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陳晟主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 大腦是我們身體的指揮中心，但有時(shí)候它也會(huì)遭受來(lái)自身體內(nèi)部的攻擊。今天讓我們一起了解一種鮮為人知的疾病，自身免疫性腦炎。自身免疫性腦炎是一種復(fù)雜的疾病，當(dāng)身體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤的攻擊大腦中的神經(jīng)細(xì)胞時(shí)，就會(huì)引發(fā)這種腦炎，它可能由病毒感染、腫瘤或其他因素觸發(fā)。這種疾病會(huì)影響大腦的功能，導(dǎo)致一系列癥狀。 自身免疫性腦炎的癥狀多種多樣，常見(jiàn)的有突發(fā)記憶力減退、精神行為異常、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙等，診斷這種疾病需要進(jìn)行一系列檢查，包括腦脊液檢查、血液檢查、腦電圖和磁共振成像等，通過(guò)這些檢查醫(yī)生可以確診是否為自身免疫性腦炎，那么自身免疫性腦炎目前診斷主要依靠血清和腦界當(dāng)中檢出特殊的抗神經(jīng)細(xì)胞的這個(gè)抗體，那么這些抗體破壞了你的中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致臨床癥狀的出現(xiàn)。當(dāng)然現(xiàn)在隨著我們影像學(xué)的發(fā)展，也有非常多的一些影像學(xué)手段能夠起到啊這個(gè)非常好的診斷的作用，因?yàn)樽悦饽X傳統(tǒng)核磁共振的陽(yáng)性率非常低，不超過(guò)50%，所以我們?nèi)鸾鹉匾膊扇×恕? 個(gè)新的方法，我們呢，可以做炎癥的核磁共振，就是用特殊的示蹤劑標(biāo)記大腦內(nèi)的炎癥細(xì)胞，就是小膠質(zhì)細(xì)胞，這樣就能夠非常好的提高啊，這個(gè)自身免疫性腦炎影像診斷的檢出率，能夠使更多的患者02月21日
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張艷林主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 ????病史：李xx（化名），女，45歲。以“發(fā)作性呼之不應(yīng)、胡言亂語(yǔ)、肢體抖1年，再發(fā)加重1天”入院。1年來(lái)多次發(fā)作胡言亂語(yǔ)、雙手不自主抖動(dòng)、失神，其中1次出現(xiàn)小便失禁、舌咬傷，每次持續(xù)30秒-2分鐘左右完全緩解，醒后不能回憶，口服抗癲癇藥物開(kāi)始有效，后發(fā)作次數(shù)漸增多，入院前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，雙手持續(xù)性抖動(dòng)，不能完成手機(jī)操作，增加抗癲癇藥物癥狀不能控制。????輔助檢查：頭顱、海馬冠狀位磁共振平掃未見(jiàn)明顯異常。PET-CT提示顱內(nèi)兩側(cè)后扣帶回及視覺(jué)中樞區(qū)域FDG代謝增高。腦電地形圖提示中-重度彌漫性異常。腦脊液細(xì)胞數(shù)不高，蛋白輕度升高。血Caspr2抗體IgG陽(yáng)性，診斷“Caspr2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎”，啟動(dòng)激素免疫治療，2天后患者肢體抖消失，后續(xù)激素梯度遞減，隨訪患者恢復(fù)良好，未再有癲癇發(fā)作。????以癲癇發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性腦炎有很多種，每種都有其各自相對(duì)獨(dú)特的臨床特征，易累及人群，伴發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及疾病轉(zhuǎn)歸軌跡?？笴ASPR2抗體相關(guān)腦炎：1.?多見(jiàn)于中老年男性，男女比例9:1，中位年齡為66歲，女性患者少見(jiàn)，且更為年輕化（中位年齡49歲）；2.?不同于自身免疫性腦炎的急性或亞急性起病特點(diǎn)，可表現(xiàn)為慢性起病及進(jìn)展性病程，疾病頂峰的中位時(shí)間可達(dá)16.7個(gè)月；3.?除外癲癇發(fā)作還可表現(xiàn)為或伴發(fā)認(rèn)知障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)損害、神經(jīng)性疼痛、失眠，等；4.?最常合并胸腺瘤，還可合并子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等，部分患者可能合并重癥肌無(wú)力、橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫疾病；5.?頭顱磁共振通常正常，30%可顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號(hào)，甚至皮質(zhì)萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強(qiáng)改變。PET-CT檢查更敏感、陽(yáng)性率更高，有助于早期診斷、評(píng)估病情及篩查是否合并腫瘤；6.?血清測(cè)定CASPR2抗體比腦脊液更敏感；7.?首次診斷未發(fā)現(xiàn)腫瘤者預(yù)后良好，但需定期評(píng)估病情、隨訪腫瘤。????蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科省內(nèi)率先2021年開(kāi)設(shè)神經(jīng)免疫與感染亞?？撇》考癕DT、專病門(mén)診，建立了完善的腦炎腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等神經(jīng)免疫與感染性疾病電子化數(shù)據(jù)采集平臺(tái)、臨床數(shù)據(jù)庫(kù)及生物樣本庫(kù)。面對(duì)日漸增多的檢測(cè)方法及免疫靶向治療藥物，著力于腦炎個(gè)體化精準(zhǔn)診療體系構(gòu)建。秉承“用盡可能少的檢測(cè)實(shí)現(xiàn)早期診斷、盡可能少而精準(zhǔn)的免疫治療以改善預(yù)后”的“減法原則”，與我院核醫(yī)學(xué)科、檢驗(yàn)科、影像科、風(fēng)濕免疫科、血液科、神經(jīng)外科、藥劑科合作，牽頭省級(jí)多中心腦炎臨床研究，早期明確診斷、有效治療了如“罕見(jiàn)抗體相關(guān)免疫腦炎、抗體陰性自身免疫性腦炎、免疫性小腦炎、以腦炎腦膜炎癥狀起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼瘡腦、神經(jīng)白塞病、橋本腦病等”多例疑難雜癥。團(tuán)隊(duì)提出的“臨床綜合征+病原體、自免腦抗體CBA聯(lián)合TBA檢測(cè)+核醫(yī)學(xué)顯像+OCB”腦炎一體化診斷方案為眾多患者提供了個(gè)體化的精準(zhǔn)診療服務(wù)，相關(guān)研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中國(guó)免疫學(xué)雜志》、《中國(guó)臨床案例成果數(shù)據(jù)庫(kù)》等國(guó)內(nèi)外權(quán)威期刊發(fā)表。2024年08月17日174
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趙桂憲副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，世界上有77%的人不知道腦炎是什么。關(guān)于腦炎，有以下5點(diǎn)需要知道：1.腦炎是腦子里的炎癥；2.腦炎可以是病原體感染，也可以是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊腦部造成的自身免疫性炎癥；3.任何人都有可能得腦炎，和年齡，性別，種族無(wú)關(guān)；4.腦炎可以致死，幸存者可能會(huì)因?yàn)槟X損傷而改變?nèi)松壽E；5.早期識(shí)別、早期治療可以挽救生命，改善患者預(yù)后。2024年02月22日480
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 原創(chuàng)?中華神經(jīng)科雜志?中華神經(jīng)科雜志?2022-12-2018:00?發(fā)表于北京文章來(lái)源：中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9)?:931-949作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組摘要自2017年版《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》發(fā)布以來(lái)，國(guó)內(nèi)外發(fā)表了一系列自身免疫性腦炎診治相關(guān)的重要研究成果。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組對(duì)該共識(shí)進(jìn)行更新與完善。學(xué)組于2021年啟動(dòng)修訂工作，組織該領(lǐng)域?qū)＜曳磸?fù)討論而成稿。內(nèi)容包括自身免疫性腦炎的臨床表現(xiàn)、分類、診斷和鑒別診斷、治療及預(yù)后。腦炎是由腦實(shí)質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。其病理改變以大腦灰質(zhì)與神經(jīng)元受累為主，也可累及白質(zhì)和血管。自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE［1］。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）腦炎被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一系列抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白（neuronalcell-surfaceorsynapticprotein）的自身抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)［2］。目前AE患病比例約占腦炎病例的10%~20%，以抗NMDAR腦炎最常見(jiàn)，約占AE病例的54%~80%［3］，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）抗體相關(guān)腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）抗體相關(guān)腦炎等［4,?5,?6,?7］。國(guó)內(nèi)于2010年報(bào)道了首例抗NMDAR腦炎病例，其后陸續(xù)報(bào)道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）抗體相關(guān)腦炎、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗體相關(guān)莫旺綜合征（Morvansyndrome）和抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗體相關(guān)腦病等的個(gè)案和病例組［8,?9,?10,?11,?12,?13,?14］。這一大類新型AE，與經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎有明顯不同［15］，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面，主要通過(guò)體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果良好（表1）［16,?17,?18］。一、臨床表現(xiàn)與臨床分類（一）臨床表現(xiàn)1.前驅(qū)癥狀與前驅(qū)事件：抗NMDAR腦炎常見(jiàn)發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀?？筃MDAR腦炎偶爾可以發(fā)生于單純皰疹病毒（HSV-1）腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）病毒感染之后［19,?20］。2.主要癥狀：包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等?？筃MDAR腦炎的癥狀最為多樣。一些AE患者以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病數(shù)周甚至數(shù)月之后才進(jìn)展出現(xiàn)其他癥狀。不自主運(yùn)動(dòng)在抗NMDAR腦炎中比較常見(jiàn)，可以非常劇烈，包括口面部的不自主運(yùn)動(dòng)、肢體震顫、舞蹈樣動(dòng)作，甚至角弓反張［21］?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者也可見(jiàn)肢體震顫和不自主運(yùn)動(dòng)。自主神經(jīng)功能障礙包括：竇性心動(dòng)過(guò)速、泌涎增多、竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、中樞性發(fā)熱、體溫過(guò)低和中樞性低通氣等，在抗NMDAR腦炎中相對(duì)多見(jiàn)［21,?22,?23,?24］。3.其他癥狀：（1）睡眠障礙：AE患者可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速眼球運(yùn)動(dòng)（rapideyemovement，REM）睡眠行為異常、日間過(guò)度睡眠、嗜睡、睡眠覺(jué)醒周期紊亂，在抗NMDAR腦炎、抗LGI1抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病中較常見(jiàn)。（2）CNS局灶性損害：相對(duì)少見(jiàn)，抗NMDAR腦炎可合并CNS炎性脫髓鞘事件，表現(xiàn)為肢體癱瘓、復(fù)視，可以出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)［25,?26,?27,?28］。（3）周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累：神經(jīng)性肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)見(jiàn)于抗CASPR2抗體相關(guān)莫旺綜合征?？笹ABABR抗體相關(guān)邊緣性腦炎可以合并肌無(wú)力綜合征?？苟幕拿笜拥鞍祝╠ipeptidyl-peptidase-likeprotein，DPPX）抗體相關(guān)腦炎常伴有腹瀉［29］。（二）臨床分類根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，AE可分為以下3種主要類型［30］：1.抗NMDAR腦炎：抗NMDAR腦炎是AE的最主要類型，其特征性臨床表現(xiàn)符合彌漫性腦炎，與經(jīng)典的邊緣性腦炎有所不同。2.邊緣性腦炎：以精神行為異常、癲癇發(fā)作（通常起源于顳葉）和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖與影像學(xué)符合邊緣系統(tǒng)受累。抗谷氨酸脫羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎符合邊緣性腦炎的特點(diǎn)［16］。3.其他AE綜合征：包括莫旺綜合征、抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）、抗DPPX抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等，這些AE綜合征或者同時(shí)累及中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)，或者表現(xiàn)為特征性的臨床綜合征。二、一般診斷流程與診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）AE的診斷流程AE的診斷首先需要綜合分析患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等結(jié)果，確定其患有腦炎，繼而選擇AE相關(guān)的抗體檢測(cè)予以診斷。AE診斷的一般程序見(jiàn)表2［31］。（二）AE診斷標(biāo)準(zhǔn)［32］1.診斷條件：包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實(shí)驗(yàn)與排除其他病因4個(gè)方面。A.臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起?。?3個(gè)月），具備以下1個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。a.邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3個(gè)癥狀中的1個(gè)或者多個(gè)。b.腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。c.基底節(jié)和（或）間腦>5×106/L），或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，或者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性［16］。b.神經(jīng)影像學(xué)或者電生理異常：磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）邊緣系統(tǒng)T2或者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）異常信號(hào)，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的T2或者FLAIR異常信號(hào)（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者正電子發(fā)射體層攝影（positronemissiontomography，PET）邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝。圖1展示了AE患者的典型神經(jīng)影像表現(xiàn)。腦電圖異常，表現(xiàn)為局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。而成年抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)異常δ刷狀波（extremedeltabrush）常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長(zhǎng)及不良預(yù)后（圖2）。c.與AE相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如：邊緣性腦炎合并小細(xì)胞肺癌，抗NMDAR腦炎合并卵巢畸胎瘤。C.確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)細(xì)胞抗體陽(yáng)性。其中，抗神經(jīng)元表面抗原抗體和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體（如GAD抗體）檢測(cè)主要采用間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）。根據(jù)抗原底物分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cellbasedassay，CBA）與基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（tissuebasedassay，TBA）2種。CBA采用表達(dá)神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，TBA采用動(dòng)物的腦組織切片為抗原底物。CBA具有較高的特異度和敏感度。應(yīng)盡量對(duì)患者的配對(duì)的腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為1∶1與1∶10?？股窠?jīng)細(xì)胞胞內(nèi)抗原抗體（多數(shù)為副腫瘤抗體）和部分抗神經(jīng)突觸胞內(nèi)抗原抗體［如兩性蛋白（amphiphysin）抗體］檢測(cè)主要采用免疫印跡方法。但其帶來(lái)的假陽(yáng)性或假陰性問(wèn)題不容忽視。因此必要時(shí)需結(jié)合臨床并通過(guò)TBA或CBA予以驗(yàn)證（圖3）。D.合理排除其他病因（參考共識(shí)的鑒別診斷部分）。圖1??自身免疫性腦炎的神經(jīng)影像表現(xiàn)示例。A：抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體相關(guān)腦炎急性期液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）可見(jiàn)左側(cè)基底節(jié)（尾狀核頭及殼核）高信號(hào)；B：抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體相關(guān)腦炎急性期FLAIR示雙顳葉內(nèi)側(cè)輕度高信號(hào)，右側(cè)略腫脹；C：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者同期彌散加權(quán)成像序列示雙顳葉內(nèi)側(cè)均輕度彌散受限，右側(cè)為著；D：該抗GABABR抗體相關(guān)腦炎患者行PET/CT示右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高代謝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）Figure1??Neuroimagingfeaturesofautoimmuneencephalitis圖2??腦電圖異常δ刷狀波。即彌漫性高波幅δ慢活動(dòng)基礎(chǔ)上，疊加節(jié)律性β活動(dòng)（箭頭），在成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎常對(duì)應(yīng)住院時(shí)間延長(zhǎng)及不良預(yù)后（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科許春伶供圖）Figure2??Extremedeltabrushonelectroencephalogram圖3??自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)示例。A：基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）顯示抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬齒狀回（DG）顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周神經(jīng)氈（NP）均質(zhì)強(qiáng)熒光間接免疫熒光法顯色×400；B：TBA顯示抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，臨近胞核之間存在突觸樣熒光，外周NP弱熒光間接免疫熒光法顯色×400；C：TBA顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核強(qiáng)熒光，臨近胞核之間無(wú)突觸樣熒光，外周NP無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×400；D：TBA顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周NP均質(zhì)強(qiáng)熒光，海馬（CA）4區(qū)無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×200；E：TBA顯示抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠海馬DG顆粒細(xì)胞胞核無(wú)熒光，外周NP內(nèi)弱外強(qiáng)熒光（白色箭頭示交界處），CA4區(qū)弱熒光間接免疫熒光法顯色×200；F：TBA顯示抗GAD65抗體強(qiáng)陽(yáng)性，大鼠小腦皮質(zhì)分子層（ML）細(xì)沙狀熒光，皮質(zhì)顆粒細(xì)胞層（GCL）豹紋狀熒光，二者之間單層浦肯野細(xì)胞無(wú)熒光（未標(biāo)記），皮質(zhì)下白質(zhì)（WM）無(wú)熒光間接免疫熒光法顯色×200；G：基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)顯示抗NMDAR抗體強(qiáng)陽(yáng)性間接免疫熒光法顯色×200；H：免疫印跡膜條法分別顯示抗Hu抗體強(qiáng)陽(yáng)性（上），抗CV2抗體強(qiáng)陽(yáng)性（下）（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉磊供圖）Figure3??Diagnostictestingsforneuralautoantibodiesassociatedwithautoimmuneencephalitis2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括可能的AE與確診的AE：（1）可能的AE：符合A、B與D3個(gè)診斷條件。（2）確診的AE：符合A、B、C與D4個(gè)診斷條件。（三）自身免疫性邊緣性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)滿足全部以下4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎［16］：A.亞急性（3個(gè)月內(nèi)迅速進(jìn)展）起病的工作記憶缺陷（短期記憶喪失）、癲癇發(fā)作、精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累。B.MRI的FLAIR序列示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)影。C.至少符合以下1項(xiàng)：a.腦脊液白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計(jì)數(shù)>5×106/L）；b.腦電圖提示源自顳葉的癇樣放電或慢波活動(dòng)。D.合理排除其他病因。滿足全部4項(xiàng)條件可確診自身免疫性邊緣性腦炎；若前3項(xiàng)條件中的某1條未能符合，則需抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性才能確診。三、各型AE的臨床特點(diǎn)（一）抗NMDAR腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）兒童、青年多見(jiàn)，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀。（4）主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語(yǔ)障礙/緘默、運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等，自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、泌涎增多、中樞性低通氣、低血壓和中樞性發(fā)熱等。（5）其他CNS局灶性損害的癥狀，例如復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正常或者升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，少數(shù)超過(guò)100×106/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，可見(jiàn)漿細(xì)胞，腦脊液蛋白輕度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性，抗NMDAR抗體陽(yáng)性［21，33］。（2）頭顱MRI可無(wú)明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR高信號(hào)；部分病例可見(jiàn)邊緣系統(tǒng)FLAIR和T2高信號(hào)，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍，少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點(diǎn)［24,?25］。（3）頭顱PET可見(jiàn)雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底節(jié)代謝升高［34］。（4）腦電圖：呈彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見(jiàn)癲癇波，異常δ刷是該病較特異性的腦電圖改變，多見(jiàn)于成人重癥患者。（5）腫瘤學(xué)：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中較常見(jiàn)，中國(guó)女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率為14.3%~47.8%，在重癥患者中比例較高［7，22，24，35］，卵巢超聲和盆腔CT/MRI有助于發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像學(xué)檢查可以為陰性。男性患者合并腫瘤者罕見(jiàn)［36］。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞增生、血管周圍間隙及沿腦表面少量B淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，T淋巴細(xì)胞罕見(jiàn)。3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Graus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)（2016年）［16］，確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下A、B與C3個(gè)條件：A.6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：（1）精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙；（2）言語(yǔ)障礙；（3）癲癇發(fā)作；（4）運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；（5）意識(shí)水平下降；（6）自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。B.抗NMDAR抗體陽(yáng)性：建議以腦脊液CBA法抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)。若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽(yáng)性，還需要采用TBA與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽(yáng)性（1∶10）不具有確診意義。C.合理排除其他病因。（二）抗LGI1抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）多見(jiàn)于中老年人，男性多于女性。（2）多數(shù)呈急性或者亞急性起病。（3）主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。（4）癲癇發(fā)作：以各種形式的顳葉癲癇常見(jiàn)，先兆以豎毛發(fā)作（“起雞皮疙瘩”感）多見(jiàn)；面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachialdystonicseizure，F(xiàn)BDS）是該病特征性發(fā)作癥狀，部分患者可出現(xiàn)FBDS，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動(dòng)作，其發(fā)作時(shí)間短暫，一般僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者可達(dá)每日數(shù)十次；可伴有雙側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作、感覺(jué)異常先兆、愣神、意識(shí)改變等。（5）部分患者合并語(yǔ)言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）等［37,?38］。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘咻p度升高，特異性寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。（2）頭顱MRI：多數(shù)可見(jiàn)單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（杏仁體與海馬）異常信號(hào)，部分可見(jiàn)杏仁體肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)［39,?40］。（3）PET可見(jiàn)內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。（4）腦電圖：FBDS發(fā)作期腦電圖異常比例僅為21%~30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常［41］。（三）抗GABABR抗體相關(guān)腦炎1.臨床特點(diǎn)：（1）主要見(jiàn)于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。（3）主要癥狀包括癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。（4）嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點(diǎn)，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無(wú)效，可迅速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。（5）少數(shù)患者可以合并語(yǔ)言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)。2.輔助檢查：（1）腦脊液檢查：多數(shù)腰椎穿刺壓力正常，少數(shù)壓力升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或者正常，腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。（2）多數(shù)患者頭顱MRI可見(jiàn)雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)（海馬、杏仁體）病灶。（3）腦電圖：可見(jiàn)顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。（4）腫瘤學(xué)檢查：約1/3患者合并小細(xì)胞肺癌，這部分患者可有抗Hu抗體陽(yáng)性，胸部CT與PET可提示肺部惡性腫瘤［8，42］。（四）抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。部分表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)過(guò)度興奮，可伴有神經(jīng)痛。（3）莫旺綜合征：由抗CASPR2抗體介導(dǎo)的周圍神經(jīng)過(guò)度興奮伴腦病，表現(xiàn)為肌顫搐、肌強(qiáng)直、精神行為異常、失眠、多汗、心律失常等自主神經(jīng)功能障礙和消瘦等，可以發(fā)生猝死。（4）神經(jīng)電生理檢查：在放松狀態(tài)下，可見(jiàn)自發(fā)的持續(xù)快速的二聯(lián)、三聯(lián)或者多聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電活動(dòng)，肌顫搐電位和纖顫電位較常見(jiàn)。F波檢測(cè)可見(jiàn)后放電現(xiàn)象，重復(fù)神經(jīng)電刺激可有后放電現(xiàn)象?；颊吣X電圖可見(jiàn)彌漫分布的慢波。（5）少數(shù)患者合并腫瘤，以胸腺瘤多見(jiàn)［10，43,?44］。（五）抗IgLON5抗體相關(guān)腦病該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中位發(fā)病年齡在60歲左右。（2）以睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動(dòng)作、口面部不自主運(yùn)動(dòng)等。（3）神經(jīng)影像學(xué)與常規(guī)腦脊液檢查無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)。（4）視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（video-polysomnography，V-PSG）可見(jiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、REM期睡眠行為障礙，也可見(jiàn)非快速眼球運(yùn)動(dòng)（non-rapideyemovement）睡眠和REM睡眠期均出現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)、睡眠結(jié)構(gòu)異常。（5）基因檢測(cè)：人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）-DRB11001和（或）HLA-DQB10501異常。（6）神經(jīng)病理學(xué)檢查：晚期出現(xiàn)神經(jīng)元丟失與tau蛋白沉積，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。以海馬、腦干被蓋、下丘腦受累明顯。（7）治療與預(yù)后：多數(shù)對(duì)免疫治療效果不佳，少數(shù)病例有效，可以發(fā)生猝死［45,?46］。（六）抗AMPAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至高齡老人均可發(fā)病，以中老年為主，女性多見(jiàn)［47,?48,?49］。（2）主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可表現(xiàn)為單純性遺忘甚至暴發(fā)性重癥腦炎［49］。（3）3/4患者神經(jīng)影像異常，但無(wú)特異性。2/3患者腦電圖異常。（4）所有患者腦脊液抗AMPAR抗體陽(yáng)性，2/3血清抗體陽(yáng)性，多數(shù)患者腦脊液蛋白升高［48］。（5）半數(shù)以上患者合并肺癌或胸腺瘤［50］。（6）預(yù)后較差，與是否合并腫瘤無(wú)明確相關(guān)性［51］。（七）抗DPPX抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）青春期至老年均可發(fā)病，以中老年為主，男女比例接近2∶1。（2）半數(shù)以上患者出現(xiàn)明顯體重減輕及腹瀉前驅(qū)癥狀；主要臨床表現(xiàn)為精神癥狀（幻覺(jué)、過(guò)度驚駭、抑郁）、認(rèn)知功能下降、神經(jīng)興奮性增高（癲癇發(fā)作、震顫、肌陣攣、肌強(qiáng)直）、自主神經(jīng)興奮性增高（腹瀉、睡眠障礙）以及小腦腦干受累癥狀。（3）不足10%患者合并淋巴瘤，有合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例報(bào)道。（4）多數(shù)患者神經(jīng)影像正常，僅少數(shù)有白質(zhì)病變。部分病例18F-FDGPET提示雙側(cè)顳葉、丘腦低代謝［52］。（5）約1/4患者腦脊液白細(xì)胞增高。（6）本病對(duì)及時(shí)且足量足療程免疫治療反應(yīng)較好。（7）血清和（或）腦脊液抗DPPX抗體陽(yáng)性［53,?54,?55］。（八）抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）嬰幼兒至高齡老人均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡40歲。（2）主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、行為異常、意識(shí)障礙及不自主運(yùn)動(dòng)。其中尤以癲癇癥狀最為突出，近半數(shù)患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，癲癇發(fā)作形式以及部位亦不固定。（3）40%患者合并腫瘤，其中以胸腺瘤最為常見(jiàn)。（4）本病也可繼發(fā)于單純皰疹病毒性腦炎后。（5）神經(jīng)影像多數(shù)患者表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下多發(fā)病灶，在T2-FLAIR上呈高信號(hào)，以額顳葉受累多見(jiàn)，也可見(jiàn)于頂枕葉及基底節(jié)。病灶部位和數(shù)量可隨著病程而多變，免疫治療后病變減輕或消失［56,?57,?58］。（九）抗mGluR5抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）各年齡段均可發(fā)病，中位發(fā)病年齡35歲。（2）多為亞急性起病，前驅(qū)癥狀包括頭痛、低熱、體重減輕、消化道以及呼吸道癥狀，主要以邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)為主，包括精神與認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作，可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙以及腦神經(jīng)受累表現(xiàn)等。（3）半數(shù)以上合并腫瘤，特別是霍奇金淋巴瘤，也有合并小細(xì)胞肺癌病例報(bào)道。（4）腦脊液白細(xì)胞增高，多數(shù)患者腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。（5）部分患者頭顱MRI影像有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，除邊緣系統(tǒng)外，額頂枕葉、丘腦、腦橋以及小腦均可受累。（6）部分患者腦電圖檢查可有異常表現(xiàn)，多為局限性或彌漫性慢波，可有癲癇樣放電［59,?60,?61］。（十）抗突觸蛋白-3α抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）中青年發(fā)病，中位發(fā)病年齡44歲。（2）急性起病，前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、頭痛、惡心、腹瀉，逐漸進(jìn)展出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)功能障礙（心率及呼吸頻率加快），嚴(yán)重者有中樞性低通氣。伴有口周不自主運(yùn)動(dòng)、肌陣攣發(fā)作、肌張力障礙。整體類似抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)。（3）目前未見(jiàn)合并腫瘤報(bào)道。（4）神經(jīng)影像學(xué)檢查部分患者有顳葉內(nèi)側(cè)、海馬以及島葉受累。腦脊液白細(xì)胞輕度升高［62,?63］。（十一）抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎/癲癇女性患者多于男性，中位發(fā)病年齡為40歲左右，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常，部分患者以顳葉癲癇為唯一表現(xiàn)?？笹AD抗體相關(guān)癲癇是一種以顳葉癲癇為主的急性或慢性癲癇綜合征，可伴有輕度的認(rèn)知功能受損，抗GAD抗體相關(guān)癲癇可能屬于抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎的不全表型，某些慢性病程者可能屬于后遺癥，抗癲癇藥物治療效果不佳。部分抗GAD抗體相關(guān)邊緣性腦炎患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能異常、意識(shí)障礙、低鈉血癥?；颊呖珊喜⒔┤司C合征、自身免疫性小腦共濟(jì)失調(diào)以及自身免疫性糖尿病等抗GAD抗體相關(guān)疾?。?4］，少數(shù)患者合并胸腺瘤。輔助檢查：頭顱MRI顯示單側(cè)或者雙顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，主要為T(mén)2、FLAIR序列高信號(hào)，增強(qiáng)MRI一般無(wú)明顯強(qiáng)化，部分患者頭顱MRI無(wú)明顯異常，PET/CT可見(jiàn)海馬區(qū)高代謝；2/3的患者腦電圖顯示顳區(qū)局灶性癇樣放電；腦脊液白細(xì)胞數(shù)可正?；虺瘦p度淋巴細(xì)胞炎癥，部分患者特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性?；颊哐搴湍X脊液抗GAD抗體陽(yáng)性，腦脊液抗GAD抗體高滴度的陽(yáng)性具有確診意義［65,?66,?67,?68,?69］。（十二）抗兩性蛋白抗體相關(guān)腦炎臨床特點(diǎn)為：老年患者居多，女性略多于男性。主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、近事記憶障礙和精神行為異常等邊緣系統(tǒng)受累癥狀。也可出現(xiàn)僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病以及多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。主要合并小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。血清抗兩性蛋白抗體陽(yáng)性具有確診意義［70,?71,?72,?73,?74］。（十三）抗AK5抗體相關(guān)腦炎該病罕見(jiàn)。臨床及輔助檢查特點(diǎn)為：（1）主要累及中老年患者，男性居多。（2）主要表現(xiàn)為快速進(jìn)展性情景遺忘、抑郁、焦慮、行為異常以及精神癥狀。近半數(shù)患者出現(xiàn)體重下降及厭食。不足1/5患者病程晚期合并癲癇。部分患者合并頭痛及味覺(jué)障礙。（3）目前沒(méi)有本病合并腫瘤報(bào)道，攜帶HLA-DRB103∶01-DQA105∶01-DQB102∶01被認(rèn)為是本病的危險(xiǎn)因素。（4）絕大部分患者出現(xiàn)顳葉T2、FLAIR高信號(hào)，上述病灶會(huì)進(jìn)展為腦萎縮。早期病灶可能會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)化。（5）多數(shù)患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高并伴有特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。（6）腦電圖通常無(wú)癲癇樣放電。（7）神經(jīng)病理學(xué)檢查提示血管周圍及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)大量CD8陽(yáng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)，而B(niǎo)細(xì)胞除在血管周圍聚集外，在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)僅散在零星分布。同時(shí)腦實(shí)質(zhì)中廣泛存在激活小膠質(zhì)細(xì)胞。（8）僅約1/5的患者對(duì)一線及二線免疫治療有反應(yīng)［75,?76,?77,?78］。（十四）其他抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)腦炎除抗AK5抗體外，仍有相當(dāng)數(shù)量神經(jīng)細(xì)胞特異性抗體針對(duì)胞內(nèi)抗原，但不是直接的致病性抗體。這些抗體通常在合并腫瘤的情況下在患者血清中被檢出，可以作為抗原特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)標(biāo)志物，也被稱為腫瘤神經(jīng)抗體（onconeuralantibodies）。表達(dá)此類抗細(xì)胞內(nèi)抗體患者對(duì)免疫治療反應(yīng)差，預(yù)后更與腫瘤本身治療情況密切相關(guān)。包括抗Hu、Ri、CV2、Ma2抗體等。1.抗Hu抗體相關(guān)腦炎：又稱1型抗神經(jīng)元核抗體（anti-neuronalnuclearantibodytype-1）腦炎。臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎，也可合并或單獨(dú)表現(xiàn)為感覺(jué)性神經(jīng)元神經(jīng)病、假性腸梗阻等?？笻u抗體陽(yáng)性成人患者中約80%合并肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌［79］，并可與抗GABABR抗體等疊加。在兒童中則與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)。目前也有抗Hu抗體陽(yáng)性但臨床無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例報(bào)道。絕大多數(shù)抗Hu抗體陽(yáng)性患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)治療反應(yīng)差［80,?81］。2.抗CV2抗體相關(guān)腦炎：又稱塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5（collapsinresponse-mediatorprotein-5）腦炎，靶抗原位于少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。臨床表現(xiàn)為腦炎，以邊緣性腦炎為主，也可出現(xiàn)舞蹈病、不自主運(yùn)動(dòng)、腦神經(jīng)受累、小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓病、周圍神經(jīng)病以及假性腸梗阻等。超過(guò)80%合并腫瘤，主要是小細(xì)胞肺癌和胸腺瘤，并可與抗LGI1抗體或抗CASPR2抗體等疊加。早期啟動(dòng)免疫治療及抗腫瘤治療可能帶來(lái)較為理想的預(yù)后［82,?83,?84,?85］。3.抗Ma2抗體相關(guān)腦炎：臨床主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎或間腦炎（可繼發(fā)發(fā)作性睡?。?，也可伴腦干受累，也有類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的病例報(bào)告。影像學(xué)上以顳葉內(nèi)側(cè)、間腦或腦干T2、FLAIR高信號(hào)為特點(diǎn)。抗Ma2抗體在年輕患者中與男性睪丸精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)，在中老年患者中則與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)并可疊加抗Ma1抗體。除睪丸腫瘤治療徹底的青年男性患者（<45歲）外，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎通常對(duì)治療反應(yīng)不佳［86,?87］。4.抗Kelch樣蛋白11（Kelch-likeprotein11）抗體相關(guān)腦炎：該病罕見(jiàn)。報(bào)道病例均為男性。臨床主要表現(xiàn)為菱腦炎，對(duì)應(yīng)腦干和（或）小腦受累癥狀體征，也有少數(shù)表現(xiàn)為邊緣性腦炎。有相當(dāng)比例病例存在聽(tīng)力下降或耳鳴等前驅(qū)癥狀。與睪丸、縱隔或后腹膜等部位精原細(xì)胞瘤密切相關(guān)［88,?89,?90］。（十五）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）相關(guān)腦炎ICI是一類抗腫瘤的免疫治療生物制劑。ICI通過(guò)阻斷T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子（包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4）來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫。ICI可能繼發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents），包括腦炎［91,?92,?93,?94］。ICI的使用也可增加副腫瘤性AE的發(fā)生［91］。約1/3的ICI相關(guān)腦炎患者存在抗神經(jīng)抗體或者抗腫瘤神經(jīng)抗體，建議完善相關(guān)抗體檢測(cè)［94］。此外，診斷ICI相關(guān)腦炎需充分排除腦膜癌病、CNS感染和代謝性腦病等。四、AE的鑒別診斷（一）感染性疾病如病毒性腦炎，神經(jīng)梅毒，細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)所致的CNS感染，克雅?。–reutzfeldt-Jakobdisease）等；以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液抗NMDAR抗體陰性［95］。對(duì)抗神經(jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，可試用阿昔洛韋抗病毒治療。少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀，此時(shí)腦脊液病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽(yáng)性，屬于感染后AE，病毒感染可能是AE的誘因之一［19，96,?97］。（二）代謝性與中毒性腦病如韋尼克腦?。╓ernicke′sencephalopathy）、肝性腦病和肺性腦病，青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病、放射性腦病等。（三）“橋本腦病”如果其同時(shí)存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經(jīng)元抗體陰性，則可視為可能的AE［16］；具體參考《共識(shí)》的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)。（四）CNS腫瘤尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病、原發(fā)CNS淋巴瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌等。（五）遺傳性疾病如線粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等。（六）神經(jīng)系統(tǒng)變性病如路易體癡呆、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮和遺傳性小腦變性等。五、治療AE的治療包括免疫治療、對(duì)癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療。對(duì)合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。（一）免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血漿置換，已在AE患者中廣泛應(yīng)用［98,?99,?100,?101,?102,?103,?104］。所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療［98,?99,?100］。對(duì)于可能的AE（參考本共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)），可酌情試用一線免疫治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療［104］。一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對(duì)于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg［99］。對(duì)于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療［28］。二線免疫治療包括利妥昔單抗等抗CD20單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的重癥患者［98,?99，105,?106,?107,?108,?109］。若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)靜脈注射利妥昔單抗治療。若利妥昔單抗無(wú)法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺等藥物。在改善長(zhǎng)期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療［98，107］。長(zhǎng)程（維持）免疫治療方案包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和重復(fù)利妥昔單抗等［99，110,?111,?112］。對(duì)于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長(zhǎng)程（維持）免疫治療。一般情況下，長(zhǎng)程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月。升級(jí)免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗，僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級(jí)至靜脈注射托珠單抗治療［113,?114,?115,?116］。添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射［117,?118］、硼替佐米［119,?120,?121］和低劑量白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）［122］。僅對(duì)難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（圖4）。圖4??抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的免疫治療流程Figure4??Immunotherapyflowchartforanti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitis所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療，并應(yīng)考慮及時(shí)（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動(dòng)二線免疫治療和（或）長(zhǎng)程（維持）免疫治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度、免疫治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)次數(shù)及治療相關(guān)不良反應(yīng)等個(gè)體情況，復(fù)發(fā)患者的長(zhǎng)程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月。副腫瘤性AE的治療與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白抗體相關(guān)AE的治療類似［123,?124］。對(duì)于T細(xì)胞介導(dǎo)的副腫瘤性AE（如抗Hu抗體相關(guān)腦炎），早期快速出現(xiàn)神經(jīng)元不可逆損傷［125］，因此可能對(duì)免疫治療反應(yīng)欠佳。考慮到細(xì)胞毒性T細(xì)胞在副腫瘤性AE發(fā)病中的重要作用，一般選擇作用于所有淋巴細(xì)胞的藥物（如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等），也可選擇主要作用于T細(xì)胞的藥物（如他克莫司、環(huán)孢素A等）［123,?124］。1.糖皮質(zhì)激素：一般采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周（或者口服甲潑尼龍，按5mg醋酸潑尼松=4mg甲潑尼龍）；之后每2周減5mg。對(duì)于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素。口服激素總療程一般為6個(gè)月。在減停激素的過(guò)程中需要評(píng)估腦炎的活動(dòng)性，注意病情波動(dòng)與復(fù)發(fā)。2.IVIg：根據(jù)患者體重按總量2g/kg，分3~5d靜脈滴注。對(duì)于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用，可每2~4周重復(fù)應(yīng)用IVIg。重復(fù)或者多輪IVIg適用于重癥AE患者和復(fù)發(fā)性AE患者。3.血漿置換：對(duì)于血清抗體陽(yáng)性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換。其中，免疫吸附是一種特殊的治療性血漿置換技術(shù)，能夠通過(guò)吸附柱較為特異地吸附并清除血液中的致病性抗體［126,?127,?128］。血漿置換可與激素聯(lián)合使用［103，129］。若同時(shí)使用IVIg，應(yīng)先予血漿置換，再予以IVIg治療。血漿置換可能難以作用于鞘內(nèi)合成的自身抗體。4.利妥昔單抗：有常規(guī)劑量方案和減低劑量方案可供選擇。常規(guī)方案：按375mg/m2（體表面積）靜脈滴注，每周1次，共給藥3~4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg靜脈滴注，第2天500mg靜脈滴注），或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）［105,?106］。如果一線治療無(wú)顯著效果，可以考慮在其后2周左右使用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗期間，可酌情監(jiān)測(cè)外周血CD19+淋巴細(xì)胞。5.靜脈注射環(huán)磷酰胺：按750mg/m2（體表面積），溶于100ml生理鹽水，靜脈滴注，時(shí)間超過(guò)1h，每4周1次。連續(xù)應(yīng)用6次或病情緩解后停用。6.嗎替麥考酚酯：常規(guī)口服劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服，至少1年。誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d；動(dòng)態(tài)檢測(cè)周圍血淋巴細(xì)胞亞群與IgG水平有助于劑量的個(gè)體化［110］。主要用于復(fù)發(fā)的患者；也可作為難治性AE的添加免疫治療。該藥致畸風(fēng)險(xiǎn)較高，孕婦慎用。7.硫唑嘌呤：口服劑量為100mg/d，至少1年。用于預(yù)防復(fù)發(fā)。8.托珠單抗：主要用于難治性重癥AE患者。根據(jù)患者體重按8mg/kg靜脈滴注，每4周1次。對(duì)于感染等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可酌情使用減量方案（2~6mg/kg）。9.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤：采用甲氨蝶呤10mg（說(shuō)明書(shū)用法含鞘內(nèi)注射的產(chǎn)品，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連續(xù)3~4周。治療周期中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征，注意急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎、脊髓神經(jīng)根病、白質(zhì)腦病等不良反應(yīng)。10.硼替佐米：每個(gè)療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2（體表面積）皮下注射，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個(gè)療程。11.低劑量IL-2：國(guó)內(nèi)尚無(wú)使用報(bào)道。療程共9周。第1周：150萬(wàn)IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬(wàn)IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。在國(guó)內(nèi)，利妥昔單抗、托珠單抗等生物制劑用于AE屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，需要尊重患方的自主決定權(quán)，履行充分的知情同意與藥事程序，注意其增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。（二）腫瘤的治療抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除［98，113］。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤且年齡≥12歲的女性抗NMDAR腦炎患者，建議病后4年內(nèi)每6~12個(gè)月進(jìn)行1次盆腔超聲檢查［21］。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)專科進(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要維持對(duì)AE的免疫治療，以一線免疫治療為主。（三）癲癇癥狀的控制AE的癲癇發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等?？R西平、拉考沙胺等鈉離子通道阻斷劑可能對(duì)抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者更有效［130］。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線抗癲癇藥物包括地西泮靜脈推注或者咪達(dá)唑侖肌內(nèi)注射；二線藥物包括靜脈注射丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚與咪達(dá)唑侖。丙泊酚可用于終止抗NMDAR腦炎患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)?；謴?fù)期AE患者一般不需要長(zhǎng)期維持抗癲癇藥物治療。需要注意的情況包括：奧卡西平可能誘發(fā)或者加重低鈉血癥；抗LGI1抗體相關(guān)腦炎患者的特異質(zhì)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如果使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等藥物，需要特別注意不良反應(yīng)。（四）精神癥狀的控制可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等［131］；免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減?？咕癫∷幬?。自身免疫性腦炎治療推薦意見(jiàn)及常用免疫治療方案參見(jiàn)表3［132,?133,?134,?135］，4［99，136］。六、預(yù)后AE總體預(yù)后良好?？墒褂肗EOS（anti-NMDARencephalitisone-yearfunctionalstatus）評(píng)分評(píng)估抗NMDAR腦炎患者預(yù)后（表5）［137,?138］。80%左右的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好［改良Rankin量表（mRS）評(píng)分0~2分］，患者早期接受免疫治療和非重癥患者的預(yù)后較好。重癥抗NMDAR腦炎患者的平均重癥監(jiān)護(hù)病房治療周期為1~2個(gè)月，病死率在2.3%~9.5%，少數(shù)患者的完全康復(fù)需要2年以上［22,?23，28，35］?？筁GI1抗體相關(guān)腦炎患者的病死率為6%［139］?？笹ABABR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。復(fù)發(fā)：AE患者在癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2個(gè)月以上而重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重（mRS評(píng)分增加1分及以上）則視為復(fù)發(fā)［25,?26，140］?？筃MDAR腦炎患者復(fù)發(fā)率為12.0%~31.4%，可以單次復(fù)發(fā)或者多次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的間隔平均為5個(gè)月，通常復(fù)發(fā)時(shí)的病情較首次發(fā)病時(shí)輕；腫瘤陰性患者和未應(yīng)用二線免疫治療的患者復(fù)發(fā)率較高。2023年09月16日321
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 MAGIMED?美格醫(yī)學(xué)?2022-12-0217:45?發(fā)表于廣東神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域中的一大類重要疾病，主要累及青中年人群，并具有免疫疾病的復(fù)雜性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高致死、致殘性的特點(diǎn)，因此受到臨床醫(yī)師和研究者的高度關(guān)注，而自身免疫性腦炎則是神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病中的一類疾病。自身免疫性腦炎自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE），簡(jiǎn)稱自免腦，泛指一類由自身免疫介導(dǎo)的、累及腦實(shí)質(zhì)的炎癥性疾病，可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，大腦不能正常發(fā)揮作用。兒童、青少年、成人均可發(fā)生，發(fā)病率約為十萬(wàn)分之一，男女發(fā)病比例約為1：4。研究顯示，AE患者占腦炎患者總數(shù)的10%~20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見(jiàn)，約占AE患者總數(shù)的54%~80%。2018年5月11日，該病被列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。發(fā)病原因與分類：多數(shù)自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制與抗神經(jīng)抗體相關(guān)，抗神經(jīng)抗體主要包括抗神經(jīng)元表面蛋白抗體與抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體，前者一般屬于致病性抗體，通過(guò)體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙。根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，自免腦可分為抗NMDAR腦炎、抗體相關(guān)的邊緣性腦炎、其他自身免疫性腦炎綜合征3種主要類型。圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）臨床癥狀：主要臨床癥狀包括精神行為異常（精神病癥狀）、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等；其他癥狀包括睡眠障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）局灶性損害、周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累等。診斷流程：圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）鑒別診斷：1.?感染性疾?。喝绮《拘阅X炎，單純皰疹病毒性腦炎與流行性乙型腦炎等，神經(jīng)梅毒，細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)所致的CNS感染，Creutzfeldt-Jakob病等以及免疫抑制劑或者抗腫瘤藥物相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染性疾病。病毒性腦炎急性期腦脊液（CSF）抗NMDAR抗體陰性。抗神經(jīng)元抗體陰性的邊緣性腦炎，需考慮單純皰疹病毒性腦炎的可能，少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎患者在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀，此時(shí)CSF病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽(yáng)性，屬于感染后AE，病毒感染是AE的誘因之一；2.?代謝性與中毒性腦?。篧ernicke腦病、肝性腦病和肺性腦病等代謝性腦??；青霉素類或者喹諾酮類等抗生素、化療藥物或者免疫抑制劑等引起的中毒性腦病，放射性腦病等；3.?橋本腦?。喝绻渫瑫r(shí)存在抗神經(jīng)元表面蛋白抗體，則可視為確診的AE；如果其抗神經(jīng)元抗體陰性，則可視為可能的AE；4.?CNS腫瘤：尤其是彌漫性或者多灶性的腦腫瘤，例如大腦膠質(zhì)瘤病、原發(fā)CNS淋巴瘤、多發(fā)轉(zhuǎn)移癌等；5.?遺傳性疾?。喝缇€粒體腦病、甲基丙二酸血癥、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等；6.?神經(jīng)系統(tǒng)變性?。喝缏芬左w癡呆、額顳葉癡呆、多系統(tǒng)萎縮和遺傳性小腦變性等。鑒別診斷推薦項(xiàng)目：病原微生物檢測(cè)；副腫瘤綜合征抗體檢測(cè)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病檢測(cè)；周圍神經(jīng)?。股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體譜）/郎飛結(jié)節(jié)或旁結(jié)病檢測(cè)等。治療措施：所有自免腦患者都應(yīng)盡可能在疾病早期進(jìn)行相關(guān)治療，癥狀改善或康復(fù)出院后應(yīng)定期復(fù)查，以防復(fù)發(fā)。1.?免疫治療：分為一線免疫治療、二線免疫治療、長(zhǎng)程（維持）免疫治療、升級(jí)免疫治療和添加免疫治療等。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換，已在AE患者中廣泛應(yīng)用。必要時(shí)可相互聯(lián)用、重復(fù)使用或采用二線方案治療。圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）2.?腫瘤的治療：抗NMDAR腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除。AE患者如果合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合抗腫瘤治療。3.?癲癇癥狀的控制：AE的癲癇發(fā)作一般對(duì)于抗癲癇藥物反應(yīng)較差?？蛇x用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。4.?精神癥狀的控制：可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響和錐體外系不良反應(yīng)等；免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減停抗精神病藥物。圖：來(lái)源于中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2022年版）預(yù)后：本病總體預(yù)后良好。大約80%的抗NMDAR腦炎患者功能恢復(fù)良好，但也有12.0%~31.4%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)?？笹ABAbR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者，預(yù)后較差。檢測(cè)項(xiàng)目簡(jiǎn)介自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)項(xiàng)目是基于臨床常見(jiàn)及部分罕見(jiàn)抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷而開(kāi)發(fā)的檢測(cè)項(xiàng)目，自免腦抗體的識(shí)別有助于病因的確定、早期的免疫治療以及預(yù)后的判斷，助力臨床精準(zhǔn)診療，從而改善自身免疫性腦炎患者的最終結(jié)局。自免腦抗體檢測(cè)項(xiàng)目詳情：樣本類型的選擇：送檢注意事項(xiàng)：2023年09月16日1126
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邱占東主治醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 抗二肽基肽酶樣蛋白‐6（dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6，DPPX）抗體腦炎是一種由血清和（或）腦脊液中DPPX抗體介導(dǎo)的慢性或亞急性進(jìn)展性自身免疫性腦炎，由Boronat等[1]于2013年首次報(bào)告。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，胃腸功能障礙(主要為腹瀉)、認(rèn)知‐精神障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）過(guò)度興奮為本病的典型表現(xiàn)，可伴發(fā)淋巴瘤，影像學(xué)多無(wú)特異性改變，免疫治療有效但容易復(fù)發(fā)[2]。目前全球約有60例左右報(bào)道，以美國(guó)梅奧診所的病例數(shù)最多[3]，我國(guó)共有12例報(bào)道（中國(guó)大陸11例，臺(tái)灣省1例），其中1例為抗NMDAR抗體并抗DPPX抗體雙陽(yáng)性腦炎[4]。通常亞急性或隱襲起病，病情進(jìn)行性加重，起病后8個(gè)月達(dá)高峰[2]。Mayo2014年的一項(xiàng)研究納入了20例患者，中位發(fā)病年齡為53歲（范圍13~75歲），其中男性患者12例，占60.0%[3]；2017年的一項(xiàng)研究納入39例患者，中位發(fā)病年齡為52歲（范圍13~76歲），其中男性27例，占69.2%[2]；兩項(xiàng)研究均顯示男性患者多于女性。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重腹瀉和(或)明顯體重下降為最常見(jiàn)前驅(qū)癥狀，67%的患者出現(xiàn)了體重減輕/胃腸道癥狀、認(rèn)知‐精神障礙（認(rèn)知障礙：主要表現(xiàn)為記憶力下降、定向力和執(zhí)行力障礙；精神障礙：主要表現(xiàn)為幻覺(jué)、抑郁和偏執(zhí)妄想，部分表現(xiàn)為易激惹或緘默）和CNS過(guò)度興奮（包括過(guò)度驚駭、肌陣攣、肌強(qiáng)直、震顫、癲癇發(fā)作等）三聯(lián)征[2]。除上述三聯(lián)征外，約近一半的患者表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，可見(jiàn)步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙等癥狀。累及球部可出現(xiàn)呼吸困難和吞咽困難[3]。因腦干、小腦受累，患者可出現(xiàn)多種眼球異常運(yùn)動(dòng)，以眼球震顫最為常見(jiàn)，其次為復(fù)視，少數(shù)出現(xiàn)斜視性眼陣攣、視野缺損及視物模糊[3,5]。此外，既往文獻(xiàn)報(bào)道1例患者以神經(jīng)源性瘙癢為主要癥狀，皮膚局部治療無(wú)效，而免疫治療獲得緩解[6]。神經(jīng)源性瘙癢可能與DPPX抗體導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元興奮性增高、進(jìn)而對(duì)觸覺(jué)和熱刺激的敏感性增強(qiáng)有關(guān)。部分患者可有感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)過(guò)敏(觸摸痛)和感覺(jué)異常[2,7]。失眠最為常見(jiàn)，其次為嗜睡、日間過(guò)度睡眠，其他特殊睡眠障礙表現(xiàn)形式還包括周期性肢體抖動(dòng)睡眠、睡眠呼吸暫停低通氣、快速動(dòng)眼期睡眠障礙等[3]。目前關(guān)于DPPX抗體相關(guān)腦炎的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。符合以下幾個(gè)特征，可考慮診斷本?。孩匐[襲性或亞急性起病，嚴(yán)重腹瀉和（或）體重下降、認(rèn)知‐精神障礙和CNS過(guò)度興奮為主要表現(xiàn)；②血清和(或)腦脊液DPPX抗體陽(yáng)性；③排除其他可能疾?。虎苊庖咧委熡行?。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參考《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》的自身免疫性腦炎確診標(biāo)準(zhǔn)。在抗DPPX抗體腦炎的各項(xiàng)輔助檢查中，血清或腦脊液DPPX抗體陽(yáng)性最具診斷價(jià)值。本病需與抗NMDAR腦炎[8,9]、抗IgLON家族蛋白5（IgLONfamilymember5）抗體相關(guān)腦病[10]、Whipple病、僵人綜合征（stiff‐personsyndrome，SPS）、莫旺綜合征（Morvansyndrome）、感染性腦炎、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、中毒和代謝性腦病及其他類型自身免疫性腦炎相鑒別。目前抗DPPX腦炎尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案和管理策略，通常參考其他常見(jiàn)的自身免疫性腦炎的臨床治療策略，主要包括免疫治療、抗腫瘤治療、長(zhǎng)期治療和對(duì)癥治療。一線免疫治療包括大劑量皮質(zhì)類固醇（甲潑尼龍1000mg靜脈給藥，持續(xù)3-5天，隨后逐漸減量）、靜脈注射免疫球蛋白（0.4g/kg/天，持續(xù)5天）和血漿置換。二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤。激素聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白和(或)血漿置換是目前已取得臨床共識(shí)的治療方案。對(duì)合并腫瘤的治療同樣重要，針對(duì)非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病可根據(jù)血液科經(jīng)驗(yàn)實(shí)施相應(yīng)化療方案。由于激素和利妥昔單抗治療可能掩蓋腫瘤癥狀，故免疫抑制治療之前和隨訪期間行必要的診斷性檢查排除腫瘤尤為重要[6]。DPPX抗體相關(guān)腦炎易復(fù)發(fā)，多在免疫治療藥物逐漸減量期間出現(xiàn)[1,2,5]，故在此過(guò)程中需要密切關(guān)注病情有無(wú)波動(dòng)、加重和復(fù)發(fā)，并注意加強(qiáng)隨訪。該病對(duì)免疫治療有反應(yīng)。HARA等人的研究結(jié)果顯示，免疫治療后約60%的患者有中等或明顯改善，23%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，17%死亡[2]。低滴度抗體和不伴發(fā)腫瘤的患者可能有良好的預(yù)后[11]。[1]BORONATA,GELFANDJM,GRESA-ARRIBASN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidyl-peptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels[J].AnnNeurol,2013,73(1):120-8.[2]HARAM,ARI?OH,PETIT-PEDROLM,etal.DPPXantibody-associatedencephalitis:Mainsyndromeandantibodyeffects[J].Neurology,2017,88(14):1340-8.[3]TOBINWO,LENNONVA,KOMOROWSKIL,etal.DPPXpotassiumchannelantibody:frequency,clinicalaccompaniments,andoutcomesin20patients[J].Neurology,2014,83(20):1797-803.[4]田勝,鄭合情,劉盼,etal.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、二肽基肽酶樣蛋白抗體雙重陽(yáng)性腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2021,54(03):255-7.[5]MICIELIJA,NEWMANNJ,KASECS,etal.TeachingVideoNeuroImages:Opsoclonusinanti-DPPXencephalitis[J].Neurology,2019,92(19):e2298.[6]WIJNTJESJ,BECHAKRAM,SCHREURSMWJ,etal.Pruritusinanti-DPPXencephalitis[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2018,5(3):e455.[7]BALINTB,JARIUSS,NAGELS,etal.Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:anewvariantwithDPPXantibodies[J].Neurology,2014,82(17):1521-8.[8]DALMAUJ,ARMANGUéT,PLANAGUMàJ,etal.Anupdateonanti-NMDAreceptorencephalitisforneurologistsandpsychiatrists:mechanismsandmodels[J].TheLancetNeurology,2019,18(11):1045-57.[9]BACCHIS,FRANKEK,WEWEGAMAD,etal.Magneticresonanceimagingandpositronemissiontomographyinanti-NMDAreceptorencephalitis:Asystematicreview[J].JClinNeurosci,2018,52:54-9.[10]HEIDBREDERA,PHILIPPK.Anti-IgLON5Disease[J].CurrTreatOptionsNeurol,2018,20(8):29.[11]ZHOUQ,ZHUX,MENGH,etal.Anti-dipeptidyl-peptidase-likeprotein6encephalitis,ararecauseofreversiblerapidprogressivedementiaandinsomnia[J].Journalofneuroimmunology,2020,339:577114.2022年08月31日1890
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章殷希主治醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 19歲男性，表現(xiàn)為逐漸加重的疲勞、白天過(guò)度嗜睡和頭痛2月。患者被注意到有意識(shí)模糊、定向障礙和幻覺(jué)。查體時(shí)患者神志清，能夠遵囑完成簡(jiǎn)單的任務(wù)。但無(wú)法流利說(shuō)話或回答問(wèn)題，并表現(xiàn)出不受約束的行為（disinhibitedbehavior）。由于患者的腦病表現(xiàn)，行神經(jīng)影像學(xué)檢查，結(jié)果顯示下丘腦、額葉下內(nèi)側(cè)、扣帶回、顳葉內(nèi)側(cè)和中腦背側(cè)對(duì)稱性T2WI和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）高信號(hào)（圖1）。（圖1：中腦喙側(cè)水平的軸位MRI可見(jiàn)[A]額葉下內(nèi)側(cè)T2高信號(hào)；[B]下丘腦、乳頭體[箭]、背側(cè)中腦和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)[]FLAIR高信號(hào)；[C]顳葉內(nèi)側(cè)[箭頭]和額葉下內(nèi)側(cè)[箭]T1增強(qiáng)后強(qiáng)化；側(cè)腦室水平的軸位MRI可見(jiàn)[D]扣帶回T2高信號(hào)；[E]胼胝體膝部膝FLAIR高信號(hào)[箭]；[F]扣帶回T1增強(qiáng)后強(qiáng)化[箭]）（圖2：胸部CT可見(jiàn)前縱隔中一邊界清楚的腫塊，提示精原細(xì)胞瘤[箭頭]）診治經(jīng)過(guò)：這些發(fā)現(xiàn)提示抗Ma2相關(guān)腦炎，行血清抗Ma2抗體檢測(cè)和原發(fā)腫瘤篩查。胸部CT顯示前縱隔中有一邊界清楚的腫塊（圖2）。抗Ma2抗體陽(yáng)性?；颊呓邮莒o脈注射類固醇激素、血漿置換術(shù)、靜脈注射免疫球蛋白和利妥昔單抗等免疫治療，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無(wú)明顯改善?？v隔腫塊被切除，組織病理學(xué)顯示為精原細(xì)胞瘤。在12周的隨訪中，患者的病情沒(méi)有變化。最終診斷：抗Ma2腦炎討論：抗Ma2腦炎是一種以邊緣葉、間腦和/或腦干功能障礙為特征的副腫瘤性疾病。在大多數(shù)患者中，神經(jīng)影像學(xué)可見(jiàn)顳葉內(nèi)側(cè)、下丘腦和中腦受累。較少見(jiàn)杏仁核、丘腦、基底節(jié)、腦橋、前延髓和小腦腳受累。強(qiáng)化通常見(jiàn)于受累區(qū)域。即使在不典型的臨床表現(xiàn)中，這一組神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)也是抗Ma2腦炎的特征，應(yīng)啟動(dòng)針對(duì)性的血清抗體檢測(cè)、原發(fā)腫瘤篩查和免疫治療。在38例患者中，34例（89%）發(fā)現(xiàn)腫瘤，18例（47%）位于睪丸內(nèi)。精原細(xì)胞瘤可能出現(xiàn)在睪丸外位置，例如縱隔，需要進(jìn)一步檢查。治療包括手術(shù)和免疫治療。手術(shù)旨在去除原發(fā)腫瘤以阻止抗體的產(chǎn)生。免疫治療旨在減少抗體和炎癥。＞50%患者的神經(jīng)功能缺損通過(guò)治療可有改善或穩(wěn)定，大多數(shù)為合并睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的患者。對(duì)于有腦病的年輕患者，存在抗Ma2腦炎特征性神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)應(yīng)啟動(dòng)血清抗Ma2抗體檢測(cè)、原發(fā)腫瘤的篩查和切除以及免疫治療。參考文獻(xiàn)BosemaniT,HuismanTA,PorettiA.Anti-Ma2-associatedparaneoplasticencephalitisinamaleadolescentwithmediastinalseminoma.PediatrNeurol.2014Apr;50(4):433-4.2022年08月24日1251
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，但一般特指抗神經(jīng)抗體相關(guān)的腦炎，例如抗NMDA受體腦炎等。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE。急性播散性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎等也屬于廣義的AE范疇。在2005年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的JosephDalmua教授報(bào)道了一組病情嚴(yán)重的、具有潛在致命性的、但是對(duì)治療有反應(yīng)的副瘤性腦炎病例。該組病人具有3個(gè)特點(diǎn)：年輕發(fā)病、卵巢畸胎瘤相關(guān)、存在針對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜上未知抗原的抗體。兩年后，于2007年，Dalmau等確定了這種表達(dá)在神經(jīng)元細(xì)胞膜上的自身抗原是N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartateReceptor,NMDAR)，并且首次提出了抗NMDAR抗體在這種腦炎中的病理性作用，對(duì)抗NMDAR腦炎進(jìn)行了詳細(xì)的描述。自此，與AE相關(guān)的新抗體不斷涌現(xiàn)。國(guó)內(nèi)最早的自身免疫性腦炎的報(bào)道見(jiàn)于2010年,北京友誼醫(yī)院報(bào)道了首例確診的NMDAR腦炎。AE主要病因主要通過(guò)體液或者細(xì)胞免疫反應(yīng)介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。其中抗細(xì)胞表面蛋白抗體通常具有明確的致病性?？筃MDAR抗體可導(dǎo)致神經(jīng)元表面的NMDAR可逆性的減少，并不引起神經(jīng)元壞死。腫瘤和前驅(qū)感染事件常為AE的誘因。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)AE的發(fā)病率占所有腦炎發(fā)病人數(shù)的10%~20%，估算年發(fā)病率約1/10萬(wàn)。最常見(jiàn)的是抗NMDAR腦炎約占AE的80%，其他AE相關(guān)抗體包括：抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。AE臨床表現(xiàn)有以下幾點(diǎn)：1.主要癥狀：包括精神行為異常、認(rèn)知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。臨床一般呈急性或亞急性起病，迅速進(jìn)展出現(xiàn)多種癥狀。部分患者以單一的神經(jīng)或精神癥狀起病，并在起病數(shù)周甚至數(shù)月之后才進(jìn)展出現(xiàn)其他癥狀。不自主運(yùn)動(dòng)在抗NMDAR腦炎中比較常見(jiàn)，表現(xiàn)為面部的不自主運(yùn)動(dòng)、肢體震顫、舞蹈樣動(dòng)作，甚至角弓反張。自主神經(jīng)功能障礙包括竇性心動(dòng)過(guò)速、泌涎增多、竇性心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、中樞性發(fā)熱、體溫過(guò)低和中樞性低通氣等。2.其他癥狀：患者可能會(huì)有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速動(dòng)眼睡眠期行為異常、日間過(guò)度睡眠、嗜睡、睡眠覺(jué)醒周期紊亂等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害比較少見(jiàn)，抗NMDAR腦炎可累及腦干、小腦等，引起復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)和肢體癱瘓等。AE的檢查診斷有下面幾種：1.腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力正?；蛏?；腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高或正常，少數(shù)超過(guò)100×10/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)多呈淋巴細(xì)胞性炎癥，偶見(jiàn)中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞。腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆區(qū)帶可呈陽(yáng)性。2.磁共振（MRI）：抗NMDAR腦炎的顱腦MRI可無(wú)明顯異常，或僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點(diǎn)片狀FLAIR和T2高信號(hào)；部分患者可見(jiàn)邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍?？筁GI1、GAD、AMPAR、GABAbR抗體相關(guān)的邊緣性腦炎病灶主要位于海馬區(qū)。3.正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）：抗NMDAR腦炎的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描可見(jiàn)雙側(cè)枕葉代謝明顯減低，伴額葉與基底核代謝升高。自身免疫性邊緣性腦炎可見(jiàn)雙側(cè)或單側(cè)海馬區(qū)代謝增高。4.腦電圖掃描儀：腦電圖表現(xiàn)為彌散或多重慢波。有時(shí)在重癥患者中癲癇發(fā)作，慢波和腦電圖異常更具體，更常見(jiàn)。顳葉引起的癲癇會(huì)影響邊緣系統(tǒng)。5.抗神經(jīng)抗體測(cè)試：診斷測(cè)試主要檢測(cè)血清/腦脊液中的抗神經(jīng)抗體。常用的抗體是NMDAR，LGI1，GAD，AMPAR，gabab，caspr2，iglon5等。通常發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體和抗GAD抗體在腦脊液測(cè)試中呈陽(yáng)性。6.其他檢查：阻塞性睡眠呼吸暫停，喘息，REM睡眠行為異常，眼球運(yùn)動(dòng)和異常睡眠結(jié)構(gòu)。根據(jù)韓國(guó)自身免疫性腦炎診治專家的共識(shí)，診斷條件包括臨床癥狀，輔助檢查和確診檢查，應(yīng)合理排除其他原因。AE相關(guān)治療1.血漿蛋白在進(jìn)行藥物治療的時(shí)候，可以將血漿蛋白和激素聯(lián)合在一起進(jìn)行治療，聯(lián)合使用，能夠有效的治療自身免疫性腦炎，同時(shí)，在進(jìn)行靜脈注射的時(shí)候，不要去馬上去醫(yī)院進(jìn)行血漿交換，因?yàn)檠獫{交換很有可讓我們的藥效難以作用于自身抗體的合成，而且對(duì)于腦脊液抗體呈陽(yáng)性，顯示出來(lái)血清抗體陰性的病例中，血漿交換的療效還是需要達(dá)到一個(gè)真實(shí)的效果的。2.糖皮質(zhì)激素對(duì)于自體免疫性腦炎患者，糖皮質(zhì)激素治療屬于自體免疫性腦炎的有效治療方法，一般可用來(lái)沖擊療法，即在糖皮質(zhì)激素治療后，必須可改為口服，并根據(jù)自己的身體情況而定。情況逐漸好轉(zhuǎn)，服藥量逐漸減少，但對(duì)輕癥患者，建議不用沖擊療法，直接采用口服激素治療即可，療程一般為六個(gè)月左右。還要進(jìn)行腦炎活動(dòng)性的評(píng)估，在治療期間一定要注意病情是否出現(xiàn)了波動(dòng)情況和復(fù)發(fā)情況，這也是需要患者要認(rèn)真注意的。3.免疫球蛋白面對(duì)自身免疫性腦炎免疫球蛋白也是屬于一些免疫治療方案，因?yàn)槊庖咔虻鞍啄軌蛟鰪?qiáng)患者的抗感染能力，同時(shí)讓患者的免疫系統(tǒng)得到一個(gè)調(diào)節(jié)的作用，當(dāng)然對(duì)于一些比較嚴(yán)重的患者，可以采用激素聯(lián)合使用，能夠達(dá)到一個(gè)更好的療效使用時(shí)間。大多數(shù)約為二至四個(gè)星期左右，重復(fù)使用LVIG或者重復(fù)或者多輪使用，LVIG比較適用于重癥患者，還有一些復(fù)發(fā)性的患者也可以這樣治療。4.利妥昔單抗如果性腦炎患者進(jìn)行了一線治療，但是沒(méi)有顯著的效果，可以根據(jù)外周血CD陽(yáng)性的B細(xì)胞水平進(jìn)行加熱的藥物治療，藥物治療通常使用利妥昔單抗國(guó)外抗NMDA受體腦炎患者就可以采用利妥昔單抗的比例，但是通常處于在50%以上，在國(guó)內(nèi)，這種藥物是可以用于自身免疫性腦炎病，而且還需要根據(jù)藥物說(shuō)明書(shū)來(lái)進(jìn)行藥物治療，同時(shí)也要尊重患者的自主決定權(quán)，這樣才能夠減少感染的風(fēng)險(xiǎn)或產(chǎn)生一些不良的反應(yīng)。5.手術(shù)治療針對(duì)自身免疫性腦炎進(jìn)行手術(shù)治療也是一種治療方案，因?yàn)槟[瘤和自身免疫性腦炎之間不存在比較密切的關(guān)系的，所以自身免疫性腦炎就有可能患有合并腦瘤的情況，合并腫瘤的情況，這個(gè)時(shí)候可以通過(guò)進(jìn)行手術(shù)治療來(lái)切除腫瘤，手術(shù)治療是一種比較保守的方案，同時(shí)也能夠產(chǎn)生效果比較迅速。AE診療相關(guān)機(jī)構(gòu)北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)鴻志醫(yī)學(xué)博士，神經(jīng)科教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。累計(jì)診治自身免疫性腦炎與副腫瘤神經(jīng)綜合征（截止2017年）500余例，在國(guó)內(nèi)首先分析報(bào)道了復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎、重癥自身免疫性腦炎和抗GABAR腦炎等臨床隊(duì)列研究，首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了抗Ma2腦炎和抗IgLON5腦病等罕見(jiàn)腦炎病例；總結(jié)提出了自免腦炎的加強(qiáng)一線免疫治療方案與長(zhǎng)程免疫治療方案,執(zhí)筆《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》。在國(guó)際上首先報(bào)道了應(yīng)用腦脊液二代測(cè)序等新技術(shù)診斷皰疹病毒腦炎、李斯特菌腦膜腦炎與神經(jīng)布病的研究成果。以第一作者和通訊作者在國(guó)內(nèi)核心學(xué)術(shù)期刊和SCI期刊發(fā)表腦炎與腦脊液學(xué)論文70余篇。腦炎與腦脊液學(xué)工作多次獲得北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)療成果獎(jiǎng)表彰。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院朱國(guó)行主任醫(yī)師、教授、碩導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)科從1991年起一直在臨床一線工作。1996年獲臨床醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，1996年升主治醫(yī)師，1998年升副教授，主要從事癲癇、頭痛、睡眠障礙、腦炎（自身免疫性腦炎）、神經(jīng)痛及腦血管病等神經(jīng)內(nèi)科疾病的診治和腦電圖的臨床應(yīng)用。擅長(zhǎng)癲癇、頭痛、睡眠障礙、腦炎（自身免疫性腦炎）、神經(jīng)痛及腦血管病等神經(jīng)內(nèi)科疾病的診治和腦電圖的判讀分析。雖然藥物和手術(shù)可以治療患者的病癥，但最主要的還是需要養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。不抽煙、不喝酒、不要食入過(guò)多高碳化合物，飲食多以清淡為主，補(bǔ)充適量的高蛋白質(zhì)，平時(shí)多吃瓜果蔬菜類富含膳食纖維的食物。2022年07月14日1105
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吳磊主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 血清抗體陰性自身免疫性腦炎（AE）是指沒(méi)有任何可識(shí)別致病抗體的AE。盡管它是AE的主要亞型，但在臨床特征、治療和預(yù)后方面存在許多未被滿足的需求。?關(guān)于血清抗體陰性的AE的研究目前相對(duì)較少，在兒科患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)：與經(jīng)典的NMDAR相關(guān)腦炎相比，抗體陰性AE與較差的認(rèn)知結(jié)果相關(guān)；且可能有更嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙；積極免疫治療對(duì)于獲得良好預(yù)后至關(guān)重要。一項(xiàng)在成人患者進(jìn)行的多中心研究發(fā)現(xiàn)2年預(yù)后良好的患者(mRS0-2)比例約為56.5%。其中難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、發(fā)病年齡≥60歲、可能的AE（ANPRA亞型）、幕下受累和免疫治療延遲≥1個(gè)月與較差的2年預(yù)后有明顯相關(guān)性。MRI的縱向分析發(fā)現(xiàn)小腦萎縮、彌漫性腦萎縮或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮表明預(yù)后不佳。關(guān)于抗體陰性AE的多中心，多病例數(shù)的研究還需要更多臨床數(shù)據(jù)充實(shí)，但從目前公布的結(jié)果來(lái)說(shuō)，需要臨床醫(yī)生對(duì)此有更積極的態(tài)度和治療措施改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。2022年07月11日1348
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邱占東主治醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 要想知道什么是自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE），就要先知道什么是腦炎。腦炎是由腦實(shí)質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙，其病理改變以灰質(zhì)與神經(jīng)元受累為主，也可累及白質(zhì)和血管。2013年國(guó)際腦炎聯(lián)盟共識(shí)提出的腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，含主要及次要標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)的條數(shù)，分別診斷為“可能”、“很可能”或“確診”腦炎（表1）。按基本病因，腦炎主要分為直接感染性、感染后性及非感染性三大類，其中感染后性及非感染性腦炎中的自身免疫性腦炎占全部臨床擬診腦炎患者的20%左右。自身免疫性腦炎泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體相關(guān)。經(jīng)典的副腫瘤性腦炎綜合征，亦由免疫介導(dǎo)，該病常與抗神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體（也稱腫瘤神經(jīng)抗體）相關(guān)，可歸于自身免疫性腦炎之列。我們今天著重講述由抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎。在發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元表面抗體之前，感染是腦炎最常見(jiàn)的已知原因。然而，在過(guò)去的20年里，針對(duì)腦炎患者神經(jīng)膠質(zhì)蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的多種自身抗體的發(fā)現(xiàn)改變了這種平衡。美國(guó)加州腦炎項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，在30歲以下的人群中，NMDAR抗體腦炎比任何單獨(dú)的感染性腦炎更常見(jiàn)[1]。另有報(bào)道顯示，自身免疫性病因至少與病毒性腦炎一樣常見(jiàn)，在本研究的第二個(gè)10年期間，自身免疫性腦炎的發(fā)病率上升，可能歸因于對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)日益加深和診斷、檢測(cè)能力的提升[2]。在我國(guó)，因相關(guān)知識(shí)普及不足，相當(dāng)一部分患者因首先表現(xiàn)為精神行為異常而被家屬當(dāng)做精神疾病直接送至精神機(jī)構(gòu)診治，盤(pán)桓數(shù)月后方才回到正確的診治軌道。任何年齡均可發(fā)病，抗體不同發(fā)病年齡亦可有顯著不同，患病人群無(wú)明顯性別差異。急性或亞急性起病，可有復(fù)發(fā)。部分患者有前驅(qū)癥狀，如抗NMDAR腦炎常有發(fā)熱、頭痛等癥狀，或發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎之后。臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者出現(xiàn)近記憶力減退、精神行為異常、意識(shí)水平下降、癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺損。亦可有不自主運(yùn)動(dòng)，睡眠障礙如失眠、異常睡眠活動(dòng)和行為、睡眠呼吸暫停和過(guò)度睡眠，自主神經(jīng)功能障礙如血壓異常、心動(dòng)過(guò)速和通氣不足，胃腸癥狀如腹瀉、胃癱和便秘，周圍神經(jīng)興奮性增高等。這組疾病與抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體有關(guān)[3]。靶抗原通常在突觸傳遞和可塑性方面起關(guān)鍵作用。下表詳細(xì)列出了目前已報(bào)道的相關(guān)抗體（表2）。（一）對(duì)癥治療：癲癇發(fā)作時(shí)對(duì)于藥物反應(yīng)較差，可選用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮類、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦時(shí)須注意其精神癥狀不良反應(yīng)。針對(duì)精神癥狀可選用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物，但需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響及其錐體外系的不良反應(yīng)等。（二）免疫治療：證據(jù)表明，早期免疫治療可改善療效，因此對(duì)自身免疫性腦炎治療不應(yīng)延誤。以抗NMDAR腦炎為例，延遲診斷和治療會(huì)使預(yù)后更差，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。急性期患者應(yīng)接受甲潑尼龍靜脈滴注，并靜脈注射免疫球蛋白或甲潑尼龍+血漿置換。避免靜脈注射免疫球蛋白后立即進(jìn)行血漿置換。如激素有效，可逐漸口服激素減量，同時(shí)選擇嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤長(zhǎng)期維持。如患者在一線免疫治療10-14天后仍無(wú)好轉(zhuǎn)，應(yīng)接受二線治療，起效快的二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺，如效果不佳可試用托珠單抗。有研究對(duì)難治性抗NMDAR腦炎患者應(yīng)用蛋白酶體抑制劑硼替佐米，部分患者取得了長(zhǎng)期的、穩(wěn)定的臨床改善[5-7]。與血漿置換相比，免疫吸附可以更有針對(duì)性去除蛋白質(zhì)，并避免血漿置換造成的感染或過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)凝血的影響。血漿置換后，所有凝血因子均顯著降低50%-70%，而免疫吸附后，單個(gè)凝血因子沒(méi)有或僅有中度降低。文獻(xiàn)報(bào)道免疫吸附不良反應(yīng)為非特異性的，通常與靜脈輸液有關(guān)。（三）外科及針對(duì)腫瘤治療：抗NMDAR腦炎患者合并卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快手術(shù)切除；如合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合治療?；颊咧委煼磻?yīng)和復(fù)發(fā)率因抗體不同而各不相同。15%-24%的抗NMDAR腦炎患者會(huì)復(fù)發(fā)，有時(shí)在數(shù)年后復(fù)發(fā)[8-10]。多達(dá)1/3的抗LGI1腦炎患者會(huì)復(fù)發(fā)，多是在起病后6個(gè)月內(nèi)；一項(xiàng)研究顯示，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為出現(xiàn)首發(fā)癥狀后35個(gè)月[11]；許多患者可獲得顯著恢復(fù)，但仍然存在認(rèn)知缺陷和殘疾，且MRI顯示有海馬萎縮的證據(jù)[12,13]。無(wú)疾病復(fù)發(fā)的情況下，長(zhǎng)期癲癇的風(fēng)險(xiǎn)似乎較低[14]。增強(qiáng)自信心，提高治療依從性是獲得長(zhǎng)期緩解或治愈、降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的法寶。[1]GABLEMS,SHERIFFH,DALMAUJ,etal.ThefrequencyofautoimmuneN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitissurpassesthatofindividualviraletiologiesinyoungindividualsenrolledintheCaliforniaEncephalitisProject[J].ClinInfectDis,2012,54(7):899-904.[2]DUBEYD,PITTOCKSJ,KELLYCR,etal.Autoimmuneencephalitisepidemiologyandacomparisontoinfectiousencephalitis[J].AnnNeurol,2018,83(1):166-77.[3]DALMAUJ,GRAUSF.Antibody-MediatedEncephalitis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2018,378(9):840-51.[4]TITULAERMJ,MCCRACKENL,GABILONDOI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy[J].TheLancetNeurology,2013,12(2):157-65.[5]ZHANGXT,WANGCJ,WANGBJ,etal.Theshort-termefficacyofcombinedtreatmentstargetingBcellandplasmacellinsevereandrefractoryAnti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis:Twocasereports[J].CNSNeurosciTher,2019,25(1):151-3.[6]BEHRENDTV,KROGIASC,REINACHER-SCHICKA,etal.BortezomibTreatmentforPatientsWithAnti-N-Methyl-d-AspartateReceptorEncephalitis[J].JAMANeurol,2016,73(10):1251-3.[7]TURNBULLMT,SIEGELJL,BECKERTL,etal.EarlyBortezomibTherapyforRefractoryAnti-NMDAReceptorEncephalitis[J].FrontNeurol,2020,11(188.[8]DALMAUJ,GLEICHMANAJ,HUGHESEG,etal.Anti-NMDA-receptorencephalitis:caseseriesandanalysisoftheeffectsofantibodies[J].TheLancetNeurology,2008,7(12):1091-8.[9]FLORANCENR,DAVISRL,LAMC,etal.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisinchildrenandadolescents[J].AnnNeurol,2009,66(1):11-8.[10]GABILONDOI,SAIZA,GALáNL,etal.Analysisofrelapsesinanti-NMDARencephalitis[J].Neurology,2011,77(10):996-9.[11]VANSONDERENA,THIJSRD,COENDERSEC,etal.Anti-LGI1encephalitis:Clinicalsyndromeandlong-termfollow-up[J].Neurology,2016,87(14):1449-56.[12]ARI?OH,ARMANGUéT,PETIT-PEDROLM,etal.Anti-LGI1-associatedcognitiveimpairment:Presentationandlong-termoutcome[J].Neurology,2016,87(8):759-65.[13]FINKEC,PRüSSH,HEINEJ,etal.EvaluationofCognitiveDeficitsandStructuralHippocampalDamageinEncephalitisWithLeucine-Rich,Glioma-Inactivated1Antibodies[J].JAMANeurol,2017,74(1):50-9.[14]DEBRUIJNM,VANSONDERENA,VANCOEVORDEN-HAMEETEMH,etal.Evaluationofseizuretreatmentinanti-LGI1,anti-NMDAR,andanti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腦炎相關(guān)科普號(hào)
張慶醫(yī)生的科普號(hào)
張慶 副主任醫(yī)師
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