帕金森病患者最終就是要手術(shù)治療，那不如就等等，等后期實(shí)在不行了再做腦起搏器手術(shù)，而且說不定以后還有能治愈的方法。這里需要提醒一下大家，帕金森病目前沒有可以治愈的方法，腦起搏器手術(shù)是藥物蜜月期后唯一的方法。但是手術(shù)治療也不是沒有限制的。首先，年齡一般不超過75歲，如果身體條件好的話可以延長到80歲，超過這個(gè)年齡段、或者由于年齡逐漸變大而出現(xiàn)身體機(jī)能下降，就不能手術(shù)治療了。因?yàn)槟挲g太大了以后，他的全身情況，各個(gè)器官都衰老，這樣他手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大。當(dāng)然我們也會(huì)來全面進(jìn)行評(píng)估，如果這個(gè)病人他的病情，這個(gè)帕金森病確實(shí)比較重，確實(shí)需要手術(shù)治療，同時(shí)他的整個(gè)身體情況，也還比較好，可能會(huì)適當(dāng)放寬一點(diǎn)。所以說年齡是一個(gè)相對(duì)的一個(gè)條件，所以說我們對(duì)每個(gè)病人，進(jìn)行個(gè)體化的一個(gè)評(píng)估，這樣使他的手術(shù)的收益達(dá)到最高，同時(shí)讓他的風(fēng)險(xiǎn)盡可能降到最低。其次，如果患帕金森病病程較長，長期的異常姿勢，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，抑郁、認(rèn)知障礙，乃至癡呆，無法配合手術(shù)治療及術(shù)后程控，也是無法手術(shù)治療的。對(duì)于關(guān)節(jié)變形嚴(yán)重的患者，術(shù)后康復(fù)糾正的機(jī)會(huì)效果甚微。腦起搏器手術(shù)是可控、可逆的后期會(huì)不會(huì)有治愈的方法？只能說目前沒有，當(dāng)然醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，以后也是治愈的可能，但是現(xiàn)在大家不應(yīng)該為了還沒有的醫(yī)療技術(shù)而盲目措施能提高生活治療的機(jī)會(huì)，而且腦起搏器手術(shù)是不損傷腦組織的，是將電極植入核團(tuán)，是可以拔出的，不會(huì)影響往后選擇其他治療的機(jī)會(huì)。而且根據(jù)帕金森病不斷進(jìn)展的特點(diǎn)，術(shù)后還可以根據(jù)病情的進(jìn)展來調(diào)整治療參數(shù)。

帕金森?。≒D）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，全球范圍內(nèi)PD的患病人數(shù)已超過1000萬。盡管目前已有部分對(duì)癥治療藥物可改善患者癥狀，但延緩疾病進(jìn)展的疾病修飾療法（DMT）的研發(fā)仍沒有顯著突破。最新發(fā)表的2024年帕金森病臨床研發(fā)管線綜述顯示，在截至2024年1月處于活躍狀態(tài)的136項(xiàng)臨床研究中，疾病修飾療法的3期研究僅有3項(xiàng)。帕金森病的疾病修飾治療，離我們還有多遠(yuǎn)？2024年帕金森病臨床研發(fā)管線概覽在此次綜述納入的136項(xiàng)臨床研究中，101項(xiàng)研究是既往已經(jīng)注冊的研究，35項(xiàng)是2023年至2024年之間新注冊的臨床研究。其中，數(shù)量最多的是2期研究（79項(xiàng)，58%），其次為1期研究（41項(xiàng)，30%），最少的為3期研究（僅16項(xiàng)，12%）。從作用類別來看，有76項(xiàng)（56%）為對(duì)癥治療（ST）研究，60項(xiàng)（44%）為疾病修飾治療（DMT）研究。值得一提的是，盡管PD藥物的臨床開發(fā)困難重重，但從2020年至今的5年內(nèi)PD總體臨床研究的數(shù)量趨于穩(wěn)定，而DMT的臨床研究比例維持在40%左右。從研究藥物的創(chuàng)新性來看，有51項(xiàng)（38%）研究藥物為全新分子，有52項(xiàng)（38%）研究藥物為已上市產(chǎn)品的重新利用，即進(jìn)行新適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。此外，還有26項(xiàng)（19%）研究藥物為已上市產(chǎn)品新劑型的開發(fā)，7項(xiàng)（5%）研究為已上市產(chǎn)品新的治療作用的探索（NewClaim）。136項(xiàng)臨床研究預(yù)計(jì)總體招募人數(shù)為16649例，其中2期臨床研究招募的受試者占總?cè)藬?shù)的60%。另外，作者發(fā)現(xiàn)，有4項(xiàng)2期臨床研究和4項(xiàng)3期臨床研究預(yù)計(jì)招募受試者超過500例。這些研究預(yù)計(jì)招募受試者的總數(shù)（5286例）占所有研究招募受試者總數(shù)的32%。從2023年1月至2024年1月期間，24項(xiàng)臨床研究順利完成。其中，有12項(xiàng)DMT的臨床研究已完成，包括9項(xiàng)1期，2項(xiàng)2期和1項(xiàng)3期臨床研究。7項(xiàng)DMT臨床研究公布了初步的結(jié)果，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、Anle138b、NE3107、IkT-148009、鋰和UB-312等在內(nèi)的6項(xiàng)研究結(jié)果積極。完成這24項(xiàng)臨床研究的平均時(shí)間是29個(gè)月，2期研究平均需要3年完成，而3期臨床研究平均需要3.5年完成。有高達(dá)41%（57項(xiàng)）臨床研究的實(shí)際完成時(shí)間與預(yù)計(jì)完成時(shí)間相比，出現(xiàn)了顯著推遲（delay），平均延長的研究時(shí)間為9個(gè)月。疾病修飾治療：在研靶點(diǎn)有哪些？在所有對(duì)癥治療研究中，多巴胺能癥狀緩解治療的研究共有23項(xiàng)（占比31%），主要為多巴胺受體激動(dòng)劑，左旋多巴新劑型類藥物和其他多巴胺能藥物。有43項(xiàng)（57%）研究藥物靶向非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括腎上腺素能、膽堿能、血清素和谷氨酸通路的藥物。其余對(duì)癥治療研究藥物的靶點(diǎn)還包括抗炎，細(xì)胞治療以及靶向微生物菌群/胃腸道的療法。從對(duì)癥治療研究藥物治療的靶向癥狀來看，23項(xiàng)研究旨在改善整體運(yùn)動(dòng)和/或非運(yùn)動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥是對(duì)癥治療研究藥物最常針對(duì)的癥狀。此外，也有許多特異性針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的對(duì)癥治療藥物正在臨床開發(fā)中，包括認(rèn)知障礙、抑郁、步態(tài)和平衡障礙，以及精神癥狀/幻覺等。對(duì)于疾病修飾治療藥物的臨床研究，占比最高的為靶向α-突觸核蛋白的治療（9項(xiàng)，占比15%），其次分別為其他不能分類的DMT治療產(chǎn)品、靶向GBA和抗炎的療法。值得注意的是，與2023年管線相比，靶向GBA和抗炎類產(chǎn)品的臨床研究數(shù)量和比例均有大幅提升，從去年的3項(xiàng)研究分別增加到7項(xiàng)和6項(xiàng)臨床研究。在所有60項(xiàng)DMT的臨床研究中，僅有三種藥物處于3期臨床研究階段，分別為艾塞那肽（GLP-1受體激動(dòng)劑）,氨溴索（提高Gcase酶活性）以及嗜酸乳桿菌（靶向腸道菌群）。受到利司那肽今年年初積極2期數(shù)據(jù)結(jié)果的影響，艾塞那肽的這項(xiàng)三期研究結(jié)果預(yù)計(jì)將得到更多關(guān)注。未來展望：路在何方？盡管目前仍缺乏成功的疾病修飾治療藥物，作者仍充滿希望地總結(jié)了最近一年在帕金森病生物標(biāo)志物方面取得的重大進(jìn)展，包括：提出了首個(gè)基于α-突觸核蛋白生物標(biāo)志物的生物學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)α-突觸核蛋白seeding活性（SAA）檢測可作為帕金森病和其他突觸核蛋白病的一種特異性檢測方法；一種基于血液學(xué)的線粒體損傷檢測方法，對(duì)于檢測靶向LRRK2分子的生物學(xué)作用有特定的價(jià)值；腦脊液中多巴脫羧酶水平顯著升高；腦部囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2成像可作為早期PD疾病進(jìn)展的指標(biāo)之一；新的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及新型生物標(biāo)志物檢測方法應(yīng)用于部分臨床研究中，比如UB-312的1期研究中使用了SAA作為探索性指標(biāo)之一。在未來的藥物臨床研究中，如果使用更新的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，允許在更早期精準(zhǔn)找到干預(yù)人群，且使用更敏感和特異性的檢測工具，帕金森病的疾病修飾療法是否也能夠像阿爾茨海默病的治療那樣，迎來屬于自己的春天？主要參考資料：1.?McFarthingK,BuffS,RafaloffG,PitzerK,FiskeB,NavangulA,BeissertK,PilcickaA,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2024Update.JParkinsonsDis.2024;14(5):899-912.?2.McFarthingK,BuffS,RafaloffG,FiskeB,MursaleenL,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2023Update.JParkinsonsDis.2023;13(4):427-439.?

什么是帕金森??？???帕金森病是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化疾病。???中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括我們的腦和脊髓。帕金森病是大腦中，位于中腦部分一個(gè)叫黑質(zhì)致密部的區(qū)域里面的多巴胺神經(jīng)元大量死亡導(dǎo)致的。多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)（也就是傳遞大腦信號(hào)的信使），它們參與了我們的精神活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)，包括認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、沖動(dòng)和愉悅感等等。當(dāng)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死了，那么靠多巴胺調(diào)節(jié)的神經(jīng)功能也會(huì)出現(xiàn)問題。所以在帕金森病人身上會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能問題，包括靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌肉僵直、姿勢不穩(wěn)易摔倒等等。在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，帕金森病患者通常會(huì)先出現(xiàn)一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，如嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁、焦慮、直立性高血壓等。帕金森病的發(fā)現(xiàn)???帕金森病是由英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地質(zhì)學(xué)家，古生物學(xué)家和社會(huì)活動(dòng)家）在1817年最早詳細(xì)記錄下來的，當(dāng)時(shí)他把這個(gè)疾病的癥狀稱為震顫性麻痹。后來法國的神經(jīng)學(xué)家和解剖病理學(xué)家沙爾科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）對(duì)這個(gè)疾病進(jìn)行了詳細(xì)的研究，并在1872年把這個(gè)疾病命名為帕金森病，以紀(jì)念詹姆斯·帕金森醫(yī)生。現(xiàn)在，每年的4月11日，也就是帕金森醫(yī)生的生日被作為世界帕金森病日，用來喚起大家對(duì)這個(gè)疾病的關(guān)注。（因?yàn)榕两鹕t(yī)生1824年去世了，而現(xiàn)存最早的照片是1826年拍攝的，所以只能找到帕金森醫(yī)生的簽名看看。）???代表帕金森病的是一朵紅白相間的郁金香，被稱為帕金森之花。這是荷蘭的一位園藝家培養(yǎng)出來的，這位園藝家自己就是帕金森病患者，為了感謝帕金森醫(yī)生對(duì)這個(gè)疾病的細(xì)心觀察從而帶動(dòng)了醫(yī)學(xué)界對(duì)帕金森病的研究，他就將這株郁金香命名為詹姆斯·帕金森之花。從此這朵郁金香就被作為帕金森病的象征。帕金森之花????帕金森病通常被認(rèn)為是一種老年病。全世界范圍內(nèi)，大概每100個(gè)65歲以上的老年人中就有2-4個(gè)人會(huì)得此病，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)僅次于阿爾茲海默癥的疾病。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)信息顯示，據(jù)2019年的估計(jì)數(shù)據(jù)，全球的患病人數(shù)大概在850萬人左右，男性患者多于女性患者。隨著人口老齡化的加劇，帕金森病患者也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。帕金森病的病因是什么？???雖然帕金森病已經(jīng)被研究了兩百多年，但其病因非常復(fù)雜，到現(xiàn)在還沒有假說被確證。有三個(gè)方面的因素被認(rèn)為與帕金森病的形成有關(guān)：年齡、環(huán)境和遺傳因素。年齡越大越容易得帕金森病。環(huán)境因素包括頭部創(chuàng)傷（頭部創(chuàng)傷是外部力量造成的，所以也算環(huán)境因素），暴露在殺蟲劑和除草劑中可能會(huì)增加患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。遺傳因素是指一些基因的改變也會(huì)導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)增加，現(xiàn)在至少有23個(gè)基因和遺傳位點(diǎn)被認(rèn)為與帕金森病有關(guān)系。這些基因突變中的某一些會(huì)導(dǎo)致攜帶這種突變的人在比較年輕的時(shí)候就患病。遺傳因素中被研究的最多的是?-突觸核蛋白（?-synuclein），這個(gè)蛋白在病人的神經(jīng)元中凝聚成團(tuán)，被稱為路易小體（Lewybody），最后神經(jīng)元死亡，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致大腦中出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。帕金森病的治療???由于帕金森病是神經(jīng)細(xì)胞死亡導(dǎo)致的，而死亡的細(xì)胞沒有辦法復(fù)活，因此帕金森病目前還沒有辦法治愈，只能通過針對(duì)疾病的癥狀進(jìn)行緩解治療。最常用也是最優(yōu)選的方法是補(bǔ)充多巴胺。因?yàn)榕两鹕∈钱a(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞死亡了，所以我們可以通過給大腦補(bǔ)充多巴胺來一定程度上維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常工作。???如果補(bǔ)充多巴胺沒有辦法緩解癥狀，可以嘗試使用腦深部電極刺激（DBS），也就是不通過神經(jīng)遞質(zhì)這種化學(xué)分子，而是直接使用電流對(duì)大腦進(jìn)行刺激產(chǎn)生信號(hào)。DBS可以直接測量病理性腦活動(dòng)，并提供可調(diào)節(jié)的刺激，可以治療和電生理功能相關(guān)的神經(jīng)和精神類疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術(shù)，涉及將電極植入大腦中的特定位置，并從植入人體的電池電源中提供電流。???細(xì)胞療法是使用新的細(xì)胞去替代大腦中死亡的細(xì)胞，是一種具有潛力的治療策略。最早的嘗試是將胚胎的腦組織移植到病人的大腦中，這些來自胚胎的神經(jīng)組織可以在病人中發(fā)揮功能。現(xiàn)在，干細(xì)胞可以來自皮膚細(xì)胞，這些細(xì)胞在培養(yǎng)過程中加入特定的生長因子就可以變成干細(xì)胞，然后再加入相關(guān)的因子讓它們分化成可以產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞，再移植到病人的大腦中。除了皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生干細(xì)胞，干細(xì)胞還可以從骨髓、脂肪、以及臍帶組織獲得。帕金森病的細(xì)胞療法目前還處于研究階段。

羅替高汀是經(jīng)典的多巴胺受體激動(dòng)劑，作為美多芭、息寧等左旋多巴類藥物的協(xié)同用藥，可有效緩解中晚期帕金森病患者的震顫、遲緩、僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀，改善關(guān)期困境，受到國內(nèi)外帕金森病治療指南的推薦。緩釋微球技術(shù)利用先進(jìn)工藝可以將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成直徑在5～250μm之間的微型球體。這一劑型有很多優(yōu)勢。給藥后高分子微球降解，穩(wěn)定釋放受載藥物，避免出現(xiàn)血藥濃度大幅波動(dòng)，藥效平穩(wěn)，減小了毒副作用。此外，這種技術(shù)可以降低給藥頻率，提高藥物的生物利用度，患者更容易接受。羅替高汀的微球制劑，每周用藥一次，用藥便捷，可以持續(xù)、穩(wěn)定的刺激多巴胺受體，符合CDS治療理念，是帕金森病患者長期管理的一個(gè)良好選擇。目前已經(jīng)成為容易獲得的國內(nèi)治療帕金森病的新型藥物。

選取適齡的小鼠使用三溴乙醇腹腔注射進(jìn)行麻醉，之后使用剃毛器剃除頭部毛發(fā)，使用立體定位儀定位目標(biāo)皮層。然后使用高速顱骨鉆，鉆出一個(gè)大約0.2mm2的小洞，隨后使用微量注射控制臺(tái)和微量注射泵將相關(guān)腺相關(guān)病毒注射到目標(biāo)皮層的第五層，速度設(shè)置為40nL/min，注射完成后留針10-15min，以防止病毒泄露至其他區(qū)域。病毒注射完成后，涂抹碘伏殺菌，然后將頭皮縫合，放回到鼠籠，等待病毒表達(dá)及相關(guān)處理。雙光子在體鈣成像實(shí)驗(yàn)由于需要做小鼠活體清醒時(shí)鈣成像實(shí)驗(yàn)，所以該實(shí)驗(yàn)分為兩步進(jìn)行。在第一天準(zhǔn)備階段，首先選取實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔注射三溴乙醇進(jìn)行麻醉，使用剃毛器剃除頭部毛發(fā)，之后使用手術(shù)剪去除頭皮組織，并使用酒精棉球擦拭除去顱骨表面結(jié)締組織，向小鼠眼睛涂抹卡波姆滴眼液。隨后將兩根固定棒以恰當(dāng)?shù)木嚯x平行粘在小鼠顱骨上，進(jìn)一步使用牙科水泥進(jìn)行加固。等待固定完成后，將小鼠放回鼠籠飼養(yǎng)。第二天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)階段，在正式實(shí)驗(yàn)之前將小鼠提前固定適應(yīng)0.5-1h，然后使用高速顱骨鉆在目標(biāo)腦區(qū)制作一個(gè)圓形成像區(qū)域，小心去除顱骨，避免出血，保留硬腦膜，隨后蓋上蓋玻片并使用膠水封閉縫隙。等待膠水凝固后，用ACSF小心清洗蓋玻片表層，去除污漬后滴加超純水后，就可以進(jìn)行雙光子成像。成像時(shí)在Time?series模式下以2Hz的速度進(jìn)行圖像采集。所采集得到的圖像使用ImageJ軟件進(jìn)行分析。轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)加速轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)被用來檢測小鼠的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力。該實(shí)驗(yàn)使用Rotamex?Rotarod系統(tǒng)，參數(shù)設(shè)置為：最小速度2rmp，最大速度為80rmp，加速度為5，單方向轉(zhuǎn)動(dòng)。共分為三天進(jìn)行，在每天中午進(jìn)行三次測量，每次開始之前使用酒精擦拭除去味道，并將小鼠放于2rmp轉(zhuǎn)棒上適應(yīng)1min，然后開始計(jì)時(shí)直到小鼠掉落或者小鼠抱杠旋轉(zhuǎn)3圈為止，最后統(tǒng)計(jì)每只小鼠三次時(shí)間取平均值代表該小鼠當(dāng)天運(yùn)動(dòng)能力。曠場實(shí)驗(yàn)曠場實(shí)驗(yàn)被用于檢測小鼠焦慮情緒及自主運(yùn)動(dòng)能力。該實(shí)驗(yàn)使用50cm×50cm×50cm的透明曠場，曠場中心區(qū)域?yàn)椋?5cm×25cm），使用動(dòng)物行為分析軟件來跟蹤記錄和分析小鼠在曠場中10min的運(yùn)動(dòng)軌跡及時(shí)間。使用中心區(qū)域停留時(shí)間來衡量小鼠的焦慮水平，在曠場內(nèi)總移動(dòng)距離衡量小鼠自主運(yùn)動(dòng)能力。爬桿實(shí)驗(yàn)爬桿實(shí)驗(yàn)是用來檢測小鼠的肢體協(xié)調(diào)能力的實(shí)驗(yàn)之一。該實(shí)驗(yàn)是將一直徑為2.5cm的乒乓小球固定于一根長為70cm、直徑為1cm的竹竿頂端，并在竹竿上纏紗布防止打滑。將小鼠置于球頂，使其沿著垂直竹竿從上向下爬動(dòng)，記錄所使用時(shí)間，共進(jìn)行三次，每次間隔5min。在正式開始之前一天，讓小鼠學(xué)習(xí)2-3次。平衡木實(shí)驗(yàn)（橫桿跑動(dòng)實(shí)驗(yàn)）平衡木實(shí)驗(yàn)（橫桿跑動(dòng)實(shí)驗(yàn)）被用來檢測小鼠平衡能力和運(yùn)動(dòng)能力。該實(shí)驗(yàn)在一昏暗安靜房間進(jìn)行，使用一寬3cm，長70cm的扁平木板，并在平衡木一端連接一干凈小鼠的鼠籠，整個(gè)裝置距離地面高100cm。將小鼠放到平衡木另一端，記錄小鼠從平衡木一端穿越到鼠籠所用的時(shí)間，共進(jìn)行三次，每次間隔5min。在正式實(shí)驗(yàn)開始之前，訓(xùn)練小鼠3-5次。埋珠實(shí)驗(yàn)埋珠實(shí)驗(yàn)被用于檢測小鼠的焦慮水平及刻板行為。該實(shí)驗(yàn)在一安靜環(huán)境下進(jìn)行，將小鼠單獨(dú)放入一個(gè)實(shí)驗(yàn)箱，鋪滿高5cm的墊料，并放入15顆大理石珠，共放3排，每排5顆，測試10min，然后人工統(tǒng)計(jì)掩埋體積>50%的大理石珠數(shù)量，共進(jìn)行三次。巴恩斯迷宮實(shí)驗(yàn)巴恩斯迷宮被用于評(píng)估小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。該實(shí)驗(yàn)在安靜黑暗環(huán)境下進(jìn)行，使用一個(gè)直徑為60cm，厚度為15mm的圓形乳白色亞克力板制作而成，在其邊緣1cm處均勻分布有12個(gè)直徑為5cm的圓洞，同時(shí)配備有兩個(gè)五面的開放性黑色盒子，規(guī)格分別為20cm×8cm×8cm及10cm×10cm×10cm，一個(gè)為起始盒，一個(gè)為躲避盒，整個(gè)裝置被放置于距離地面100cm高的可旋轉(zhuǎn)的支柱上。使用動(dòng)物行為分析軟件來跟蹤記錄和分析小鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡及時(shí)間。具體實(shí)驗(yàn)步驟如下：第一天正式實(shí)驗(yàn)開始前兩個(gè)小時(shí)提前將小鼠安置于黑暗安靜環(huán)境中，并依次單獨(dú)置于躲避盒內(nèi)適應(yīng)2min。將實(shí)驗(yàn)小鼠從黑暗環(huán)境取出，放置于位于迷宮中央的黑色起始盒內(nèi)。移開起始盒，開始追蹤小鼠軌跡。當(dāng)小鼠身體完全進(jìn)入躲避盒，則計(jì)為成功逃避，并讓小鼠在躲避盒內(nèi)停留30s，每次最多觀察4min。若在此期間，小鼠未能夠成功找到躲避盒，則將小鼠人為放入躲避盒內(nèi)并停留30s。每只動(dòng)物開始前都要使用酒精對(duì)迷宮進(jìn)行除味。之后第2-5天實(shí)驗(yàn)步驟均同上，除去單獨(dú)放入躲避盒內(nèi)適應(yīng)，且要保證都在同一時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行，并且每天訓(xùn)練時(shí)最好將迷宮隨機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)數(shù)個(gè)洞的位置，但要確保躲避盒始終固定在同一方位，以防止小鼠依靠氣味而非記憶來確定躲避盒的位置。實(shí)驗(yàn)參數(shù)：找到安全盒的潛伏期（時(shí)間）和在此之前的錯(cuò)誤次數(shù)（小鼠把頭伸向或嗅探任何一個(gè)非目標(biāo)洞記為一次）。新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)是利用小鼠對(duì)于新奇物體的探索行為而設(shè)計(jì)的檢測學(xué)習(xí)記憶的方法。實(shí)驗(yàn)分為兩天進(jìn)行，第一天是學(xué)習(xí)階段和短期記憶階段，第二天是長期記憶階段。在實(shí)驗(yàn)開始的前一天，將小鼠置于實(shí)驗(yàn)箱（50cm×50cm×50cm）中飼養(yǎng)以提前適應(yīng)實(shí)驗(yàn)盒子。在第一天學(xué)習(xí)階段，在實(shí)驗(yàn)箱的左上角和右上角放置完全相同的兩個(gè)柱形隔離籠，快速將小鼠面向兩隔離籠，放置于底部中間位置，然后啟動(dòng)追蹤記錄軟件，使小鼠在箱內(nèi)自由探索10min。之后將小鼠取出，單獨(dú)置于一鼠籠，等待30min以進(jìn)行短期記憶測試。在短期記憶階段，在將試驗(yàn)箱右上角的物體換為以新奇物體，然后按照學(xué)習(xí)階段方法將小鼠放入箱內(nèi)使其自由探索5min。間隔24h后，進(jìn)行第二天的長期記憶階段，與第一天短期記憶階段實(shí)驗(yàn)相同。實(shí)驗(yàn)使用動(dòng)物行為分析軟件記錄并分析小鼠各個(gè)階段的探索過程及對(duì)不同物體的探索時(shí)間。注意：實(shí)驗(yàn)要保證在安靜環(huán)境下進(jìn)行，并且每一只小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前都要使用酒精對(duì)試驗(yàn)箱及物體進(jìn)除味。高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)是用于檢測小鼠焦慮樣情緒的實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)使用十字形迷宮，包含兩個(gè)開放臂，兩個(gè)閉合臂，相間排列，開放臂為44cm×12cm，閉合臂膀?yàn)?4cm×12cm×30cm，整個(gè)裝置離地高100cm。測試之前，使用酒精擦拭除去殘留氣味。測試時(shí)，將小鼠放入到中心區(qū)域，使頭朝向開放臂，并用動(dòng)物行為分析軟件記錄和分析小鼠在10min的運(yùn)動(dòng)軌跡及時(shí)間。使用開放臂的停留時(shí)間與總時(shí)間的比值來衡量小鼠的焦慮水平。病毒介導(dǎo)的突觸核蛋白過表達(dá)誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)缺陷，但對(duì)運(yùn)動(dòng)、焦慮或空間記憶的影響很小在MPTP誘導(dǎo)的早期PD模型中，運(yùn)動(dòng)皮層的樹突有著顯著升高的轉(zhuǎn)化率，并且其鈣活動(dòng)也增加了三倍以上。在注射AAV-SNCA和AAV-mCherry的同時(shí)，等比例混入了鈣指示劑AAV-CaMKIIα-GCaMP6s到運(yùn)動(dòng)皮層的第五層，等病毒表達(dá)21天后進(jìn)行鈣成像。聚核蛋白過表達(dá)導(dǎo)致皮質(zhì)過度活躍

藥物半衰期是指藥物進(jìn)入人體血液后，其濃度從峰值下降至一半所需要的時(shí)間。半衰期長短通常和患者的肝功能以及腎功能有關(guān)，和其他因素關(guān)系不大，比如給藥途徑、給藥次數(shù)、給藥速度、藥物使用劑量的大小等。美多芭（多巴絲肼片）服用劑量：每天1-5片，早期一般不要超過2片。半衰期：美多芭的半衰期通常是1.5小時(shí)，具體時(shí)間可能會(huì)因?yàn)閭€(gè)體差異及共存疾病的不同而有所變化。對(duì)于年輕且沒有共存疾病的患者，美多芭的半衰期更長些。而對(duì)于存在共存疾病如帕金森病的患者，美多芭的半衰期更短些。息寧（卡左雙多巴緩釋片）服用劑量：每天2-8片，不要超過4片。半衰期：半衰期通常為3-5小時(shí)，持續(xù)作用于大腦約6-10小時(shí)。泰舒達(dá)（吡貝地爾緩釋片）服用劑量：每天1-5片，但超過3片時(shí)副反應(yīng)發(fā)生率較高。半衰期：半衰期為1.7-6.9小時(shí)，泰舒達(dá)服用后約1小時(shí)達(dá)到最佳效果。血漿清除為雙相，第一時(shí)相的特征為半衰期1.7小時(shí)，第二時(shí)相較慢，其特征為半衰期6.9小時(shí)。森福羅（鹽酸普拉克索片0.25mg）服用劑量：每天1.5-18片，但超過8片時(shí)副反應(yīng)發(fā)生率較高。半衰期：患者間血漿水平差異很小。鹽酸普拉克索片對(duì)年輕人和老年人的清除半衰期從8-12小時(shí)不等。珂丹（恩他卡朋片）服用劑量：每天0.5片-10片，通常用不超過3片。必須與左旋多巴制劑同時(shí)服用，單用無效。半衰期：珂丹的半衰期大約為?30分鐘?。咪多吡（鹽酸司來吉蘭片）服用劑量：每天1-2片。上午服用。半衰期：司來吉蘭口服迅速吸收，約0.5小時(shí)后達(dá)峰值，半衰期為1.6小時(shí)。安齊來（甲磺酸雷沙吉蘭片）服用劑量：無論是否與左旋多巴制劑聯(lián)用每天1次，每次1片，早上服用。半衰期：口服后在胃腸道吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間約30分鐘，終末半衰期為0.6-2小時(shí)。力備（鹽酸羅匹尼羅緩釋片）服用劑量：每天1-12片（2mg），正常4片以內(nèi)。半衰期：口服本藥治療帕金森病的起效時(shí)間為30-40分鐘，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1-2小時(shí)，半衰期約為6小時(shí)。??金剛烷胺片服用劑量：每天1-2片，下午四點(diǎn)前服用。半衰期：口服吸收快而完全，2～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。本品可通過胎盤及血腦屏障。半衰期為11～15小時(shí)。安坦（鹽酸苯海索片）服用劑量：每天0.5-10片，一般不超過5片。半衰期：安坦半衰期比較短,單次口服半衰期約1.7h,連續(xù)服藥后半衰期約3.7h。溫馨提示：由于帕金森病人個(gè)體差異大，每個(gè)人情況可能都不一樣，以上內(nèi)容均為網(wǎng)上資料整理而來，僅供參考，涉及到具體用藥請(qǐng)咨詢專業(yè)醫(yī)生?。?！?

服舒必利為什么會(huì)往暗處躲？答：一位21歲女性，單服舒必利200mg/早，200mg/晚，只會(huì)四周來回走，讓家人受不了，且往人少、黑暗的地方走，好傻、特聽話的那種。其中來回走是舒必利引起的靜坐不能，好傻是舒必利引起的藥源性帕金森綜合征，如果當(dāng)時(shí)加服苯海索2mg/早，2mg/晚，來回走和好傻都能緩解；往人少、黑暗的地方走，是舒必利的過度警醒效應(yīng)引起的視覺增強(qiáng)（或叫視覺過敏）；正由于舒必利的過度警醒效應(yīng)，晚上服，還容易引起失眠、夢多、早醒，所以推薦舒必利是早、中服用，而不推薦早、晚服用。

深部腦刺激（DBS）是在心臟起搏器的基礎(chǔ)上改進(jìn)發(fā)展起來的一種“腦起搏器”。通過手術(shù)，醫(yī)生在患者的特定腦區(qū)或神經(jīng)核團(tuán)精準(zhǔn)植入電極，這些電極在神經(jīng)刺激器的作用下通過脈沖電刺激調(diào)控大腦功能，可以理解為一種廣義的“腦機(jī)接口”。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，深部腦刺激已經(jīng)在法國、中國、美國等諸多國家地區(qū)被用于治療以帕金森病為代表的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，幫助患者緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，如肢體震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等。在《自然-醫(yī)學(xué)》新上線的一篇研究論文中，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員報(bào)告了一種“更智能”的深部腦刺激療法。他們的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的深部腦刺激相比，新的深部腦刺激使用個(gè)體化的神經(jīng)信號(hào)，可將帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀持續(xù)時(shí)間減少50%。論文介紹，傳統(tǒng)深部腦刺激通常采用的是標(biāo)準(zhǔn)化方法，提供恒定的電刺激，無法根據(jù)患者的活動(dòng)或癥狀產(chǎn)生響應(yīng)，因而有時(shí)會(huì)導(dǎo)致副作用。而這項(xiàng)新研究采用的是自動(dòng)調(diào)整刺激幅度的深部腦刺激（adaptiveDBS），基于人工智能的算法能夠?qū)崟r(shí)捕捉和檢測患者的特定神經(jīng)信號(hào)，進(jìn)而根據(jù)個(gè)體的癥狀變化自動(dòng)調(diào)節(jié)電脈沖強(qiáng)度，準(zhǔn)確匹配所需的刺激量。例如，當(dāng)帕金森病患者服用的藥物（如左旋多巴）起作用時(shí)，刺激信號(hào)就會(huì)相應(yīng)減少，防止運(yùn)動(dòng)失控的現(xiàn)象出現(xiàn)；相反，隨著藥物代謝，藥效逐漸消失，刺激信號(hào)會(huì)相應(yīng)加大，以防肢體僵硬。▲植入式設(shè)備根據(jù)大腦信號(hào)的變化做出反應(yīng)，調(diào)整全天的刺激量，使個(gè)人能夠更好應(yīng)對(duì)日?；顒?dòng)（圖片來源：參考資料[1]）為了實(shí)現(xiàn)這種持續(xù)的反饋，研究團(tuán)隊(duì)在此前數(shù)年開展了一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)工作，在丘腦下核（subthalamicnucleus）和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中確定了與多巴胺釋放、帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)模式，可以作為藥物波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)癥狀的可靠生物標(biāo)志物。利用這些神經(jīng)信號(hào)，研究人員為4名患者提供了個(gè)體化的深部腦刺激。臨床試驗(yàn)中，研究作者記錄了數(shù)天內(nèi)患者在診所和家里日?；顒?dòng)時(shí)的腦活動(dòng)，同時(shí)通過患者自我報(bào)告的運(yùn)動(dòng)日記和可穿戴式設(shè)備監(jiān)測患者的癥狀。這4名患者過去已經(jīng)接受了傳統(tǒng)的深部腦刺激治療，但仍然有一些令他們深感煩惱的癥狀，有的是不受控制地運(yùn)動(dòng)，有的則是在想要?jiǎng)拥臅r(shí)候難以啟動(dòng)動(dòng)作。試驗(yàn)期間，研究人員交替使用傳統(tǒng)深部腦刺激和新的自適應(yīng)深部腦刺激對(duì)他們進(jìn)行治療，在自適應(yīng)深部腦刺激治療時(shí)期，最令患者煩惱的那些癥狀持續(xù)時(shí)間減少了50%?！囼?yàn)流程示意圖（圖片來源：參考資料[1]）有趣的是，盡管在隨機(jī)交叉試驗(yàn)期間患者并沒有被告知正在接受哪種深部腦刺激治療，但由于癥狀得到顯著改善，大部分患者正確猜到了自己哪幾天接受的是新的深部腦刺激。這幾名患者同時(shí)報(bào)告自己的生活質(zhì)量得到了改善。研究作者表示，目前的積極結(jié)果為后續(xù)開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)，他們期待在更大的隊(duì)列中驗(yàn)證個(gè)體化自適應(yīng)性深部腦刺激的有效性。此外，研究人員提到，這種深部腦刺激療法需要訓(xùn)練有素的臨床醫(yī)生進(jìn)行設(shè)備的精準(zhǔn)植入和初始設(shè)置，這將是推廣這種新療法時(shí)需要克服的一大挑戰(zhàn)。參考資料：[1]CarinaR.Oehrnetal.,ChronicadaptivedeepbrainstimulationversusconventionalstimulationinParkinson’sdisease:ablindedrandomizedfeasibilitytrial.NatureMedicine(2024)Doi:https://doi.org/10.1038/s41591-024-03196-z[2]TamingParkinson’sdiseasewithintelligentbrainpacemakers.RetrievedAug.20,2024fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/1054492

帕金森病步態(tài)障礙多發(fā)生在中晚期患者，對(duì)患者功能與生活質(zhì)量影響很大，是致殘的主要原因之一。步態(tài)障礙有哪些表現(xiàn)？帕友如何應(yīng)對(duì)？今天，讓我們來聊聊「帕金森病步態(tài)障礙表現(xiàn)與治療」。帕金森步態(tài)障礙的表現(xiàn)1.早期步態(tài)障礙起病3至5年以內(nèi)的早期帕金森病患者一般僅有輕度步態(tài)障礙，表現(xiàn)為：行走時(shí)步距縮短，步速減慢，癥狀較重的一側(cè)下肢拖曳，感覺跟不上另一側(cè)下肢，同側(cè)上肢擺臂幅度變小或幾乎無擺臂動(dòng)作。2.中晚期步態(tài)障礙處于該階段的患者，原有的步態(tài)障礙問題可能會(huì)進(jìn)一步加重，常表現(xiàn)為“小碎步”，即足部拖地而行，步距小、步頻加快。有些患者行走時(shí)步伐細(xì)小、頻率越來越快，呈小碎步前沖步態(tài)，狀似慌張，這種步態(tài)又被稱作“慌張步態(tài)”，是最具特征的帕金森病步態(tài)障礙。還有一種特殊的步態(tài)障礙叫“凍結(jié)步態(tài)”，表現(xiàn)為突然一過性步態(tài)停滯，在開步、轉(zhuǎn)彎時(shí)特別明顯，患者想邁步前行，腿卻不聽使喚，感到“欲動(dòng)不能”，雙足如同被膠水粘在地面，常伴下肢原地抖動(dòng)。3.中晚期步態(tài)障礙處于該階段的患者，原有的步態(tài)障礙問題可能會(huì)進(jìn)一步加重，常表現(xiàn)為“小碎步”，即足部拖地而行，步距小、步頻加快。有些患者行走時(shí)步伐細(xì)小、頻率越來越快，呈小碎步前沖步態(tài)，狀似慌張，這種步態(tài)又被稱作“慌張步態(tài)”，是最具特征的帕金森病步態(tài)障礙。還有一種特殊的步態(tài)障礙叫“凍結(jié)步態(tài)”，表現(xiàn)為突然一過性步態(tài)停滯，在開步、轉(zhuǎn)彎時(shí)特別明顯，患者想邁步前行，腿卻不聽使喚，感到“欲動(dòng)不能”，雙足如同被膠水粘在地面，常伴下肢原地抖動(dòng)。凍結(jié)步態(tài)受到環(huán)境和心理因素影響，心情緊張會(huì)加重，他在人多嘈雜擁擠環(huán)境或通過狹窄過道也會(huì)加重，而有些視覺線索（如地面條紋）或聽覺線索（如有節(jié)奏的音樂或聲音）可改善凍結(jié)步態(tài)。中晚期嚴(yán)重的步態(tài)障礙常伴姿勢平衡障礙，從坐位起立需要扶持，行走時(shí)易失去平衡跌倒，稍微推拉一下就有可能跌倒。跌倒對(duì)帕金森病患者危害很大，常導(dǎo)致骨折，很多患者因此臥床不起，健康狀況和生活質(zhì)量急轉(zhuǎn)直下。帕金森步態(tài)障礙的治療1.藥物治療多數(shù)帕金森病治療藥物在改善其他帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)可以改善步態(tài)障礙，例如復(fù)發(fā)左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑等，要在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整抗帕金森病藥物，優(yōu)化藥物。帕金森病凍結(jié)步態(tài)對(duì)多巴胺替代治療藥物反應(yīng)不一，有些患者癥狀改善，有些患者無改善甚至加重凍結(jié)步態(tài)，因此對(duì)有凍結(jié)步態(tài)的患者需要針對(duì)藥物反應(yīng)調(diào)整藥物治療方案。2.腦深部電刺激腦深部電刺激（DBS），俗稱“腦起搏器”，其治療原理是在腦中特定核團(tuán)植入刺激電極，通過導(dǎo)線連接于埋藏在皮下的微型刺激器，施加特定電刺激脈沖調(diào)節(jié)神經(jīng)核團(tuán)放電活動(dòng)，從而糾正帕金森病患者腦運(yùn)動(dòng)環(huán)路失調(diào)，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。腦起搏器對(duì)多數(shù)帕金森病步態(tài)障礙也有改善作用，但對(duì)凍結(jié)步態(tài)改善效果不一。一般而言，如果步態(tài)障礙對(duì)帕金森病藥物反應(yīng)良好，植入腦起搏器后也會(huì)改善。3.康復(fù)鍛煉康復(fù)鍛煉對(duì)帕金森病步態(tài)障礙以及平衡功能障礙有益，鍛煉方法有多種，如抬頭挺胸甩臂大步行走，慢跑，跳廣場舞、健身操，打太極拳、八段錦等。對(duì)凍結(jié)步態(tài)，特別是藥物治療反應(yīng)不佳的凍結(jié)步態(tài)，康復(fù)訓(xùn)練就更為重要。訓(xùn)練方法包括一邊抬腿踏步，一邊心里喊“1，2，1”；在地面鋪設(shè)帶條紋地板革或畫上類似“斑馬線”線條（線條間距大致為一步寬度），練習(xí)踏著線條行走；練習(xí)通過狹窄過道；扶著扶手上下樓梯或反復(fù)交替上下踏板；轉(zhuǎn)彎時(shí)不要原地轉(zhuǎn)身而是轉(zhuǎn)大彎；在家人配合下后拉或側(cè)推肩部，聯(lián)系保持身體平衡。4.使用助行器具對(duì)有平衡障礙的嚴(yán)重步態(tài)障礙患者，行走時(shí)非常容易跌跤，常導(dǎo)致骨折，危害很大。因此，這些患者行走時(shí)要使用適當(dāng)?shù)闹衅骶?，以防止跌跤，如拐杖，助行支架，助行輪椅等。凍結(jié)步態(tài)患者使用末端帶激光發(fā)射功能的特制拐杖，可提供視覺線索，有助于改善凍結(jié)步態(tài)；使用可穿戴助行器具，如帶激光發(fā)射和節(jié)拍發(fā)聲功能康復(fù)儀器也可用于改善凍結(jié)步態(tài)。本文內(nèi)容僅作科普用途，涉及疾病診斷、治療、康復(fù)相關(guān)的，請(qǐng)?jiān)诤么蠓蛑苯勇?lián)系山東省立醫(yī)院神經(jīng)外科專家葛明旭主任，尋求專業(yè)意見。

隨著患病時(shí)間越長，帕金森病患者都有這樣的感覺，流涎越重，發(fā)音及吞咽越困難。語調(diào)的單一、聲音比較低沉、音量小、音色單一、說話沒有底氣、并且就比較短促，這些是帕金森病患者說話的典型癥狀表現(xiàn)。伴有吞咽障礙的帕金森病患者生活質(zhì)量明顯降低，主要表現(xiàn)為流涎、進(jìn)食困難和嗆咳。吞咽障礙的患者由于食物誤吸進(jìn)入氣管導(dǎo)致繼發(fā)性化學(xué)性肺炎，經(jīng)常反復(fù)出現(xiàn)肺部感染，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸衰竭或呼吸窘迫綜合征，最終導(dǎo)致死亡。大塊不易分解的食物誤吸進(jìn)入氣管造成機(jī)械性窒息，可能直接導(dǎo)致心跳呼吸停止。此外，患者因攝入不足，造成水和電解質(zhì)紊亂及其他營養(yǎng)成分缺乏，白蛋白降低，嚴(yán)重消瘦。由于吞咽功能障礙導(dǎo)致的吸入性肺炎以及惡病質(zhì)，往往又是帕金森病患者高病死率的一個(gè)重要原因。帕金森病患者流口水很常見，嚴(yán)重者需要拿著手帕不停地擦拭，不僅影響美觀，尤其是在飯桌或社交場合，患者更會(huì)覺得難為情。最初，人們認(rèn)為這是帕金森病患者的唾液分泌過多所致，后來研究發(fā)現(xiàn)患者的唾液分泌并沒有增加，而導(dǎo)致發(fā)生的原因有：一是口腔肌肉群強(qiáng)直、力弱，不能控制唾液的分泌；二是咽喉部的肌肉運(yùn)動(dòng)遲緩、力弱，不能及時(shí)將分泌的唾液咽下，導(dǎo)致唾液在口腔內(nèi)積聚，繼而溢出口外。然而，肌肉僵直以及運(yùn)動(dòng)遲緩是帕金森病的主要癥狀，因此治療流涎，就必須有效控制住肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩。那么，對(duì)于除藥物及手術(shù)治療外，帕金森病患者還可以進(jìn)行專項(xiàng)康復(fù)鍛煉，來改善流口水的情況，比較常見的訓(xùn)練方法就是吞咽訓(xùn)練及大聲閱讀訓(xùn)練。