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吉訓(xùn)明主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)外科 原創(chuàng)：前線君臨床前線10月19日尼采曾說(shuō)過(guò)“不能毀滅我們的打擊，一定會(huì)讓我們變得更強(qiáng)大”，這句話同樣適用于心腦血管病的防治之中。10 月10 日～10 月13 日，第三十屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議（GW-ICC）在北京國(guó)家會(huì)議中心盛大召開(kāi)。海內(nèi)外 2 萬(wàn)余名心血管領(lǐng)域?qū)＜?、學(xué)者齊聚一堂。會(huì)議期間，來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的吉訓(xùn)明教授以《缺血適應(yīng)與腦血管病防治》為題進(jìn)行了精彩報(bào)告。詳情如下：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 吉訓(xùn)明教授目前我國(guó)已經(jīng)快速進(jìn)入老年化社會(huì)，以心腦血管病為首的重大慢病約占居民死亡病因的50%，每年有超過(guò)350萬(wàn)人死于心腦血管病。而腦血管病即腦卒中的致殘率超過(guò)75%，社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)危害更大，我國(guó)慢病防治任務(wù)艱巨。研究表明，心梗、腦梗、慢阻肺和癌癥與肌體缺血、缺氧相關(guān)。那么能否通過(guò)有效的干預(yù)讓人體適應(yīng)缺血、缺氧，從而降低缺血、缺氧導(dǎo)致的疾病損害呢？美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（ASA）官方期刊曾發(fā)表研究表明：在腦梗死發(fā)生前，有反復(fù)“小中風(fēng)”（即短暫性腦缺血發(fā)作，TIA）的患者，與無(wú)“小中風(fēng)”的患者相比，梗死面積相對(duì)較小且預(yù)后較好。這可能提示，腦組織反復(fù)、短暫的缺血缺氧，能提升腦組織抗缺血的能力。首都醫(yī)科大學(xué)低氧醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，在上世紀(jì)六十年代就開(kāi)始進(jìn)行低氧相關(guān)研究，經(jīng)過(guò)幾十年的努力提出并驗(yàn)證了低氧預(yù)適應(yīng)(Hypoxia Preconditioning)理論。我們研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠置于小瓶中并進(jìn)行反復(fù)間斷性的缺氧刺激，能夠顯著提高小鼠對(duì)缺氧的耐受能力。無(wú)獨(dú)有偶，1986年Dr. Murry發(fā)表于循環(huán)雜志的研究表明，反復(fù)、間斷的對(duì)心臟的一支血管進(jìn)行4次5 min缺血和5 min再灌注的預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練，可使心臟對(duì)后續(xù)持續(xù)缺血損傷產(chǎn)生明顯抵抗作用，將冠狀動(dòng)脈持續(xù)阻斷后的心肌梗死范圍減少75%。該現(xiàn)象即為缺血適應(yīng)。1缺血適應(yīng)的類型原位缺血適應(yīng)（IPC）原位缺血適應(yīng)指對(duì)要保護(hù)的靶器官施以反復(fù)間斷、強(qiáng)度適當(dāng)、非損傷性的缺血刺激訓(xùn)練，從而提高該器官抵御突發(fā)嚴(yán)重缺血打擊或慢性長(zhǎng)期缺血缺氧損傷的能力。但由于原位缺血適應(yīng)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用存在可行性和安全性問(wèn)題，因此，目前原位缺血適應(yīng)除某些手術(shù)過(guò)程中應(yīng)用外，極少應(yīng)用。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)（RIC）遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)指通過(guò)反復(fù)、間斷性的肢體血流阻斷刺激，利用神經(jīng)傳導(dǎo)、體液及全身炎癥反應(yīng)等途徑，調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，從而誘導(dǎo)心、腦、肝、腎、肺等臟器對(duì)缺血缺氧的耐受，提高遠(yuǎn)隔重要器官的抗缺血、缺氧損傷的能力。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)不僅可以保護(hù)缺血腦組織，同時(shí)可以使腦梗死溶栓治療效果得到進(jìn)一步提升。臨床研究顯示，急性腦梗死患者溶栓聯(lián)合遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練治療，能降低腦組織梗死風(fēng)險(xiǎn)，提高搶救治療效果。因此，歐洲幾個(gè)國(guó)家正在嘗試在救護(hù)車上對(duì)患者開(kāi)展遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)也可根據(jù)啟動(dòng)時(shí)間分為：1.遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)(remote ischemic preconditioning，RIPC) 即在缺血事件發(fā)生前應(yīng)用的遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)。2.遠(yuǎn)隔缺血期適應(yīng)(remote ischemic perconditioning，RIPe)，即發(fā)生缺血事件發(fā)生后再灌注治療前，在缺血過(guò)程中應(yīng)用的遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)。3.遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)(remote ischemic postconditioning，RIPostC )，即缺血事件獲得再灌注治療后應(yīng)用的遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療具有雙重保護(hù)時(shí)間窗，即為：(1) 即刻作用 遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療后數(shù)分鐘出現(xiàn)，持續(xù)2-3小時(shí)(2) 持續(xù)作用 遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療后后12-24小時(shí)出現(xiàn)，約持續(xù)3天2遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)保護(hù)機(jī)制體液機(jī)制遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練過(guò)程中包含缺血期和缺血后再灌注期，缺血期缺血部位的組織會(huì)產(chǎn)生保護(hù)因子，當(dāng)再灌注時(shí)，這些保護(hù)因子會(huì)隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官。有研究顯示血液循環(huán)中腺苷、一氧化氮等因子可以誘導(dǎo)心腦保護(hù)，提升缺血的心肌和神經(jīng)細(xì)胞抵抗缺血一再灌注損傷能力。神經(jīng)機(jī)制遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練過(guò)程中通過(guò)上肢反復(fù)間斷性的缺血刺激會(huì)使上肢神經(jīng)將缺血刺激信號(hào)傳導(dǎo)至心臟和大腦，從而產(chǎn)生保護(hù)作用。我們研究發(fā)現(xiàn)了，神經(jīng)保護(hù)機(jī)制中的mTOR、TOPK、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制。此外，目前研究發(fā)現(xiàn)，腦血管閉塞患者，規(guī)律遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療后，能促進(jìn)血管新生和側(cè)枝血管重塑，明顯改善缺血區(qū)腦組織血流灌注從而促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)。系統(tǒng)性全身反應(yīng)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)目前研究表明，缺血性腦卒中發(fā)生后，多種炎癥因子表達(dá)和活性增加，參與了腦損傷的關(guān)鍵病理生理過(guò)程。我們研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練，能顯著增加外周血中的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞數(shù)量，從而保護(hù)大腦免受缺血損傷。3遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)與腦卒中防治國(guó)內(nèi)外研究表明，規(guī)律性的遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練可提高腦缺血損傷患者腦灌注、改善腦代謝、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立、降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減小腦白質(zhì)變性體積，改善認(rèn)知功能。通過(guò)遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)儀進(jìn)行遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練，對(duì)重要生命體征和疼痛不適無(wú)顯著影響，由于顯著降低了炎性因子和促凝物質(zhì)水平，因此對(duì)超高齡患者或已存在腦血管堵塞、既往出現(xiàn)腦出血的患者同樣安全有效。缺血性腦病對(duì)于頸動(dòng)脈支架植入患者，進(jìn)行遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練可以有效地減少術(shù)后新發(fā)腦梗死的發(fā)生率，且對(duì)急性缺血性卒中患者如在院前進(jìn)行遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練，可降低腦組織梗死風(fēng)險(xiǎn)，減少最終的腦梗死面積。蛛網(wǎng)膜下腔出血蛛網(wǎng)膜下腔出血是腦卒中的重要類型，約占所有卒中的8%，其急性期病死率高達(dá)70%以上，且幸存者可能會(huì)遺留有不同程度殘疾和認(rèn)知功能障礙。雖然目前能夠應(yīng)用介入和開(kāi)放性手術(shù)治療動(dòng)脈瘤，但對(duì)出血本身并無(wú)有效治療措施。國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)對(duì)于栓塞或手術(shù)夾閉動(dòng)脈瘤后的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者應(yīng)用遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的耐受性良好，并不影響患者腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，且能夠降低遲發(fā)型腦缺血發(fā)生率，改善患者神經(jīng)功能預(yù)后。腦出血腦出血是腦卒中的第二大類型，但也是致死率最高且無(wú)有效治療方式的卒中類型。宣武醫(yī)院團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后1小時(shí)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療不增加血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)。2018年國(guó)外團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后連續(xù)應(yīng)用遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療5天，血腫體積降低43%，患側(cè)腦灌注提高24%。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄數(shù)據(jù)顯示中國(guó)人群顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的比例非常高，大約高于歐美人群5~6倍。臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示與對(duì)照組相比，癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者經(jīng)過(guò)遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療后90 d和300 d的卒中復(fù)發(fā)率分別由23.3％下降至5％，由26.7％下降至7.9％?；颊呷毖獋?cè)的血流灌注獲得明顯改善，回復(fù)速度也進(jìn)一步加快。同時(shí)，遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)能減少頸動(dòng)脈支架植入術(shù)術(shù)后栓塞發(fā)生率（由41.27％下降至15.87％），縮小術(shù)后新發(fā)梗死灶體積。腦小血管病隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的逐步加快，大部分60歲以上的老年人通過(guò)查體會(huì)發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)變性。腦白質(zhì)變性又被稱作為腦白質(zhì)疏松，與認(rèn)知減退、睡眠治療、記憶減退、中風(fēng)等疾病相關(guān)，其中腦小血管病是腦白質(zhì)變性的主要誘因之一。2017年載與Stroke雜志的一項(xiàng)研究表明遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練可以顯著減輕腦小血管病導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷，改善腦血流灌注，減少腔隙性梗死事件，從而改善患者的認(rèn)知水平。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病預(yù)后多項(xiàng)研究表明，對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)治療可有效改善心肌缺血，但患者術(shù)后易繼發(fā)圍術(shù)期心肌梗死。而遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)訓(xùn)練可以降低介入手術(shù)后胸痛、ST段壓低及圍手術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率、改善術(shù)后心肌酶學(xué)標(biāo)志物水平，提高患者心臟手術(shù)的安全性。目前遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療廣受國(guó)內(nèi)外專家的關(guān)注，并獲批國(guó)家科技部十三五“重大慢性非傳染性疾病防控研究”重點(diǎn)專項(xiàng)。缺血適應(yīng)技術(shù)不僅適用于腦卒中領(lǐng)域，在預(yù)防高原反應(yīng)及其并發(fā)癥方面的療效也得到了驗(yàn)證。目前，北京市援藏、援青干部在出發(fā)前均會(huì)先進(jìn)行缺血適應(yīng)訓(xùn)練，從而降低高原反應(yīng)引起的紅細(xì)胞增多癥、眼底靜脈血栓、三尖瓣返流和高血壓等問(wèn)題。心腦血管病作為一種常見(jiàn)的老年疾病，除了危害患者的健康，也逐漸促成了新的社會(huì)問(wèn)題。遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)治療的的相關(guān)研究，將為心腦血管病防治做出不可小覷的貢獻(xiàn)。2019年12月10日
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