——————————和諧神經園·撰寫———————————編輯|和諧神經園內容運營團隊今年是英國醫(yī)生JamesParkinson發(fā)表了題為“AnEssayontheShakingPalsy”這篇文章的200周年，這200年期間，從我們最開始觀察到帕金森的震顫等癥狀，到路易小體(LB)、色素神經元的發(fā)現；左旋多巴的發(fā)明、立體定向技術、DBS技術的逐漸普及，我們走過了一條曲折前進的道路。1817年：一位名叫帕金森的英國外科醫(yī)生首次比較系統的闡述了帕金森的臨床表現，這位外科醫(yī)生同時還是地質學家、古生物學家。除了帕金森病，還有3種化石是用他的名字命名的。Parkinson的發(fā)現在當時并沒有引起大家更多的關注，直到19世界70年代，法國著名的神經病學家、現代神經病學的奠基人Charcot注意到了這篇文章，并對該病進行了系統研究，提出了另一個核心癥狀“僵直”，至此現代對帕金森診斷的4個主要體征：運動緩慢、強直、震顫、步態(tài)異常已經形成。Charcot提議將該病以發(fā)現者Parkinson的名字進行命名。現在我們知道，帕金森?。≒D）的主要病理特征是黑質密部中出現路易小體(LB)以及色素神經元丟失。帕金森病黑質細胞路易小體：黑質色素脫失：通過大腦橋黑質切面觀察到黑色素的脫失：對于帕金森病，從19世紀60年代開始，醫(yī)生主要是采用顛茄提取物（Belladonnaextracts）來改善患者的癥狀，到了20世界40年代，人工合成的抗膽堿能藥物開始應用于臨床。立體定向手術也首次登上了歷史舞臺。20世界60年代OlehHornykiewicz等人發(fā)現帕金森病是由于大腦中紋狀體多巴胺缺乏，并采用左旋多巴治療帕金森病獲得成功，左旋多巴讓很多患者的癥狀得到了明顯的改善。在帕金森病治療的歷史上，這是非常濃墨重彩的一筆。20世紀70-90年代，除了左旋多巴，這個期間多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BInhibitors)、兒茶酚氧位甲基化轉移酶抑制劑（COMTInhibitors）等各種經典的帕金森藥物被研制出來。雖然藥物治療取得了很大的發(fā)展，但是長期用藥后的副作用，比如“開-關”現象、異動癥、凍結癥狀也開始凸顯。20世紀80年代在此期間，腦深部電刺激（DBS）技術出現了。和之前立體定向神經核團毀損術相比，DBS最大的優(yōu)勢在于其可逆性。在DBS手術中，電極通過釋放微弱的電脈沖到特定的神經核團，改善患者的運動和非運動癥狀。雖然在此之前，人們已經觀察到了術中電刺激丘腦可以終止患者的震顫，Bechtereva卻是第一個嘗試應用DBS進行治療的醫(yī)生。通過植入顱內20-40個電極，他進行了數周的電刺激治療，其中一部分病例獲得了成功。中樞神經系統作為一個基于電活動的器官，通過電刺激的神經調控療法的有效是必然的，但是由于人腦的復雜性，很多機理至今我們仍在摸索中。另外一方面，從關于多巴胺基礎方面的研究也越來越深入。1997多巴胺的這一假說指導近二十年對藥物成癮、帕金森病、一些精神科疾病的研究。這一理論很好的解釋了大多數毒品的成癮機制：服用毒品會增強多巴胺活動，從而使患者獲得持續(xù)的預測偏差。另外2016年Nature發(fā)表的一篇文章里也表明，多巴胺可以直接參與運動控制。還是這一年，Hauser第一次對帕金森患者進行了胚胎干細胞移植，取得了較好的療效。近幾年國際上也一直有一些采用干細胞移植的對照研究。因為各種原因，干細胞的研究在國內禁止了很多年，從去年開始干細胞在國內重新被批準進入科研階段（部分醫(yī)院），但是到臨床應用，估計還有一段比較長的路要走。進入21世紀以后隨著老齡化社會的進入，帕金森患者和一些運動功能障礙的患者越來越多，比如α-synuclein、各種神經環(huán)路....關于帕金森的基礎和臨床方面有了更加深入的了解?，F在全世界范圍內現在每年大約有1萬名帕金森病患者接受DBS手術，而至今為止已經有超過14萬例患者植入了DBS電極。今年是JamesParkinson發(fā)表文章200周年，我想用這段話來作為一個結尾：IfJamesParkinsoncouldattendoneoftheParkinsoncongressesthisyear,hewouldcertainlybesurprisedtoseehowfar-reachinghissmallpublicationhadbecome.Quitepossibly,hewouldalsobedisappointedindiscoveringhowverymuchwestilladheretohiscasedescriptionsandhowverylittlewehavelearnedoverthesepast200years.Hedescribedpatientswithmovementdisordersandneverassertedtheclaimthathehaddiscoveredanewnosologicalentity.

α-突觸核蛋白及其顯像技術的應用：探索致病蛋白清除的未來突觸核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系統萎縮(multiplesystematrophy,MSA)和路易體癡呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，這些疾病的共同特征是腦內存在α-突觸核蛋白的異常積聚。圖1：MSA患者腦組織α-syn纖維冷凍電鏡結構MSA患者腦組織提取來源α-syn纖維有上圖所示的兩種構象：typeI和typeII。正是由于α-syn的錯誤折疊和異常沉積，使得MSA患者患者病情進展迅速。圖片來（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常見的突觸核蛋白病，以運動遲緩、震顫和僵硬為主要癥狀，此外還有一系列非運動癥狀，如快速眼動睡眠期行為障礙(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦慮、嗅覺減退、認知障礙等。DLB表現為波動性認知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺為突出表現的精神癥狀。帕金森病癡呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多見于PD的晚期，與DLB的區(qū)別依賴于臨床運動癥狀出現的時間。MSA是一種罕見但進展迅速的神經退行性疾病，其特征是α-突觸核蛋白包涵體在少突膠質細胞中病理積累并伴有神經元細胞損失，MSA的帕金森亞型(MSA-P型)在早期可能會被誤認為PD。很遺憾，目前尚無有效減緩或阻止疾病進展的治療方法，但相關的致病蛋白清除藥物正在研發(fā)中，我們希望未來能夠在疾病早期使用這些藥物，以維持神經元的功能和存活。因此，早期準確診斷疾病顯得尤為重要。在此，我們將與各位一起探討α-突觸核蛋白的作用、相關顯像技術的應用，以及未來在清除致病蛋白方面的展望，幫助患者和家屬更好地理解這種復雜的疾病發(fā)病機制和新的臨床治療思路。一、什么是α-突觸核蛋白？正常生理狀態(tài)下，α-突觸核蛋白是一種14?kDa多肽，主要在神經細胞的突觸末端存在，參與神經信號的傳遞和多巴胺的釋放。然而，當α-突觸核蛋白在腦中異常折疊并過度積累時，它會形成路易體，這些都是α-突觸核蛋白病的標志。異常的α-突觸核蛋白會對多巴胺能神經元造成損傷，進而影響細胞功能，促進神經退行性疾病的發(fā)生。這些病理狀態(tài)的α-突觸核蛋白甚至可以通過腸神經系統和外周器官擴散到黑質，從而引發(fā)帕金森病。圖2：α-突觸核蛋白在病理生理中的作用及與PD的關系圖片來自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、顯像技術在α-突觸核蛋白研究中的應用近年來，研究人員在開發(fā)α-突觸核蛋白放射性示蹤劑方面取得了進展，這有助于醫(yī)生直接觀察患者腦內這種蛋白質的積累，從而實現早期診斷。以下是幾種國際上新研發(fā)的已經開始在患者中實踐和應用的示蹤劑：1.?[18F]-C05-05這種示蹤劑在PD和DLB患者的PET掃描中可以增強信號，首次證明了這些疾病中α-突觸核蛋白病理的可視化。?圖3：[18]F-C05-05實現了α-突觸核蛋白的可視化注射后100-120min，以深部白質為參照區(qū)(SUVRdwm)在中腦水平軸位的SUVRs代表性參數圖像。（圖片來自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2.?[18F]ACI-12589這種示蹤劑在MSA患者的小腦白質和小腦中腳中顯示出明顯的結合，這些區(qū)域受α-突觸核蛋白病理影響很大，而在PD中的結合則有限。圖4：[18F]ACI-12589可顯示MSA患者的α-突觸核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小腦中部腳水平的橫斷面圖像。（圖片來自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）綜上，國際上研發(fā)的這兩種α-突觸核蛋白示蹤劑取得了令人振奮的進展，但它們各自仍有一些不足和局限性。未來，我們期望能出現更具鑒別力和更佳顯影效果的新型示蹤劑，這將有助于在臨床上更早地發(fā)現疾病，并監(jiān)測新型靶向療法的效果。三、清除致病蛋白的未來展望隨著對α-突觸核蛋白的研究深入，科學家們正探索有效清除這種致病蛋白的方法，以減緩或逆轉帕金森病的進程。以下是一些前沿的治療方向和展望：1.免疫治療干預：由于聚集的α-突觸核蛋白具有毒性并與PD病理有關，它可能成為免疫治療的靶點。通過免疫療法減少α-突觸核蛋白的聚集，抑制其擴散，或促進其清除，有望成為治療帕金森病的一種新方法。2.針對SNCA基因的治療干預：SNCA基因編碼α-突觸核蛋白，通過基因沉默機制減少這種蛋白質的產生和積聚，可能是一種有效的治療選擇。雖然這項技術仍在實驗階段，但未來具有很大的潛力。3.針對減少α-突觸核蛋白聚集體的干預措施：抑制α-突觸核蛋白聚集是治療α-突觸核蛋白誘發(fā)的突觸核蛋白病的一個有吸引力的靶點，一些新型小分子藥物正在研發(fā)中，它們可以與α-突觸核蛋白結合，防止其聚集或促進其清除。這些藥物有望在臨床試驗中顯示出良好的療效。結語對α-突觸核蛋白的研究極大地豐富了我們對帕金森病機制的理解。隨著顯像技術的進步，我們現在能夠更早、更準確地診斷這一疾病。未來，隨著科技的不斷發(fā)展，我們有望找到更有效的方法來清除這些致病蛋白，從而改善患者的生活質量。希望本文能幫助患者和家屬更好地了解α-突觸核蛋白病的最新研究進展，并為未來的治療帶來更多希望。

帕金森病手術治療，即神經調控的方法，可以改善因為帕金森病引起的強直性癥狀，如行走緩慢的癥狀。通常情況下，在帕金森病進入中晚期，患者出現運動障礙，包括異動癥和靜坐不能等。肌張力障礙時可以用手術的方法來改善癥狀，主要是改善肌張力障礙，如肌強直和行走緩慢的癥狀。做了手術之后，病人用藥劑量有可能大幅的減少，可以調到一個比較好的狀態(tài)，恢復一定的社會功能以及生活能力，但是要恢復到像正常人一樣，是不可能的。根據文獻報道，腦起搏器治療對帕金森的運動癥狀和非運動癥狀都有96%的改善率，治療效果是非常好的。但是這并不是老百姓眼里那種治愈，因為帕金森沒法通過手術治愈的。手術治療之前一定要經過仔細的評估：第一點，必須是原發(fā)性帕金森病的患者。第二點，患者服用左旋多巴類的藥物，效果非常的好。第三點，沒有認知障礙，術后可以配合醫(yī)生進行程控、康復訓練。帕金森病手術以后，患者癥狀是能減輕的，但是并不是治愈這種疾病，還是需要長期口服藥物，并配合手術調節(jié)電刺激的頻率的。因次帕金森病的手術可以進行，但是一定要經過非常嚴格的評估。

這一期來認識一下多巴胺，以及它是怎么和帕金森病聯系起來的。多巴胺是一種神經遞質，它在大腦的多種基本功能中發(fā)揮重要作用，比如行動執(zhí)行、運動控制、動機產生、喚醒、強化和獎賞等高級而復雜的活動，也包括一些基礎而低級的活動，如泌乳、性滿足、反胃反應等。作為一種信號分子，多巴胺負責細胞與細胞之間的通信。在大腦中，多巴胺是由特定的神經細胞合成并釋放到需要的大腦區(qū)域，在那里與下游神經細胞上的多巴胺受體結合，啟動這些細胞的生物過程。這些多巴胺受體就好比是一把鎖，而多巴胺則是一把鑰匙，這把鑰匙可以開啟5種不同的鎖（對應5種不同的多巴胺受體）。當多巴胺與某個神經細胞特定的受體結合時，它可以觸發(fā)這個神經細胞內的電信號或化學信號轉導，從而將信息（指令）傳遞給別的細胞。因此，多巴胺被稱為神經遞質。這5種不同的多巴胺受體（多巴胺受體1，2，3，4，5）可以根據多巴胺結合以后觸發(fā)的生物行為分為兩大類，多巴胺受體1和5被稱為D1樣受體，而多巴胺受體2，3，4則被稱為D2樣受體。在神經系統中，神經元上的D1樣受體被活化（與多巴胺結合）后通常可以產生興奮或抑制作用。而D2樣受體被活化后則通常產生抑制作用。通過這些不同的受體配對，多巴胺可以在大腦中影響不同的活動。由此可知說多巴胺是傳遞興奮信號或者抑制信號都不準確，而是要看它與什么受體結合以及該神經元上的各受體分布才能判斷。多巴胺的合成、存儲、釋放和再吸收人體中的多巴胺主要由大腦和腎臟合成。大腦中的多巴胺由神經元合成（也稱為多巴胺能神經元），而腎臟中的多巴胺由腎上腺髓質中的細胞合成。多巴胺可存在于多種食物中，但因其無法穿越血腦屏障，所以無法從食物中攝取，因此大腦中的多巴胺只能由大腦中的多巴胺能神經元合成。大腦中的多巴胺水平需要被精準的調控，以保證在恰當的時候產生合適的反應。多巴胺在細胞中合成后被運輸到突觸囊泡中，在此等待指令，在適當的時候釋放到突觸間隙中去。通過突觸間隙與突觸后神經元樹突上的受體結合，或者與突觸前神經元的軸突末端上的受體結合。當多巴胺與受體結合并將其活化后，信息就傳遞成功了，于是多巴胺就立刻與受體解離，被膜轉運體重新送回多巴胺細胞內。在多巴胺細胞內，它們被降解或者重新包裹到囊泡中等著再次被釋放到突觸間隙。多巴胺的釋放主要來自兩種信號指令，一種是由多巴胺細胞中的電位驅動變化信號觸發(fā)的，被稱為相位傳遞（phasictransmission）；一種是在沒有動作電位觸發(fā)的情況下，有少量的多巴胺被釋放，這種情況被稱為緊張性傳遞（tonictransmission），由多種因素調節(jié)，包括其他神經元的活動和神經遞質的再攝取影響。具有生物活性的多巴胺由一系列酶的作用下代謝為非活性化合物，這些酶包括單胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO），兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT），以及醛脫氫酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）。多巴胺除了和以上提到的氧化還原酶代謝，還會和氧氣直接發(fā)生氧化反應，產生醌和各種自由基，它們會對細胞產生毒性。這也是帕金森病中神經元死亡的一個原因之一。圖1.多巴胺的合成、釋放和代謝（參考資料1）大腦中的多巴胺通路多巴胺能神經元在神經元中占比相對較少，在人腦中僅約400，000個。多巴胺能神經元的胞體被限制在大腦中少數幾個區(qū)域，主要包括黑質（substantianigra）、腹側被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea，VTA）、下丘腦后部（posteriorhypothalamus）、弓狀核（arcuatenucleus）、未定帶（zonaincerta）以及腦室周圍核（periventricularnucleus）。位于大腦黑質的多巴胺能神經元投射到背側紋狀體（dorsalstriatum），這一通路被稱為黑質-紋狀體通路（nigrostriatalpathway），在控制運動功能和學習運動技能方面發(fā)揮重要作用。如果這條通路被破壞，那么就會出現帕金森病的主要癥狀。圖2.?大腦中的主要多巴胺通路（參考資料2）腹側被蓋區(qū)（VTA）中有一組多巴胺能神經元投射到大腦的前額葉皮層（prefrontalcortex），被稱為中腦-皮層通路（mesocroticalpathway）；另有數量較少的一組多巴胺能神經元投射到伏隔核（nucleusacumbens），稱為中腦-邊緣系統通路（mesolimbicpathway）。VTA中有一部分多巴胺能神經元還向杏仁核（amygdala）、扣帶回（cingulategyrus）、海馬體（hippocampus）和嗅球（olfactorybulb）投射。這些中腦皮質邊緣神經元在獎勵和動機方面發(fā)揮核心作用。下丘腦后部的多巴胺能神經元投射到脊髓，這一投射的主要功能機制還不是很清楚，但是有證據表明這一區(qū)域和一種被稱為不安腿綜合征（restlesslegsyndrome）的病理狀況相關。這種綜合征會讓患者產生一種強烈的移動肢體的沖動，尤其是腿部，從而導致難以入睡。弓狀核和室周核內的多巴胺能神經元投射到腦垂體（pituitarygland），形成結節(jié)-漏斗通路（tuberoinfundibularpathway），影響催乳素的分泌。未定帶中的多巴胺能神經元投射到下丘腦的多個區(qū)域，參與控制促性腺激素的釋放，對青春期后激活生殖系統的發(fā)育不可或缺。除了以上提到的多巴胺能神經元和它們的投射區(qū)域，在眼睛的視網膜中還發(fā)現了另一組分泌多巴胺的神經元。它們沒有軸突，因此無法產生投射，但它們可以將合成的多巴胺釋放到細胞外介質，增強視錐細胞的活性，抑制視桿細胞的活性。這些多巴胺神經元的釋放在白天活躍，夜晚沉默，因此可以在明亮條件下增加對顏色和對比度的敏感性，昏暗條件下降低敏感度。多巴胺與帕金森病當你想要移動一下你的手或者腿的時候，這個運動的起始需要大腦皮層控制運動的區(qū)域發(fā)出指令而觸發(fā)。這一區(qū)域包含太陽穴正上方到頭蓋骨頂部的區(qū)域，稱為運動皮層。運動皮層還可以分為很多小區(qū)域，它們分別控制不同肢體部位的運動，比如頭頂中心的區(qū)域控制了腿部的運動，而嘴巴和舌頭的運動則是由靠近太陽穴的區(qū)域控制的。雖然運動信號是從大腦的運動皮層觸發(fā)的，但是實際的動作指令卻是在一個叫做基底神經節(jié)（basalganglia）的部位控制的。當基底神經節(jié)接收到來自運動皮層的信號之后，會將接收到的信息進行處理，然后再把這些處理后的信號通過脊髓傳遞到肌肉從而起始動作的發(fā)生。我們可以理解為大腦皮層就像一個興奮的孩子，想要去做一些事情，而基底神經節(jié)則像是家長，對孩子的想法進行判斷，決定哪些可以去做哪些不要去做。參與基底神經節(jié)信號調節(jié)的主要區(qū)域是丘腦（thalamus）。丘腦位于大腦中心部位，其作用類似于大腦的中央控制器。所有經由脊髓傳入大腦的信號都會通過丘腦，同樣的，所有從大腦發(fā)出的指令也會經過丘腦。因此丘腦在運動調節(jié)中起到了非常重要的作用?；咨窠浌?jié)處理運動信號有間接和直接兩種途徑。所謂的直接途徑是激勵運動信號進行運動起始，與之相對的間接途徑則是抑制動作的實施。這兩種途徑就像精心編排的交響樂一樣精密合作，對運動的實施進行調節(jié)?；咨窠浌?jié)發(fā)出的直接和間接信號途徑都能傳遞到丘腦中，丘腦于是按照接收到的信號來決定到底是應該傳遞興奮起來、運動的信號還是不要興奮、別運動的信號。在正常情況下，多巴胺能神經元在基底神經節(jié)釋放多巴胺，刺激直接通路，抑制間接通路。帕金森病的運動癥狀（如運動遲緩和靜止性顫抖）就是因為基底神經節(jié)處理運動信號的這兩條通路出現問題引起的。當多巴胺能神經元缺失以后，間接通路的抑制被解除，導致丘腦接收到的抑制信號增強，因此傳出抑制信號，最終導致運動系統無法正常工作，這就是帕金森病患者出現運動障礙的主要原理。醫(yī)生在診斷帕金森病的時候，有時會使用一種叫做DAT的腦部掃描測試。這種成像技術可以評估殼核區(qū)域的多巴胺釋放水平。當患者被診斷為帕金森病的時候，其大腦多巴胺能神經元通常已經喪失了約50%了。主要參考資料1.Wikipedia-Dopamine2.KleinMO,BattagelloDS,CardosoAR,HauserDN,BittencourtJC,CorreaRG.Dopamine:Functions,Signaling,andAssociationwithNeurologicalDiseases.CellMolNeurobiol.2019Jan;39(1):31-59.doi:10.1007/s10571-018-0632-3.Epub2018Nov16.PMID:30446950.

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是最常見的神經系統退行性疾病之一，其發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關，GBA1是PD最常見的風險基因。GBA1基因突變會導致其編碼的葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase,GCase）活性降低，并通過影響脂質代謝、自噬-溶酶體、內質網、線粒體等細胞功能而介導PD的發(fā)生。為了能夠全面了解GBA1基因和PD的關系，有必要對現有的研究進行總結梳理。近日，中南大學湘雅醫(yī)院郭紀鋒教授團隊在TranslationalNeurodegeneration上發(fā)表了題為“Clinical,mechanistic,biomarker,andtherapeuticadvancesinGBA1-associatedParkinson’sdisease”的最新綜述文章。該綜述總結了GBA1基因與PD關聯的最新發(fā)現及意義，描述了GBA1-PD的基因型-表型、發(fā)病機制、生物標志物和治療進展，并總結了目前的研究現狀及未來面臨的機遇和挑戰(zhàn)。（拓展閱讀：郭紀鋒團隊最新進展，詳見“邏輯神經科學”報道：PharmacolRes綜述︱中南大學郭紀鋒團隊評述iPLA2β在神經退行性疾病中的作用：從分子機制到治療進展；TranslNeurodegener?綜述︱中南大學郭紀鋒團隊評述腸道微生物在帕金森病臨床、機制和治療方面的研究進展；Gut︱郭紀鋒課題組利用孟德爾隨機化方法探索炎癥性腸病與阿爾茨海默病的雙向因果關系；BRAIN︱首次!?中南大學湘雅醫(yī)院唐北沙/郭紀鋒/李津臣合作繪制中國大陸帕金森病相關基因突變圖譜）一、GBA1基因及GCase的功能GBA1基因位于染色體1q21上，由11個外顯子和10個內含子組成，長度為7.6kb，編碼約62kDa的蛋白質GCase，包含三個結構域。目前，已有300多種GBA1變異被報道[1]。GBA1的變異位點在不同種族中的分布差異很大，在猶太人中，最常見的GBA1變異是N370S，歐洲人中的E326K、T369M攜帶率相對較高，東亞和南亞人主要攜帶L444P（圖1）。圖1GBA1基因、GCase蛋白及其三維結構（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）GBA1基因編碼溶酶體酶GCase，負責將葡萄糖神經酰胺（GlcCer）分解為神經酰胺（Cer）和葡萄糖（Glc）。Cer在內質網（ER）中合成后通過囊泡運輸到順式高爾基體，Cer在GlcCer合成酶（GCS）的催化下生成GlcCer，隨后被運輸到反式高爾基體一側并轉化為乳糖神經酰胺（LacCer），然后合成為復雜的糖磷脂（GSLs）。GSLs通過囊泡運輸至細胞膜，細胞膜的內吞作用會觸發(fā)GlcCer的分解，內吞過程中GSLs被運送到溶酶體，隨后，溶酶體內的GCase將GlcCer分解為Cer和Glc（圖2）。圖2葡萄糖神經酰胺（GlcCer）的合成和降解途徑（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）二、GBA1與PD密切相關戈謝?。℅aucher’sdiseasedisease，GD）是一種由GBA1基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，自20世紀80年代以來，臨床醫(yī)生注意到許多GD患者可以同時合并PD，這促使人們開始研究GBA1基因作為PD遺傳因素的潛在作用。隨著時間的推移，研究人員發(fā)現無論是GBA1基因的純合還是雜合突變都會增加PD的發(fā)病。2009年，一項全球16個中心的研究顯示，PD患者與對照組相比攜帶GBA1變異的比值比為5.43，突顯了GBA1變異作為PD常見風險因素的地位[2]。值得注意的是，GBA1變異的分布具有明顯的種族異質性，在猶太人中GBA1變異的攜帶率高達20-30%，在歐洲病人中占5-15%，在中國人中，有5.4%-8.4%的PD患者攜帶GBA1變異，而在普通人群中這一比例不足1%。三、GBA1-PD的基因型-表型基因型和表型之間的關系復雜，雖然GBA1-PD的一般特征與特發(fā)性PD相似，但GBA1-PD作為一個整體具有其獨特的臨床特點。GBA1變異加速了神經退行性病變的過程，導致多巴胺能神經元的功能明顯受損，臨床表型更為嚴重。GBA1非顯性攜帶者可能會出現典型的PD前驅癥狀，這些癥狀可能隨著時間的推移而逐漸加重。GBA1-PD往往起病年齡更早，更有可能存在家族史，并伴有更嚴重的運動和非運動癥狀，尤以認知功能受累較為突出，此外，GBA1-PD患者的疾病進展更快，并具有更高的運動并發(fā)癥風險，死亡率也更高（圖3）。圖3GBA1-PD的各階段臨床特征（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）四、GBA1參與PD的機制研究正常情況下，GBA1基因的mRNA從細胞核進入內質網。GCase在內質網中產生，通過與蛋白質LIMP2結合轉移到高爾基體，然后與溶酶體融合，在溶酶體中GCase被激活以發(fā)揮其水解作用。通常，α-syn可被自噬體吞噬，然后轉移到溶酶體，GCase在溶酶體中與α-syn相互作用，促進其降解。GBA1突變會損害GCase的活性，GCase蛋白折疊錯誤并滯留在內質網，從而引發(fā)內質網應激。溶酶體中缺乏GCase會損害自噬-溶酶體途徑，導致脂質底物在溶酶體中積聚并增加α-syn的聚集。這種積聚會阻止GCase從內質網/高爾基體轉運到溶酶體，從而加劇溶酶體功能障礙。GCase缺乏和自噬-溶酶體功能障礙也可能會導致線粒體功能障礙，造成氧化應激、ATP生成減少和線粒體形態(tài)異常。此外，GCase缺乏、脂質和α-syn積累可能激活小膠質細胞導致神經炎癥。所有這些都會導致細胞死亡和PD的發(fā)生（圖4）。圖4GBA1突變在PD中的作用機制（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）五、GBA1-PD的生物標志物研究目前仍缺乏GBA1-PD的客觀生物標志物，但GCase通路的功能障礙為發(fā)現GBA1-PD的潛在生物標志物提供了思路。Gcase的活性及其底物（GlcCer、GlcSph等）水平可以在腦組織和血液等樣本中測定，這些有前景的生物標志物有可能改善患者的早期診療，并成為評估GCase靶向治療效果的指標。然而，總體來看，現有證據并不支持將GCase活性降低、GlcCer或GlcSph積累作為PD的可靠生物標志物。盡管GBA1變異攜帶者表現出腦組織、血液、成纖維細胞中GCase活性的下降，但患者與對照組之間存在很大的重疊。GCase活性在人群中的波動很大，除受GBA1突變類型的影響外，還與研究對象的組成、檢測樣本的儲存條件和時間、樣本凍融的次數以及檢測方法有關，而且還可能受到各種遺傳或環(huán)境因素的干擾。同樣，有關GlcCer、GlcSph水平的研究結果相互矛盾，因此這些底物也不能作為GBA1-PD的可靠生物標志物。有研究者提出，由于GCase反應是復雜的鞘脂循環(huán)途徑的一部分，因此分析GCase活性降低對整個鞘脂循環(huán)途徑的影響對于得出有意義的結論十分重要，此外，有必要對GlcCer、GlcSph以外的細胞通路開展研究，以確定GBA1突變與PD之間的分子聯系。六、GBA1-PD的治療精準和個性化的治療是PD未來的治療方向，GBA1變異與PD之間的密切聯系為開發(fā)針對GCase通路的療法提供了機會，是探索PD新型藥物最有希望的靶點。攜帶GBA1變異的PD患者通常表現出更具侵襲性的疾病進展，因此有必要采取更積極的策略來改善預后。靶向GBA1治療的基本原理是調節(jié)GSLs的周轉以及糾正細胞內GCase的缺陷。具體方法包括酶替代療法（ERT）、底物還原療法（SRT）、分子伴侶治療和基因治療。ERT和SRT已被證明是治療GD的有效方法（圖5）。ERT使用重組GCase酶來替代患者體內缺乏的GCase酶。然而，ERT無法穿透血腦屏障，因此在治療GD神經癥狀方面的療效有限。SRT可通過抑制GlcCer合成酶（GCS）防止GlcCer過度積累。然而，與ERT類似，SRT也面臨著穿透血腦屏障困難的挑戰(zhàn)。具有血腦屏障通透性的GCS抑制劑（如venglustat）可減少腦內GCase的底物積累，降低實驗動物體內的α-syn水平，改善動物行為。然而，來自臨床的研究結果雖然顯示venglustat具有良好的安全性、耐受性，但并不具有明顯的治療效果[3]。具有激活Gcase活性的小分子可以起到穩(wěn)定和改善神經癥狀的作用，最近，有幾種藥物成為改善GCase活性的潛在增強劑。其中，氨溴索已被證明能增強GCase的活性，是針對GCase通路最有前景的小分子伴侶療法。臨床試驗表明，氨溴索具有良好的腦脊液通透性，安全可耐受，同時還能改善患者的運動評分。這些令人鼓舞的結果為氨溴索治療GBA1-PD的Ⅲ期臨床試驗鋪平了道路。圖5ERT、SRT和分子伴侶治療的靶點（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）基因治療通過將治療基因及其調控成分導入細胞核，來糾正與疾病相關的基因異常。就GBA1-PD而言，將攜帶完整GBA1基因序列的病毒載體注入體內，通過提高GCase活性，減少底物、α-syn的積累，起到保護多巴胺能神經元，改善癥狀的目的（圖6）?；诨A研究的證據，目前正在臨床上開展腺相關病毒（AAV）治療GBA1-PD的研究。圖6GBA1-PD的基因治療（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）七、展望最后，作者結合當下的研究現狀及涌現出的新技術、新方法，對GBA1-PD未來的研究方向進行了展望。指出目前對各種突變的生物學效應的了解仍不全面，現有的細胞和動物模型很難完全模擬神經退行性疾病的復雜過程，根據不同的研究目的選擇合適的模型十分重要。iPSCs、類器官、溶酶體模型、基因編輯、光遺傳學等技術的發(fā)展，將為探索GBA1-PD的發(fā)病機制提供更完善的技術支持。由于每種治療方式有其自身的優(yōu)缺點，因此有必要結合多種治療策略來綜合治療PD。隨著GCase調節(jié)劑、細胞治療、反義寡核苷酸、microRNAs、ncRNAs和CRISPR-Cas9等新型療法和技術的出現，將為GBA1-PD的治療帶來新的機遇。最后，隨著大量隊列研究數據的積累、標準化實驗流程的建立、檢測技術的進步、全球合作的開展，相信在GBA1-PD的臨床、機制、生物標志物以及治療方面將會取得一系列新的進展原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40035-024-00437-6

帕金森病具有進展性，隨著時間的推移癥狀會越來越重，早期治療一般是選擇藥物控制，一般用藥后身體僵直、震顫等癥狀能得到改善，如果用藥效果變差，是需要手術治療的。以前腦起搏器手術醫(yī)保無法報銷的時候，手術治療患者往往是盡可能的托，目前醫(yī)保報銷政策越來越好，一般自費四五萬，所以根據評估結果，手術治療時機是可以適當提前的，盡早治療才能提高生活質量。手術治療前，先判斷帕金森病分期：帕金森病1期1期是疾病最早的時期，癥狀輕并且僅見于單側肢體（單側受累），通常患者功能不受影響或僅受很小影響。此期患者癥狀如此輕微以至于患者很少主動就醫(yī)或者醫(yī)生很難做出診斷。1期癥狀主要包括震顫和僵硬：震顫可表現為一側手的間歇性震顫。僵硬表現為感覺到一側手或腿比另一側笨拙，或者一側面部受累而影響面部表情。這一期診斷困難，醫(yī)生或許希望在做出正式診斷前觀察癥狀是否加重。帕金森病2期2期仍被認為是帕金森病的早期階段，這一期的特征為軀體雙側癥狀（雙側受累）或軀干癥狀，尚未累及平衡功能。2期可在1期之后數月或數年發(fā)展形成。癥狀包括：雙側面部表情減少，瞬目減少；言語功能異常，音調變得柔和且單調，大聲講話后音量減低；口齒不清；軀干肌肉僵硬而導致頸部或背部疼痛，駝背以及日?；顒悠毡樗俣葴p慢；此期患者仍能維持日常生活能力，伴有震顫的患者在此期容易得到診斷。然而，如果此前漏診了1期，并且在2期時癥狀僅是動作遲緩或缺乏自主運動，那么此期仍有可能被漏診，PD的癥狀可能被誤認為是年齡相關表現。帕金森病3期3期是帕金森病的中期，以平衡障礙和運動遲緩為特征。這一階段跌倒十分常見，因為患者無法迅速做出本能的反應來預防跌倒，因而平衡受損，并且在這一階段跌倒十分常見。此階段帕金森病的其他癥狀同樣多見，通常3期時患者的診斷比較明確。醫(yī)生常通過患者的反應協助診斷，即后拉試驗：醫(yī)生站在患者身后，輕拉患者肩膀，觀察患者是否難以維持平衡，是否向后跌倒（當然醫(yī)生在其身后保護不會使患者跌倒）。3期十分重要的一點是患者仍然能夠完全獨立完成日?；顒?，例如穿衣，個人衛(wèi)生整理和進食。從椅子上起立困難，行走身體前傾，步態(tài)緩慢。帕金森病4期在這一時期，帕金森病已經進展為十分嚴重的致殘性疾病?；颊呋蛟S能夠在不需要幫助的條件下行走和站立，然而可以明顯得看出患者功能受損。很多患者需要使用助步器。這一階段患者不能獨立生活，很多日常生活事項需要他人協助。這一期可定義為患者日常生活需要幫助。如果患者仍然有能力獨自生活，那么定義為3期。帕金森病5期5期是帕金森病的晚期階段，主要特征為無法從椅子上起立或者沒有幫助無法起床，患者站立或轉身時可有跌倒傾向，行走時可感覺到步態(tài)凍結或走路跌跌撞撞。這一時期患者需要全天候不間斷的幫助來減少跌倒風險并且維持日?；顒?。此階段的患者可經歷幻覺或錯覺。盡管帕金森病患者的癥狀將隨時間加重，但值得注意的是部分患者從不會到達5期。并且患者在不同時期進展的時間長度也各不相同。一個患者可能不會出現所有癥狀，例如患者可能存在震顫的癥狀但平衡功能不受累及。一般發(fā)展到三期，藥物治療逐漸出現運動并發(fā)癥，會感覺到藥物效果銜接不上、劑末現象、開關現象及異動現象等。這個時候手術治療效果最佳，在改善震顫、僵直、運動障礙等問題的同時，還能預防并發(fā)癥的發(fā)生。此外，疾病的每個時期都有相應的治療方式。當然，我們仍需記住，越早診斷越好。換言之，診斷時患者分期越早，治療將越有療效，對緩解患者癥狀有很大幫助。