁）。灌注和血流成像：組織灌注是指每分鐘輸送到單位質(zhì)量組織的血液量（即腦血流量），而組織灌注對刺激的變化稱為腦血管反應(yīng)性。動態(tài)磁敏感對比MRI用于靜態(tài)灌注成像，動態(tài)增強MRI用于血腦屏障成像，使用外源性對比劑注射來測量腦血流量或血腦屏障功能，而動脈自旋標(biāo)記MRI使用血液的磁標(biāo)記進行靜態(tài)灌注成像（附錄第13-14頁）。橫斷面研究表明，低腦血流量與更多的白質(zhì)高信號相關(guān)，并且在白質(zhì)高信號中低于在外觀健康的白質(zhì)中。在白質(zhì)高信號中，腦血管反應(yīng)性降低，但縱向研究很少。相位對比磁共振成像(PhasecontrastMRI)和雙功超聲(duplexultrasound)可以評估顱內(nèi)大動脈和靜脈竇的血流速度和搏動性，并估計總腦血流量和全腦血流量。搏動性反映了測量點的血管硬度，但也反映了心輸出量、上游和下游血管順應(yīng)性以及組織順應(yīng)性。盡管一些橫斷面研究表明，SVD患者的血管搏動性會增加，但縱向研究表明，SVD的惡化可能早于搏動性增加。血腦屏障成像：2013年以來的證據(jù)表明，輕微的血腦屏障功能障礙是SVD的早期病理生理機制；然而，這種功能障礙并非SVD特有的。專門的復(fù)雜MRI技術(shù)通過測量釓基對比劑從血管中滲漏，然后模擬其隨時間推移的分布來測量血腦屏障功能障礙。這些方法已經(jīng)顯示出與白質(zhì)高信號、認知障礙、局部低灌注和反映組織退化的組織彌散性增加相關(guān)的輕微血腦屏障滲漏。SVD成像和分析標(biāo)準(zhǔn)圖像采集：MRI成像方法：表1總結(jié)了SVD中優(yōu)于CT的MRI成像方法，包括我們對STRIVE-2成員的調(diào)查結(jié)果。一些聯(lián)盟也提出了標(biāo)準(zhǔn)化的圖像采集方案。3TMRI成像已經(jīng)取代了1.5T成像。更高的場強提高了皮質(zhì)腦微梗死和穿支動脈的可視化，特別是在7T時，但可用性仍然很差。3D或體積MRI成像廣泛用于研究，并且它們在臨床實踐中也越來越多地被使用。1毫米各向同性體素現(xiàn)在是結(jié)構(gòu)成像的常用空間分辨率，對定量分析也很重要。創(chuàng)新的多波段成像方法減少了采集時間并提高了許多二維方法的分辨率。SVD的影像采集核心臨床方案仍然集中在T1加權(quán)、T2加權(quán)、FLAIR、彌散和磁敏感成像。圖像分析：所有SVD病變類型（單獨或組合）的計算圖像分析都取得了實質(zhì)性進展。HARNESS和MarkVCID等國際聯(lián)盟提出了實施圖像分析工具的框架，這些工具涵蓋技術(shù)（例如，掃描-重新掃描的可重復(fù)性和掃描儀間的可重復(fù)性）和臨床（例如，原理證明和有效性證明）驗證，并且系統(tǒng)的驗證工作正在進行中。成像生物標(biāo)志物候選者的技術(shù)驗證：對于幾乎所有特征類型，都有一些半自動和自動圖像分析方法可用。幾種方法在單中心環(huán)境中顯示出良好的可靠性，但在多個地點或采集方案中尚未顯示出良好的可靠性（表2，附錄第13-14頁）。真正的技術(shù)驗證需要測試-重測（掃描-重新掃描）的可重復(fù)性、不同掃描儀間的站點間可重復(fù)性以及參與站點分析師間的評分者間可靠性。一些具有真實注釋的數(shù)據(jù)集（即，病變已由專家進行視覺識別和手動分割）可用于白質(zhì)高信號、腔隙、血管周圍間隙和腦微出血，以幫助算法開發(fā)和驗證。需要進行廣泛的測試，以確定圖像分析方法在具有完整SVD譜的大型數(shù)據(jù)集中對這些特征的性能。機器學(xué)習(xí)工具和人工智能的應(yīng)用機器學(xué)習(xí)工具應(yīng)該可以改善SVD的量化，但適當(dāng)注釋的數(shù)據(jù)集的可用性、處理現(xiàn)實圖像采集或質(zhì)量變化的能力差以及廣泛的病理生理學(xué)變化仍然具有挑戰(zhàn)性。正在進行調(diào)查人工智能量化SVD標(biāo)志物與功能和認知結(jié)果之間聯(lián)系的研究，以及調(diào)查SVD對卒中影響的研究。SVD指標(biāo)在臨床試驗中的應(yīng)用SVD特征已被用作臨床試驗的結(jié)果指標(biāo)，并在過去5年中取得了一些成功（例如，INFINITY和SPRINT-MIND子研究發(fā)現(xiàn)，通過強化降壓可以輕微減少白質(zhì)高信號的進展）；然而，許多使用SVD特征作為結(jié)果的試驗是中性的，即這些試驗沒有表明研究干預(yù)措施減少了神經(jīng)影像學(xué)上SVD特征的進展。成像結(jié)果的潛在優(yōu)勢包括降低樣本量要求和證明生物學(xué)相關(guān)性。觀察性研究表明，與白質(zhì)高信號體積和彌散指標(biāo)（如骨架化平均彌散度的峰寬）的一些臨床終點相比，縱向變化的統(tǒng)計效力有所提高；然而，一些臨床指標(biāo)（例如，7級序數(shù)認知狀態(tài)評分）也很有希望。成像結(jié)果的局限性包括數(shù)據(jù)缺失、招募緩慢、試驗成本增加和推廣性降低。除非完全驗證為替代終點，否則SVD特征不能替代臨床結(jié)果。SVD臨床試驗的最佳結(jié)果仍有待確定。由于SVD負擔(dān)是一個強有力的臨床結(jié)果預(yù)測因子，因此應(yīng)通過對感興趣的SVD特征以及其他人口統(tǒng)計學(xué)和預(yù)后變量進行分層，以平衡基線SVD嚴(yán)重程度的隨機化。如果SVD特征的變化是試驗結(jié)果，則這種方法尤其重要。已經(jīng)提出了在臨床試驗中使用SVD成像特征的系統(tǒng)框架，例如HARNESS和FINESSE計劃。神經(jīng)影像學(xué)血管發(fā)現(xiàn)的報告標(biāo)準(zhǔn)我們更新了STRIVE-1中建立的報告標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)可在EQUATOR網(wǎng)絡(luò)和附錄（第25-26頁）中找到。我們鼓勵研究人員在未來的研究中使用建議的術(shù)語和定義。遵守建議的報告指南將提高未來研究的可比性，從而促進薈萃分析和大規(guī)模數(shù)據(jù)分析。未來發(fā)展和挑戰(zhàn)不斷涌現(xiàn)的SVD標(biāo)志物和方法可以幫助區(qū)分SVD與其他病變，或在存在其他病變的情況下量化SVD。未來的目標(biāo)是：(1)區(qū)分由內(nèi)在小血管病變引起的近期小皮質(zhì)下梗死和由非內(nèi)在原因引起的近期小皮質(zhì)下梗死；(2)確定導(dǎo)致近期小皮質(zhì)下梗死和DWI陽性SVD特征的內(nèi)在小血管病變；(3)確定導(dǎo)致更漸進性SVD（例如，白質(zhì)高信號）的病理；(4)確定SVD特征導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的風(fēng)險因素；(5)確定預(yù)防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)SVD進展的干預(yù)措施（附錄第27-28頁）。在SVD普遍存在的中低收入國家開展的研究將有助于我們了解病理學(xué)和疾病調(diào)節(jié)因素，包括遺傳風(fēng)險因素。復(fù)雜的成像，如所描述的定量方法，可以促進病理生理學(xué)和臨床洞察力，但它也有缺點。這種成像并不普遍，而且會增加掃描時間，這會影響患者的舒適度、依從性或參與意愿。此外，與常規(guī)成像相比，復(fù)雜成像的研究通常有更多的數(shù)據(jù)缺失，其普遍性通常會降低。需要成像的研究應(yīng)在實用主義和完美主義之間取得平衡。對于預(yù)期用途，新方法應(yīng)顯示出優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)志物的明顯優(yōu)勢。結(jié)論：自STRIVE-1以來的10年中，知識的穩(wěn)步發(fā)展導(dǎo)致了新的SVD特征以及結(jié)構(gòu)和功能生物標(biāo)志物的識別，加速了對SVD病理生理學(xué)和神經(jīng)退行性疾病血管原因的理解，并為預(yù)防和治療帶來了越來越多的機會。我們鼓勵在SVD和神經(jīng)退行性疾病的研究中使用這些標(biāo)準(zhǔn)，包括當(dāng)SVD可能與其他幾種常見病理共存時。這些標(biāo)準(zhǔn)將有助于將新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實踐。挑戰(zhàn)在于繼續(xù)堅持謹慎的方法，以確保真正相關(guān)和信息豐富的發(fā)現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于研究和臨床實踐。這些標(biāo)準(zhǔn)是由50位專家和4位外部顧問使用嚴(yán)格的方法協(xié)商一致得出的。盡管自2013年以來證據(jù)基礎(chǔ)有所進步，但在這個快速發(fā)展的領(lǐng)域中，一些建議依賴于稀少的證據(jù)。當(dāng)SVD的證據(jù)基礎(chǔ)仍然薄弱時（例如，淀粉樣蛋白β或tauPET成像），我們沒有在STRIVE-2中包含一些新出現(xiàn)的特征或主題。然而，該領(lǐng)域正在快速發(fā)展，常見病理經(jīng)常同時發(fā)生，并且很可能相互作用，這強調(diào)了在這些疾病接口上進行更多研究的必要性。加強證據(jù)和彌合SVD病理生理學(xué)理解方面的差距至關(guān)重要。在研究不足的人群和地區(qū)開展研究將提供更具代表性和更完整的SVD理解。

氯吡格雷是抗血小板藥物，吃多久才可以停，需要根據(jù)患者的疾病和氯吡格雷的用途決定。1.氯吡格雷可以用于預(yù)防缺血性的心腦血管事件，比如可以用于預(yù)防心肌梗死、腦卒中以及其他的缺血性或血栓性疾病。氯吡格雷對于部分患者，可能要終身服用，比如氯吡格雷在單藥用于預(yù)防心腦血管事件的時候，對于某些患者需要終身服用。2.如患者沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，是長期用藥。除此之外，如果氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合用于血栓性疾病的預(yù)防，或者用于做了支架之后的患者，有一個療程，比如有時可能需要聯(lián)合使用3個月，有的時候是6個月，有的時候是12個月，具體的用藥療程一定要遵照醫(yī)囑的建議，根據(jù)不同的疾病判斷。3.患者不能擅自縮短或者延長氯吡格雷的使用時間，對治療不利，而且容易發(fā)生心腦血管以及其他的血栓性疾病?？傊?，氯吡格雷吃多久可以停，要根據(jù)具體的情況，有些患者可能需要短期使用，有些患者可能需要長期，甚至終身服用。4.要注意氯吡格雷的副作用有胃腸道反應(yīng)、肝腎功能的影響，建議定期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)等檢查。平時最好低鹽、低脂飲食，多飲水，稀釋血液。

如果你發(fā)現(xiàn)自己會偏一側(cè)的腳麻手麻，而且是突然出現(xiàn)的，大多數(shù)考慮是腦血管疾病引起的。一般是腦血管容易發(fā)生出血，或者是血管閉塞，病人可能出現(xiàn)腦部的神經(jīng)功能受損，就可能會有手麻腳麻的情況，伴有頭暈、頭痛、說不來話等癥狀，可以通過頭部CT或者核磁檢查來判斷病情。

引用本文：王伊龍.腦小血管病的診治現(xiàn)狀及未來探索之路[J].中國卒中雜志,2024，19（4）：363-374.腦小血管?。–SVD）是一種全身性、全腦性慢性重大疾病，占腦血管病的20%，可導(dǎo)致40%的癡呆和25%的卒中。除了造成認知功能減退和卒中，CSVD還可造成二便障礙、步態(tài)障礙及慢性或隱匿進展的情感、行為、人格障礙等。CSVD的發(fā)病率隨年齡增長而增高，且在老年人群中高于卒中的發(fā)病率，已經(jīng)成為導(dǎo)致老年人認知功能損害和癡呆、情感障礙、尿便障礙和生活能力下降的主要原因，為人口老齡化日益嚴(yán)重的當(dāng)下帶來沉重的疾病負擔(dān)以及家庭和社會的經(jīng)濟負擔(dān)。然而，目前尚無可視化的測量工具來評估腦小血管的結(jié)構(gòu)和功能，CSVD的發(fā)病機制也尚無定論，這阻礙了CSVD的準(zhǔn)確診斷和系統(tǒng)治療。本文旨在匯總目前CSVD可能的病因、發(fā)病機制和臨床診療研究的進展及挑戰(zhàn)，并展望CSVD未來可能的臨床研究方向。1?CSVD的病因分類CSVD是指各種病因影響腦內(nèi)小血管的一系列臨床、影像、病理綜合征。2010年意大利學(xué)者Pantoni將CSVD按病因分為六大類：小動脈硬化性CSVD、散發(fā)及遺傳性腦淀粉樣血管病、其他遺傳性小血管病、炎癥/免疫介導(dǎo)的小血管病、靜脈膠原性疾病繼發(fā)的CSVD及其他病因CSVD，以前兩類最常見。小動脈硬化性CSVD也稱為年齡相關(guān)和血管危險因素相關(guān)性CSVD，小動脈硬化性病變指纖維素樣壞死、玻璃樣變性、微動脈粥樣硬化等損傷。散發(fā)及遺傳性腦淀粉樣血管病主要由β淀粉樣蛋白在軟腦膜和皮質(zhì)小血管壁的外中層逐漸沉積造成，表現(xiàn)為反復(fù)和多發(fā)性腦葉出血、認知功能下降、精神行為異常等。其他遺傳性小血管病包括伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。–ARASIL）、法布里病等。炎癥/免疫介導(dǎo)的小血管病包括韋格納肉芽腫病、Sneddon綜合征等。靜脈膠原性疾病繼發(fā)的CSVD可導(dǎo)致腦室旁靜脈周圍膠原增生，可能增加血管周圍的靜水壓而影響血液回流，繼而造成小血管周圍代謝循環(huán)受阻，腦血液灌注降低。其他病因CSVD包括放射后腦病等。雖然病理學(xué)檢查可明確CSVD的病因分型，但涉及活體組織檢查，臨床應(yīng)用受限，在臨床上正確區(qū)分不同的CSVD病因分型存在挑戰(zhàn)。2?CSVD的發(fā)病機制CSVD的病理生理機制尚不明確，目前研究認為，可能與慢性缺血/低灌注、血腦屏障（BBB）破壞、血管內(nèi)皮功能障礙、組織間液回流障礙、炎癥反應(yīng)、靜脈異常、遺傳因素等理論有關(guān)。慢性缺血/低灌注所致的CSVD，可能與微小血管結(jié)構(gòu)改變（如動脈內(nèi)膜增厚、管腔狹窄等）引起低灌注所造成的腦組織缺血有關(guān)，也可能與深穿支損傷（如斑塊堵塞穿支動脈等）及腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙導(dǎo)致腦血流量（CBF）減少有關(guān)，特別是與深灰質(zhì)核、皮質(zhì)下白質(zhì)和腦白質(zhì)高信號（WMH）內(nèi)部等皮質(zhì)下區(qū)域的CBF減少密切相關(guān)。急性小動脈閉塞可造成局部急性腦組織缺血，引起假定的血管源性腔隙。除了存在CBF異常，彌散張量成像（DTI）技術(shù)揭示CSVD患者還存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，且在WMH區(qū)域和常規(guī)MRI序列上表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)（NAWM）區(qū)域均可觀察到，NAWM即WMH周圍缺血半暗帶（WMH周圍的白質(zhì)組織）。NAWM在常規(guī)MRI中表現(xiàn)正常，但進一步檢查可發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷及CBF下降，DTI可發(fā)現(xiàn)NAWM在WMH周邊2～9mm，ASL測定可顯示NAWM為WMH周圍約11～14mm范圍CBF下降區(qū)域。有研究發(fā)現(xiàn)，NAWM與WMH進展有關(guān)，新發(fā)WMH的CBF水平顯著低于NAWM，提示NAWM區(qū)域CBF降低可預(yù)測白質(zhì)進展。另一項研究在一組CADASIL患者中分析了WMH與腔隙灶位置的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)WMH周邊更易出現(xiàn)腔隙，進一步支持存在NAWM的學(xué)說。上述發(fā)病機制多見于年齡相關(guān)和血管危險因素相關(guān)的小血管病，在CSVD發(fā)生過程中有著重要作用。血管內(nèi)皮功能障礙也可能參與CSVD的發(fā)生機制，內(nèi)皮細胞破壞和激活能力受損是當(dāng)前研究的熱點。近年來，申勇教授團隊的一項研究表明，高血壓患者大腦微血管中β位點淀粉樣前體蛋白切割酶1（BACE1）水平升高，致使循環(huán)β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平升高，導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性減弱，最終造成內(nèi)皮功能障礙。此外，在內(nèi)皮特異性BACE1轉(zhuǎn)基因小鼠中，初始的血管內(nèi)皮損傷會引起CBF緩慢降低、BBB通透性增加、腦微出血（CMB）、tau蛋白過度磷酸化、突觸丟失以及認知障礙；相反，抑制異常的BACE1活性可以改善緊密連接蛋白損失、內(nèi)皮功能障礙和記憶缺陷。該研究建立了血管源性BACE1與腦小血管損傷之間的直接關(guān)系，揭示了內(nèi)皮細胞BACE1水平異常升高是CSVD的新發(fā)病機制——內(nèi)皮BACE1通過緊密連接和eNOS兩種機制損害腦小血管。BBB的結(jié)構(gòu)完整和功能正常對維持BBB滲透性極為重要。BBB破壞和滲透性增高在正常人老化和CSVD的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用，也是CSVD患者腦損害的重要因素。一項采用動態(tài)對比增強MRI（DCE-MRI）技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，CSVD患者NAWM、WMH和皮質(zhì)灰質(zhì)的滲透容積降低，而滲透率無明顯差異，支持CSVD患者存在BBB破壞的假說。關(guān)于CSVD發(fā)病機制的另一重要理論是炎癥反應(yīng)學(xué)說。CRP、TNF、IL-6、纖維蛋白原等是常見的炎癥標(biāo)志物。該學(xué)說指出局部CBF減少可以引起神經(jīng)炎癥因子的釋放，導(dǎo)致凝血瀑布、內(nèi)皮細胞等激活，引起炎性介質(zhì)滲出、蛋白酶和自由基釋放，血管內(nèi)皮完整性被破壞，可能對血管神經(jīng)單元及周圍基質(zhì)造成永久損害，最終導(dǎo)致CSVD的發(fā)生。大約5%的CSVD患者存在遺傳傾向，越來越多的國內(nèi)外研究聚焦CSVD的基因遺傳學(xué)。CSVD有幾種已確定的遺傳形式，包括CADASIL、CARASIL、伴卒中和白質(zhì)腦病的組織蛋白酶A相關(guān)性動脈?。–ARASAL）、遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和法布里病。CADASIL是最常見的遺傳性CSVD，其發(fā)病機制為NOTCH3細胞外結(jié)構(gòu)域突變。蛋白組學(xué)和生物化學(xué)相關(guān)研究也揭示了單基因CSVD患者的細胞外基質(zhì)存在功能損害，且遺傳在散發(fā)性CSVD患者中起重要作用。3?CSVD的影像學(xué)發(fā)展2013年CSVD的國際影像標(biāo)準(zhǔn)STRIVE分型發(fā)布，CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)包括新近皮質(zhì)下小梗死（RSSI）、腔隙、WMH、血管周圍間隙（PVS）、CMB和腦萎縮。STRIVE分型成為CSVD領(lǐng)域公認的國際標(biāo)準(zhǔn)，大大促進了CSVD領(lǐng)域的發(fā)展。2023年STRIVE-2發(fā)布，新標(biāo)準(zhǔn)納入/新增了一些新的影像學(xué)特征，如腦皮質(zhì)表面鐵沉積（cSS）、皮質(zhì)腦微梗死、偶發(fā)DWI陽性病灶等。眾多研究證據(jù)表明，老年淀粉樣腦血管病患者cSS系腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血所致，與晚期軟腦膜血管淀粉樣變有關(guān)。因此，cSS在STRIVE-2中修訂為“腦小血管病核心影像學(xué)征象”。皮質(zhì)腦微梗死是最初組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的小灶皮質(zhì)梗死（通常肉眼不可見，僅相對較大、直徑0.5～4.0mm的皮質(zhì)腦微梗死方可被常規(guī)MRI檢出）。其定義為嚴(yán)格位于皮質(zhì)且直徑≤4mm的小病變，通常T1WI呈低信號，T2WI或FLAIR呈高信號，T2WI呈等信號。偶發(fā)DWI陽性病灶指在DWI上的高信號小病灶，相應(yīng)區(qū)域ADC序列呈低信號或等信號，患者通常無典型癥狀。但需要對比其他序列對病灶進行綜合評估（除外急性期出血或梗死后出血轉(zhuǎn)化）。STRIVE-2還對部分影像學(xué)特征進行了界定和更新。例如：RSSI定義修改為“單個穿支動脈供血區(qū)域近期發(fā)生的梗死，影像學(xué)特征和臨床癥狀均符合病變于數(shù)周內(nèi)（一般為3周內(nèi)）發(fā)生”，對于僅有新發(fā)DWI高信號但無典型臨床癥狀的病灶則定義為“偶發(fā)DWI陽性病灶”，RSSI的7種主要轉(zhuǎn)歸類型也被歸納總結(jié)；對于腔隙取消病灶直徑下限，僅定義為≤15mm的腦脊液信號病灶。需要注意的是，STRIVE-2還指出目前的CSVD綜合評分是將多個CSVD影像學(xué)征象相加獲得總評分，以總評分代表CSVD總體嚴(yán)重程度。部分CSVD綜合評分影像學(xué)征象的定性評價結(jié)果相加獲得總評分，該評分方法更直觀、臨床更實用；亦有部分CSVD綜合評分通過整合多種影像學(xué)征象的定量參數(shù)獲得，該評分方法敏感性更高，但僅用于臨床研究，尚無法用于臨床診療。?4?CSVD診斷的局限與挑戰(zhàn)目前，CSVD的診斷存在諸多局限性和挑戰(zhàn)。首先，病理生理機制不明、病理學(xué)資料難以獲取導(dǎo)致CSVD的病理診斷困難，進而導(dǎo)致病因?qū)W分類難以應(yīng)用于臨床。通過對患者病理以及影像學(xué)進行對比研究發(fā)現(xiàn)，患者腦小血管內(nèi)發(fā)生的病理改變與患者腦實質(zhì)的病變相互對應(yīng)，相應(yīng)的病變在無創(chuàng)頭顱影像學(xué)（如CT或MRI）上表現(xiàn)為WMH、腔隙、CMB等影像特征，為CSVD的間接征象。因此目前臨床CSVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然依托于頭顱影像學(xué)。其次，通過影像學(xué)特征診斷CSVD仍然以定性為主。雖然對于部分影像學(xué)指標(biāo)（WMH、PVS等）可以利用部分量表或容積計算的辦法來評估其嚴(yán)重程度，但目前尚無針對腦小血管疾病的定量評價標(biāo)準(zhǔn)。再次，上述CSVD腦實質(zhì)影像學(xué)改變本身也存在異質(zhì)性。CSVD的診斷受限于對其病理生理學(xué)機制的認知，例如：雖然在常規(guī)CT和MRI平掃中，CSVD表現(xiàn)為看似一致的腔隙性梗死及WMH等腦實質(zhì)改變，但是最新證據(jù)表明，這些病灶的結(jié)局并不相同，部分腔隙性梗死灶可液化為腔隙，部分則轉(zhuǎn)變?yōu)閃MH病灶持續(xù)存在，部分甚至可以消失。WMH除了可以持續(xù)穩(wěn)定存在或進展為更大面積病灶以外，也可以逆轉(zhuǎn)或者消失。這些證據(jù)提示，CSVD本身有很大的異質(zhì)性，可逆和不可逆性的病灶可能是不同的病理生理學(xué)過程所致，但目前對這些機制的了解還十分有限。最后，CSVD的臨床診斷仍較混亂，目前缺乏與病理生理機制結(jié)合的CSVD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，也導(dǎo)致臨床試驗面臨較大困難，主要體現(xiàn)在患者的選擇、入組方式及預(yù)后評價體系的異質(zhì)性較大。專門針對CSVD的隨機對照臨床試驗非常有限，不能很好地反映CSVD真正的靶點，不僅將一部分大血管病因的患者混在其中，甚至有可能將不同病理生理學(xué)機制導(dǎo)致的CSVD患者相混淆，這也許是目前針對CSVD的隨機對照臨床試驗很難發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)局的原因之一。因此，未來的CSVD臨床試驗需要更為明確且統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這有賴于對CSVD機制的進一步探索。?5?CSVD的防治現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)目前針對CSVD的治療措施療效有限，大部分干預(yù)方法處于研究階段，且沒有特異性的治療措施。根據(jù)CSVD是否為卒中的急性期，其治療可分為急性期治療和非急性期治療。由于目前尚無CSVD的卒中急性期治療指南，其治療與大血管卒中基本相同，包括超急性的溶栓治療、取栓治療和急性期的抗栓治療。CSVD的非急性期治療主要為抗血小板治療和防控血管危險因素。5.1抗血小板治療因為CSVD增加未來卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)事件的風(fēng)險，且小血管閉塞、血栓形成和血小板活化參與了其發(fā)病機制，故部分研究建議采用抗血小板藥物對CSVD患者進行預(yù)防和治療，但證據(jù)級別均較低。在單藥抗血小板治療方面，既往有研究證實：相比安慰劑，采用任何一種藥物的單藥抗血小板治療均可顯著降低CSVD患者的卒中再發(fā)風(fēng)險（RR0.48，95%CI0.30～0.78）。在單藥的選擇方面，目前尚無其他藥物表現(xiàn)出優(yōu)于阿司匹林的療效，因此阿司匹林在RSSI和腔隙患者中仍然是單藥抗血小板治療的首選。但是除了阿司匹林，也有研究發(fā)現(xiàn)西洛他唑可能降低癡呆的發(fā)生率或延緩WMH進展。對不適合使用阿司匹林或出血風(fēng)險較高的患者，如同時合并多個WMH和CMB病灶，在考慮到藥物不良反應(yīng)增加的風(fēng)險的情況下，可選用出血風(fēng)險相對較低的西洛他唑。在針對CSVD患者的雙聯(lián)抗血小板治療方面，皮質(zhì)下小卒中二級預(yù)防3（SPS3）研究顯示，腔隙性腦梗死患者采用雙聯(lián)抗血小板治療超過3個月，出血風(fēng)險和死亡率均增高，研究還發(fā)現(xiàn)，對于新發(fā)腔隙性梗死患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行雙聯(lián)抗血小板治療沒有降低患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此對于腔隙性梗死的患者使用雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)小心謹慎。針對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性非致殘性腦血管病事件高危人群（CHANCE-2）試驗中1750例（27%）中國小血管閉塞性患者的亞組分析結(jié)果提示，在發(fā)現(xiàn)癥狀后的24h之內(nèi)給藥，相比阿司匹林單藥治療，替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合治療可顯著降低患者90d復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險，且未增加出血風(fēng)險。西洛他唑聯(lián)合抗血小板治療的卒中預(yù)防研究（CSPS.com）的亞組分析納入了出現(xiàn)癥狀后8～180d內(nèi)的腔隙性卒中患者，對比了長期應(yīng)用西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷與應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷的療效，結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)，在中位隨訪期1.4年的治療后，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷治療組的缺血性卒中再發(fā)風(fēng)險顯著低于阿司匹林或氯吡格雷治療組（HR0.43，95%CI0.22～0.84），兩組出血風(fēng)險和死亡風(fēng)險的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)前相關(guān)研究的結(jié)果并不一致，可能是因為隨機化試驗亞組分析有效性低，或亞組隨機化不充分導(dǎo)致的偏倚等，因此還需要更多、更完善的研究進一步探索。5.2降壓治療對于小動脈硬化性CSVD，通過控制腦血管病危險因素，改善動脈粥樣硬化來減少CSVD的發(fā)生是必要的。在所有腦血管病危險因素中，高血壓是相對重要且可控的一種，將血壓控制在正常范圍可以減少血管損傷，進而降低腦血管病或CMB的發(fā)生率，同時在降低認知功能障礙或癡呆發(fā)生率上也有積極的作用。SPS3與小血管病血壓治療（PRESERVE）兩項研究入組的患者均為腔隙性腦梗死或合并WMH的腔隙性梗死患者，研究標(biāo)準(zhǔn)降壓與強化降壓對患者預(yù)后的影響。SPS3的研究結(jié)果表明，相較于標(biāo)準(zhǔn)降壓，強化降壓組的患者安全性指標(biāo)無明顯差異，并且觀察到降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的潛在趨勢（HR0.81，95%CI0.64～1.03，P=0.08），但強化降壓并沒有改善患者腔隙性腦梗死后的認知功能。PRESERVE研究提示，強效降壓并不會降低嚴(yán)重WMH患者的CBF，甚至與腦血流的區(qū)域灌注增加有關(guān)，還能減緩WMH的進展。強化降壓研究發(fā)現(xiàn)強效降壓可降低CSVD患者的全因死亡率、減少白質(zhì)病變/進展、增加血流灌注，提示CSVD患者可從嚴(yán)格血壓控制中獲益。然而出于對CSVD患者大腦自動調(diào)節(jié)功能可能受損，降壓過度可能加重腦組織缺血的擔(dān)憂，最佳降壓目標(biāo)直至目前也尚未確定。綜合來看，目前對于強化降壓療法的證據(jù)仍然不足，且證據(jù)級別較低，因而是否應(yīng)采用更積極的強化降壓方案仍尚無定論。在降壓藥物的選擇方面，大型隨機對照試驗收縮壓干預(yù)實驗（SPRINT）的認知研究部分在一個高血壓控制良好的隊列中考察了不同種類降壓藥物與WMH進展風(fēng)險之間的相關(guān)性，結(jié)論為口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類降壓藥物能延緩高血壓患者的WMH進展，且該效應(yīng)獨立于血壓控制和年齡等因素。未來的臨床研究需要更好地篩選CSVD患者，探索降壓的時機、療程、目標(biāo)血壓，同時使用多維度的結(jié)局評價。5.3降脂治療血脂與CSVD的關(guān)系現(xiàn)在仍不明確，在CSVD患者中應(yīng)用他汀類藥物的療效也存在一定爭議。在藥物劑量方面，標(biāo)準(zhǔn)降脂和強化降脂的優(yōu)劣性還有待研究。強化降低膽固醇預(yù)防卒中（SPARCL）研究結(jié)果顯示，大劑量應(yīng)用阿托伐他汀（80mg/d）可能與卒中患者小動脈閉塞性卒中復(fù)發(fā)率的降低相關(guān)。還有研究表明他汀類藥物對WMH展現(xiàn)出一定的療效，低劑量的瑞舒伐他汀可延緩WMH的進展。Georgaki等的研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C升高的遺傳易感性與小血管卒中風(fēng)險降低及WMH體積降低有關(guān)。然而高危老年人服用普伐他汀的前瞻性研究（PROSPER）結(jié)果表示，普伐他汀并不能減緩WMH的進展。雖然僅有少量的隨機對照試驗評估了降脂治療對WMH進展的影響，且所得出的結(jié)果不一致，但歐洲卒中組織（ESO）指南仍建議，即便沒有其他他汀類藥物的治療指征，也支持應(yīng)用他汀降脂療法治療CSVD，尤其是對于有高血管事件風(fēng)險的患者。5.4降糖治療目前，ESO指南建議合并糖尿病的CSVD患者進行合理的血糖監(jiān)測和控制，基于指南的血糖和糖化血紅蛋白目標(biāo)行降血糖治療，并不支持在正常血糖水平下行降血糖治療。5.5降Hcy治療大量證據(jù)顯示，高Hcy會通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、動脈粥樣硬化斑塊形成、內(nèi)皮功能障礙和平滑肌細胞增殖等機制對腦小血管造成損傷。有研究表明血清總Hcy與CSVD的影像學(xué)負荷相關(guān)，基線Hcy與CSVD的發(fā)病率及其嚴(yán)重程度和疾病進展呈正相關(guān)。早期或臨床前CSVD患者更有可能從降Hcy治療中獲益，且療效也與治療時機密切相關(guān)。一項研究顯示，補充B族維生素的降Hcy治療在CSVD中具有一定的療效，且在合并重度CSVD負荷的亞組中發(fā)現(xiàn)，補充B族維生素與WMH體積變化的顯著減少相關(guān)。6?基于CSVD病理生理學(xué)機制的潛在干預(yù)靶點基于CSVD發(fā)病機制中的慢性腦缺血假說，有研究發(fā)現(xiàn)肢體遠端缺血預(yù)適應(yīng)可增加腦組織耐受缺血的能力，不僅對大動脈粥樣硬化性卒中患者有益，還可增加患者腦動脈平均血流速度并減少WMH的體積，對CSVD患者有潛在保護作用。CBF受包括一氧化氮（NO）在內(nèi)的多種因素調(diào)控。血管平滑肌細胞的鳥苷酸環(huán)化酶被內(nèi)皮細胞內(nèi)源性NO激活后，驅(qū)動環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）形成，從而導(dǎo)致肌細胞和血管舒張，細胞質(zhì)中的cGMP可被磷酸二酯酶（PDE），尤其是PDE5降解。PDE5存在于人腦神經(jīng)元和皮質(zhì)下白質(zhì)內(nèi)的血管肌細胞中。有證據(jù)表明，PDE5抑制劑他達拉非可通過嚙齒動物和靈長類動物的BBB。2022年，Pauls等的PDE5抑制劑治療CSVD的臨床隨機對照試驗結(jié)果顯示，他達拉非治療后，3種皮質(zhì)下組織（深灰質(zhì)核、NAWM和WMH）和總灰質(zhì)中的CBF均增加；安慰劑治療后深灰質(zhì)核、NAWM和總灰質(zhì)的CBF也增加，但WMH中的CBF沒有增加。雖然數(shù)據(jù)統(tǒng)計未顯示單次他達拉非治療與安慰劑相比可改善皮質(zhì)下血流，但他達拉非組的WMH灌注有增強趨勢（9.8%，P=0.096），提示他達拉非的治療方案可能有臨床獲益，聯(lián)合其他治療措施或可達到改善CBF的效果。未來的研究應(yīng)在老年（年齡≥65歲）人群中采用不同的治療方案，同時需要有足夠效力的方法檢測到WMH中10%的血流變化。血管內(nèi)皮功能障礙也可能參與CSVD的發(fā)生機制，目前廣泛應(yīng)用血液和腦脊液的內(nèi)皮細胞標(biāo)志物探索不同分子通路功能，研究較多的方向是早期內(nèi)皮細胞損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，包括Hcy、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）、TNF、IL-6、CRP、內(nèi)皮祖細胞（EPC）、MMP、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、血管性假血友病因子（vWF）等。隨著國內(nèi)外研究的進展，鈣離子結(jié)合蛋白S100B（S100B）和α2-巨球蛋白等新興的內(nèi)皮功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志物正不斷被發(fā)掘。雖然CSVD與BBB滲透性增高有關(guān)，但BBB滲透性增高的確切機制尚不完全清楚，可能與周細胞和星形膠質(zhì)細胞極性喪失有關(guān)。最新研究表明，BBB功能障礙通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）/Smad2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起腦損傷，伊馬替尼可調(diào)節(jié)異常TGF-β1/Smad2信號的激活。因此通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善腦損傷，研究周細胞在BBB滲漏中的確切機制以維持BBB完整性，可能為CSVD的治療策略帶來希望。目前，遺傳學(xué)研究已報道了與CSVD相關(guān)的多種遺傳變異，多通過單個CSVD影像表型進行分析和探索。鑒于CSVD的復(fù)雜性，復(fù)合表型（如WMH合并腔隙）可能比單表型更能代表CSVD。有研究顯示，血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗藥坎地沙坦可改善絲氨酸蛋白酶1活性喪失患者的小動脈病變，可作為CARASIL治療的候選藥物。2022年Mishra等的一項研究基于CSVD極端表型基因分析表明，TRIM47基因在CSVD的病理生理中具有一定的作用，可能是未來探索和轉(zhuǎn)化工作的重要候選基因。代謝組學(xué)有助于識別新的疾病危險因素，代謝組學(xué)圖譜還可為疾病的發(fā)病機制提供新的觀點，預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度和進展，并幫助確定新的治療方法。2022年Harshfield等的一項研究發(fā)現(xiàn)了多個不同的代謝特征與CSVD影像標(biāo)志物、認知障礙和癡呆有關(guān)。后續(xù)研究應(yīng)評估這些因素之間的因果關(guān)系并使用代謝組學(xué)篩查以提高預(yù)測未來CSVD嚴(yán)重程度和患者癡呆風(fēng)險的能力。7?展望就病因及發(fā)病機制而言，CSVD的發(fā)病機制非常復(fù)雜，其中涉及了多種病因和病理生理學(xué)機制。而這些機制之間又存在交互作用，互相影響。尤其是目前尚無能夠反映CSVD整體病理改變的動物模型。在影像方面，DTI網(wǎng)絡(luò)整合了CSVD多種病理過程的損傷，可為評估腦白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損傷程度提供額外信息，是CSVD臨床研究中潛在的替代標(biāo)志物。代謝組學(xué)已成功應(yīng)用于眾多心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)研究，但其在CSVD相關(guān)研究中的應(yīng)用較少，后續(xù)研究應(yīng)更多聯(lián)合代謝組學(xué)篩查以提高預(yù)測未來CSVD嚴(yán)重程度的能力，探索新的治療方法。未來的研究還需從神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)多個角度，結(jié)合臨床表現(xiàn)、基因水平、隨訪時間增加、動物模型優(yōu)化等多個方面深入探索CSVD的發(fā)病機制，以提高CSVD的早期確診率，為CSVD患者的臨床診治提供更多的理論基礎(chǔ)，并指導(dǎo)制定合理的預(yù)防策略和治療方案，從而減輕CSVD患者的痛苦和家庭負擔(dān)。

在門診工作中,我經(jīng)常遇到一些患者，他們口服一段時間他汀類藥物后，來院復(fù)查肝功能,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高了，經(jīng)常問是不是停他汀類藥?還是換藥?要不要加保肝藥？答案是需要根據(jù)具體情況在醫(yī)生指導(dǎo)下停藥或加用保肝藥。1、不需停藥：如果是轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,不超過正常值上限的3倍,不需停藥，繼續(xù)服用，一般轉(zhuǎn)氨酶超過其正常值上限2倍,給保肝降酶藥如：護肝片、還原性谷胱甘肽片及復(fù)方甘草酸苷片等，1-2周復(fù)查肝功能,如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶繼續(xù)升高，則需要及時停他汀類藥物。2、立即停藥：如果轉(zhuǎn)氨酶明顯升高,高于正常值上限的3倍，需立即停藥,同時在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用保肝藥,如還原性谷胱甘肽片、水飛薊賓葡甲胺片及復(fù)方甘草酸苷片等，如肝損傷嚴(yán)重伴有臨床癥狀或黃疸,給予休息,靜脈應(yīng)用保肝降酶藥。如仍需口服他汀類藥者,等轉(zhuǎn)氨酶正常后,可換一種他汀類藥服用,注意定期復(fù)查肝腎功能。他汀類藥物是臨床上用于保護心腦血管疾病的藥物，目前還沒有其它藥物替代。在使用過程中，罕見出現(xiàn)致死性或非致死性肝衰竭，平時避免大劑量應(yīng)用,常規(guī)服藥過程中，如果低密度脂蛋白仍不達標(biāo),可聯(lián)合依折麥布或依洛尤單抗應(yīng)用。注意因個體有差異,服藥過程中如有不適,請前往醫(yī)院就診。