非常好，我會(huì)更詳細(xì)地?cái)U(kuò)展帕金森病患者體位性低血壓的應(yīng)對(duì)措施。##詳細(xì)應(yīng)對(duì)措施###1.診斷和監(jiān)測(cè)####詳細(xì)診斷流程-癥狀評(píng)估：詢(xún)問(wèn)患者是否有頭暈、眼花、乏力、視力模糊等癥狀，特別是在起立或體位變化時(shí)。-體位血壓測(cè)量：?1.患者平臥休息5分鐘后測(cè)量血壓?2.讓患者站立或坐起（如果無(wú)法站立）?3.立即測(cè)量血壓，然后在1分鐘、3分鐘和5分鐘時(shí)再次測(cè)量-24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：可以全面了解患者日常生活中的血壓變化情況。####持續(xù)監(jiān)測(cè)策略-家庭血壓監(jiān)測(cè)：教導(dǎo)患者或家屬如何正確使用家用血壓計(jì)，并記錄數(shù)據(jù)。-癥狀日記：讓患者記錄癥狀發(fā)生的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和相關(guān)活動(dòng)。-定期復(fù)查：建議每3-6個(gè)月進(jìn)行一次全面評(píng)估。###2.生活方式調(diào)整####體位變換技巧-分段起床法：?1.先在床上坐起1-2分鐘?2.將雙腿垂在床邊1-2分鐘?3.然后緩慢站起，站立1-2分鐘后再行走-抬高床頭：睡眠時(shí)將床頭抬高10-20度，有助于減少晨起時(shí)的血壓驟降。####飲食調(diào)整-增加鹽分?jǐn)z入：在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)增加鹽分?jǐn)z入，每日可增加到6-8克。-小餐多餐：避免大量進(jìn)食，改為少量多餐，減少餐后血壓下降。-咖啡因攝入：早晨飲用含咖啡因的飲料可能有助于提高血壓，但需遵醫(yī)囑。####運(yùn)動(dòng)建議-漸進(jìn)性運(yùn)動(dòng)計(jì)劃：從輕度運(yùn)動(dòng)開(kāi)始，逐漸增加強(qiáng)度和時(shí)間。-水中運(yùn)動(dòng)：游泳或水中有氧運(yùn)動(dòng)可減少體位性低血壓的影響。-臥式自行車(chē)：使用臥式自行車(chē)進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，減少體位變化帶來(lái)的影響。###3.藥物調(diào)整####抗帕金森藥物調(diào)整-劑量?jī)?yōu)化：可能需要調(diào)整左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑等藥物的劑量或給藥時(shí)間。-緩釋制劑：考慮使用緩釋制劑，以減少藥物濃度波動(dòng)導(dǎo)致的血壓變化。####升壓藥物選擇-米多君（Midodrine）：?-作用：α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可增加外周血管阻力。?-用法：通常從2.5mg，每日3次開(kāi)始，可根據(jù)需要逐漸增加至最高10mg，每日3次。?-注意：避免在睡前服用，以防臥位高血壓。-氟氫可的松（Fludrocortisone）：?-作用：增加血容量和血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性。?-用法：通常從0.1mg每日一次開(kāi)始，可根據(jù)需要逐漸增加劑量。?-注意：監(jiān)測(cè)電解質(zhì)平衡，注意水腫和低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。###4.其他輔助措施####物理方法-壓力褲或彈力襪：建議使用至少30-40mmHg壓力的彈力襪，從腳踝到大腿。-腹部束帶：使用腹部束帶可以減少腹腔血液積聚，提高回心血量。####急救措施-蹲下或交叉雙腿：當(dāng)感到即將暈厥時(shí)，立即蹲下或交叉雙腿并緊縮肌肉，可暫時(shí)提高血壓。-攜帶含鹽小食：隨身攜帶高鹽分小食，如咸餅干，在癥狀出現(xiàn)時(shí)食用。####環(huán)境調(diào)整-避免高溫環(huán)境：高溫會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張，加重低血壓，應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間處于高溫環(huán)境。-臥室溫度控制：保持臥室涼爽，可以減少夜間和清晨的癥狀。###5.心理支持-患者教育：幫助患者了解體位性低血壓的機(jī)制和管理策略，增強(qiáng)自我管理能力。-家庭支持：教育家庭成員識(shí)別癥狀和提供適當(dāng)幫助的方法。-心理咨詢(xún)：必要時(shí)提供心理咨詢(xún)，幫助患者應(yīng)對(duì)疾病帶來(lái)的心理壓力。通過(guò)這些詳細(xì)的應(yīng)對(duì)措施，可以全面管理帕金森病患者的體位性低血壓，提高患者的生活質(zhì)量和安全性。重要的是，所有治療和管理策略都應(yīng)在醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行，并根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整。

在帕金森病治療中，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間服藥是取得良好療效的前提。相比于藥物的種類(lèi)、劑量和組合，服藥時(shí)間對(duì)療效的重要性常常被帕友們忽略。服藥時(shí)間不對(duì)，療效將打折扣。對(duì)于帕金森病患者來(lái)說(shuō)，美多芭可能是他們?cè)偈煜げ贿^(guò)的藥物了。但是，美多芭的服藥時(shí)間是有講究的，這你知道嗎？其有何依據(jù)？·美多芭的用藥時(shí)間是固定的，一般是飯前1小時(shí)或飯后1.5小時(shí)服用。研究表明，左旋多巴會(huì)和中性氨基酸產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，尤其是在腸道吸收和血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)。當(dāng)進(jìn)食含高蛋白質(zhì)的食物后,會(huì)提高血漿中的中性氨基酸的濃度，干擾左旋多巴入腦的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低了左旋多巴療效。因此，美多芭的服用大有講究?！こ擞盟帟r(shí)間要與進(jìn)食相間隔外，還要與注意服用美多芭的間隔時(shí)間：早期患者服用美多芭后療效一般能維持4-6小時(shí)或以上，但隨著病情進(jìn)展，療效的維持時(shí)間縮短，每次服藥后療效維持低于4小時(shí)甚至更低。如果服藥間隔大于每次服藥后療效維持時(shí)間，將會(huì)人為地加重病情，導(dǎo)致劑末現(xiàn)象加劇。因此服用美多芭的間隔，應(yīng)是在前一次服藥療效即將消退前大約半小時(shí)即服用下一次的美多芭。這樣療效有望保持連續(xù)。但是，對(duì)于病情嚴(yán)重，藥效維持時(shí)間短的患者，不能單純的縮短間隔時(shí)間，而是要在醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)合用藥或者聯(lián)合手術(shù)干預(yù)，以避免美多芭藥量過(guò)大引起的不良反應(yīng)?？傊?，美多芭是治療帕金森病的重要藥物，但正確的服藥方式至關(guān)重要?；颊吆图覍僖欢ㄒ浞至私饷蓝喟诺睦?，遵循醫(yī)生的指導(dǎo)，采用正確的服藥方式，才能讓藥效發(fā)揮到最大，更好地控制病情，提高生活質(zhì)量。

1術(shù)前評(píng)測(cè)和定位技術(shù)DBS術(shù)前評(píng)估及患者篩選1.可穿戴設(shè)備用于客觀化DBS篩查利用可穿戴設(shè)備對(duì)帕金森?。≒D）癥狀如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等進(jìn)行連續(xù)、動(dòng)態(tài)、客觀地記錄，以便于對(duì)患者進(jìn)行DBS術(shù)前篩查，把握最佳治療時(shí)間窗（大數(shù)據(jù)搜集——機(jī)器學(xué)習(xí)——篩選程序——決策DBS手術(shù)）。2.?定量腦電圖用于篩選患者及預(yù)測(cè)療效非多巴胺能癥狀較重的患者，其EEG中慢波功率（δ和θ波）更高，認(rèn)知和精神癥狀嚴(yán)重程度與頻譜功率比（δ+θ）/（α1+α2+β）顯著正相關(guān)，患者非多巴胺能癥狀越重，α2頻帶的功能連接性越差。3.肌電圖用于評(píng)估和預(yù)測(cè)DBS療效肌電圖測(cè)量的峰值肌間一致性（Intermuscularcoherence），其強(qiáng)度與肌張力障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，是GPI-DBS治療肌張力障礙療效的候選非侵入性生物標(biāo)志物，有助于預(yù)測(cè)DBS對(duì)肌張力障礙的療效。4.多模態(tài)捕捉設(shè)備用于評(píng)價(jià)PD凍結(jié)步態(tài)（FOG）情況本中心通過(guò)對(duì)進(jìn)行DBS手術(shù)的PD患者植入皮層電極，同步記錄皮層-基底節(jié)局部場(chǎng)電位（LFP）信號(hào)，發(fā)現(xiàn)皮層-基底節(jié)間的相位-振幅耦合（PAC）是反應(yīng)FOG嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，并可以被DBS修正?；诖?，我們進(jìn)一步提出了全新的“緩沖模型”。該模型提出，DBS一方面可以通過(guò)降低基線帶寬，另一方面提高負(fù)荷閾值，從而減少FOG的發(fā)生，是首個(gè)闡述DBS治療FOG的系統(tǒng)性模型。DBS核團(tuán)定位技術(shù)1.臨床常見(jiàn)的DBS植入靶點(diǎn)根據(jù)MRI影像和術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)，通過(guò)立體定向方法精準(zhǔn)植入DBS電極，術(shù)后根據(jù)測(cè)試選擇最佳觸電，脈沖發(fā)生器產(chǎn)生適宜的刺激強(qiáng)度、脈寬和頻率，通過(guò)電刺激調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。2.DBS手術(shù)定位技術(shù)（以STN為例）得益于MRI影像和術(shù)中電生理記錄技術(shù)的進(jìn)步，兩者結(jié)合是目前STN定位的常用、經(jīng)典手段。3.DBS術(shù)前定位序列選擇STN是可視化核團(tuán)，術(shù)前準(zhǔn)確定位核團(tuán)有助于準(zhǔn)確植入電極，根據(jù)Hans等人從評(píng)分者間信度、圖像對(duì)比噪聲比和信噪比為標(biāo)準(zhǔn)比較不同磁共振序列的性能，其中T2-FLASH2D序列最優(yōu)。4.DBS術(shù)前定位新技術(shù)定量磁化率譜技術(shù)（QSM）和7T磁共振是近年來(lái)發(fā)展迅速的磁共振定位技術(shù)，可以更清晰地看到核團(tuán)及其輪廓。5.基于纖維束（DTI）治療原發(fā)性震顫（ET）的核團(tuán)定位技術(shù)DBS治療ET的核團(tuán)選擇，除了經(jīng)典的Vim核團(tuán)以外，還包含PSA/cZI、DRTt等全新定位模式。對(duì)于藥物難治性震顫，Vim-DBS可有效改善PD的震顫癥狀，并且療效長(zhǎng)期穩(wěn)定。6.基于靜息態(tài)功能磁共振的核團(tuán)選擇在2021年發(fā)表于AnnualsofNeurology的一篇文章中，通過(guò)比較STN和GPi所涉及功能網(wǎng)絡(luò)的變化，首次提出不同靶點(diǎn)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的異同點(diǎn)。其指出STN核團(tuán)可以調(diào)控更廣闊的腦網(wǎng)絡(luò)范圍。2術(shù)中植入和監(jiān)測(cè)技術(shù)術(shù)中輔助植入技術(shù)與設(shè)備1.術(shù)中電生理定位：NeuroOmega&HaGuideHaGuide主要特點(diǎn)為定位刺激位點(diǎn)、簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)記錄和實(shí)時(shí)分析、準(zhǔn)確顯示術(shù)中腦內(nèi)電極的位置、分辨STN及亞結(jié)構(gòu)的邊界。?2.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：改善運(yùn)動(dòng)癥狀術(shù)中LFP輔助定位STN核團(tuán)，并根據(jù)β震蕩繪制STN刺激地形圖，β活動(dòng)強(qiáng)的位置可能是最佳植入點(diǎn)。?3.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：情緒相關(guān)刺激位點(diǎn)STN的腹內(nèi)測(cè)區(qū)存在升高的θ-α慢波信號(hào)，該區(qū)域的刺激可能與患者術(shù)后出現(xiàn)情緒癥狀如沖動(dòng)控制障礙（ICDs）有關(guān)。?4.LFP與單神經(jīng)元放電活動(dòng)（SUA）引導(dǎo)的比較：LFP進(jìn)行術(shù)中定位可能優(yōu)于SUA在20個(gè)半球中的16個(gè)半球中，LFP與SUA信號(hào)一致，而在不一致且依據(jù)LFP定位的3個(gè)患者中，3月療效高于平均。?5.方向性電極在PD中的運(yùn)用傳統(tǒng)的DBS電極觸點(diǎn)為環(huán)形電極觸點(diǎn)，對(duì)電極周?chē)沫h(huán)形區(qū)域進(jìn)行刺激，方向性電極通過(guò)將環(huán)狀電極分割為分段電極，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同方向進(jìn)行刺激的目的。（1）提高治療窗：借助LFP中的β頻段能量選擇最優(yōu)的觸電方向，β能量最高的觸點(diǎn)通?？梢詭?lái)最優(yōu)的治療效率及最大的治療窗。（2）精準(zhǔn)化治療：進(jìn)一步將low/highbeta進(jìn)行細(xì)化，指出丘腦底核STN背前側(cè)的lowbeta活動(dòng)與僵直遲緩相關(guān)，背內(nèi)測(cè)的lowbeta活動(dòng)則與中軸癥狀相關(guān)。?6.機(jī)器人輔助DBS電極植入機(jī)器人輔助DBS電極植入經(jīng)過(guò)一代代更迭升級(jí)具有諸多優(yōu)勢(shì)，如精度高、耗時(shí)短、更安全、設(shè)備一體化等。?7.其他術(shù)中定位技術(shù)：術(shù)中MRI（iMRI）iMRI可以確定電極深入核團(tuán)的位置，作出即時(shí)校正，節(jié)省時(shí)間，避免二次手術(shù)。?8.術(shù)中定位輔助技術(shù)：術(shù)中可穿戴設(shè)備如在患者腕部放置加速器，形成閉環(huán)刺激。3術(shù)后電極重建與調(diào)控技術(shù)DBS術(shù)后精細(xì)化程控1.術(shù)后電極重建是程控的基礎(chǔ)激活組織體積（VTA）概念的提出為推斷調(diào)控參數(shù)與刺激范圍發(fā)關(guān)系變得有據(jù)可循，同時(shí)為指導(dǎo)將來(lái)多觸點(diǎn)、方向可控電極的程控提供理論依據(jù)。術(shù)后電極位置重建有助于指導(dǎo)程控觸點(diǎn)的選擇，提高程控效率和質(zhì)量。?2.基于結(jié)構(gòu)連接的STN亞區(qū)分割應(yīng)用概率纖維束追蹤算法計(jì)算STN各像素與邊緣皮層、聯(lián)絡(luò)皮層、運(yùn)動(dòng)皮層的連接強(qiáng)度，將STN分割為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)；術(shù)后電極位置與分割影像融合顯示最佳刺激觸點(diǎn)均在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)范圍以?xún)?nèi)，提示結(jié)構(gòu)連接影像具有輔助STN靶點(diǎn)定位的價(jià)值。3.低頻與變頻電刺激治療FOGSTN高頻刺激（130Hz）隨著刺激電壓的升高，F(xiàn)OG有加重傾向；低頻刺激（60Hz）隨著電壓升高或達(dá)到與高頻刺激等電量輸出時(shí)，F(xiàn)OG改善效果更好（STN短時(shí)刺激對(duì)比研究，n=13），但由于低頻刺激對(duì)震顫、僵直等癥狀改善不佳，變頻刺激能同時(shí)改善步態(tài)和震顫僵直，可能是將來(lái)的趨勢(shì)。4.遠(yuǎn)程程控實(shí)現(xiàn)患者家中看診患者植入DBS后為了能取得最佳的程控效果，還需要往返醫(yī)院與醫(yī)生進(jìn)行面對(duì)面的程控參數(shù)的調(diào)整；對(duì)于行動(dòng)不便的PD患者是很大的一個(gè)障礙，長(zhǎng)途往返風(fēng)險(xiǎn)高，來(lái)院候診時(shí)間長(zhǎng)，路上花費(fèi)高昂，遠(yuǎn)程程控技術(shù)能夠很好地解決這一問(wèn)題。5.越發(fā)精細(xì)的電極觸點(diǎn)——μDBSμDBS形成任何形狀、任何方向的電場(chǎng)，且不同于既往刺激核團(tuán)，μDBS可針對(duì)神經(jīng)纖維束刺激。6.根據(jù)局部場(chǎng)電位-biomarher實(shí)現(xiàn)閉環(huán)程控由于精細(xì)化電極的出現(xiàn)，DBS患者的術(shù)后程控將變得更加費(fèi)時(shí)、費(fèi)力。根據(jù)LFP-β活動(dòng)自動(dòng)選擇最優(yōu)觸點(diǎn)，并根據(jù)VTA評(píng)估刺激范圍，有望實(shí)現(xiàn)閉環(huán)程控。DBS未來(lái)的方向——閉環(huán)DBS1.閉環(huán)DBS在PD中的運(yùn)用aDBS系統(tǒng)記錄并分析一個(gè)或多個(gè)能放映患者臨床狀態(tài)的biomarker，并確定刺激參數(shù)是否需要調(diào)整，其被認(rèn)為是更有效的、刺激相關(guān)不良反應(yīng)更少的、更節(jié)能的。2.閉環(huán)DBS的優(yōu)勢(shì)更個(gè)體化；更適應(yīng)患者生理狀態(tài)；療效保證的前提下，刺激相關(guān)不良反應(yīng)（言語(yǔ)障礙）更少；“全局”記錄運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀；延長(zhǎng)電池壽命。3.閉環(huán)DBS的現(xiàn)狀目前，閉環(huán)設(shè)備在癲癇的治療中運(yùn)用最為成熟?；谄又掳B灶放電的反應(yīng)性神經(jīng)刺激（RNS），以及基于心率變化的反應(yīng)性VNS（AspireSR）分別在2013年和2015年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，開(kāi)始在臨床中應(yīng)用。4.PD-aDBS相關(guān)臨床研究2013—2019年發(fā)表的8篇aDBS臨床研究文章顯示：aDBS在PD中的療效不劣于或優(yōu)于cDBS，且不良反應(yīng)更少，并節(jié)省電池消耗。我們?cè)陂]環(huán)DBS方向的研究工作1.閉環(huán)DBS的信號(hào)來(lái)源：可穿戴設(shè)備及肌電圖、深部核團(tuán)神經(jīng)局部場(chǎng)電位（LFP）、皮層電信號(hào)（ECoG）。2.?STN高低頻刺激對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)皮層放電及運(yùn)動(dòng)功能的影響：在刺激STN的同時(shí)記錄皮層ECoG信號(hào)，結(jié)果顯示在靜息狀態(tài)下，高頻較低頻刺激能更好地抑制皮層beta能量；而在行走狀態(tài)下低頻較高頻刺激能更好地抑制皮層beta能量。3.帕金森、舞蹈病患者的情緒、記憶、睡眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀的LFP研究：通過(guò)設(shè)計(jì)任務(wù)范式、及使用多導(dǎo)睡眠檢測(cè)設(shè)備，從頭皮腦電（EEG）、皮層電極（ECoG）和深部電極（LFP）多位點(diǎn)分析患者在睡眠、情緒變化及認(rèn)知過(guò)程中的LFP變化。4.國(guó)產(chǎn)可感知腦深部電刺激系統(tǒng)：既往的DBS設(shè)備只能在術(shù)后短期（外掛期）記錄患者的深部腦電信息；而借助可感知腦深部電刺激系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)無(wú)線傳播腦電信號(hào)，術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年仍能采集高質(zhì)量腦電信號(hào)。展望：大數(shù)據(jù)與多中心合作的臨床研究?我國(guó)患者群龐大，DBS植入中心眾多，多中心研究是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)和必然，無(wú)論是流行病學(xué)調(diào)查還是大樣本前瞻性臨床研究都是未來(lái)合作發(fā)展的方向。未來(lái)DBS將進(jìn)入數(shù)字化、精準(zhǔn)化、個(gè)體化的時(shí)代。

引用本文陳先文,王剛,陳生弟.帕金森病藥物治療研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2024,49(05):542-547.DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003498.運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的治療帕金森病藥物治療研究進(jìn)展陳先文1，王剛2，陳生弟21安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥230022；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200025摘要目前帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）藥物治療依然是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及神經(jīng)精神癥狀、平衡步態(tài)障礙等問(wèn)題限制了很多中晚期患者的治療效果。近年來(lái)PD藥物治療領(lǐng)域也取得一些進(jìn)展。在癥狀治療方面，一批左旋多巴制劑新劑型和多巴胺受體激動(dòng)劑新劑型，新型單胺氧化酶-B和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，多種非多巴胺能藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床或即將進(jìn)入臨床。目前雖然尚無(wú)疾病修飾治療藥物在臨床使用，但一批針對(duì)不同PD發(fā)病機(jī)制靶點(diǎn)疾病修飾治療藥物正在開(kāi)展早期臨床試驗(yàn)研究，有些藥物顯示較好的應(yīng)用前景。一些已在臨床使用的藥物被再開(kāi)發(fā)用于PD治療。本文對(duì)該領(lǐng)域新進(jìn)展做一綜述。關(guān)鍵詞帕金森?。凰幬镏委煟贿M(jìn)展帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）目前依靠藥物、有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控、康復(fù)、護(hù)理等多學(xué)科綜合治療，其中藥物治療依然是最主要的治療手段。根據(jù)治療機(jī)制和目的，藥物治療可分為癥狀治療和疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）。現(xiàn)有抗PD藥物仍然以多巴胺替代治療為主，治療藥物包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、B型單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidasetypeBinhibitors，MAOB-I）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-Omethytransferaseinhibitor，COMT-I）等。多巴胺能藥物主要局限是長(zhǎng)期使用出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，對(duì)中晚期患者的吞咽障礙、姿勢(shì)平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等中軸癥狀療效不佳。此外，對(duì)認(rèn)知功能減退及神經(jīng)精神癥狀等非運(yùn)動(dòng)癥狀，目前也缺乏有效治療藥物。針對(duì)這些不足，近年來(lái)一批新型藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床上市或正在研發(fā)中[1-4]，包括部分疾病修飾治療的藥物[2-4]。本文擬就PD藥物治療領(lǐng)域最新進(jìn)展做一綜述。1多巴胺能癥狀治療藥物1.1　左旋多巴新劑型卡左雙多巴吸入劑（CVT-301）用于快速改善“關(guān)期”癥狀，吸入后（84mg）大約10min起效，30min癥狀較吸入前明顯改善，不良反應(yīng)少[5]，2018年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時(shí)補(bǔ)救用藥，歐洲2021年批準(zhǔn)上市。卡左雙多巴控釋膠囊（IPX066）含不同吸收速度的速釋顆粒和緩釋顆粒，目的是穩(wěn)定左旋多巴血濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，以克服左旋多巴半衰期較短的缺陷。與常規(guī)即釋劑型卡左雙多巴比較，IPX066使PD患者關(guān)期時(shí)間明顯縮短，在美國(guó)已批準(zhǔn)上市。?長(zhǎng)效左旋多巴制劑除已在國(guó)外上市的用于十二指腸持續(xù)灌注治療的左旋多巴腸凝膠外，還有卡左雙多巴+恩托卡朋腸凝膠正在臨床研究中[6]，其目的是對(duì)癥狀波動(dòng)有更好的改善作用?？善は鹿嘧⒔o藥的左旋多巴注射劑型（ND0612）主要用于改善癥狀波動(dòng)，Ⅱ期臨床研究顯示ND0612持續(xù)皮下灌注給藥時(shí)左旋多巴血濃度較穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)是注射局部反應(yīng)，其對(duì)癥狀波動(dòng)作用Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[7]。正在開(kāi)發(fā)中的左旋多巴劑型有一種特殊工藝制成的卡左雙多巴膠囊（accordionPill，AP-CD/LD）[8]，由不同溶解釋放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆蓋在多聚化合物薄膜上，薄膜折疊置于膠囊中，口服后膠囊在胃中溶解，薄膜展開(kāi)，在胃中停留最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)12h，藥物吸收更穩(wěn)定，作用更持久，薄膜在腸道可降解。Ⅱ期臨床研究顯示AccordionPill增加“開(kāi)期”時(shí)間，減少“關(guān)期”時(shí)間，未加重異動(dòng)癥[9]，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。正在研發(fā)階段的其他左旋多巴劑型還有IPX203、DM-1992（DepoMed）[1-3]，開(kāi)發(fā)思路都是將不同吸收速度的卡左雙多巴混合在膠囊或特殊工藝片劑中，以克服左旋多巴吸收代謝缺陷，提供穩(wěn)定的多巴胺能刺激。1.2　新型多巴胺受體激動(dòng)劑/拮抗劑及新劑型他伐帕敦（Tavapadon，PF-06649751）是一種選擇性多巴胺D1/D5受體激動(dòng)劑，Ⅱ期臨床研究顯示其對(duì)早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀有改善作用[10]，Ⅲ期臨床研究[臨床試驗(yàn)編號(hào)（NationalClinicalTrailIdentifierNumber，NCT）04223193]正在測(cè)試其對(duì)癥狀波動(dòng)的改善作用。近期不良反應(yīng)與現(xiàn)有多巴受體激動(dòng)劑類(lèi)似，長(zhǎng)期不良反應(yīng)有待觀察，從理論上推測(cè)低血壓和沖動(dòng)控制障礙等不良反應(yīng)可能會(huì)少一些。多巴受體激動(dòng)劑透皮貼劑用藥方便，作用時(shí)間長(zhǎng)，避免口服劑型吸收后第一關(guān)卡效應(yīng)，除已上市的羅替戈汀貼劑外，羅匹尼羅透皮貼劑在Ⅲ期臨床研究中顯示療效不劣于羅匹尼羅緩釋片[11]，2019年日本已批準(zhǔn)上市。羅替戈汀緩釋微球（LY03003）是國(guó)內(nèi)研發(fā)的注射劑型，由羅替戈汀和一種可降解聚合物聚己內(nèi)酰胺（polyoxazolines）組成，每周注射1次，藥物可持續(xù)作用，1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT04571164）正在測(cè)試其對(duì)早期未用藥PD患者的療效。阿撲嗎啡除皮下持續(xù)灌注劑型外，還有一種薄膜劑型（APL-130277）[12]，可舌下含服，美國(guó)FDA已在2020年批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時(shí)補(bǔ)救用藥。1項(xiàng)Ⅱb期臨床研究（NCT04435431）正在評(píng)估一種新型多巴胺D3受體拮抗劑美索培坦（mesdopetam）對(duì)PD患者異動(dòng)癥的安全性和療效，此前的臨床前研究顯示美索培坦可改善異動(dòng)癥而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀。1.3　新型MAO-B抑制劑和COMT抑制劑沙芬酰胺（safinamide）是一種可逆性MAO-B抑制劑，還能通過(guò)調(diào)節(jié)鈉、鈣離子通道通透性抑制谷氨酸釋放，是一種多靶點(diǎn)PD輔助治療藥物，與左旋多巴制劑聯(lián)用改善PD癥狀波動(dòng)[13]，國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)待上市。第一代MAO-B抑制劑司來(lái)吉蘭和第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭雖然可單藥用于早期PD患者，但療效個(gè)體差異較大，多數(shù)患者療效不足需要添加其他多巴胺能藥物，目前正在開(kāi)發(fā)一種普拉克索/雷沙吉蘭復(fù)方制劑（P2B001），2種藥物的劑量較單獨(dú)使用劑量低（普拉克索0.3mg或0.6mg，雷沙吉蘭0.75mg），希望能用于早期PD一線治療并減少不良反應(yīng)，初步臨床研究顯示P2BOO1對(duì)改善運(yùn)動(dòng)癥狀和提高生活質(zhì)量有效[14]，大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT03329508）還在進(jìn)行中。傳統(tǒng)抗癲癇藥唑尼沙胺（zonisamide）被認(rèn)為是一種多靶點(diǎn)藥物，可能有抑制MAO-B、調(diào)節(jié)多巴胺代謝及阻滯鈣通道等效應(yīng)，日本的一些臨床研究認(rèn)為唑尼沙胺對(duì)減少“關(guān)期”時(shí)間有效，已在日本被批準(zhǔn)作為左旋多巴添加治療用于改善PD癥狀波動(dòng)。COMT抑制劑主要作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用改善癥狀波動(dòng)，新一代COMT抑制劑奧皮卡朋（opicapone）半衰期較恩托卡朋長(zhǎng)，只需每日1次口服，已在國(guó)外上市[15]，國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床研究還在進(jìn)行中。至于奧皮卡朋在PD早期開(kāi)始與左旋多巴聯(lián)用能否預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，1項(xiàng)奧皮卡朋Ⅲ期臨床研究（NCT04978597）計(jì)劃在24周隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)束后開(kāi)放標(biāo)簽研究階段觀察此效應(yīng)。2非多巴胺能癥狀治療藥物2.1　谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)非選擇性N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺對(duì)異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)具有改善作用，其緩釋劑型已在國(guó)外上市[16]。AV-101（L-4-chlorokynurenin）是一種NMDA受體拮抗劑前體，在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為7-氯犬尿酸（7-chlorokynurenicacid），1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04857359）正在研究其對(duì)PD異動(dòng)癥的治療作用。多種作用于代謝型谷氨酸受體的研發(fā)新藥在臨床前研究中對(duì)PD動(dòng)物模型異動(dòng)癥有改善作用，但在臨床研究中大多效果不佳[17-18]，其中代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptors5，mGluR5）負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑dipraglurant（ADX48621）在Ⅱa期臨床試驗(yàn)中安全性較好[19]，對(duì)異動(dòng)癥似乎有一定改善效應(yīng)，目前1項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04857359）正在進(jìn)行中。2.2　5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）遞質(zhì)系統(tǒng)作用于5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的抗PD藥物主要通過(guò)靶向5-HT1A和5-HT2A受體起作用。5-HT1A受體激動(dòng)劑依托拉嗪（eltoprazine）在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中顯示對(duì)異動(dòng)癥有一定改善作用[20]，進(jìn)一步Ⅱb或Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02439203）正在進(jìn)行中。接受藥物治療PD患者，特別是中晚期患者常出現(xiàn)幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)等精神癥狀，傳統(tǒng)抗精神病藥物在改善精神癥狀的同時(shí)會(huì)帶來(lái)PD運(yùn)動(dòng)癥狀加重等不良反應(yīng)，匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A受體激動(dòng)劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺(jué)錯(cuò)覺(jué)癥狀而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀，美國(guó)在2016年批準(zhǔn)其進(jìn)入臨床。匹莫范色林對(duì)其他PD精神癥狀（如沖動(dòng)控制障礙）的治療作用有待研究。其他尚在開(kāi)發(fā)中的5-羥色胺能靶向藥物包括5-羥色氨酸（5-hydroxytrypto?phan）、丁螺環(huán)酮/佐米曲坦、沙立佐坦（sarizotan）、NLX-112等，主要研究目標(biāo)是評(píng)估其能否改善PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[1-2]。2.3　其他遞質(zhì)系統(tǒng)腺苷A2A受體對(duì)多巴胺D2受體激活有調(diào)節(jié)作用，腺苷A2A受體拮抗劑在理論上可抑制基底節(jié)間接通路活動(dòng)，有助于減輕PD癥狀波動(dòng)。腺苷A2A受體拮抗劑目前只有伊曲茶堿（istradefylline）進(jìn)入臨床[21]，2013年在日本率先上市，2019年美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于改善左旋多巴使用者的劑末現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)尚在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其他腺苷A2A受體拮抗劑在臨床研究中顯示療效不佳，或因不良終止研發(fā)。膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀在臨床小樣本研究及個(gè)案報(bào)道對(duì)PD患者凍結(jié)步態(tài)有一定效果，目前有1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估卡巴拉汀對(duì)PD步態(tài)平衡障礙的改善作用[22]，另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（CHIEF-PD研究，NCT04226248）擬評(píng)估卡巴拉汀對(duì)PD運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知功能、減少跌倒方面作用。N型膽堿受體α亞單位激動(dòng)劑AQW051在臨床前研究中對(duì)PD猴模型可增強(qiáng)左旋多巴療效并減輕異動(dòng)癥，但此效應(yīng)未能在1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)得到證實(shí)[23]。M型膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑TAK-071在動(dòng)物試驗(yàn)中可改善小鼠的注意力和復(fù)雜運(yùn)動(dòng)控制，有可能對(duì)PD步態(tài)障礙有改善作用，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04334317）以評(píng)估TAK071對(duì)PD患者步態(tài)障礙的療效。去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀及哌甲酯可增強(qiáng)注意力，用于治療注意障礙多動(dòng)綜合征。PD患者凍結(jié)步態(tài)可能與注意力下降有關(guān)，小樣本臨床觀察研究報(bào)道托莫西汀及哌甲酯對(duì)PD凍結(jié)步態(tài)有改善作用，有待大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。?舒拉諾龍（zuranolone，SAGE-217）是1種GABAA正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，原用于治療抑郁癥，小樣本探索性研究顯示對(duì)改善PD震顫有一定作用[24]，但需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。3PD疾病修飾治療藥物PD疾病修飾治療靶點(diǎn)包括多個(gè)病理?yè)p傷機(jī)制通路[3-4]，如PD相關(guān)致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein）、富含亮氨酸酪氨酸激酶2（leucinerichrepeatkinase2，LRRK2）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）相關(guān)通路，氧化應(yīng)激、線粒體損傷、鈣超載、自噬等病理?yè)p傷通路。從技術(shù)角度可分為小分子化合物、基因治療、免疫療法等。本文僅對(duì)已進(jìn)入Ⅱ期及以上階段臨床試驗(yàn)的候選PD疾病修飾治療藥物做一簡(jiǎn)介。3.1　α-突觸核蛋白靶向藥物3.1.1　α-突觸核蛋白免疫治療α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個(gè)氨基酸組成蛋白分子，生理功能不明，可能參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸和突觸傳遞調(diào)節(jié)，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用。此外，α-突觸核蛋白通過(guò)胞吞和胞吐像朊蛋白一樣在神經(jīng)細(xì)胞間傳播，造成病理?yè)p傷在不同腦區(qū)間擴(kuò)散?；诖?，清除細(xì)胞外α-突觸核蛋白有助于阻斷其在細(xì)胞間傳播，延緩PD病理發(fā)展。2種α-突觸核蛋白單抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示較好的安全性和耐受性[25-26]，可進(jìn)入腦脊液，PRX002Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進(jìn)行中，BIIB054治療PDⅡ期臨床試驗(yàn)（SPARK研究）因未達(dá)到改善運(yùn)動(dòng)癥狀這一主要終點(diǎn)目標(biāo)被終止研發(fā)。Af?fitopePD01和PD03是人工合成模擬α-突觸核蛋白部分氨基酸序列的短肽，屬于靶向α-突觸核蛋白主動(dòng)免疫治療，初步研究其具有良好安全性和耐受性[27]，準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，歐洲成立合作聯(lián)盟SYMPATH推動(dòng)α-突觸核蛋白疫苗開(kāi)發(fā)。3.1.2　抑制α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集在PD動(dòng)物模型，酪氨酸蛋白激酶Abelson（c-Abl）被激活，抑制Parkin蛋白活性，提示其可能影響α-突觸核蛋白折疊。尼羅替尼（Nilotinib）是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），已被批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病治療。1項(xiàng)納入12例PD患者的探索性研究發(fā)現(xiàn)其安全性耐受性良好，且能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)[28]。初步臨床研究顯示尼羅替尼可增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物含量，降低腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體含量，改善運(yùn)動(dòng)癥狀[29]。不過(guò)上述運(yùn)動(dòng)癥狀改善及腦脊液代謝物指標(biāo)研究結(jié)果沒(méi)有在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究得到證實(shí)[30]。UCB0599（NPT200-11）是1種可透過(guò)血腦屏障的口服小分子化合物，可抑制α突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊聚集。在臨床前研究中，長(zhǎng)期服用UCB0599α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集減少，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平得到逆轉(zhuǎn)，與PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能得到改善[31]。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在健康被試和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好[32]，目前1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT04658186）正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估其對(duì)PD運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能及多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體功能影像的影響。3.2　葡萄糖腦苷脂靶向藥物GBA是一種溶酶體酶，催化葡萄糖腦苷脂水解為神經(jīng)酰胺和葡萄糖。GBA基因變異可導(dǎo)致戈謝病或PD。與GBA基因變異有關(guān)的PD患者葡萄糖腦苷脂在腦內(nèi)神經(jīng)元聚集，使溶酶體活性下降，線粒體自噬受阻，具有神經(jīng)毒性α-突觸核蛋白寡聚體形成，促進(jìn)PD發(fā)病和病情發(fā)展。與一般原發(fā)性PD比較，GBA基因突變相關(guān)PD進(jìn)展速度更快、更易發(fā)生認(rèn)知損害。增加GBA活性或抑制葡萄糖腦苷脂合成可能有助于延緩PD病情進(jìn)展。氨溴索（ambroxl）是一種化痰藥物，也是一種GBA分子伴侶（chaperone），在GBA突變細(xì)胞模型氨溴索可增強(qiáng)GBA活性和溶酶體功能。在非隨機(jī)無(wú)對(duì)照AiM-PD研究中，氨溴索被認(rèn)為對(duì)伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運(yùn)動(dòng)功能[33]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT05778617）正在評(píng)估氨溴索對(duì)PD患者認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能的改善作用。LTI-291是一種GBA變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)GBA活性，Ⅱ期臨床研究顯示GBA突變相關(guān)PD患者對(duì)其耐受性良好，血及腦脊液GBA活性提高[34]，其臨床治療效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。PR001A是利用腺相關(guān)病毒載體表達(dá)GBA1基因治療藥物[35]，需要鞘內(nèi)注射。1項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)正在GBA基因變異PD患者評(píng)估其安全性和腦內(nèi)表達(dá)能力。葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase，GCS）是合成葡糖腦苷脂的關(guān)鍵酶，臨床前研究發(fā)現(xiàn)用GCS抑制劑可減少α-突觸核蛋白模型小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積聚，改善記憶缺陷，提示GCS抑制劑有可能延緩疾病進(jìn)展。1項(xiàng)GCS抑制劑文魯司他（venglus?tat，GZ/SAR402671）治療PD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神經(jīng)酰胺的含量，但未達(dá)到主要終點(diǎn)（MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ評(píng)分改善）[36]。3.3　神經(jīng)保護(hù)治療藥物3.3.1　胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復(fù)和突觸傳遞中起著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性疾病與異常胰島素信號(hào)有關(guān)。降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑在阿爾茨海默病動(dòng)物模型和PD動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)線粒體功能、促進(jìn)自噬、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)、促進(jìn)聚集蛋白清除有關(guān)。1項(xiàng)GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽（exenatide）治療PDⅡ期臨床研究顯示艾塞那肽可改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀，并在DAT顯像研究中顯示可能具有延緩黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)變性的效應(yīng)[37]。有Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究（NCT04232969）正在評(píng)估其對(duì)PD的疾病修飾治療作用。其他GLP-1受體激動(dòng)劑治療PD的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，包括司美格魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、LNY01和一種艾塞那肽緩釋劑（PT320）。3.3.2　Sigma-1受體激動(dòng)劑Sigma-1受體是1種分子伴侶蛋白，廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，主要位于線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)各種受體和離子通道的表達(dá)和活性。激活Sigma-1受體具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子級(jí)聯(lián)反應(yīng)、抗炎、提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。Sigma-1受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)自噬、增加蛋白酶體降解能力，被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)變性疾病特別是帕金森病癡呆可能具有治療作用。1項(xiàng)評(píng)估Sigma-1受體激動(dòng)劑布拉卡美新（blarcamesine，ANAVEX2-73）對(duì)帕金森病癡呆治療作用的Ⅱ期臨床研究（NCT03774459）顯示其具有較好的安全性和耐受性，且達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，Anavex公司正在計(jì)劃進(jìn)一步臨床研究。3.3.3　抗氧化應(yīng)激藥物抗氧化應(yīng)激藥物鐵螯合劑：帕金森病黑質(zhì)等腦區(qū)有過(guò)量鐵沉積，鐵離子加重氧化應(yīng)激損傷及脂質(zhì)過(guò)氧化，鐵螯合劑可減少游離鐵，可能對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用。1項(xiàng)小樣本Ⅱ期臨床研究顯示鐵螯合劑去鐵酮（deferiprone）可改善早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀并減少齒狀核和尾狀核鐵含量[38]。1項(xiàng)評(píng)價(jià)去鐵酮對(duì)PD療效的Ⅱ期臨床研究（FAIRPARK-Ⅱ研究）結(jié)果顯示去鐵酮雖然可減少腦內(nèi)鐵含量，但對(duì)改善PD患者臨床癥狀有負(fù)面影響[39]。?輔酶Q10類(lèi)似物：艾地苯醌（idebenone）是一種輔酶Q10類(lèi)似藥物，也具有抗氧化作用，在PD動(dòng)物模型可保護(hù)神經(jīng)元，改善運(yùn)動(dòng)功能。國(guó)內(nèi)有3個(gè)單位正在開(kāi)展相關(guān)臨床研究，其中2項(xiàng)臨床研究分別評(píng)估艾地苯醌對(duì)前驅(qū)期PD向PD轉(zhuǎn)化（SEASEiPPD研究，NCT04152655），快動(dòng)眼睡眠行為異?；颊呦蛲挥|核蛋白病轉(zhuǎn)化的影響（EITRS研究，NCT04534023），還有一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)艾地苯醌對(duì)早期PD運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響（ITEP研究，NCT03727295）。肌苷：尿酸被認(rèn)為具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸人群PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，盡管高尿酸會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)和腎結(jié)石。肌苷是一種尿酸前體，SURE-PD研究發(fā)現(xiàn)肌苷可提高PD患者血尿酸水平，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用[40]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究評(píng)估了肌苷對(duì)早期PD的疾病修飾治療作用（SURE-PD3研究），但未獲得陽(yáng)性結(jié)果[41]。?髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）抑制劑：MPO促進(jìn)氧自由基生成，在PD患者神經(jīng)變性腦區(qū)MPO表達(dá)增加，抑制MPO可能會(huì)減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究通過(guò)11C-PBR28PET成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)MPO抑制劑verdipersta（tAZD3241）可減少PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活[42]。尚未見(jiàn)對(duì)AZD3241進(jìn)一步應(yīng)用于PD神經(jīng)保護(hù)治療的臨床研究計(jì)劃公布。3.3.4　其他神經(jīng)保護(hù)治療藥物PD腦內(nèi)和外周都有異常炎性細(xì)胞激活和細(xì)胞因子表達(dá)，炎性機(jī)制和免疫異常在PD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)使用非甾體抗炎藥（如布洛芬）的人群PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[43]，還有1項(xiàng)基于社區(qū)人群的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素）的人群發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)也降低[44]，提示抗炎藥物和免疫抑制劑可能對(duì)PD具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究計(jì)劃評(píng)估硫唑嘌呤對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善作用[45]。二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道拮抗劑，能減少細(xì)胞漿和線粒體鈣濃度，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，一些流行病學(xué)調(diào)查顯示這類(lèi)藥物能降低PD風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了鈣離子通道拮抗劑伊沙地平（isradipine）對(duì)PD進(jìn)展的影響，結(jié)果顯示無(wú)效[46]。?他汀類(lèi)藥物除降脂作用外，還被認(rèn)為有抗炎抗氧化作用，能減少PD細(xì)胞模型細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集，因此對(duì)PD可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)臨床研究顯示使用洛伐他汀的早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展速度較慢，似乎能延緩病情進(jìn)展[47]。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02787590）擬評(píng)估辛伐他汀對(duì)PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用。線粒體功能障礙是PD重要病理?yè)p傷機(jī)制，也是一個(gè)有潛力的疾病修飾治療靶點(diǎn)。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是一種在臨床使用多年的肝病治療藥物，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)線粒體功能有改善作用，1項(xiàng)評(píng)估UDCA對(duì)PD患者線粒體功能及運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展影響的Ⅱ期臨床研究（NCT03840005）正在進(jìn)行中。降糖藥吡格列酮是高選擇性的激動(dòng)過(guò)氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ（PPAR-γ）激動(dòng)劑，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)胰島素敏感組織代謝活動(dòng)，能幫助恢復(fù)線粒體功能，但1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估吡格列酮延緩PD進(jìn)展的作用沒(méi)有獲得陽(yáng)性結(jié)果[48]。4結(jié)語(yǔ)藥物治療仍然是PD最主要的治療手段，目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國(guó)外上市或正在臨床試驗(yàn)中，而老藥新用則成為一種開(kāi)發(fā)抗PD藥物的捷徑。疾病修飾治療一直是PD治療的短板，目前有多種新藥處在早期臨床研究階段。需要強(qiáng)調(diào)，以往不少在臨床前研究中顯示具有疾病修飾作用的藥物在臨床試驗(yàn)中未獲得成功，分析其原因可能與選擇的藥物作用靶點(diǎn)缺乏特異性，研究對(duì)象篩選標(biāo)準(zhǔn)粗糙，研究終點(diǎn)指標(biāo)不恰當(dāng)，缺乏客觀精準(zhǔn)地評(píng)估病情及其進(jìn)展的技術(shù)手段等因素有關(guān)。今后的需要改進(jìn)研究方法和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如對(duì)研究對(duì)象細(xì)致分層，根據(jù)藥物作用機(jī)制確定研究對(duì)象篩選標(biāo)準(zhǔn)（臨床表型、基因型、病程等），研究終點(diǎn)指標(biāo)需要盡可能客觀可量化。隨著PD發(fā)病機(jī)制研究的深入，還有可穿戴設(shè)備、人工智能技術(shù)、PD特異分子標(biāo)志顯像等技術(shù)的發(fā)展，將有助于疾病修飾治療藥物研究治療靶點(diǎn)的優(yōu)化以及病情評(píng)估手段精準(zhǔn)化，有希望在不久的將來(lái)取得突破。

美多芭是由芐絲肼和左旋多巴等成分制作而成的復(fù)方制劑，是治療帕金森病的常用藥，與其他治療藥物不同，帕金森病患者在服用美多芭時(shí)需要先確定自己屬于初始治療還是維持療法，然后才能根據(jù)不同的治療情況來(lái)調(diào)整藥量。服用美多芭的時(shí)候要遵循這些原則（1）從小劑量開(kāi)始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；（2）個(gè)體化治療方案；（3）不盲目加藥，不突然停藥，需終生服藥；（4）單藥治療效果不理想應(yīng)適當(dāng)聯(lián)合用藥。服用左旋多巴的小訣竅（1）適宜空腹服用。此藥如果與蛋白質(zhì)共同進(jìn)食會(huì)使藥效大打折扣，因此建議在餐前一小時(shí)或餐后一個(gè)半小時(shí)服用。（2）不建議在服藥期間喝牛奶或進(jìn)食其他含蛋白質(zhì)的食物。不少老人家早餐有喝牛奶的習(xí)慣，但牛奶含蛋白質(zhì)也會(huì)影響藥效。美多芭用法用量：1、在初期治療階段，首次推薦劑量是美多芭每次半片至1片，每日3次。（每天合計(jì)用量為1.5片—3片）。這個(gè)階段具體多長(zhǎng)時(shí)間尚不明確，一般理解應(yīng)該是幾周，一個(gè)月內(nèi)甚至更短。2、第二階段：每周的日服量增加半片-1片，直至達(dá)到適合病人的治療量為止。第二階段就是讓患者自己摸索適合自己的用量。注意事項(xiàng)：①癥狀明顯減輕才叫“適合病人的治療量”；②如何找到患者每天的合適用量（說(shuō)明書(shū)沒(méi)說(shuō)幾片合適，因人因病情而異）最大劑量為每天4片，如果帕金森病患者想服用更多的美多芭來(lái)調(diào)理身體，那么就需要在醫(yī)生的確定下才能服用。如您在左旋多巴治療過(guò)程中出現(xiàn)以下情況：癥狀波動(dòng)（包括療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、凍結(jié)現(xiàn)象等三種形式）、運(yùn)動(dòng)障礙（又稱(chēng)異動(dòng)癥，常表現(xiàn)為類(lèi)舞蹈-手足徐動(dòng)癥不自主運(yùn)動(dòng)或單調(diào)刻板不自主動(dòng)作等）、精神癥狀等，考慮可能出現(xiàn)左旋多巴副作用，請(qǐng)您及時(shí)就診或聯(lián)系您的主治醫(yī)生進(jìn)行調(diào)整左旋多巴用量。

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，全球帕金森病的患者數(shù)已從250萬(wàn)增至610萬(wàn)，隨著世界人口的老齡化和壽命延長(zhǎng)，預(yù)計(jì)這一數(shù)字還將繼續(xù)增加。目前普遍認(rèn)為，帕金森病存在診斷前階段，可以分為臨床前期和前驅(qū)期，在此背景下，我們可以更好地定義帕金森病的危險(xiǎn)因素和前驅(qū)期標(biāo)志，以更好地理解帕金森病發(fā)病機(jī)制全貌。已知可增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)包括遺傳因素、暴露于殺蟲(chóng)劑、過(guò)高乳制品攝入量以及創(chuàng)傷性腦損傷等。有氧運(yùn)動(dòng)、積極活躍的生活方式、高血清尿酸、咖啡因攝入、接觸煙草、非甾體抗炎藥和鈣通道阻滯劑，以及地中海飲食和MIND飲食等可以降低帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)，有可能在帕金森病的臨床前期就發(fā)現(xiàn)該疾病，并在癥狀出現(xiàn)之前采取神經(jīng)保護(hù)性干預(yù)措施。目前合理的帕金森病一級(jí)預(yù)防干預(yù)措施是有氧運(yùn)動(dòng)，這同時(shí)是多種慢性疾病有效預(yù)防措施。

帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是一種多發(fā)于中老年人群，以運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病，屬于運(yùn)動(dòng)障礙疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病。小知識(shí)在19世紀(jì)初，一位名叫JamesParkinson（詹姆斯·帕金森）的英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的癥狀，如顫抖、僵硬和運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等癥狀。1817年，他在《關(guān)于震顫麻痹的研究》（AnEssayontheShakingPalsy）一文中第一次對(duì)這種疾病進(jìn)行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對(duì)這種疾病進(jìn)行命名。1997年，歐洲帕金森病聯(lián)合會(huì)將他的生日，即每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”。在全球范圍內(nèi)，有數(shù)百萬(wàn)人患有帕金森病，相關(guān)的診斷和治療需要耗費(fèi)大量醫(yī)療資源?，F(xiàn)在，人工智能有望為醫(yī)生們分憂。“手抖”=帕金森？并不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，帕金森病的主要發(fā)病原因和大腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體以及黑質(zhì)紋狀體的病變有關(guān)，其最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine,DA）能神經(jīng)元變性死亡，但導(dǎo)致帕金森病這一病理改變的確切病因尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、還有神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素均可能參與這一改變。多巴胺是大腦中含量豐富的兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，對(duì)于控制肌肉動(dòng)作、情緒和行為等方面的正常功能至關(guān)重要。它就像一個(gè)傳遞信號(hào)的信號(hào)兵，負(fù)責(zé)把神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準(zhǔn)確的傳遞給肌肉，指揮肌肉的運(yùn)動(dòng)，因此臨床上缺少多巴胺的患者會(huì)失去控制肌肉的能力。多巴胺細(xì)胞，即合成并釋放多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞，它們會(huì)分泌黑色素，因此解剖時(shí)多巴胺細(xì)胞集中的區(qū)域是黑色的，稱(chēng)“黑質(zhì)”。黑質(zhì)是大腦中一個(gè)很小的區(qū)域，但對(duì)于控制運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)動(dòng)作的重要性不容小覷。而帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致多巴胺能水平下降。沒(méi)有了多巴胺，黑質(zhì)區(qū)域無(wú)法向其他大腦區(qū)域傳遞正常的信號(hào)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能受損，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。此外，多巴胺被認(rèn)為與人類(lèi)的獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)，當(dāng)大腦分泌多巴胺，能夠讓人處于一種即時(shí)的滿足狀態(tài)。多巴胺缺乏會(huì)導(dǎo)致患者情緒低落、興奮性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁癥狀。圖1帕金森患者與正常人中腦切片對(duì)比圖2帕金森患者與正常人神經(jīng)元傳遞對(duì)比很多人認(rèn)為帕金森病就是“手抖病”，這個(gè)看法并不準(zhǔn)確：不見(jiàn)得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特發(fā)性震顫、老年性震顫、腦炎、甲亢、頸椎壓迫等都會(huì)出現(xiàn)手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心癥狀，有的患者甚至根本沒(méi)有手抖這個(gè)癥狀。帕金森患者在早期可以無(wú)任何癥狀，或者誤認(rèn)為是老年人的正?，F(xiàn)象（如動(dòng)作緩慢、肢體抖動(dòng)、行走不穩(wěn)等），只有當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元減少到一定程度時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)比較典型的運(yùn)動(dòng)癥狀。靜止性震顫：約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側(cè)上肢遠(yuǎn)端，靜止時(shí)出現(xiàn)或明顯，隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止，精神緊張時(shí)加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時(shí)加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢(shì)性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經(jīng)常抖動(dòng)，越是放著不動(dòng)越抖得厲害，干活拿東西的時(shí)候反倒不抖了。遇到生人或激動(dòng)的時(shí)候也抖得厲害，睡著了就不抖了?！奔?qiáng)直：檢查者活動(dòng)患者的肢體、頸部或軀干時(shí)可覺(jué)察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點(diǎn)，類(lèi)似彎曲軟鉛管的感覺(jué)，故稱(chēng)為“鉛管樣強(qiáng)直”。患者合并有肢體震顫時(shí)，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪，故稱(chēng)“齒輪樣強(qiáng)直”?；颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?！痹诩膊〉脑缙冢袝r(shí)肌強(qiáng)直不易察覺(jué)到，此時(shí)可讓患者主動(dòng)活動(dòng)一側(cè)肢體，被動(dòng)活動(dòng)的患側(cè)肢體肌張力會(huì)增加。運(yùn)動(dòng)遲緩：指動(dòng)作變慢，始動(dòng)困難，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)喪失?；颊叩倪\(yùn)動(dòng)幅度會(huì)減少，尤其是重復(fù)運(yùn)動(dòng)時(shí)。根據(jù)受累部位的不同運(yùn)動(dòng)遲緩可表現(xiàn)在多個(gè)方面。面部表情動(dòng)作減少，瞬目減少稱(chēng)為面具臉。說(shuō)話聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫(xiě)字可變慢變小，稱(chēng)為“小寫(xiě)征”。洗漱、穿衣和其他精細(xì)動(dòng)作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動(dòng)幅度會(huì)逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動(dòng)吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運(yùn)動(dòng)遲緩誤認(rèn)為是無(wú)力。姿勢(shì)步態(tài)障礙：姿勢(shì)反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走時(shí)常常會(huì)越走越快，不易止步，稱(chēng)為慌張步態(tài)?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經(jīng)常越走越快，止不住步?！蓖砥谂两鹕』颊呖沙霈F(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時(shí)突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無(wú)法再次啟動(dòng)。凍結(jié)現(xiàn)象常見(jiàn)于開(kāi)始行走時(shí)（始動(dòng)困難）、轉(zhuǎn)身、接近目標(biāo)時(shí)，或擔(dān)心不能越過(guò)已知的障礙物時(shí)，如穿過(guò)旋轉(zhuǎn)門(mén)。除了黑質(zhì)區(qū)域，帕金森病還可能影響其他大腦區(qū)域，包括腦干、皮層和下丘腦。這些區(qū)域與情感、記憶和認(rèn)知功能密切相關(guān)，這就解釋了為什么有些帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)記憶障礙和認(rèn)知功能下降的情況。癥狀如此復(fù)雜，想必你也能明白，為什么帕金森病的確診和治療是難題了。帕金森病現(xiàn)有診斷和治療方法：耗時(shí)耗力耗人判斷一個(gè)人是否患有帕金森病，目前主要依靠臨床醫(yī)師的臨床觀察、藥物反應(yīng)和主觀量表，如UPDRS帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表和Hoehn&Yahr分級(jí)評(píng)分量表，對(duì)帕金森病進(jìn)行診斷和療效評(píng)估。當(dāng)具備：①靜止性震顫、②肌僵直、③運(yùn)動(dòng)減少、④姿勢(shì)反射消失中兩項(xiàng)以上癥狀時(shí)，會(huì)被診斷為帕金森。當(dāng)前臨床上使用的這些方法，雖然簡(jiǎn)單易行，但存在較強(qiáng)的主觀性，受人為因素影響大，非常依賴(lài)診斷醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，并且無(wú)法消除不同臨床醫(yī)師對(duì)同一個(gè)病人不同判斷帶來(lái)的影響，不利于醫(yī)生對(duì)疾病的進(jìn)展和病程進(jìn)行判斷。直至目前，還沒(méi)有治愈帕金森的有效方法，以藥物、手術(shù)和物理治療為主。藥物治療主要通過(guò)多巴胺替代療法，以左旋多巴為“金標(biāo)準(zhǔn)”。當(dāng)左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，被多巴胺能神經(jīng)元攝取，然后轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用。當(dāng)藥物治療不能達(dá)到滿意的效果以及出現(xiàn)手術(shù)適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療。神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）是兩種主要的手術(shù)治療手段。神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)即破壞腦內(nèi)特定神經(jīng)核團(tuán)，從而控制患者癥狀，由于神經(jīng)細(xì)胞沒(méi)有再生功能，所造成的腦神經(jīng)核團(tuán)毀損終身難以恢復(fù)，臨床使用逐漸減少。DBS屬于國(guó)際推薦治療方法，采用微電極記錄明確電極植入靶點(diǎn)，在腦內(nèi)特定的神經(jīng)核團(tuán)和神經(jīng)組織中植入電極，通過(guò)植入電極釋放一定頻率的脈沖電信號(hào)，刺激電極附近的神經(jīng)元或神經(jīng)核團(tuán)，調(diào)控靶點(diǎn)核團(tuán)神經(jīng)元，并對(duì)其功能產(chǎn)生一定影響，從而緩解疾病癥狀?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于帕金森病人，病程超過(guò)4年，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥不超過(guò)3年的情況下，DBS的療效優(yōu)于藥物治療。DBS具有安全、微創(chuàng)的特點(diǎn)，但和一般的外科手術(shù)不一樣，完成DBS植入手術(shù)并不是治療的結(jié)束，而是治療的開(kāi)始。圖4X光下的DBS電極，圖片來(lái)源：參考資料[3]圖5兩組患者在基線、5、12和24個(gè)月時(shí)PDQ-39的匯總指數(shù)得分，得分范圍從0到100，取值越低，說(shuō)明生活質(zhì)量越好，圖片來(lái)源:參考資料[4]除了以上提到的神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)兩種植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)外，還有許多非植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可以幫助緩解帕金森病的癥狀，比如節(jié)律性聲音刺激、視覺(jué)提示、振動(dòng)刺激。圖6激光視覺(jué)提示對(duì)PD患者跌倒頻率的影響，左側(cè)為未使用激光提示，右側(cè)為使用激光提示的每周跌倒頻率的變化，可以觀察到明顯的降低。圖片來(lái)源:參考資料[5]這些治療手段可以幫助控制癥狀，但治療方案都依靠專(zhuān)業(yè)醫(yī)師制定和調(diào)整，需要耗費(fèi)大量醫(yī)療資源和時(shí)間。根據(jù)國(guó)際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。中國(guó)是全球帕金森病患者最多的國(guó)家之一，目前大約有300萬(wàn)患者，預(yù)計(jì)到2030年患病人數(shù)將近500萬(wàn)人，幾乎占到全球患者總數(shù)的一半。但目前，神經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)生在國(guó)內(nèi)外均相對(duì)缺乏，并且我國(guó)醫(yī)師總量缺口巨大、分布不均衡，城鄉(xiāng)之間擁有的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)等級(jí)和數(shù)量相差較大，綜合醫(yī)院、專(zhuān)科醫(yī)院和中醫(yī)院大多分布在市級(jí)以上城市。尤其是在交通不便的郊區(qū)或農(nóng)村地區(qū)，許多患有帕金森的人無(wú)法獲得延續(xù)性治療的機(jī)會(huì)。帕金森患者醫(yī)療和家庭照護(hù)面臨醫(yī)療資源不足、診療缺乏客觀量化工具、遠(yuǎn)程監(jiān)管技術(shù)手段落后等重重困局。利用人工智能，助力對(duì)抗帕金森病面對(duì)治療帕金森病的重重困局，?有人說(shuō)培養(yǎng)更多神經(jīng)科醫(yī)生，平衡區(qū)域醫(yī)療資源就好了啊。然而，培養(yǎng)一個(gè)臨床醫(yī)師是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過(guò)程，需要經(jīng)歷多個(gè)階段和環(huán)節(jié)。發(fā)展并利用人工智能輔助診療技術(shù)，就成了打破困局的一種辦法。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，對(duì)于疾病的理解和治療方法也在不斷進(jìn)步。臨床醫(yī)學(xué)、生物工程、計(jì)算機(jī)、電子機(jī)械等多學(xué)科知識(shí)交叉融合與創(chuàng)新，使得人工智能技術(shù)在帕金森藥物的靶點(diǎn)快速精確定位以及潛在有效靶點(diǎn)尋找、DBS手術(shù)可視化與參數(shù)確定方面作出了貢獻(xiàn)。傳統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)通常需要基于驅(qū)動(dòng)疾病的特定靶點(diǎn)和通路，而人工智能方法可以觀察到其他方法觀察不到的細(xì)胞特性，且不受帕金森病相關(guān)先前知識(shí)的影響，尋找全新的疾病特征，確定帕金森患者的細(xì)胞有哪些共性，為后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)提供基礎(chǔ)。2022年發(fā)表在《NatureCommunications》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)谷歌研究院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家結(jié)合人工智能技術(shù)從帕金森病患者的皮膚中找到了隱藏的疾病細(xì)胞特征，而這一發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)樗幬锖Y選提供基礎(chǔ)，加速新療法的開(kāi)發(fā)。除此之外，人工智能技術(shù)還嘗試從腦脊液、體液、影像等數(shù)據(jù)中尋找出典型帕金森病的生物標(biāo)志物。2022年發(fā)表在《NatureMedicine》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)人工智能模型，僅通過(guò)讀取一個(gè)人的夜間呼吸特征就可以檢測(cè)出帕金森病，該研究也表明人工智能可以獲得傳統(tǒng)手段上無(wú)法獲得的臨床見(jiàn)解。圖7人工智能技發(fā)現(xiàn)帕金森病隱藏的疾病細(xì)胞特征，圖片來(lái)源：參考資料[6]圖8人工智能技術(shù)通過(guò)夜間呼吸信號(hào)檢測(cè)帕金森病，圖片來(lái)源：參考資料[7]而移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展為帕金森病的治療和照護(hù)帶來(lái)了新的機(jī)遇，通過(guò)遠(yuǎn)程醫(yī)療有可能為那些本沒(méi)有機(jī)會(huì)或能力接受治療的帕金森病患者提供治療和照護(hù)機(jī)會(huì)，人工智能算法和可穿戴技術(shù)的發(fā)展使得對(duì)疾病的長(zhǎng)期客觀量化監(jiān)測(cè)成為可能。目前，國(guó)內(nèi)外可穿戴設(shè)備主要應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)追蹤和監(jiān)控方面，可以對(duì)帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和記錄，并生成相應(yīng)的數(shù)據(jù)報(bào)告，幫助醫(yī)生更好地診斷和治療帕金森病。在運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估上，它有效地避免了量表評(píng)估的主觀性，更準(zhǔn)確、更加客觀和系統(tǒng)地判斷疾病的進(jìn)程。甚至有的可穿戴設(shè)備還可以實(shí)現(xiàn)對(duì)帕金森病患者藥物劑量的精準(zhǔn)輸送。量化診療與智慧監(jiān)護(hù)：對(duì)抗神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的新武器目前，為對(duì)抗帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)疾病，我們正在發(fā)展智慧診療和監(jiān)護(hù)技術(shù)，用量化診斷和智慧監(jiān)測(cè)干預(yù)技術(shù)復(fù)刻專(zhuān)業(yè)醫(yī)師的診療經(jīng)驗(yàn)，提高疾病預(yù)警、診斷的準(zhǔn)確性和個(gè)體化治療的針對(duì)性，提高遠(yuǎn)程醫(yī)療監(jiān)護(hù)能力。中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院智能機(jī)械研究所針對(duì)帕金森病的量化診療和智慧監(jiān)護(hù)開(kāi)展了深入研究，團(tuán)隊(duì)建立了針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙量化測(cè)評(píng)平臺(tái)，包括步態(tài)測(cè)試場(chǎng)地、可穿戴IMU、壓力鞋墊和配套軟件?；趥鞲袡z測(cè)數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)建模，建立了帕金森病量化評(píng)估模型，研發(fā)了帕金森病運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙量化測(cè)評(píng)系統(tǒng)及可穿戴監(jiān)測(cè)干預(yù)設(shè)備，基本實(shí)現(xiàn)了震顫、步態(tài)障礙（含凍結(jié)步態(tài)）、認(rèn)知反應(yīng)障礙的量化評(píng)估與可穿戴監(jiān)測(cè)管理以及凍結(jié)步態(tài)的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控干預(yù)?？纱┐鞅O(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)由可穿戴監(jiān)測(cè)干預(yù)設(shè)備、客戶端應(yīng)用程序、web端信息管理網(wǎng)站和云服務(wù)器組成，客戶端應(yīng)用程序與可穿戴設(shè)備通過(guò)藍(lán)牙連接，獲取上肢的慣性傳感信號(hào)以及下肢的慣性傳感信號(hào)和足底壓力分布信號(hào)，完成相應(yīng)測(cè)試步驟，即可完成震顫、認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙等的檢測(cè)和量化分級(jí)，當(dāng)后臺(tái)檢測(cè)出異常步態(tài)（如凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)等）時(shí)，客戶端應(yīng)用程序立即控制激光視覺(jué)提示設(shè)備在患者前方投射激光以提供外部視覺(jué)誘導(dǎo)，調(diào)整步態(tài)到安全狀態(tài)。圖9運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙量化測(cè)評(píng)平臺(tái)圖10研發(fā)的帕金森病可穿戴監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)成果目前在安徽中醫(yī)藥大學(xué)神研所附屬醫(yī)院、安醫(yī)大二附院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)試用，用戶反饋良好。目前的應(yīng)用研究表明，通過(guò)可穿戴監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知癥狀進(jìn)行量化評(píng)估，幫助醫(yī)生和患者客觀了解病情現(xiàn)狀，在手杖或步行器上添加激光視覺(jué)提示可以適度緩解凍結(jié)步態(tài)發(fā)生，并可能顯著降低伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。圖11帕金森病可穿戴監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)部分臨床試用結(jié)語(yǔ)“良醫(yī)者，常治無(wú)病之病，故無(wú)??；圣人者，常治無(wú)患之患，故無(wú)患?！笔澜缛丝诶淆g化趨勢(shì)大潮下，帕金森等退行性疾病人群將會(huì)越來(lái)越多，人工智能可以檢測(cè)到細(xì)微的變化，輔助診斷，提供個(gè)性化治療，甚至發(fā)現(xiàn)從未發(fā)現(xiàn)的藥物或藥物新靶點(diǎn)、生物/數(shù)字標(biāo)志物，而量化診療與智慧監(jiān)護(hù)設(shè)備也有望彌補(bǔ)相應(yīng)的醫(yī)療技術(shù)需求缺口，造福醫(yī)患。也許今天的智能手表對(duì)于運(yùn)動(dòng)愛(ài)好者并不像前幾年那么搶眼，運(yùn)動(dòng)App也逐漸常態(tài)化，但對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，人工智能創(chuàng)新應(yīng)用的春天才啟幕不久。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過(guò)程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡(jiǎn)介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬(wàn)人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動(dòng)機(jī)、語(yǔ)言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會(huì)影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見(jiàn)的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動(dòng)力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個(gè)患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個(gè)整體來(lái)處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險(xiǎn)突變?cè)谛∧z質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對(duì)CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見(jiàn)突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬(wàn)人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病是帕金森病的最常見(jiàn)病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過(guò)程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險(xiǎn)基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對(duì)免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個(gè)體對(duì)與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動(dòng)物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險(xiǎn)突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門(mén)氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。它會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和失去運(yùn)動(dòng)控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時(shí)，會(huì)導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見(jiàn)。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見(jiàn)的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來(lái)解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險(xiǎn)。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時(shí)由免疫細(xì)胞分泌。感染和對(duì)ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個(gè)體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對(duì)病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來(lái)摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過(guò)度炎癥反應(yīng)之間沒(méi)有平衡，同樣的機(jī)制也會(huì)對(duì)附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見(jiàn)的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬(wàn)人。以感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見(jiàn)的臨床過(guò)程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時(shí)期。常見(jiàn)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對(duì)宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險(xiǎn)基因參與自身免疫，如人類(lèi)白細(xì)胞抗原ⅱ類(lèi)等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會(huì)中的過(guò)度衛(wèi)生會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類(lèi)皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會(huì)引起常見(jiàn)疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見(jiàn)原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會(huì)受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽(yáng)性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個(gè)體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽(yáng)性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)9個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來(lái)計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒(méi)有增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險(xiǎn)因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類(lèi)器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個(gè)可能機(jī)制是通過(guò)病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開(kāi)放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來(lái)，但在AD等情況下，這一過(guò)程可能對(duì)宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(可檢測(cè)到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來(lái)源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類(lèi)似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個(gè)體中，MS非常罕見(jiàn)。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過(guò)感染宿主B細(xì)胞，以及通過(guò)EBV核抗原1(EBNA1)對(duì)宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無(wú)處不在(90%)，受影響的個(gè)體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險(xiǎn)因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險(xiǎn)突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(xiǎn)(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過(guò)一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺(tái)灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國(guó)34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時(shí)長(zhǎng)。Young-Xu等對(duì)87687名50歲以上的HSV陽(yáng)性美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對(duì)任何特定皰疹病毒均無(wú)特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對(duì)250萬(wàn)65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間并無(wú)令人信服的關(guān)聯(lián)。在對(duì)來(lái)自威爾士、德國(guó)、蘇格蘭和丹麥的四個(gè)歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時(shí)間相對(duì)較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫(kù)驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時(shí)間超過(guò)1年可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時(shí)間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開(kāi)展更多研究來(lái)檢驗(yàn)較長(zhǎng)時(shí)間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評(píng)估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽(yáng)性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《?、腸道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱(chēng)脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會(huì)在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類(lèi)似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時(shí)還有呼吸或吞咽問(wèn)題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^(guò)患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來(lái)區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對(duì)照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測(cè)到腸道病毒RNA。這些差異可以通過(guò)地理差異(法國(guó)、英國(guó)、日本的陽(yáng)性結(jié)果vs.美國(guó)和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽(yáng)性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個(gè))來(lái)解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動(dòng)功能障礙開(kāi)始的時(shí)間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周?chē)枨识皇巧窠?jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對(duì)CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會(huì)性感染，如念珠菌病、弓形蟲(chóng)病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會(huì)出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類(lèi)似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險(xiǎn)因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動(dòng)。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽(yáng)性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會(huì)比未接受治療的HIV患者有所升高。患有HIV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見(jiàn)到。這些結(jié)果表明，HIV會(huì)干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過(guò)程在HAD患者中可能更為明顯?？共《警煼ê驝SF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見(jiàn))。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱(chēng)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對(duì)于其他原因無(wú)法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測(cè)。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽(yáng)性個(gè)體中，MS的風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險(xiǎn)的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，結(jié)果是多變的，無(wú)法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見(jiàn)，并且可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間(長(zhǎng)新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測(cè)到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見(jiàn)。這引發(fā)了人們的疑問(wèn):SARS-CoV-2是否會(huì)感染大腦，COVID-19大流行是否會(huì)增加未來(lái)神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險(xiǎn)因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個(gè)問(wèn)題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到病毒成分(選擇病例時(shí)未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來(lái)源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過(guò)程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱(chēng)SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過(guò)直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無(wú)關(guān)，這表明外周炎癥過(guò)程足以引起CNS病理。類(lèi)似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒(méi)有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉(cāng)鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過(guò)度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對(duì)長(zhǎng)期COVID-19("長(zhǎng)新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無(wú)法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識(shí)別易感人群，并針對(duì)那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y