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陳晟主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 大腦是我們身體的指揮中心，但有時(shí)候它也會(huì)遭受來自身體內(nèi)部的攻擊。今天讓我們一起了解一種鮮為人知的疾病，自身免疫性腦炎。自身免疫性腦炎是一種復(fù)雜的疾病，當(dāng)身體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤的攻擊大腦中的神經(jīng)細(xì)胞時(shí)，就會(huì)引發(fā)這種腦炎，它可能由病毒感染、腫瘤或其他因素觸發(fā)。這種疾病會(huì)影響大腦的功能，導(dǎo)致一系列癥狀。 自身免疫性腦炎的癥狀多種多樣，常見的有突發(fā)記憶力減退、精神行為異常、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙等，診斷這種疾病需要進(jìn)行一系列檢查，包括腦脊液檢查、血液檢查、腦電圖和磁共振成像等，通過這些檢查醫(yī)生可以確診是否為自身免疫性腦炎，那么自身免疫性腦炎目前診斷主要依靠血清和腦界當(dāng)中檢出特殊的抗神經(jīng)細(xì)胞的這個(gè)抗體，那么這些抗體破壞了你的中樞神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致臨床癥狀的出現(xiàn)。當(dāng)然現(xiàn)在隨著我們影像學(xué)的發(fā)展，也有非常多的一些影像學(xué)手段能夠起到啊這個(gè)非常好的診斷的作用，因?yàn)樽悦饽X傳統(tǒng)核磁共振的陽性率非常低，不超過50%，所以我們?nèi)鸾鹉匾膊扇×恕? 個(gè)新的方法，我們呢，可以做炎癥的核磁共振，就是用特殊的示蹤劑標(biāo)記大腦內(nèi)的炎癥細(xì)胞，就是小膠質(zhì)細(xì)胞，這樣就能夠非常好的提高啊，這個(gè)自身免疫性腦炎影像診斷的檢出率，能夠使更多的患者02月21日
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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 自身免疫性腦炎如何治療？一文詳解（附思維導(dǎo)圖）|國際罕見病神經(jīng)時(shí)訊《神經(jīng)時(shí)訊》是致力于促進(jìn)國內(nèi)外最新神經(jīng)病學(xué)技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)交流的平臺。公眾號自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。2018年5月，該疾病被列入國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。AE的治療包括免疫治療、對癲癇發(fā)作和精神癥狀等的癥狀治療、支持治療和康復(fù)治療，對合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。其中，免疫治療又分為一線免疫治療、二線免疫治療、長程（維持）免疫治療、升級免疫治療和添加免疫治療等。以AE中最為常見的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎為例，其免疫治療流程見圖1。圖1?抗NMDAR腦炎的免疫治療流程AE首次發(fā)病的一線免疫治療1.一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）與血漿置換（C級證據(jù)）。2.所有首次發(fā)病的AE患者均應(yīng)接受一線免疫治療（C級證據(jù)）。3.對于懷疑AE的患者，若能夠合理地排除其他診斷（如感染性腦炎），即使抗體檢測結(jié)果未出，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)一線免疫治療。4.對于可能的AE，可酌情試用一線免疫治療。5.靜脈注射糖皮質(zhì)激素（如靜脈注射甲潑尼龍）應(yīng)作為首選的一線免疫治療。6.靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療后的減量期，可使用口服糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素的療程一般為6個(gè)月。7.一般情況下，應(yīng)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素與IVIg；對于重癥AE患者，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療與IVIg（C級證據(jù)）。8.對于重癥或難治性AE患者，可考慮以多輪（兩輪或以上）IVIg為基礎(chǔ)的強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療。9.對于血清抗體陽性的重癥AE患者，可考慮使用血漿置換（C級證據(jù)）。1.糖皮質(zhì)激素【作用機(jī)制】非特異性細(xì)胞因子抑制劑?！緞┝俊刻瞧べ|(zhì)激素沖擊療法：甲潑尼龍1000mg/d，靜脈滴注3d；然后改為500mg/d，靜脈滴注3d。而后可減量為甲潑尼龍40~80mg/d，靜脈滴注2周；或者改為口服醋酸潑尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周減5mg。2.?免疫球蛋白【作用機(jī)制】多克隆IgG，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用?！緞┝俊棵恳化煶蹋嚎偭?g/kg，分3~5d靜脈滴注；強(qiáng)化一線免疫治療：可每2~4周重復(fù)應(yīng)用。3.?血漿置換【作用機(jī)制】主要為清除血液中致病性抗體?！緞┝俊棵恳化煶蹋涸?~10d內(nèi)進(jìn)行5~7次1~2個(gè)血漿當(dāng)量置換。AE首次發(fā)病的二線免疫治療1.二線免疫治療包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（C級證據(jù)）。2.若使用兩種或以上一線免疫治療，2周后病情無明顯好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)利妥昔單抗治療（C級證據(jù)）。3.若利妥昔單抗無法獲得，或者存在禁忌證，可考慮使用靜脈注射環(huán)磷酰胺。4.在改善長期預(yù)后方面，二線免疫治療優(yōu)于強(qiáng)化（重復(fù)）一線免疫治療（C級證據(jù)）。5.對于使用一種二線免疫治療（例如利妥昔單抗）1~2個(gè)月后，病情無明顯好轉(zhuǎn)的重癥患者，可考慮第二種二線免疫治療（例如靜脈注射環(huán)磷酰胺）。1.?利妥昔單抗【作用機(jī)制】抗CD20單抗，主要為清除B淋巴細(xì)胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，連用4次。減量方案：總量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者總量400mg（每次100mg，每周1次，連用4次）。2.環(huán)磷酰胺【作用機(jī)制】烷化劑，細(xì)胞毒性免疫抑制作用?！緞┝俊?50mg/m2（最多1500mg），每4周1次，連用6次或以上，或者用至病情緩解。AE首次發(fā)病的長程（維持）1.?長程（維持）免疫治療包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與重復(fù)利妥昔單抗（D級證據(jù)）。2.一般情況下，長程（維持）免疫治療的療程不少于12個(gè)月。3.對于強(qiáng)化一線免疫治療（例如多輪IVIg）后，或者二線免疫治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮加用長程（維持）免疫治療。1.?嗎替麥考酚酯【作用機(jī)制】次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制B、T淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞?！緞┝俊砍Ｒ?guī)劑量1000~2000mg/d，分2~3次口服；誘導(dǎo)期劑量可用至2500~3000mg/d。2.?硫唑嘌呤【作用機(jī)制】6-巰基嘌呤類似物，具有抑制核酸合成和免疫調(diào)節(jié)作用?！緞┝俊?00mg/d，一般分2次口服。3.?利妥昔單抗【劑量】可于CD19細(xì)胞再次增多，或者第一程治療6個(gè)月后再次使用。AE首次發(fā)病的升級免疫治療升級免疫治療主要為靜脈注射托珠單抗。僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，可考慮升級至托珠單抗治療（C級證據(jù)）。托珠單抗【作用機(jī)制】白介素（IL）-6受體單抗，阻斷IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有抗炎作用?！緞┝俊砍Ｒ?guī)方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，連用6次或以上。減量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次發(fā)病的添加免疫治療AE患者的添加免疫治療包括甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射、硼替佐米和低劑量IL-2。2.僅對難治性重癥AE患者，若使用二線免疫治療1~2個(gè)月后病情無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后，可考慮添加免疫治療（D級證據(jù)）。1.鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤【作用機(jī)制】二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制細(xì)胞增殖和抗炎作用?！緞┝俊壳蕛?nèi)注射采用甲氨蝶呤10mg（符合說明書用法，用生理鹽水稀釋成10ml）與地塞米松磷酸鈉注射液10mg（2ml），每周1次，連用3~4周。2.?硼替佐米【作用機(jī)制】蛋白酶體抑制劑，主要作用于漿細(xì)胞?！緞┝俊棵總€(gè)療程共21d，單次劑量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，連續(xù)2周（即在第1、4、8、11天注射），后停藥10d（即從第12天至第21天）。每次與地塞米松20mg聯(lián)用。一般使用1~6個(gè)療程。3.?低劑量IL-2【作用機(jī)制】可能具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞?！緞┝俊恐委熯^程共9周。第1周：150萬IU/d皮下注射，連用5d；第3周：300萬IU/d皮下注射，連用5d；第6周、第9周用法與第3周相同。AE復(fù)發(fā)的免疫治療1.所有AE復(fù)發(fā)患者均應(yīng)接受一線免疫治療。2.對于AE復(fù)發(fā)患者，應(yīng)考慮及時(shí)（在一線免疫治療后2周內(nèi)）啟動(dòng)二線免疫治療和（或）長程（維持）免疫治療。3.復(fù)發(fā)患者的長程（維持）免疫治療療程應(yīng)達(dá)到12~24個(gè)月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快予以切除（C級證據(jù)）。2.AE患者若合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化學(xué)治療與放射治療等綜合抗腫瘤治療；在抗腫瘤治療期間一般需要繼續(xù)AE的免疫治療。參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)感染性疾病與腦脊液細(xì)胞學(xué)學(xué)組.中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2022年版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(9):931-949.?2024年02月29日275
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郝勇主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 神經(jīng)內(nèi)科 呃，就是奧氮平，它并不只是來控制自言自語這個(gè)癥狀，它主要是正對整體的這個(gè)精神癥狀，呃，有一個(gè)作用，包括睡眠等等，所以呢，不要太狹隘的就理解成它就是管他的自言自言自語癥狀，另外這個(gè)藥呢，剛剛才剛剛癥狀緩解了，你就停藥，有可能勢必會(huì)造成這個(gè)癥狀的反復(fù)，所以我建議呢，不要著急停啊，到了該停的時(shí)候，醫(yī)生會(huì)跟你講，或者你可以再問一下醫(yī)生，過一兩周啊能不能停了，現(xiàn)在情況怎么樣。 好吧，大致上是這樣。 好的，我們今天。2023年06月28日118
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王海祥副主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 癲癇中心 啊，腦炎是不是只有半球切除嗎？ 啊，斯密腦炎，呃，我們開始確實(shí)可以適用丙丙種球蛋白激素等沖擊治療。 但是呢，最終啊，可能都需要進(jìn)行半球的手術(shù)，只要是確診了密斯腦炎。 那么要進(jìn)行半球的這種手術(shù)，當(dāng)然現(xiàn)在的半球手術(shù)基本上都是做這種半球的離斷性手術(shù)，離斷性手術(shù)只是把腦子和腦子之間的這個(gè)連接斷開了，腦子仍然是存活的，腦子仍然是在這個(gè)顱內(nèi)的。 啊，并沒有完全切除掉，所以說呢，現(xiàn)在來說啊，離斷性手術(shù)的副作用更小。 現(xiàn)在基本上都是做半球的離斷性手術(shù)，而不是做半球的切除。2023年04月20日61
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王奕琪副主任醫(yī)師 浙江省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 時(shí)候可以停藥，這個(gè)問題很好啊，還是講到的一個(gè)，我們另外一個(gè)神經(jīng)免疫疾病，自身免疫性腦炎的一個(gè)情況，JP抗體陽性是一個(gè)比較特殊的自面的康復(fù)一見一年多了，已經(jīng)在是免疫制劑了，什么時(shí)候可以停藥，一年多可以穩(wěn)定，可以可以停藥，但是我建議你啊，慢慢停，也就剛剛說過的，在減藥的過程中一定要慢半年減半顆的狀態(tài)，我不知道你在吃哪種免疫制劑啊，逐漸逐漸的一個(gè)減量，自眠腦的相對來說好一點(diǎn)的，我個(gè)人覺得蠻還好的，沒有像重癥肌無力復(fù)發(fā)的情況這么多，呃，五一年左右是可以減了，慢慢減藥好吧。 嗯，脫髓鞘能治愈嗎？2023年02月27日67
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張艷林主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 ??????腦炎是由于感染或自身免疫原因引起的腦病，臨床表現(xiàn)多樣，可有頭痛、發(fā)熱等非特異性癥狀，也可有意識障礙、癲癇發(fā)作、認(rèn)知下降、精神行為改變、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、肢體麻木乏力等局灶性神經(jīng)功能異常，重者會(huì)危及生命。??????感染相關(guān)腦炎據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為：感染性、感染伴發(fā)免疫、感染繼發(fā)免疫及類感染性。因機(jī)制不同，治療原則有所不同，早期明確診斷對個(gè)體化治療、改善預(yù)后非常重要。??????近期伴隨著新冠病毒感染高峰的到來，我科迎來了多例“新冠感染相關(guān)腦炎/腦?。ㄐ鹿谀X）”的患者。?????病例1?16歲男性，以“發(fā)熱、意識障礙2天”入院，病程中精神行為異常、認(rèn)知下降明顯。鼻咽試紙SARS-CoV-2?PCR陽性，腦脊液蛋白含量輕度增高，mNGSSARS-CoV-2病毒RNA陽性，腦電圖異常，磁共振示腦橋/雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)（累及海馬）多發(fā)異常信號灶。診斷：“病毒感染伴發(fā)自身免疫性腦炎”，予抗病毒聯(lián)合免疫治療2周，意識轉(zhuǎn)清、認(rèn)知較前改善、復(fù)查頭顱磁共振病灶縮小。?????病例2?73歲男性，以“發(fā)熱咳痰3周、精神行為異常1周”入院。腦脊液mNGS陰性、蛋白含量輕度升高，腦電圖異常，頭顱磁共振陰性，PET-CT雙側(cè)大腦皮層多區(qū)域低代謝。外院抗病毒治療1周癥狀不緩解?？紤]“病毒感染繼發(fā)自身免疫性腦炎”，加用免疫治療，癥狀改善。什么是“新冠腦”，具體有哪些典型癥狀??????新冠病毒對人體的感染是廣泛而持久的，研究發(fā)現(xiàn)感染早期就在包括大腦的多種組織中復(fù)制，新冠病毒RNA甚至在癥狀出現(xiàn)后230天還能檢測到。???????新冠病毒相關(guān)腦炎/腦病一般與病毒感染有時(shí)間相關(guān)性，多在發(fā)熱、咳嗽、乏力等病毒感染癥狀出現(xiàn)后1天至2周內(nèi)發(fā)病。臨床多表現(xiàn)為急性出現(xiàn)的頭痛、精神錯(cuò)亂、記憶下降、癲癇發(fā)作，少數(shù)表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸抑制，等重癥。部分患者會(huì)遺留一些長期癥狀，精神神經(jīng)障礙持續(xù)半年以上。腦電圖多異常；磁共振可見邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)、大腦皮層、腦干等部位單發(fā)或多發(fā)異常信號灶，可有片狀強(qiáng)化，后期可出現(xiàn)局部腦萎縮；PET-CT可見腦代謝下降。腦脊液可有炎性改變，部分能檢測到新冠病毒RNA、神經(jīng)元抗原相關(guān)抗體；血、腦脊液炎癥因子升高。新冠感染還可能導(dǎo)致哪些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)??????除外腦炎/腦病，新冠感染后因免疫系統(tǒng)被激活、產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、神經(jīng)元抗體，還可能誘發(fā)急性播散性腦脊髓炎、脊髓炎、視神經(jīng)、肌炎、顱神經(jīng)炎、格林巴利綜合征等其它神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的發(fā)生。??????此外新冠病毒感染后呼吸系統(tǒng)受累，頻繁嘔吐、腹瀉、進(jìn)食少還可能出現(xiàn)因缺氧、低鈉低氯、肝功能異常、凝血功能異常等，誘發(fā)代謝性腦病、腦梗死、靜脈竇血栓形成的發(fā)生。哪些人容易出現(xiàn)該類疾病，為什么會(huì)發(fā)生？??????病毒感染可通過直接損傷腦組織、誘發(fā)自身免疫反應(yīng)和類感染3種機(jī)制引起腦炎的發(fā)生。目前報(bào)道病例發(fā)現(xiàn)，新冠感染后的腦炎癥狀更容易累及既往無基礎(chǔ)疾病的青壯年，具體原因尚不清楚，可能與這類患者免疫狀態(tài)活躍有關(guān)。如何緩解和避免“新冠腦”??????新冠腦的治療主要包括抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及糾正低氧、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等內(nèi)環(huán)境紊亂。各環(huán)節(jié)的側(cè)重及治療療程需以發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向，綜合以下因素決定：1.腦炎癥狀的輕重、持續(xù)時(shí)間，發(fā)病距新冠病毒感染的時(shí)間；2.機(jī)體免疫、炎癥狀態(tài)，是否存在引起腦炎癥狀的責(zé)任病灶、責(zé)任病原體及抗體，以及這些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化；3.是否存在低鈉低氯、缺氧、肝功能異常等可能誘發(fā)腦病的其它指標(biāo)異常。??????此外放松的心情、充足良好的睡眠、家屬的關(guān)愛及耐心照顧、高蛋白足夠能量的營養(yǎng)支持對避免“新冠腦”，促進(jìn)患者腦炎癥狀的恢復(fù)及感染的有效控制也起著非常重要的作用。2023年01月17日1627
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 山東醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-11-2519:29?發(fā)表于浙江自身免疫性腦炎（AE）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。研究顯示，AE患者占腦炎患者總數(shù)的10%-20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見，約占AE患者總數(shù)的80%。AE的治療從選擇廣譜的免疫抑制劑到抗體介導(dǎo)的靶向治療較前均有較大進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素（GC）用于AE治療時(shí)可以廣泛抑制炎癥進(jìn)程，然而GC對抗體介導(dǎo)的免疫過程特異性較差，因此治療AE的療效有限；抗體介導(dǎo)的靶向治療可涉及AE發(fā)病機(jī)制的不同過程，包括自身抗體、其他免疫介質(zhì)、B細(xì)胞和短壽命漿細(xì)胞等；針對淋巴細(xì)胞增生的抗惡性腫瘤細(xì)胞增生藥物（如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等）也可用于難治性AE的治療，或可維持緩解；此外，自身免疫和炎癥過程相關(guān)的特異性細(xì)胞因子（如托珠單抗、低劑量IL-2）對AE的治療也有較好的療效?，F(xiàn)將AE的臨床治療策略綜述如下。一線免疫治療????常見的一線免疫治療藥物包括GC、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PLEX）。目前雖沒有令人信服的證據(jù)表明任何特定的治療方案更優(yōu)越，但往往將GC作為首選藥物，其次是IVIg和PLEX。當(dāng)使用一線藥物進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，最常見的組合為GC聯(lián)合IVIg或GC聯(lián)合PLEX。但是，對于糖尿病和1型糖尿病相關(guān)抗體（如GAD65）血清陽性的患兒不鼓勵(lì)使用GC，通常將IVIg作為初始治療。對于兒童患者、自主神經(jīng)不穩(wěn)定或配合度差的患者，不宜進(jìn)行PLEX。對于GC和IVIg耐受性差的患者，多數(shù)應(yīng)用PLEX是有效的。????1.1GC?當(dāng)GC與細(xì)胞內(nèi)GC受體結(jié)合時(shí)，可抑制編碼細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥酶、受體和蛋白質(zhì)等多種促炎基因的轉(zhuǎn)錄，且可導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭、抑制Th1細(xì)胞分化，并引起巨噬細(xì)胞功能紊亂和嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。從過去10年的臨床觀察研究中可以明顯看出，GC對AE雖有治療作用，但在使用時(shí)應(yīng)考慮如下問題：首先，AE在急性期與感染性腦炎的鑒別比較困難，常延誤GC的使用。其次，GC對減少循環(huán)中B細(xì)胞數(shù)量的作用遠(yuǎn)小于減少T細(xì)胞數(shù)量，且對血清抗體效價(jià)的影響也比較有限。由于這種疾病主要由抗體介導(dǎo)，因此治療時(shí)需考慮將GC與其他以免疫球蛋白（Igs）和B細(xì)胞為靶點(diǎn)的免疫治療藥物相結(jié)合，才能更加有效地治療AE。第三，GC可能誘發(fā)或加重與不良事件相關(guān)的精神癥狀，如抑郁、失眠、躁動(dòng)和精神病等多種醫(yī)療并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)生在應(yīng)用AE治療的過程中，必須權(quán)衡GC的臨床益處和有害影響。????1.2IVIg?IVIg是從1000多名捐獻(xiàn)者采集的血漿庫中提取的血液制品，大劑量IVIg（1-2g/kg）可通過自身抗體中和、阻斷FcγR活化、上調(diào)FcγRIIB抑制、抑制補(bǔ)體、細(xì)胞因子和白細(xì)胞遷移等機(jī)制發(fā)揮多種抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。IVIg目前已被證實(shí)對多種自身免疫性和炎癥性疾病有效，其中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的適應(yīng)證包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征和重癥肌無力等。IVIg雖可作為AE的單藥治療，但更常在高劑量GC、PLEX、利妥昔單抗或其他免疫治療藥物之后應(yīng)用或與之聯(lián)合使用。IVIg的不良反應(yīng)較GC小，且較PLEX更方便、經(jīng)濟(jì)。????1.3PLEX和免疫吸附療法?PLEX可有效去除血漿中的自身抗體和其他病理物質(zhì)，并可通過改變淋巴細(xì)胞數(shù)量及其分布、T抑制細(xì)胞功能和T輔助細(xì)胞表型來調(diào)節(jié)免疫功能。單用GC往往不足以改善自身抗體介導(dǎo)的免疫過程，但同時(shí)應(yīng)用PLEX或IVIg可從循環(huán)中直接清除或中和自身抗體，這顯示了其協(xié)同作用。此外，PLEX可促進(jìn)抗體生成細(xì)胞的增殖，這一機(jī)制可能增加這些細(xì)胞對免疫抑制劑和化療藥物的敏感性。????免疫吸附是一種純化的復(fù)合物，可以選擇性地從分離的血漿中去除Igs。在一項(xiàng)對AE患者治療的研究中，報(bào)道了免疫吸附與PLEX治療效果等效。此外，近期關(guān)于使用免疫吸附法治療AE的報(bào)道顯示，在早期隨訪時(shí)，腦脊液抗體滴度下降了64%，表面抗體陽性患者在免疫吸附后病情較前迅速改善。這表明GC聯(lián)合免疫吸附可快速減少抗體滴度，從而加速病情的恢復(fù)。二線免疫治療????目前已有證據(jù)顯示，20%-50%的AE患者對一線治療反應(yīng)欠佳，并表現(xiàn)出持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)損害，需進(jìn)行二線治療。研究表明，經(jīng)二線治療后神經(jīng)功能預(yù)后更好且復(fù)發(fā)率更低，不良反應(yīng)可控?？紤]到疾病的嚴(yán)重程度、對一線免疫治療的反應(yīng)、復(fù)發(fā)和其他臨床指標(biāo)，對于啟動(dòng)二線免疫治療合適時(shí)間的共識標(biāo)準(zhǔn)尚未建立，但一些專家認(rèn)為盡快開始二線免疫治療是有利的。然而，這些藥物并非沒有缺點(diǎn)，也不對所有患者有效。因此，是否應(yīng)用二線免疫治療需綜合考慮。????2.1達(dá)雷木單抗?一些抗體介導(dǎo)的AE患者對標(biāo)準(zhǔn)免疫治療仍無反應(yīng)，這種治療耐藥性的病理生理學(xué)尚不完全清楚，可能與長壽漿細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制有關(guān)。達(dá)雷木是一種抗CD38抗體，可通過耗盡漿細(xì)胞和修飾各種T細(xì)胞功能而發(fā)揮作用，是治療AE的新藥物。SCHEIBE等于2020年首次報(bào)道了1例抗CASPR2免疫性腦炎，該患者患有危及生命的難治性免疫性腦炎，需要在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行治療和機(jī)械通氣，由于該患者對標(biāo)準(zhǔn)和升級的免疫治療（甲基潑尼松龍、PLEX、免疫吸附、IVIg、利妥昔單抗和硼替佐米）均無反應(yīng)，因此接受了13個(gè)周期的達(dá)雷木治療，并在8個(gè)周期后病情開始好轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)、行為和中樞呼吸障礙較前改善，終止鎮(zhèn)靜并撤下呼吸機(jī)；后逐漸可以用簡單的句子說話，并能站立，復(fù)查抗CASPR2抗體滴度較前明顯降低，特別是腦脊液中的抗體滴度較前顯著降低。這表明達(dá)雷木聯(lián)合免疫治療和PLEX通過耗竭自身反應(yīng)性漿細(xì)胞，從而明顯降低致病性抗體水平，表現(xiàn)出顯著的臨床療效。????2.2利妥昔單抗??利妥昔單抗是一種針對CD20的部分人源化單克隆抗體，目前被廣泛應(yīng)用于治療各種自身免疫性疾病，且在治療多種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有明顯效果。利妥昔單抗可通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、補(bǔ)體激活和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡耗盡幼稚B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。在視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MOSD）中，隨著記憶B細(xì)胞的耗竭，復(fù)發(fā)率顯著降低。利妥昔單抗在IgG4相關(guān)疾病治療中的高效性可進(jìn)一步支持利妥昔單抗在AE中的應(yīng)用，其中IgG4亞類抗體占主導(dǎo)地位，如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5腦炎。利妥昔單抗對CD20陰性細(xì)胞（包括長壽命漿細(xì)胞）無靶向作用，從而降低了不良的免疫抑制作用。????2.3環(huán)磷酰胺?環(huán)磷酰胺是一種抑制細(xì)胞增殖的烷基化劑，對B細(xì)胞和T細(xì)胞均有影響，可作為免疫抑制劑用于治療威脅生命或嚴(yán)重的風(fēng)濕病和腎臟疾病，如抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、狼瘡性腎炎和其他系統(tǒng)性血管炎等。環(huán)磷酰胺通常不用于自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，且在AE治療的二線藥物中不如利妥昔單抗受歡迎，同時(shí)其潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)等）亦使其優(yōu)先使用級降低。但與其他二線藥物中的免疫治療藥物相比，它的低成本（與利妥昔單抗相比）和對淋巴細(xì)胞增殖的直接抑制作用（與一線藥物不同）為其應(yīng)用積累了較多的臨床經(jīng)驗(yàn)，這有助于證明其在難治性病例中使用的合理性。????2.4霉酚酸酯和硫唑嘌呤?除利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺外，霉酚酸酯和硫唑嘌呤用于一線治療療效不佳和復(fù)發(fā)患者也有較好療效，且在歐洲的使用較美國更為普遍（15%vs5%）。理論上講，它們對于治療抗體陰性的疾病是有益的，尤其是對于抗體與細(xì)胞免疫在發(fā)病機(jī)制中的作用不明確的疾病。????2.5托珠單抗??托珠單抗是一種針對IL-6受體的單克隆抗體，是目前用于難治性AE治療的新藥物。IL-6是成漿細(xì)胞和漿細(xì)胞存活的關(guān)鍵介質(zhì)，可促進(jìn)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化，誘導(dǎo)CD4+輔助性T細(xì)胞分化為產(chǎn)生IL-17的輔助性T細(xì)胞，并抑制這些細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，這都會(huì)導(dǎo)致自身免疫性的組織損傷。托珠單抗與可溶性膜結(jié)合IL-6受體結(jié)合，可以抑制IL-6與受體的結(jié)合，導(dǎo)致IL-6介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)被阻斷。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，將一線治療失敗的AE患者分為利妥昔單抗組、托珠單抗組和無添加治療組，在所有時(shí)間點(diǎn)上，托珠單抗組mRS值≤2的患者明顯多于其他兩組；托珠單抗治療的第2個(gè)月，60%的患者mRS值≤2，與利妥昔單抗組相比均明顯改善。另外有研究報(bào)道了3例對GC、IVIg、利妥昔單抗及抗代謝藥物均不敏感的長期患病兒童，使用托珠單抗1個(gè)月后，其中2例獲得良好效果。托珠單抗在兒童AE的治療中表現(xiàn)出了良好的耐受性，但需對細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝酶和脂質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測來預(yù)防其不良反應(yīng)。????2.6硼替佐米??硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可有效消耗漿細(xì)胞，因此被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。目前雖已有多種蛋白酶體抑制劑被批準(zhǔn)使用，但僅有硼替佐米被批準(zhǔn)用于難治性AE的二線治療，是治療AE的一種新藥。目前，已有2例報(bào)告顯示硼替佐米對治療嚴(yán)重抗NMDAR腦炎具有較好的療效。在一單獨(dú)的病例系列研究中，5例抗NMDAR腦炎患者接受1-6次硼替佐米治療后表現(xiàn)出從認(rèn)知缺陷改善到臨床癥狀完全緩解的效果。在另一研究中，在硼替佐米治療前，5例重度難治性抗NMDAR腦炎患者處于植物人狀態(tài)，但在8個(gè)月的隨訪期間，3例在硼替佐米治療后2個(gè)月內(nèi)意識狀態(tài)得到改善。最新報(bào)道顯示，硼替佐米用于治療重癥抗NMDAR腦炎兒童時(shí)也取得了良好效果，或可作為抗NMDAR腦炎患兒治療的有效選擇。硼替佐米的部分不良反應(yīng)包括感染、胃腸道不耐受、周圍神經(jīng)病變和細(xì)胞減少等。????2.7IL-2?自身免疫條件下可以出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）數(shù)量和功能的失調(diào)，而IL-2作為Treg分化、生存和功能的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，在維持自身免疫耐受方面發(fā)揮重要作用。因Treg對IL-2的激活閾值低于對效應(yīng)T細(xì)胞的激活閾值，因此低劑量的IL-2可以選擇性地增加Treg的功能，且不具有促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)的作用。低劑量的IL-2可優(yōu)先激活T調(diào)節(jié)細(xì)胞，而高劑量的IL-2優(yōu)先激活CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，因此，使用低劑量IL-2治療包括AE在內(nèi)的多種自身免疫性疾病越來越受到關(guān)注。IL-2的用法為150萬IU/d，4次皮下注射，間隔3周。有研究顯示，10例患者因難治性AE接受低劑量IL-2治療，在4個(gè)治療周期后，60%的患者癥狀改善，無患者出現(xiàn)病情惡化。IL-2的不良反應(yīng)包括嗜酸性粒細(xì)胞增多、亞臨床甲亢、嗜中性白血球減少、胃腸道不耐受及流感樣癥狀。輔助治療????3.1抗癲癇治療?一項(xiàng)對AE患者的研究分析顯示，在進(jìn)行初始免疫治療后的2-4周，51.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，24.4%的患者癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少。在6個(gè)月后，73.2%的患者未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。除了免疫治療外，持續(xù)使用抗癲癇藥物進(jìn)行對癥治療可促進(jìn)功能恢復(fù)，并顯著減輕患者痛苦。在自身免疫性疾病恢復(fù)之前，癲癇發(fā)作可能很難控制，經(jīng)常需要藥物誘導(dǎo)昏迷。至今尚無證據(jù)表明哪種抗驚厥藥物比其他藥物更有效。由于左乙拉西坦的神經(jīng)精神不良反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)急性精神行為異常時(shí)很難區(qū)分是疾病還是藥物所導(dǎo)致，因此一般不推薦使用。拉莫三嗪、苯二氮?類和拉考沙胺對認(rèn)知功能沒有較大影響，可以考慮使用。????3.2抗精神異常治療?在免疫治療開始之后，藥物可以安全有效地用于治療AE患者的精神疾病。苯二氮?類藥物（通常是高劑量的）在疾病早期常用于治療躁動(dòng)、癲癇和緊張癥。在部分以緊張癥為突出特征的患兒中應(yīng)避免使用抗精神病藥物，以免誘發(fā)抗精神病藥物惡性綜合征。????3.3電驚厥療法（ECT）?AE可能出現(xiàn)神經(jīng)和精神癥狀相結(jié)合的表現(xiàn)，且均可占主導(dǎo)地位。有證據(jù)表明僅使用免疫抑制治療不能控制所有癥狀，特別是精神癥狀。一些研究表明，可應(yīng)用ECT來管理在免疫抑制治療開始后很長一段時(shí)間內(nèi)仍持續(xù)存在的自主神經(jīng)功能癥狀、緊張和精神異常。惡性緊張癥是抗NMDAR腦炎的一種嚴(yán)重和危及生命的神經(jīng)精神并發(fā)癥，除了免疫抑制療法外，通常還需要有針對性的治療，而ECT即為一種有效且耐受性好的治療方法。一些患者在ECT后取得了顯著療效，昏迷、緊張、精神病和妄想等癥狀均有明顯改善。????3.4其他治療?AE的恢復(fù)期時(shí)間往往較長，積極主動(dòng)地進(jìn)行身體、職業(yè)和語言治療以及心理健康服務(wù)，可以極大地改善患者的預(yù)后并重新融入他們的群體；對伴發(fā)腫瘤的患者，則應(yīng)積極切除治療。復(fù)發(fā)治療????AE患者可在完全或部分康復(fù)后出現(xiàn)癥狀惡化，復(fù)發(fā)的表現(xiàn)通常傾向于與初次發(fā)作相類似的表現(xiàn)。在抗NMDAR腦炎患者中，復(fù)發(fā)的表現(xiàn)往往比初次發(fā)作的癥狀要輕，常表現(xiàn)為意識不清、記憶力減退、性格改變、幻覺或新的癲癇發(fā)作。其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在2年內(nèi)約為12%（但此后仍有復(fù)發(fā)的可能），在未經(jīng)治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，在僅接受一線治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中等，在接受二線治療的患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低。復(fù)發(fā)患者通常可在采取一線治療后使用二線治療，并可能需要較長時(shí)間的二線治療，尤其是利妥昔單抗，但尚未確定其最佳的治療時(shí)間。在其他類型的AE中，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。與NMDAR抗體相比，LGI1抗體和CASPR2抗體可能更多與輕癥腦炎相關(guān)，而非慢性或復(fù)發(fā)性腦炎。類似的治療策略也可用于其他抗體類型的AE。????近年來，AE臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)和指南專家共識已逐漸形成。然而，目前尚無AE治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)，且AE使用的免疫治療藥物支持證據(jù)水平較低，免疫治療藥物的安全性需進(jìn)一步探討。我們建議，對AE應(yīng)早診斷、早治療，但應(yīng)避免類固醇濫用，以防止?jié)撛诘恼J(rèn)知和其他不良反應(yīng)。每一種免疫治療藥物都有其自身的優(yōu)缺點(diǎn)，通常需要將這些藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合以達(dá)到相互補(bǔ)充和協(xié)同作用。山東醫(yī)藥??2021年1月第61卷第2期作者：高月娜（山東省婦幼保健院）楊曉雯（山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）高玉興（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院?）2022年12月14日760
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2022年12月03日230
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