發(fā)表期刊NatureCommunications發(fā)表時間2024.01.10通訊作者JoelBlanchard?|?NashFamilyDepartmentofNeuroscienceatMountSinai研究背景帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是繼阿爾茨海默病之后，第二常見的神經退行性疾病。PD主要的病理表現是中腦黑質區(qū)域（substantianigra，SN）的多巴胺能神經元（dopaminergicneurons，DNs）退變死亡，導致腦運動控制中樞“紋狀體”（striatum）的多巴胺含量減少，并由此引發(fā)紋狀體運動調控功能障礙。除此之外，PD病人腦中會出現α-突觸核蛋白（α-syn）的異常累積，最終影響神經系統(tǒng)的蛋白質穩(wěn)態(tài)和功能。PARK7基因編碼的蛋白質DJ1功能缺失（Lossoffunction,LOF）突變與早發(fā)性帕金森病的發(fā)病存在因果關系，但是DJ1的功能降低是如何導致帕金森病的發(fā)病機制還不清楚。在動物模型中，研究人員發(fā)現DJ1在氧化應激時可作為保護性蛋白發(fā)揮作用。此外，最近又發(fā)現了DJ1具有乙二醛酶和降糖酶的活性。來自美國紐約西奈山阿爾茨海默病研究中心的研究人員通過構建DJ1突變的中腦類器官（humanmidbrainorganoids，hMIDOs）模擬早期帕金森病，發(fā)現DJ1功能缺失導致的糖化應激是早期帕金森病進展的核心機制，這一過程通過星形膠質細胞介導的溶酶體水解功能失調，最終導致α-syn寡聚體和磷酸化形式的積累。///01DJ1KO的人中腦器官組織具有與帕金森病相關的α-syn表型，并累積蛋白糖化損傷首先，研究人員通過CRISPR介導的基因組編輯獲得DJ1基因敲除的中腦類器官，hMIDOs成功表達了中腦標記物FOXA2、?LMX1A和成熟中腦標記物NURR1，并生成了TH+神經元。同時在第200天時，DJ1KO?的hMIDOs出現磷酸化α-syn的聚集。溶酶體通路對多種形式的自噬至關重要，而且溶酶體可處理α-syn單體和聚集體。為了研究DJ1KO?的hMIDOs中α-syn聚集是否由于自噬改變所導致，研究人員用巴佛洛霉素A1（BAF）處理第100?天的hMIDOs，發(fā)現處理后LC3II?水平和自噬底物P62積累并沒有顯著改變。此外，成熟形式的溶酶體酶GBA在第200天的?hMIDOs會消耗殆盡。這些結果表明，在DJ1KO的?hMIDOs中，自噬系統(tǒng)有效清除較高的聚集體生成，最終導致了低聚α-syn的積累。圖1.DJ1KOhMIDOsα-syn積累和自噬表型有研究認為，高級糖化終產物（AGEs）的積累可導致神經退行性變。在帕金森病患者中，AGEs及其相應的RAGE受體在鼻竇和皮質中累積，這可能是由于DJ1功能障礙所致。在該研究的中腦類器官模型中，同樣出現MGH（一種高級糖基化修飾）和RAGE水平的升高。應用Amino抑制劑使MGH水平降低后，磷酸化α-syn的表達也相應降低，表明中腦AGE積累和α-突觸核蛋白聚集可能與溶酶體功能障礙有關。圖2.DJ1KOhMIDOs累積蛋白糖化損傷///02星形膠質細胞DJ1功能缺失導致非細胞自主性神經元毒性，具有促炎表型并積累聚集蛋白星形膠質細胞是大腦中主要的糖酵解細胞類型，與神經元和其他腦細胞類型相比，星形膠質細胞受到糖化損傷的風險更高。因此，研究人員深入探究了中腦類器官中星形膠質細胞的功能。研究人員從成熟的中腦器官組織（100天以上）中分離星形膠質細胞，并將其培養(yǎng)在二維培養(yǎng)液中，之后在第25天的hMIDO中播種成熟的突變組或對照組星形膠質細胞進行共培養(yǎng)，發(fā)現DJ1功能缺失的星形膠質細胞會導致TH+神經元減少。此外，星形膠質細胞與中腦神經元共培養(yǎng)發(fā)現，DJ1功能缺失的星形膠質細胞蛋白水解清除能力受損，GFAP水平顯著升高。上述結果提示星形膠質細胞中DJ1具有顯著的神經保護作用，而與PD相關的DJ1功能缺失變異通過星形膠質細胞導致神經退行性變。此外，DJ1功能缺失的星形膠質細胞出現肥大炎癥表型，并伴有蛋白質聚集體的積累。圖3.星形膠質細胞DJ1LOF導致非細胞自主性神經元毒性圖4.DJ1LOF星形膠質細胞導致蛋白質聚集體積累///03DJ1功能缺失會損害溶酶體，導致α-syn在星形膠質細胞中積聚在神經退行性疾病的早期階段，聚集蛋白的降解即自噬通量會升高。因此，研究人員試圖確定在DJ1功能缺失的星形膠質細胞中觀察到蛋白質聚集體積累是何種原因所致。通過評價自噬通量指標、溶酶體核周定位、蛋白質水解等，研究人員發(fā)現AGE損傷至少是DJ1功能缺失的星形膠質細胞溶酶體蛋白水解減少的部分原因，DJ1KO損害了溶酶體對突觸核蛋白單體的清除，導致神經元死亡。圖5.DJ1LOF導致星形膠質細胞溶酶體功能受損結果討論根據對早發(fā)型帕金森病DJ1模型的研究發(fā)現，糖化產物的積累會加重蛋白質降解和修復系統(tǒng)的負擔，從而導致蛋白穩(wěn)態(tài)失效。其中，星形膠質細胞功能障礙、糖化和廣泛的蛋白質聚集是家族性DJ1帕金森病的病理表型，這為開發(fā)更有效的治療方法指明了方向。本推文旨在總結學習，分享交流，如有錯誤與不到之處，歡迎聯系我們批評指正。

常碰見帕金森病患者害怕影響藥物效果，不吃蛋白質，其實是不對的，帕金森病患者需要營養(yǎng)均衡，蛋白質不可或缺，只要將藥物與飲食分開吃就行，是可以避免蛋白質影響藥物效果的。帕金森病藥物怎么吃？首先，帕金森病患者應該要做到按時服藥，這是最重要的。治療帕金森病的藥物有很多種，有些藥物一天得吃好幾次，再加上治療其它疾病的，總共算下來一天得吃不少。很多帕金森病患者一天需要服用藥物的種類超過3-4種。由于要吃的藥太多，而且大部分藥要吃好幾次，所以，有時沒記住，忘了吃，有時該吃3次的，結果只吃了1次。那結果自然是影響疾病有效的控制。所以，為了能夠按時服藥，建議每一個人做一個服藥時間表，雖然簡單，但非常實用。司來吉蘭和金剛烷胺，應該在早晨、中午服用，最好在下午4點之前，不要在晚上吃，吃了會怎么樣？會睡不著，會引起失眠、多夢。還有一個藥要特別注意，必須與左旋多巴搭配服用才有效，叫恩他卡朋（珂丹），單獨吃是無效的。是飯前吃藥好，還是飯后吃藥好？左旋多巴要求在飯前1小時或飯后一個半小時吃，不要與飯一起吃即可，避免食物里面的蛋白質影響藥效，另外，恩他卡朋必須與左旋多巴同時吃才有效，除這兩種藥物外，其它藥物可以在飯后服用，以減少胃腸道的不良反應。司來吉蘭，應避免高酪胺食品，因為可能會引起血壓升高。最后，有些晚期帕金森病患者可能存在吞咽困難，大塊或堅硬的藥物食物無法吞咽，那么能不能把藥掰開或者嚼碎了吃？像息寧、泰舒達這些為緩釋劑型的藥物，是不能隨便掰和嚼碎的，會影響到藥物的有效發(fā)揮。

帕金森病是一種慢性進展性的中樞神經系統(tǒng)疾病，目前尚未有根治的方法，只能通過服用藥物控制疾病的進展，提高患者的生活質量。對于帕金森的藥物，相信很多的患者是比較關注的，畢竟是需要長期吃的。??????今天小編就給廣大帕友們們介紹一下，治療帕金森的常用藥品有哪些?接下來小編就帶大家一起來了解下帕金森病的常用藥!1、美多芭美多芭適用于帕金森病，癥狀性帕金森綜合癥(腦炎后、動脈硬化性或中毒性)，但不包括藥物引的帕金森綜合癥。2、雷沙吉蘭??雷沙吉蘭適用于原發(fā)性帕金森病患者的單藥治療，以及伴有劑末波動患者的聯合治療(與左旋多巴合用)。3、森福羅??森福羅用于治療成人特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀，即在整個疾病過程中，包括疾病后期，當左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現變化和波動(劑末現象或\"開關\"波動)時，都可以單獨應用本品(無左旋多巴)或與左旋多巴聯用。本品也用于中度到重度特發(fā)性不寧腿綜合征的癥狀治療，劑量可高達0.75mg(見[用法用量])。4、息寧??息寧適應癥是原發(fā)性帕金森氏病。腦炎后帕金森氏綜合征。癥狀性帕金森氏綜合征(一氧化碳或錳中毒)。服用含吡多辛(維生素B6)的維生素制劑的帕金森氏病或帕金森氏綜合征的病人。對以前用過左旋多巴/脫羧酶抑制劑復方制劑或單用左旋多巴治療有劑末惡化(“漸弱”現象)，峰劑量運動障礙，運動不能等特征的運動失調，或有類似短時間運動障礙現象的患者，可減少“關”的時間。5、鹽酸羅匹尼羅片??鹽酸羅匹尼羅片適用于與左旋多巴聯用，治療原發(fā)性帕金森病的癥狀和體征。6、泰舒達（1）可作為單一用藥(治療震顫明顯的類型)。（2）或在最初或稍后與多巴治療聯合用藥，尤其是對伴有震顫的類型。7、屈昔多巴??屈昔多巴改善由帕金森引起的步態(tài)僵直和直立性頭暈;改善由Shy-Drager綜合征或家族性淀粉樣多神經病所致的直立性低血壓、直立性頭暈和昏厥;改善血液透析患者由于直立性低血壓引發(fā)的頭暈和乏力。8、司來吉蘭??司來吉蘭單用治療早期帕金森病或與左旋多巴或與左旋多巴及外周多巴脫翔酶抑制劑合用。咪多吡與左旋多巴合用特別適用于治療運動波動例如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑末波動。9、達靈復??達靈復用于治療經左旋多巴/多巴脫羧酶(DDC)抑制劑療法所未能控制出現或者“劑末”運動功能波動的成人帕金森病患者。10、珂丹??珂丹適應癥為本品可作為標準藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現象（癥狀波動）。??以上就是帕金森病常用的藥物，建議患者在醫(yī)生的指導下，正確選用合適的藥物治療。帕金森疾病是一個慢性病，就像高血壓、糖尿病一樣，需要長期服藥。

帕金森?。≒D）是第二大神經退行性疾病，除了經典的四大主征（運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢平衡障礙），還有許多非運動癥狀：如認知障礙、嗅覺減退、便秘等。01帕金森病統(tǒng)一評分量表1．量表介紹帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）共六個分量表：第一分量表——用于判斷PD患者的精神活動、行為和情感障礙程度；第二分量表——用于判斷PD患者的日常生活能力；第三分量表——用于判斷PD患者的運動功能；第四分量表——用于判斷PD患者治療1周內出現的治療并發(fā)癥；第五分量表——用于判斷PD患者病程中疾病發(fā)展程度；第六分量表——用于判斷PD患者在活動功能最佳狀態(tài)（“開”期）和在活動功能最差狀態(tài)（“關”期）程度上的差別。通過這些量表的評判，仔細分析后可對PD患者的運動、日常生活能力、病程發(fā)展程度、治療后的狀態(tài)、治療的不良反應和并發(fā)癥等方面作出一個十分客觀的評判。2.量表內容3.量表解釋表格中（1~17項）每一項目的計分值用0、1、2、3、4五個等級。分值越高，PD患者的癥狀越重。（18～31項）每一項目的計分值用0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。5個等級的4個等級中有0.5的高低之差。檢查PD患者運動體征得分越高，病情越嚴重。

隨著人口老齡化，預計未來幾十年全球帕金森病負擔將加重。帕金森病表現為運動遲緩、震顫、僵直等運動癥狀，以及睡眠、認知、情緒、感覺、自主神經功能障礙等非運動癥狀。帕金森病預防措施包括減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式等，目前的藥物療法和外科療法都無法延緩病情進展。昨日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表綜述，總結帕金森病流行病學、癥狀、病因、臨床病程及藥物和外科治療方法。我們在此簡介該綜述。要點隨著老年人數量和比例增加，預計未來幾十年帕金森病的全球負擔將會加重。本綜述回顧了自1998年本刊上一次發(fā)表帕金森病綜述以來的研究進展，并包括最近引入的與臨床實踐相關的概念。兩個世紀以來，臨床診斷帕金森病的依據一直是運動遲緩伴有靜止性震顫、僵直和姿勢反射障礙這一典型運動綜合征，上述癥狀基本都是黑質紋狀體系統(tǒng)多巴胺能功能障礙的結果。我們對該疾病的認識不斷進步，這提示有可能從生物學角度對其進行定義，但目前仍面臨許多問題。在本綜述中，我們采用了帕金森病的臨床定義。流行病學帕金森病發(fā)病率和患病率隨著年齡增長逐漸增加，男女比例約為2:1。在各種研究中，發(fā)病率范圍是45歲及以上人群的每10萬人中47~77例至65歲及以上人群的每10萬人中108~212例。帕金森病患病率在45歲及以上人群中約為每10萬人中572例。根據年齡和性別校正后的死亡率估計約為60%，高于普通人群的死亡率。定義帕金森病雖然多巴胺能神經元缺失導致的帕金森運動綜合征仍然是診斷疾病的基石，但帕金森病是一種多系統(tǒng)神經疾病。非運動癥狀包括睡眠障礙、認知障礙、情緒和情感改變、自主神經功能障礙（便秘、泌尿生殖系統(tǒng)疾病和直立性低血壓）以及感覺癥狀（嗅覺減退和疼痛）。非運動癥狀（尤其是嗅覺減退和快速眼動[REM]睡眠行為障礙，后者特征是在REM睡眠期間，張力喪失這一正常情況消失，患者出現像是奔跑或甩動的肢體運動）出現時間往往比運動癥狀早數年，這提示這些癥狀可能是前驅癥狀?；颊叩陌Y狀負擔不斷加重，導致失能和功能衰退。國際帕金森病和運動障礙學會（InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety）已發(fā)布帕金森病的臨床診斷標準和帕金森病前驅期的研究性診斷標準。這些標準依賴臨床表現，并輔以特殊影像學檢查。雖然尚無可確診帕金森病的影像學檢查，但紋狀體多巴胺系統(tǒng)成像（主要使用123I-ioflupane單光子發(fā)射計算機斷層掃描[SPECT]或18F標記的氟多巴正電子發(fā)射斷層掃描）可以區(qū)分帕金森病和原發(fā)性震顫等疾病。尸檢時，在臨床上定義的帕金森病病例中，高達90%出現錯誤折疊α-突觸核蛋白（路易體和路易神經突，統(tǒng)稱為"路易病理"）在神經元內累積現象。色素神經元（尤其是生成多巴胺的黑質神經元）缺失被認為是帕金森病的另一個重要特征。雖然臨床診斷標準仍然有用，但也有局限性。在一個隊列中，初次診斷時的臨床診斷結果與尸檢結果的一致率只有28%，但隨著病程延長，一致率上升至89%。病因帕金森病被認為有多方面病因，既有遺傳因素，也有非遺傳因素。在約20%的帕金森病患者（單基因帕金森病）中發(fā)現具有較大效應量的基因變異。不完全外顯的常染色體顯性帕金森病變異包括LRRK2變異（約占所有病例的1%~2%，占家族性病例的高達40%），葡糖腦苷脂酶編碼基因GBA1變異（占病例的5%~15%，在具有德系猶太人血統(tǒng)或北非血統(tǒng)的人群中最為常見），以及VPS35和SNCA變異，這兩種變異更加不常見（占病例的<1%）。隱性遺傳性帕金森病變異包括PRKN、PINK1和DJ1，其中大多數病例在年輕時發(fā)病。在沒有帕金森病強遺傳危險因素的人群中，遺傳率估計為20%~30%，這提示非遺傳因素產生了影響。對危險因素的識別僅限于對特定人群的觀察，而這些觀察存在多種偏倚。與遺傳風險研究不同的是，大多數流行病學研究只調查少數幾個危險因素，但人們一生中通常有許多潛在暴露，而且就目前已知情況而言，決定風險的可能是這些暴露和遺傳易感性的組合，而不是單一因素。此外，許多與環(huán)境和生活方式相關的風險并不易測量。在大多數研究中，殺蟲劑（如百草枯、魚藤酮、2,4-二氯苯氧乙酸以及幾種有機氯和有機磷）或氯化溶劑（如三氯乙烯和四氯乙烯）的住宅或職業(yè)暴露與帕金森病風險增加≥40%相關，且呈劑量依賴關系。在一項前瞻性隊列研究中，大量食用乳制品與帕金森病的臨床或病理診斷風險增加相關，也與七氯（一種有機氯殺蟲劑）的腦內濃度增加相關，原因可能是該化合物在牛奶中發(fā)生濃縮。一些研究（并非所有研究）顯示，輕度至中度顱腦損傷與幾十年后發(fā)生帕金森病或REM睡眠行為障礙相關，患病風險增加31%~400%以上。目前研究結果不太一致的是，金屬暴露、2型糖尿病、某些炎癥性疾病和感染可能會增加帕金森病風險。帕金森病風險降低與吸煙、攝入咖啡因和增加體力活動相關。對遺傳變異相關機制進行的研究以及對毒物暴露進行的實驗室研究發(fā)現了遺傳性帕金森病和散發(fā)性帕金森病可能存在的共同異常，包括炎癥、免疫失調、氧化應激、線粒體功能障礙、蛋白質聚集、自噬功能受損以及內溶酶體系統(tǒng)功能障礙。疾病自然史和臨床病程遲緩和震顫等運動癥狀往往不對稱。最終，雙側運動遲緩、僵直、震顫、步態(tài)和平衡障礙會導致功能障礙和喪失獨立能力，這往往是運動和認知能力下降、跌倒和骨折的綜合影響所致。病情進展的時間進程各異。在大多數帕金森病患者中，非運動癥狀（包括嗅覺減退、自主神經功能障礙和REM睡眠行為障礙）的出現時間往往比運動和認知功能障礙早數十年。其他自主神經異常（包括直立性低血壓、胃腸道蠕動障礙、排尿功能障礙、勃起功能障礙和體溫調節(jié)受損）有可能早期出現，而且往往不斷進展。認知變化（如視覺空間或執(zhí)行功能障礙）可能是主觀癥狀，其出現時間有時早于運動癥狀，并且隨著帕金森病進展，可通過神經心理學測試的方式確定。每年約有10%的患者出現與輕度認知障礙或帕金森病癡呆相關的認知能力下降。治療經常運動、健康飲食、高質量睡眠和避免有害暴露與死亡率降低相關，這為任何疾病階段的帕金森病患者咨詢奠定了基礎。盡管近四十年來一直在開展臨床試驗，以尋找可延緩帕金森病進展的藥物，但目前尚無任何藥物明確實現這一目的。在帕金森病確診患者中對延緩疾病進展的治療方法開展的試驗已失敗，原因可能是即使在疾病早期階段，也有多達75%的黑質多巴胺能神經元已喪失功能。在運動癥狀出現之前或僅有疾病生物標志物證據時進行干預，有可能提高神經保護潛力。迄今為止，以清除α-突觸核蛋白聚集物這一機制為關注點的試驗結果不一。具有啟發(fā)性但仍處于早期的胰高血糖素樣肽受體激動劑研究引起了該領域人們的關注。由于帕金森病的表現和發(fā)展因人而異，因此癥狀管理必須因人而異，才能達到最佳效果。在患者意見指導下，由神經內科醫(yī)師、心理健康專家、神經外科醫(yī)師、物理治療師、職業(yè)治療師和語言治療師等組成的團隊實施多學科療法，并且最好盡早啟動。應定期重新評估患者、家屬和看護人需求，包括預立醫(yī)療計劃，以及將某些嚴重病例轉診到臨終關懷機構。藥物治療1.?運動癥狀左旋多巴口服制劑是運動癥狀的主要治療藥物（表1），但在部分患者中，對震顫的效果可能不如對運動遲緩和僵直的效果明顯。如果患者服用左旋多巴對運動癥狀沒有效果，可能需要重新考慮診斷結果。服用左旋多巴后的效應持續(xù)時間（開期）通常為數小時，平均在4年后開始縮短。開期與關期（癥狀緩解程度減小的時期）間隔。這些運動波動可能是由左旋多巴半衰期較短、胃腸道吸收不一致以及多巴胺能神經元逐漸退化所造成。通常采用增加總劑量、增加給藥頻率，或者加用或改用緩釋制劑等策略應對運動波動。常見的與劑量相關的副作用包括運動障礙（過度不自主運動）、幻覺或行為問題出現或惡化、直立性低血壓和惡心。表1.?帕金森?。≒D）運動癥狀治療藥物所列藥物已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準，在美國為處方藥。尚無仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。CR表示控釋，ER表示緩釋，IR表示速釋，MAO-B表示單胺B，NMDA表示N-甲基-d-天冬氨酸。改善運動癥狀和運動波動的其他策略包括多巴胺受體激動劑單藥治療或與左旋多巴聯合治療，它具有半衰期比左旋多巴更長這一益處。多巴胺受體激動劑目前的用藥率低于以往，原因是其副作用，包括劑量依賴性惡心、嗜睡、睡眠發(fā)作、沖動控制障礙和外周水腫。加用兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑或MAO-B抑制劑（可阻斷突觸多巴胺代謝）可增強左旋多巴效應。其他非多巴胺能藥物（如金剛烷胺和istradefylline）作為輔助用藥，有時可改善運動波動并減輕運動障礙。針對震顫的抗膽堿能藥物現在的用藥率低于以往，原因是可能導致老年患者認知能力惡化。針對重度或頻繁關期的多巴胺能療法按需用藥策略包括阿樸嗎啡皮下注射劑或舌下含服制劑以及左旋多巴吸入制劑。通過空腸內給藥泵進行的左旋多巴連續(xù)腸內給藥、阿樸嗎啡皮下給藥或通過皮下注射泵進行的左旋多巴給藥也被用于治療晚期帕金森病患者。尚無任何療法可使患者普遍獲益。2.?非運動癥狀如上所述，非運動癥狀在很大程度上加重了帕金森病負擔，但缺乏指導治療的循證研究，超適應證范圍用藥的情況常見（表2）。許多非運動癥狀會隨著病情發(fā)展或多巴胺能治療逐漸惡化。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療后，帕金森病相關癡呆可能會略有減輕，但根據國際帕金森病和運動障礙學會進行的循證審核，只有利斯的明被列為臨床有用藥物。抑郁癥和焦慮癥可使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑或較少使用的多巴胺受體激動劑進行治療，但要注意藥物相互作用和可能出現的5-羥色胺綜合征。幻覺和妄想等精神癥狀可使用pimavanserin或非典型抗精神病藥物（氯氮平或喹硫平）治療。不應使用其他多巴胺D2受體阻斷性抗精神病藥物，因為它們會加重帕金森病。認知行為療法和心理咨詢是控制精神癥狀的有效非藥物療法。表2.?非運動癥狀的治療所列藥物在美國均為處方藥，并已獲得美國FDA批準，其中只有一種是非處方藥。尚無仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。REM表示快速眼動。包括直立性低血壓在內的自主神經癥狀可通過增加液體攝入量、增加食鹽攝入量、穿壓力襪和服用升高血壓藥物（如氟氫可的松、米多君或屈昔多巴）進行緩解。疼痛通常是由多種因素引起，可通過優(yōu)化多巴胺能療法進行控制，但目前仍亟需支持帕金森病患者疼痛治療的證據。流涎可通過舌下滴阿托品滴劑或唾液腺注射肉毒桿菌毒素進行控制。便秘可通過增加膳食纖維、服用軟便劑或輕瀉藥進行控制。睡眠中斷或REM睡眠行為障礙可通過認知行為療法、褪黑激素或小劑量氯硝西泮進行緩解。外科治療腦深部刺激（DBS）療法需要在顱內放置細導線（腦部一側或兩側），通常放置在丘腦下核或蒼白球，并通過延長導線連接到放置在鎖骨下區(qū)域皮下的神經刺激器。通過導聯發(fā)送的電刺激可進行調節(jié)和定制，以針對患者具體癥狀進行長期治療。DBS發(fā)揮效應的機制尚不清楚，但目前認為部分原因是基底神經節(jié)的異常功能回路受到干擾，而這些回路是該疾病主要運動癥狀的罪魁禍首。確定患者是否適合DBS、植入系統(tǒng)、治療患者和管理設備通常在?？浦行倪M行。大多數接受DBS治療的患者有藥物控制效果不佳的運動波動，因此需要進行手術治療。DBS可改善患者生活質量，緩解運動波動（開期平均增幅，每天3~4小時）和不用藥時的癥狀（不用藥時UPDRSIII[統(tǒng)一帕金森氏病評定量表，第III部分]評分平均改善30%~50%）；還可減少用藥量（劑量平均降幅，50%）（尤其是以最佳改善患者癥狀為目的優(yōu)化刺激參數設定，并對丘腦下核進行刺激時），減少用藥量通常發(fā)生在術后3~6個月內。鑒于現代手術的手術風險（如卒中和感染）很低且效果良好，因此DBS已被批準在運動波動開始出現時使用。對運動波動的益處可持續(xù)長達15年。帕金森病的大多數非運動癥狀（認知障礙、情緒變化、情感淡漠和自主神經癥狀）和一些運動癥狀（平衡受損和步態(tài)凍結）通常不會因DBS治療而改善，但未來的神經調控策略可能可以更好地解決這些癥狀。DBS的潛在并發(fā)癥包括運動障礙以及言語、步態(tài)和平衡能力惡化。在極少數情況下，超出目標范圍的刺激會導致情緒、認知或行為改變，而這些變化通常可通過改變DBS程序設定來改變。使用加熱探針的直接毀損術（單側丘腦切開術或蒼白球切開術）現在只在極少數病例中使用。針對一側丘腦腹中間核的MRI引導下高頻聚焦超聲無切口毀損術正越來越多地用于治療帕金森病患者的震顫，但該方法的長期獲益可能有限，而且不能治療帕金森病的其他癥狀。目前也正在探索將超聲應用于蒼白球和丘腦下核目標區(qū)域。既往應用和正在應用的基因療法包括將基因介導的病毒載體立體定向灌注到殼核或黑質，以促進神經營養(yǎng)因子（膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子和neurturin）的生成；將γ-氨基丁酸灌注到丘腦下核，以改變運動回路；或將芳香族l-氨基酸脫羧酶灌注到殼核，以增加多巴胺合成。迄今為止，這些療法尚未獲得監(jiān)管部門批準。盡管之前多巴胺生成細胞移植到殼核的努力產生了令人失望的結果，但使用源自人類誘導多能干細胞的細胞、同種異體細胞和源自人類胚胎干細胞的細胞系的新方法仍在開發(fā)中。這些方法的關注點是通過一次外科手術改善運動癥狀，減輕用藥負擔，但面臨著安全性、可行性和效果尚未得到證實這一挑戰(zhàn)。未來方向帕金森病預防仍然是研究重點。有必要努力解決目前在不同性別、人種、族群、經濟狀況和地區(qū)人群之間存在的不平等，并在全球范圍內減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式行為。檢測基因改變（尤其是對未經過充分研究的人群進行檢測）將給我們帶來新認識。包括遠程醫(yī)療在內的技術進步可以提高醫(yī)療服務可及性，而人工智能、數字化評估、可穿戴設備和虛擬現實技術有朝一日可能會改進疾病篩查、監(jiān)測和治療。異常α-突觸核蛋白的生物標志物有助于鑒別臨床界定的帕金森病、路易體癡呆或REM睡眠行為障礙患者與健康對照及其他神經系統(tǒng)疾病患者，具有較高靈敏度和特異性；這些標志物也可在單純嗅覺減退患者中檢測到。檢測α-突觸核蛋白可能有助于早期發(fā)現神經元α-突觸核蛋白疾病，這將為早期干預提供途徑，并為精準醫(yī)療奠定基礎。結論帕金森病會導致進行性運動和非運動癥狀及體征。過去二十年間，在確定導致患病風險的基因變異、確定不同表型和病理表現、明確生物標志物特征、改進內外科治療以及重新重視生活方式等方面取得了進展，從而為帕金森病患者建立了旨在實現個體化治療、減輕癥狀和提高生活質量的框架。參考文獻TannerCM,andOstremJL.Parkinson’sdisease.NEnglJMed2024;391:442-452.

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是世界第二大中樞神經退行性疾病，在中老年人群中較常見，主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢障礙。這些運動癥狀與中腦的多巴胺（dopamine，DA）能神經元丟失密切相關。目前，左旋多巴（L-dopa）仍然是PD藥物治療的金標準，其可以有效補充PD患者體內的DA水平。PD早期，患者服用左旋多巴效果顯著，因為DA能神經元能夠有效儲存外源性DA并調節(jié)其釋放，維持紋狀體內DA受體（dopaminereceptor，DAR）的生理功能。然而，長期服用左旋多巴會出現左旋多巴誘導的異動癥（levodopa-induceddyskinesia，LID）。國外研究報道，接受左旋多巴治療10年后，80%-90%的患者會出現LID。隨著病情的發(fā)展，左旋多巴使用劑量的增加進一步加劇LID，嚴重降低患者的生活質量。文中旨在探討左旋多巴誘導LID的病理生理機制，就目前國內外正在進行臨床前研究或臨床試驗的治療方法進行綜述，希望能為臨床工作提供一些指導。01LID的流行病學PD患者在應用左旋多巴3-5年后開始出現LID，隨著使用左旋多巴劑量的增加，相關癥狀也會進一步加重，提示左旋多巴是導致LID的直接原因。然而，一項研究（2014）表明LID與PD疾病進展的關系更為密切。另一項研究（2010）也顯示，1期或1.5期PD患者沒有運動并發(fā)癥，而4期或5期患者中有60%出現LID，該研究支持LID的發(fā)病率隨病情加重而增加的觀點。此外，還有研究發(fā)現，左旋多巴可能會以多種方式影響LID的表現，包括給藥制劑的類型和作用模式。LID的另一個主要發(fā)病風險因素是PD的發(fā)病年齡。有研究發(fā)現，年輕患者發(fā)生LID的風險更大，在40-49歲的PD患者中，服用左旋多巴5年后，有70%出現LID；而在50-59歲的PD患者中，有42%出現LID。與男性比較，女性更容易發(fā)生LID。此外，體重較輕和病程中體重減輕患者也會增加LID的風險。02LID的類型及臨床表現按照與左旋多巴效果時項的關系，LID主要分為3種類型：分別是劑峰異動（peak-dosedyskinesia，PDSK）、雙相異動（diphasicdyskinesia，DDSK）以及“關期”肌張力障礙（off-perioddystonia）。一般而言，左旋多巴誘發(fā)的LID從最初受PD影響的一側開始，表現為舞蹈樣動作、肌陣攣、靜坐不能、肌張力障礙，等。舞蹈癥和肌張力障礙通常出現在面部、口腔、軀干和四肢，而其他類型則多見于手足。此外，舞蹈癥主要表現為不自主運動，特征是無目的、無節(jié)律且生硬；肌張力障礙主要表現為肌肉持續(xù)性收縮；肌陣攣是指全身一塊肌肉或一組肌肉突然抽搐或抽動。PDSK是LID的最主要形式，75%-80%的患者會出現相關表現。PDSK發(fā)生在左旋多巴血藥濃度峰值時，主要特征表現為舞蹈樣運動，但也可能出現四肢、軀干或口面部肌肉的肌張力障礙。雖然通過減少左旋多巴劑量可以緩解癥狀，但是既要保證左旋多巴治療效果，又要避免產生異動，兩者之間的平衡難以掌握。DDSK多出現在左旋多巴的血藥濃度出現波動時，主要表現為肌張力障礙，加大劑量可以改善癥狀?！瓣P期”肌張力障礙通常發(fā)生在左旋多巴血藥濃度水平最低的時候。由于患者夜間通常不服藥，因此常在早晨清醒時，體內左旋多巴的血藥濃度降至最低，這類LID大多發(fā)生在清晨，表現為最初受PD影響的一側腳內翻或同側腳趾向下卷曲，對左旋多巴反應良好。值得注意的是，早發(fā)性PD患者也會出現類似癥狀，臨床醫(yī)生需要將其與LID進行區(qū)分。03LID的病理生理機制當大腦功能正常時，DA通過DA1型受體（D1R）刺激直接通路，并通過DA2型受體（D2R）抑制間接通路。PD患者中，直接和間接通路之間存在不平衡，內側蒼白球（globuspallidusinternus，GPi）過度活躍，抑制了丘腦運動，進而限制了相應運動區(qū)的活動。此時，多巴胺轉運體（dopaminetransporter，DAT）從左旋多巴中攝取外源性DA并將其儲存在突觸前小泡中。因此，PD患者早期在接受左旋多巴治療時，突觸間隙中的DA水平相對穩(wěn)定，治療效果較好；隨著疾病進入晚期階段，DA能神經元和DAT的嚴重丟失會導致其儲存DA的能力喪失。當患者服用左旋多巴時，突觸間隙中的DA濃度明顯增加，進而誘導LID的發(fā)生。此外，LID的產生機制還與DAR受到的脈沖式刺激、非DA能神經遞質的異常改變、皮質-紋狀體突觸可塑性變化密切相關。3.1DAR水平受到脈沖式刺激與LID的發(fā)生密切相關患者接受左旋多巴治療時，其紋狀體中DAR的水平會發(fā)生變化。研究表明，在出現LID的靈長類動物模型中，可以觀察到紋狀體中D1R的密度增加，而D2R的水平并沒有發(fā)生一致變化。表明D1R參與了運動障礙的發(fā)生，而D2R對其病理影響可能較小。研究發(fā)現，DAR的脈沖式刺激是LID發(fā)生的主要機制。在非PD患者的大腦中，紋狀體DAR是持續(xù)激活的，而在給PD患者注射左旋多巴后，由于左旋多巴的半衰期較短，會出現脈沖式刺激，進而改變基底節(jié)的輸出，導致最常見的LID形式出現，即PDSK。簡單來說，在PD早期階段，剩余的DA能神經元會儲存來自左旋多巴帶來的過量的外源性DA，大腦中DA水平可以保持穩(wěn)定。隨著病情的發(fā)展和DA能神經元的不斷喪失，DA不再能正常儲存和釋放，出現波動性釋放，最終大腦中DA水平與血漿中左旋多巴的濃度相對應，對異常變化的DAR產生脈沖式刺激，導致患者出現癥狀的波動。3.2非DA能神經遞質的異常改變對LID的影響正常情況下，左旋多巴在黑質DA能神經元脫羧為DA，隨后由DAT轉運至突觸小泡，并儲存在那里。DA釋放到突觸間隙受到D2R和DAT的調節(jié)。然而，外源性左旋多巴可能會在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）神經元末梢和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）能神經末梢發(fā)生代謝。雖然5-HT神經元末梢能夠將左旋多巴轉化為DA，并釋放DA，但由于其缺乏D2R和DAT，5-HT神經元不能調節(jié)DA的釋放。隨著PD的進展和DA神經元的不斷死亡，紋狀體的DA會從5-HT神經元末梢錯誤釋放，誘導產生LID。研究發(fā)現，5-HT神經元突觸被破壞后，LID會被阻斷，抑制5-HT的攝取可以改善LID。NE能神經末梢也有類似的作用，它們表達氨基酸脫羧酶（aminoaciddecarboxylase，AADC），可將左旋多巴轉化為DA，導致紋狀體中DA水平的波動性變化。此外，有研究支持谷氨酸（glutamicacid，Glu）傳遞在LID發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。不管是LID患者的尸檢或者LID動物模型中，都發(fā)現了皮質紋狀體Glu能遞質異常活躍。Glu神經遞質可通過離子型谷氨酸受體（iGluRs）和代謝型受體（mGluRs）刺激神經元。有研究提示，iGluRs中N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR）均與LID的病理有很大關系，而這兩種受體都存在于患有LID的PD患者的紋狀體中。此外，NMDAR的磷酸化狀態(tài)和亞細胞定位存在異常，也與LID的發(fā)生有關。目前，金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）是治療LID最有效的藥物，且不會影響左旋多巴的抗PD效果，這也支持了上述結論。AMPA拮抗劑雖然效果較差，但也能部分緩解LID。以上結果均提示，Glu水平升高在LID的進展中發(fā)揮作用。近年來，有研究提示阿片肽類包括β-內啡肽、腦啡肽、強啡肽也會對LID起到調節(jié)作用。動物實驗發(fā)現使用阿片受體激動劑可以減輕LID。此外，內源性大麻素（cannabinoid，CB）可與DA、Glu相互作用，調節(jié)運動功能。CB1受體在GPi內部高度表達，不管是激動劑還是拮抗劑對LID都有減輕作用。3.3皮質-紋狀體突觸可塑性變化可影響LID的發(fā)生黑質紋狀體DA能神經元的缺失可導致多種變化，其導致的突觸可塑性變化也會影響LID的發(fā)生。生理情況下，皮質-紋狀體信號通路存在雙向突觸可塑性變化，包括長時程增強（long-termpotentiation，LTP）和長時程抑制（long-termdepression，LTD），后者具有去除LTP效應的能力（即“去增強，DP”），兩者相互作用，維持穩(wěn)定的運動功能。而在LID大鼠中，皮質-紋狀體通路僅表現為單向突觸可塑性，直接通路表現為LTP，間接通路表現為LTD，導致了LID的臨床表現。此外，研究還提示LID中這種功能性的突觸可塑性改變，不僅局限于皮質-紋狀體，而是涉及整個基底節(jié)核團，且與運動、認知、學習、獎賞等功能密切相關。3.4基因型對于LID的影響也不能忽略左旋多巴會導致幾個即早基因發(fā)生快速改變，包括FosB、Arc、Zif268，并引起與LID相關的轉錄持續(xù)激活，這些基因型的改變對于LID發(fā)生發(fā)展的影響也不能忽略。研究發(fā)現，LRRK2突變會推遲LID的出現，而編碼D2R的基因TaqIA多態(tài)性會增加LID風險。此外，兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）的等位基因Val158Met也會增加LID風險。當然，這些發(fā)現還需要進一步的臨床研究驗證。04LID的治療策略4.1調整DA能給藥方式和劑量可以改善LID隨著對左旋多巴相關并發(fā)癥的理解加深，關于何時在PD患者病程中開始使用左旋多巴治療一直存在爭議。大多數學者認為，個體化治療最為穩(wěn)妥。因此，對于運動癥狀較輕、患左旋多巴相關并發(fā)癥風險較高的青年型PD患者，治療中可推遲、減少左旋多巴的使用。不過由于早期接受左旋多巴治療的患者在長期隨訪中生活質量更高，與DAR激動劑相關的不良反應更少，因此在新診斷的PD患者中推遲使用左旋多巴治療受到越來越多的質疑。一旦發(fā)生LID，需要綜合考慮多個因素，包括LID發(fā)生的時間、類型、目前使用的PD治療藥物、PD的分期以及患者的生活質量。治療的目標是盡可能保持左旋多巴的用量高于抗PD的閾值，但低于誘發(fā)LID閾值，最大限度提高患者的生活質量。不同類型的異動癥治療方法不同。PDSK是最常見的異動癥類型，可以通過調整左旋多巴的給藥方式進行治療。減少單次給藥劑量，增加給藥頻率能有效分散左旋多巴的劑量，減少患者體內左旋多巴血藥濃度的波動。此外，還可以把左旋多巴的控釋或長效制劑換成速效制劑。如果患者已經在服用B型單胺氧化酶（monoamineoxidaseB，MAO-B）或COMT抑制劑，停用這些藥物也可能有所幫助。DDSK的治療更為復雜，因為LID會在兩個時期出現：左旋多巴血藥濃度上升期和左旋多巴血藥濃度下降期。一種調整方式是減少左旋多巴的劑量，同時增加DAR激動劑的劑量。因為多巴胺受體激動劑的半衰期較左旋多巴長，在使用時血藥濃度會出現較少的波動，使得DA能刺激較左旋多巴更穩(wěn)定，同時防止左旋多巴的水平發(fā)生急劇變化。有研究證明，左旋多巴-卡比多巴腸道凝膠（LCIG）可以改善DDSK。與其他兩種類型的運動障礙比較，“關期”肌張力障礙并不常見，且治療起來相對容易。通過睡前添加長效制劑，或與COMT、MAO-B抑制劑聯合服用都可以延長左旋多巴的療效，改善癥狀。此外，還可以選擇在睡前服藥，醒來后再次服藥，從而縮短停藥時間。另外，使用長效DA激動劑也可以輔助縮短停藥時間。研究發(fā)現，使用鹽酸羅匹尼羅片治療的患者發(fā)生LID的風險明顯低于使用左旋多巴治療的患者。不過盡管對LID作用顯著，DAR激動劑的不良反應不容小覷。麥角類多巴胺受體激動劑極易引發(fā)心臟瓣膜、肺部或腹膜纖維化疾??；年輕PD患者服用這類藥物后還容易發(fā)生強迫行為或沖動控制障礙。此外，DA受體激動劑的不良反應還包括：精神癥狀，如幻覺、錯覺和妄想。除了DAR激動劑外，一些新型左旋多巴制劑也可以減輕LID的嚴重程度，包括XP21279（左旋多巴前體藥物）、CVT-301（吸入式左旋多巴）、左旋多巴/芐絲肼微球（LBM）、ND0612（左旋多巴/卡比多巴皮下給藥系統(tǒng)）和AccordionPill（卡比多巴/左旋多巴胃滯留藥物劑型）。如前所述，COMT和MAO-B抑制劑可以一定程度改善LID。COMT抑制劑，例如恩他卡朋、托卡朋，可減緩左旋多巴和DA的分解，從而減少內源性DA水平的波動，但是這類藥物只能與左旋多巴聯合使用。MAO-B抑制劑的作用類似，可減緩左旋多巴分解為DA的速度，優(yōu)點在于它們可以單藥治療。4.2非DA能藥物對LID的改善作用金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，是公認治療LID最有效的藥物。2000年的一項研究發(fā)現，服用金剛烷胺后，異常不自主運動量表（AIMS）總分降低了24%，療效顯著，且不會影響左旋多巴對PD的治療效果。此外，有研究發(fā)現，金剛烷胺在治療LID方面的療效可持續(xù)1年以上。由于金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，其療效提示基底節(jié)的Glu能輸入過度活躍與LID有關。因此，業(yè)內研究者把目光轉移到另一個與NMDA功能相關的靶點——Fyn激酶。在PD小鼠模型中，通過RNA干擾療法減少FynmRNA，可有效預防LID，未來或許可以為預防LID的發(fā)生提供新的干預靶點。依托拉嗪是一種5-HT1A/B受體激動劑，在PD大鼠模型、獼猴模型上都可以觀察到LID癥狀的改善。然而，其也可能導致左旋多巴的療效略下降，這也是臨床應用的顧慮。菲帕麥唑是一種新型非選擇性α-腎上腺素受體拮抗藥，它不僅不會降低左旋多巴的作用，還能延長左旋多巴的藥效持續(xù)時間，同時顯著改善LID。不過在其他關于菲帕麥唑的研究中，美國患者中LID有所改善，但在印度患者中LID并沒有收獲同樣的效果。此外，在PD早期研究中，可以觀察到乙酰膽堿和DA的不平衡隨著病情的發(fā)展而加劇，最終導致膽堿能中間神經元過度活躍。除了對PD有療效外，毒蕈堿類拮抗劑能減輕LID，尤其是對年輕患者。然而，其不良反應明顯，包括精神錯亂、幻覺、口干、記憶障礙和尿潴留等，這些不良反應限制了藥物的進一步臨床應用。另外，煙堿受體分布在γ-氨基丁酸（GABA）能、5-HT能和Glu能中間神經元上，這意味它們能夠影響這些神經遞質的釋放，從而間接影響LID的發(fā)生和發(fā)展。研究提示，一氧化氮（NO）的過度產生也可能在LID的發(fā)生中起到一定作用。PD患者中，含神經元型NO合酶的神經元和mRNA的表達水平明顯減少。研究發(fā)現，左旋多巴與NO供體莫西多明同時應用可減輕LID的嚴重程度。此外，還有一些可用于治療LID的抗癲癇藥物，包括唑尼沙胺、托吡酯和左乙拉西坦。唑尼沙胺通過抑制丙氨酸轉氨酶的釋放、抑制MAO-B以及增加DA的合成而發(fā)揮作用。托吡酯可以減少大鼠的LID，但一項臨床研究提示托吡酯會加重LID。左乙拉西坦能減輕MPTP誘導的獼猴的LID嚴重程度。不過，抗癲癇藥物對于LID到底療效如何，仍需臨床試驗進一步驗證。氯氮平和喹硫平這兩種抗精神病藥物都曾被用于治療LID。現有研究發(fā)現，氯氮平可有效減輕LID的嚴重程度，作用機制尚不清楚，可能與其對D1、D4和或5-HT2A受體的拮抗作用相關，指南推薦將其視為有效，不過臨床中仍屬于超適應證的使用。另外，鑒于該藥物可能誘導粒細胞減少，服用過程中需要定期監(jiān)測血常規(guī)。喹硫平是一種5-HT2A拮抗劑，對LID的緩解作用微乎其微。4.3非藥物治療選擇對于從左旋多巴的治療中獲益明顯，通過藥物無法改善LID的患者，綜合評估后可以嘗試腦深部刺激（deepbrainstimulation，DBS）。DBS治療PD有兩個主要靶點：丘腦底核（STN）和內側GPi。有研究提示，針對STN-DBS可使左旋多巴用量減少50%或60%，從而緩解LID。然而，對133例患者進行的評估顯示，在不減少用藥的情況下，LID也會出現改善。另外，GPi-DBS對LID明確有直接緩解的作用。對于那些不適合接受DBS治療的患者來說，可以考慮持續(xù)皮下注射阿撲嗎啡。阿撲嗎啡是一種DAR激動劑，作用于D1R和D2R，半衰期短，見效快，可以通過注射筆定期注射或者輸注泵持續(xù)給藥。綜合來看，較DBS手術的創(chuàng)傷性更小，價格上也更經濟實惠。另外，一項臨床研究提示，對PD患者進行低頻經顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）后，患者的PDSK得到了顯著改善，并可持續(xù)24h。遺憾的是，該療法療效短暫，暫時無法用于LID的長期治療。05結論LID是PD的常見并發(fā)癥之一，其病理生理機制復雜，臨床表現多樣，治療上較為困難。在藥物的選擇上，臨床需要充分考慮LID的不同類型，在不削弱左旋多巴抗PD治療效果的前提下，從劑量、劑型、給藥頻率等多方面調整用藥。目前針對5-HT系統(tǒng)、Glu能、膽堿能等非DA能通路的藥物研究正如火如荼。不過，很多藥物雖然在動物模型研究中取得了成功，但仍需要臨床試驗進一步驗證。此外，一些新興藥物的不良反應也不可忽視。對于藥物治療無效的患者，綜合評估后，也可以考慮手術治療?？傊磥響搹腖ID的病理生理機制出發(fā)，進一步改善左旋多巴的藥效學和生物利用度，為患者提供更有效的治療。中國臨床神經科學?2024年4月第32卷第Z1期

????經顱超聲探查中腦黑質結構技術操作簡便、可重復、耗時短、無創(chuàng)、無輻射、經濟實用、患者易耐受。基于經顱超聲探查黑質在帕金森病診斷的創(chuàng)新應用，其被納入最新的中國帕金森病診斷標準。?檢查方法：1.患者平臥位（如不易移動上檢查床，亦可坐位檢查），頭分別轉向兩側。2.探頭可選擇相控陣探頭，亦可選用凸陣探頭。3.通過耳前顳窗探查低回聲蝶形中腦結構，在其內黑質區(qū)域識別是否有回聲增高區(qū)，并標記面積。??圖1：經顱超聲探查中腦黑質結構檢查體位圖2：經右側顳窗見低回聲中腦結構，彩色多普勒下大腦后動脈繞過中腦有助于識別???瑞金醫(yī)院神經內科與超聲科合作利用經顱超聲進行黑質高回聲掃查輔助診斷帕金森病，首先證實經顱黑質超聲與DAT-SPECT診斷帕金森病的一致性（91.7%），明確經顱黑質超聲早期診斷帕金森病的黑質高回聲評定標準（≥18mm2），創(chuàng)新應用經顱黑質超聲聯合嗅覺檢測提高帕金森病早期診斷正確率，同時利用經顱黑質超聲鑒別診斷帕金森病與帕金森疊加綜合征（如多系統(tǒng)萎縮）。通過經顱黑質超聲單獨及聯合診斷，將帕金森病早期診斷正確率從過去的77%提高至90%以上。圖3：顱腦超聲與分子影像SPECT診斷符合率高達91.7％，更安全、簡便、經濟?圖4：黑質異常高回聲區(qū)≥18mm2，有效輔助早期診斷PD圖5：同一患者經左右側顳窗掃查中腦結構，在雙側黑質區(qū)域可見高回聲灶??圖6：圖像局部放大下，對高回聲進行描記獲得面積大小圖7：磁共振影像融合技術有助超聲下輔助識別結構★此項檢查技術難點：經顱超聲由于頻率低，顱內結構分辨率有限。部分患者不能穿透看見顱內結構或者僅顯示部分。進而該檢查存在一定的主觀性，同一醫(yī)生不同時間獲得黑質高回聲的圖像存在差異，不易良好復制。

如果一個帕金森病患者的癥狀非常典型，這時候開始藥物治療，這樣能夠提高患者生活質量及延緩病情。怎么用藥根據患者的嚴重程度適當調整，不要太激進。規(guī)范治療需要了解以下問題，才能控制病情發(fā)展過快。帕金森病藥物治療起效慢需要加藥嗎？第一點原因是因為疾病是逐漸進展的，帕金森病目前是不能根治的，癥狀通常進行性加重。隨著疾病的發(fā)展，中腦黑質多巴胺神經元死亡越來越多，所以藥物的效果是會減退的，這個時候通常需要給患者加大藥物來進行治療。第二種原因，有可能是患者服藥的時間不對，比如服用左旋多巴之類的藥物，如果在進餐時服用會嚴重影響藥物吸收的，這種藥物要在餐前1小時服用。第三點也可能是存在胃腸功能障礙，比如患者出現胃腸蠕動減慢，藥物的吸收也是大大減少的，要注意治療胃腸的疾病，促進藥物吸收。很多的慢性病長期吃藥都有耐受性的問題，但效果下降，其實最根本的原因，還是疾病不斷進展惡化造成藥物效果下降。所以說劑量越吃越大，藥物本身的成分耐受是一個次要原因，不是根本的因素。藥物蜜月期后預防并發(fā)癥過早出現左旋多巴類藥物作為帕金森病治療領域的基礎用藥，早期臨床運用效果很好。然而，服用左旋多巴類藥物3-5年后，“開關現象”或者“異動癥”就會出現。若出現這些副作用，患者需在帕金森病關愛中心醫(yī)生指導下調整藥物類型及劑量，切勿自行換藥、加大藥量。若患者病情已經發(fā)展的很嚴重，如出現運動困難、行走無力等癥狀時，那么無論患者如何改變服藥方案，都是于事無補的。想要帕金森癥狀得到最好的控制，需要進行腦深部電刺激治療。糾正異常姿勢，增加肢體靈活性對于帕金森病的患者來說，除了規(guī)律的藥物治療以外，在日常生活中進行康復鍛煉來訓練各組肌肉的協調性，也至關重要。很多患者對日常的飲食和服藥非常重視，但是經常忽略康復訓練對帕金森病的重要作用。早期正規(guī)的帕金森病康復治療可以適當推遲一些藥物的使用，維持更久的生活自理時限。帕金森病患者不愛運動，肢體活動能力越來越差，還會出現關節(jié)疾病，肌肉僵直，動作緩慢。而能夠堅持鍛煉者，不僅能維持肢體的功能，有的還能進一步增強其靈活性。因為適當的功能鍛煉有助于保持身體的靈活性、肌肉的強健和關節(jié)的柔韌性。運動可以防止肌肉萎縮，減少肌肉的緊張和僵硬，幫助帕金森患者睡眠。鍛煉還能促進心肺血液循環(huán)，幫助減壓，給予一種控制身體狀況的成就感。所以帕金森患者可以選擇一些自己喜愛的而又容易的活動，嘗試讓這些活動成為日常生活的一部分。什么時間進行鍛煉也很重要，應該選擇充足的休息并且經過藥物治療癥狀得到很好控制的時候，開始時可能覺得困難，但只要堅持，就會從長期的鍛煉中獲益。