（一）帕金森病早期（H＆Y1-2期）帕金森病早期診斷，就需要盡早治療，可以延緩疾病的進(jìn)展。（1）年齡＜65歲：盡量少用左旋多巴類藥物（不要誤會(huì)為不能用，可以小劑量用），多選用的非左旋多巴藥物為：司來吉蘭，雷沙吉蘭，泰舒達(dá)，普拉克索，羅匹尼羅，羅替高汀皮貼劑，苯海索等。用藥盡量不要太大劑量。該時(shí)期最好多做些鍛煉，如太極拳，舞蹈或體操。（2）年齡≥65歲或者合并癡呆：可以選用左旋多巴類藥物（美多芭，息寧）為主，也可以輔以上面的非左旋多巴類藥物。適當(dāng)加強(qiáng)鍛煉。（二）帕金森病中期～晚期（H＆Y3-5期）該時(shí)期主要是處理三種情況：劑末現(xiàn)象，異動(dòng)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。（1）劑末現(xiàn)象：是指一劑藥的末端出現(xiàn)癥狀加重。通俗一點(diǎn)表述，就是藥效時(shí)間縮短，原來服藥穩(wěn)定，現(xiàn)在藥效縮短（只能維持2-4小時(shí)）。該時(shí)期可以增加左旋多巴藥物的次數(shù)，或者使用左旋多巴增效劑（珂丹或達(dá)靈復(fù)），或者加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑），以延長藥物的持續(xù)時(shí)間。藥物控制不佳的，可以采用腦起搏器（DBS）。（2）異動(dòng)癥：長期大劑量使用左旋多巴藥物部分患者會(huì)出現(xiàn)肢體或頭頸部不自主扭動(dòng)副作用，通常在藥物起效最高峰時(shí)出現(xiàn)，是藥物所致異動(dòng)癥。出現(xiàn)異動(dòng)癥，左旋多巴藥物應(yīng)改為少量多餐服用，或加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑）。金剛烷胺和氯氮平對部分異動(dòng)癥有效。嚴(yán)重的異動(dòng)癥，藥物調(diào)整欠佳，可采用腦起搏器（DBS）手術(shù)治療。（3）非運(yùn)動(dòng)癥狀：隨著病情發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，如失眠、便秘、體位性低血壓、焦慮抑郁、記憶力下降，甚至幻覺。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀主要原因是疾病本身所致，部分原因可能是抗帕金森病藥物所致。一方面需調(diào)整抗帕金森病用藥，另外需到醫(yī)院就診，進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療。表.帕金森氏病Hoehn和Yahr分級評分量表

文章來源：中華精神科雜志,?2024,57(4):229-233.作者：滕昌軍朱海濤章文斌張寧?作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科?南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科摘要深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）是目前帕金森病的一種常見手術(shù)治療手段，術(shù)后患者可能出現(xiàn)新的情緒及行為問題。本文通過報(bào)道1例帕金森病老年患者在DBS術(shù)后出現(xiàn)雙相障礙的個(gè)案，提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對該類患者的關(guān)注和干預(yù)。同時(shí)，我們結(jié)合文獻(xiàn)對丘腦底核的神經(jīng)功能進(jìn)行分析和討論，對丘腦底核在帕金森病及雙相障礙中的神經(jīng)病理機(jī)制進(jìn)行思考和探索，促進(jìn)DBS更好應(yīng)用于臨床。臨床資料?患者男，漢族，67歲，因“帕金森病深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）植入后9個(gè)月余，情緒高漲、言行增多與情緒低、少動(dòng)交替發(fā)作2個(gè)月余”于2021年3月22日首次就診于南京腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科門診?；颊?015年無明顯誘因逐漸出現(xiàn)左上肢不自主抖動(dòng)、僵硬，伴有動(dòng)作遲緩，同時(shí)出現(xiàn)身體前傾，行走不靈活，就診于南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，診斷“帕金森病”，給予口服多巴絲肼片0.125g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療后癥狀改善。2019年3月患者癥狀進(jìn)一步加重，出現(xiàn)雙上肢不自主抖動(dòng)，動(dòng)作緩慢，步態(tài)不穩(wěn)，藥物調(diào)整為多巴絲肼片0.25g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療，肢體抖動(dòng)及僵硬癥狀改善。2019年8月患者癥狀進(jìn)一步加重，繼續(xù)服用上述藥物后癥狀改善的時(shí)間縮短，劑末現(xiàn)象出現(xiàn)行動(dòng)遲緩、雙上肢抖動(dòng)、僵硬，同時(shí)伴有面部表情減少。家屬為進(jìn)一步治療，于2020年6月1日在我院神經(jīng)外科住院并行DBS手術(shù)治療，選擇靶點(diǎn)丘腦底核（左側(cè)坐標(biāo)：x=108.5，y=98.5，z=117，arc=115.5，ring=66，右側(cè)坐標(biāo)：x=84，y=98.5，z=117，arc=70，ring=66）。術(shù)中OMEGA電生理記錄雙側(cè)丘腦底核放電波形，左側(cè)電生理波形位于靶上2.5mm至靶下1.5mm，右側(cè)電生理波形位于靶上5.0mm至靶下0.5mm，左側(cè)電極置于靶下1.5mm，右側(cè)電極置于靶下0.5mm。術(shù)中臨時(shí)測試顯示電極連接良好。雙側(cè)鎖骨下3cm置入刺激器，型號品馳101A。術(shù)后設(shè)定參數(shù)，患者肢體抖動(dòng)、僵硬癥狀明顯緩解，情緒穩(wěn)定、睡眠良好，可自行活動(dòng)，繼續(xù)口服多巴絲肼片0.083g3次/d。術(shù)后在2020年7月24日、10月20日及2021年1月5日進(jìn)行3次常規(guī)程控以優(yōu)化治療。2021年1月中旬患者出現(xiàn)情緒高漲，自感愉快，面部表情豐富，言語增多，說話快，經(jīng)常跟家人開玩笑，精力旺盛，睡眠需求減少，夜間不睡，外出打漁，同時(shí)表現(xiàn)易激惹，家人勸阻時(shí)發(fā)脾氣，亂扔?xùn)|西，飲食正常，癥狀持續(xù)近1周。2021年1月22日于神經(jīng)外科重新調(diào)整參數(shù)后上述癥狀逐漸緩解至正常。約1周后患者逐漸出現(xiàn)情緒低沉，整日唉聲嘆氣，覺得自己沒用，生病花費(fèi)很大，連累女兒，精力下降，行動(dòng)較少，不愿活動(dòng)，不愿意外出，與家人交流被動(dòng)，言語少，也不愿講話。雙上肢抖動(dòng)癥狀加重，行動(dòng)遲緩，肢體僵硬、疼痛等不適，飲食及睡眠良好，癥狀持續(xù)約1個(gè)月。2021年3月2日患者于神經(jīng)外科住院調(diào)整參數(shù)，隨后肢體抖動(dòng)消失，肢體僵硬改善，可自行走動(dòng)，于2021年3月8日出院。2021年3月14日（出院1周）家屬發(fā)現(xiàn)患者言語增多，說話較平時(shí)明顯增快、聲調(diào)高，精力增加，主動(dòng)活動(dòng)，經(jīng)常外跑，外出時(shí)主動(dòng)與人打招呼，情緒高漲，興奮，表情豐富，食欲好，進(jìn)食量增加，睡眠需求減少，夜間起來外出鍛煉，想睡但睡不著，總想活動(dòng)，容易激惹，要求家人都聽自己的，否則就發(fā)脾氣，體重輕度下降，大小便正常。上述癥狀持續(xù)約10d，2021年3月22日至神經(jīng)外科就診，再次調(diào)整參數(shù)；同時(shí)建議至醫(yī)學(xué)心理科就診?；颊咚厝招愿褫^溫和，偏外向，對手術(shù)治療能夠接納，患者及家屬均否認(rèn)既往有精神病病史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，頸靜脈無怒張，甲狀腺未觸及腫大。兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率92次/min，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識(shí)清楚，言語欠清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動(dòng)正常，無眼震，視野無缺損。雙側(cè)面紋對稱，伸舌居中，軟腭運(yùn)動(dòng)及咽反射存在。四肢肌力5級，四肢肌張力稍增高，四肢靜止性震顫，腱反射（+）。霍夫曼征（-）、雙側(cè)巴氏征（-），腦膜刺激征（-）。指鼻準(zhǔn)、跟膝脛準(zhǔn)確，閉目難立征（-），深淺感覺無障礙，睜閉眼試驗(yàn)正常。輪替動(dòng)作、快復(fù)動(dòng)作、聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)笨拙。實(shí)驗(yàn)室檢查及物理檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常，甲狀腺激素、腫瘤標(biāo)志物、傳染病相關(guān)檢查正常。生化檢查示總膽紅素26.40μmol/L，直接膽紅素7.9μmol/L，間接膽紅素18.5μmol/L。腦電圖檢查未見異常，術(shù)前胸部CT示兩肺部紋理增多，心影增大，雙側(cè)胸膜增厚。術(shù)前頭顱MRI+MRA示多發(fā)腔隙性腦梗死，MRA未見異常。精神檢查：意識(shí)清，接觸主動(dòng)，問答切題，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力正常，否認(rèn)幻覺、妄想，情緒高漲，表情較豐富、愉悅，自覺愉快感增加，但易激惹及發(fā)脾氣，自覺頭腦反應(yīng)快，語速快、語量多，精力旺盛，睡眠需求減少，意志行為增加，自知力完整，能夠認(rèn)識(shí)到自己言行表現(xiàn)與以往不一致，主動(dòng)求治。心境障礙問卷（mooddisorderquestionnaire，MDQ）評分7分，楊氏躁狂評定量表（YoungManicRatingScale，YMRS）評分17分。臨床診斷：根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，軀體疾病診斷：（1）帕金森??；（2）帕金森病DBS術(shù)后。診斷依據(jù)患者相應(yīng)的癥狀、體征，主要表現(xiàn)為肢體抖動(dòng)、僵硬，行動(dòng)遲緩，病程發(fā)展呈N型進(jìn)展，服用左旋多巴治療有效，既往體格檢查可見肌張力增高，四肢靜止性震顫，腦MRI檢查排除繼發(fā)性帕金森病。精神疾病診斷：帕金森病DBS術(shù)后繼發(fā)雙相障礙。診斷依據(jù)為患者老年男性，首次發(fā)作，家族史陰性，因帕金森病接受DBS術(shù)后9個(gè)月，本次就診病程2個(gè)月余；接受DBS參數(shù)調(diào)整后交替出現(xiàn)抑郁或躁狂癥狀，病史中存在2次躁狂發(fā)作，每次持續(xù)約1周余，以及1次抑郁發(fā)作持續(xù)約1個(gè)月，參數(shù)調(diào)整可緩解癥狀；日常生活及社會(huì)功能受損。臨床治療根據(jù)《中國雙相障礙防治指南》首次給予富馬酸喹硫平25mg每晚睡前口服，控制情緒、改善睡眠。2021年3月28日（服用富馬酸喹硫平治療第7天）患者及家屬反映睡眠改善，服藥后夜晚睡眠4h左右，情緒仍較高，興奮話多，活動(dòng)較多，建議富馬酸喹硫平片加量50mg每晚睡前服用，同時(shí)建議再次調(diào)整DBS參數(shù)?；颊?021年3月30日再次調(diào)整參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)可能存在顱內(nèi)神經(jīng)刺激器延伸導(dǎo)線異常，測電池電阻發(fā)現(xiàn)右側(cè)導(dǎo)線電阻異常增高，考慮右側(cè)延長導(dǎo)線斷裂?；颊?021年3月31日辦理住院，2021年4月1日進(jìn)行右側(cè)延長導(dǎo)線更換術(shù)并設(shè)定參數(shù)（同2021年3月30日參數(shù)）。2021年6月28日電話隨訪，患者睡眠恢復(fù)至病前水平，情緒較平穩(wěn)，活動(dòng)正常，與人交流良好，在自家中經(jīng)營棋牌室生意。家屬反映患者目前狀態(tài)良好，情緒、行為活動(dòng)恢復(fù)至病情水平，已停用富馬酸喹硫平。2022年6月、2023年5月通過電話隨訪，患者及家屬均表示帕金森癥狀及情緒癥狀一直較為穩(wěn)定，日常活動(dòng)正常，未再進(jìn)行參數(shù)調(diào)整，也未再出現(xiàn)情緒、情感問題?；颊叱炭貐?shù)調(diào)整過程見?表1?。討論?本例為老年男性患者，明確患有原發(fā)性帕金森病病史，長期藥物治療癥狀控制欠佳，病情進(jìn)展后接受以丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）為刺激靶點(diǎn)的深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）手術(shù)治療（STN-DBS）。患者家庭支持好，既往無精神疾病病史，不存在明顯應(yīng)激因素，因帕金森病癥狀波動(dòng)經(jīng)歷數(shù)次DBS參數(shù)調(diào)整，期間出現(xiàn)2次躁狂和1次抑郁交替發(fā)作的雙相障礙表現(xiàn)，后經(jīng)過參數(shù)調(diào)整癥狀緩解，最終因更換右側(cè)導(dǎo)線獲得持續(xù)的穩(wěn)定，未再出現(xiàn)類似情感癥狀。既往研究提示雙相障礙是帕金森病的危險(xiǎn)因素之一。系統(tǒng)綜述及Meta分析顯示有雙相障礙病史者發(fā)展為帕金森病的可能性顯著增加，其中雙相Ⅱ型比例更高?［?1?］?，服用鋰鹽或抗精神病藥會(huì)增加藥物性帕金森病可能?［?2?］?。左旋多巴被證實(shí)可誘發(fā)雙相障礙患者輕/躁狂癥狀，而阻斷多巴胺受體的抗精神病藥能夠有效控制躁狂癥狀?［?3?］?。另有研究顯示，抑郁狀態(tài)下多巴胺受體敏感性下降，向躁狂狀態(tài)的轉(zhuǎn)換中多巴胺受體敏感性增加，但疾病發(fā)展最終會(huì)導(dǎo)致多巴胺能活性總體降低?［?4?］?。盡管雙相障礙與帕金森病是不同的兩類疾病，但多巴胺功能異常在兩種疾病病理機(jī)制中有著重要的作用和關(guān)聯(lián)。丘腦底核位于丘腦底部、黑質(zhì)背側(cè)，是基底節(jié)區(qū)的重要組成部分，丘腦底核主要接受來自大腦皮質(zhì)的谷氨酸能神經(jīng)纖維、蒼白球外側(cè)部的γ-氨基丁酸能神經(jīng)纖維和黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)纖維的傳入。靈長類動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)接受來自背縫神經(jīng)核的5-羥色胺能神經(jīng)纖維傳入。傳出纖維主要投射到蒼白球外側(cè)部和內(nèi)側(cè)部、黑質(zhì)致密部和網(wǎng)狀部以及腹側(cè)背蓋區(qū)?［?5?］?。丘腦底核是一個(gè)被有髓鞘纖維束包繞的封閉核團(tuán)，作為基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中唯一的興奮性谷氨酸能核團(tuán)和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)整個(gè)基底神經(jīng)節(jié)活動(dòng)的起搏器?［?6?］?。丘腦底核可分為3個(gè)亞區(qū)，分別為背外側(cè)運(yùn)動(dòng)亞區(qū)、腹內(nèi)側(cè)認(rèn)知亞區(qū)和內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)通過不同的輸出核團(tuán)參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情緒功能?［?7?］?。研究顯示左側(cè)丘腦底核與右側(cè)額下回、右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)顳上回、左側(cè)蒼白球、左側(cè)杏仁核共同參與情緒韻律的識(shí)別?［?8?］?，在情緒加工中具有重要作用，參與情緒的認(rèn)知重評、自主反應(yīng)、情緒表達(dá)和主觀感受等過程?［?7?］?。STN-DBS是當(dāng)前帕金森病治療的重要外科手段，可持續(xù)改善原發(fā)性帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀?［?9?］?。隨著DBS的廣泛使用，帕金森病術(shù)后患者的精神行為問題在臨床上受到普遍關(guān)注。DBS無法改善患者抑郁、焦慮、淡漠等非運(yùn)動(dòng)癥狀，甚至可能惡化或出現(xiàn)新的精神行為問題?［?10?］?。系統(tǒng)綜述提示STN-DBS術(shù)后患者可能出現(xiàn)抑郁（8%）、輕/躁狂（4%）、焦慮（2%）和自殺未遂（0.4%）等問題?［?11?］?。1項(xiàng)為期1年的前瞻性研究顯示，STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)輕/躁狂患者的比例高達(dá)16.2%（18/111），主要為男性患者（17/18），其中83%（15/18）的患者電極刺激位點(diǎn)為丘腦底核的腹內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)?［?12?］?，當(dāng)電極轉(zhuǎn)向背外側(cè)丘腦底核后躁狂癥狀緩解?［?13?］?。有研究顯示帕金森病患者的淡漠癥狀是后期出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙的危險(xiǎn)因素?［?14?］?，相比以蒼白球?yàn)榘悬c(diǎn)的DBS治療，STN-DBS治療可能加重帕金森病患者淡漠癥狀?［?15?］?。病例報(bào)道提示STN-DBS術(shù)后帕金森病患者反復(fù)出現(xiàn)躁狂癥狀，并表現(xiàn)出右側(cè)背外側(cè)前額葉、右側(cè)顳下回、左側(cè)前扣帶回腦血流增加，左側(cè)島葉的腦血流減少?［?16?］?。選擇丘腦底核為靶點(diǎn)的理想狀態(tài)是電極恰好刺激運(yùn)動(dòng)亞區(qū)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，一旦電極刺激腹內(nèi)側(cè)及邊緣亞區(qū)，多巴胺能神經(jīng)突觸激活，通過腹側(cè)被蓋區(qū)投射至腹側(cè)紋狀體，進(jìn)而會(huì)影響情緒邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)功能?［?17?］?。DBS術(shù)后參數(shù)調(diào)控主要依據(jù)對癥狀的控制，以保證療效，參數(shù)主要包括電壓、頻率、脈寬與刺激點(diǎn)。電壓是最常用且最敏感、有效的參數(shù)，在術(shù)后程序控制中占首要地位。脈寬、頻率往往在單純調(diào)節(jié)電壓不能達(dá)療效時(shí)才被采用。電壓和頻率調(diào)節(jié)刺激強(qiáng)度，只要刺激強(qiáng)度足夠，就可以產(chǎn)生新的動(dòng)作電位，引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。脈寬反映受刺激的組織面積，脈寬越大，作用面積越大，在產(chǎn)生治療作用的同時(shí)副作用也隨之增大。刺激點(diǎn)反映電極上的4個(gè)靶點(diǎn)，不同的刺激點(diǎn)刺激核團(tuán)及周圍區(qū)域，出現(xiàn)療效差異?［?18?］?。既往研究顯示單次刺激更易引起躁狂，切換雙側(cè)模式能促進(jìn)躁狂緩解?［?19?］?。系統(tǒng)綜述提示腹內(nèi)側(cè)刺激點(diǎn)、單側(cè)刺激、刺激高電壓、早發(fā)性帕金森病和男性患者?［?20?］?是STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)躁狂癥狀的相關(guān)因素。DBS作用機(jī)制不明，目前認(rèn)為DBS采用高頻電刺激產(chǎn)生與損毀術(shù)類似的效應(yīng)，通過抑制神經(jīng)元活動(dòng)，減少刺激輸出?［?18?］?。其抑制機(jī)制可能包括細(xì)胞放電的抑制，神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，阻斷或興奮抑制性環(huán)路進(jìn)而功能性阻滯，刺激部位產(chǎn)生神經(jīng)環(huán)路功能效應(yīng)等?［?21?］?。有研究顯示STN-DBS治療帕金森病中的高頻刺激可能會(huì)斷開超直接神經(jīng)元與皮質(zhì)環(huán)路的連接?［?22?］?，正常化基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的異常震蕩，重建丘腦和皮質(zhì)對感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的信息輸入?［?23?］?。也有研究顯示DBS能增加運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的整體功能連接，加強(qiáng)丘腦-皮質(zhì)功能連接，降低紋狀體對基底節(jié)、小腦等腦區(qū)的連接?［?24?］?。在強(qiáng)迫癥治療中DBS術(shù)后患者前額葉、前扣帶回的代謝降低?［?25?］?，刺激腹側(cè)情感環(huán)路，改變腹內(nèi)側(cè)前額葉對杏仁核自上而下的控制，使杏仁核對島葉的驅(qū)動(dòng)力由興奮變?yōu)橐种菩?［?26?］?。DBS也可能導(dǎo)致紋狀體區(qū)多巴胺D2/D3受體結(jié)合率降低，多巴胺釋放增加?［?27?］?，顳葉、邊緣系統(tǒng)和枕葉區(qū)域的5-羥色胺1B受體結(jié)合率增加，5-羥色胺水平降低?［?28?］?。最近1項(xiàng)跨診斷和跨靶點(diǎn)的系統(tǒng)綜述提示DBS術(shù)后刺激部位配體攝取局部增加，也對遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)產(chǎn)生影響?［?29?］?。腦影像學(xué)研究顯示雙相障礙與前額葉-邊緣環(huán)路功能和前額葉-紋狀體環(huán)路功能的活動(dòng)異常有關(guān)?［?30?］?，躁狂癥狀的腦功能表現(xiàn)為右側(cè)腹側(cè)前額葉皮質(zhì)活動(dòng)降低，左側(cè)杏仁核、基底節(jié)和前扣帶回活動(dòng)增加?［?31?］?。大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究認(rèn)為雙相障礙與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、情感網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等核心網(wǎng)絡(luò)之間連接異常有關(guān)?［?32?］?。目前DBS作用機(jī)制的研究仍較少，各參數(shù)效應(yīng)及與情感變化之間存在何種關(guān)系仍不清楚，尚需進(jìn)一步深入研究。但上述研究提示DBS可能通過多種途徑影響大腦活動(dòng)，進(jìn)而影響情緒變化。DBS在精神科主要用于難治性抑郁障礙和強(qiáng)迫障礙的治療，且刺激靶點(diǎn)主要集中在膝下前扣帶回、內(nèi)囊前肢、紋狀體和丘腦底核等?［?33?］?，在雙相障礙中應(yīng)用較少?［?34?］?，既往報(bào)道的7例雙相抑郁患者?［?35?］?和1例個(gè)案患者?［?36?］?，均以膝下前扣帶回為刺激靶點(diǎn)，術(shù)后抑郁癥狀改善，尚未發(fā)現(xiàn)在躁狂癥狀中應(yīng)用?？傊?，雙相障礙和帕金森病的神經(jīng)病理機(jī)制、DBS作用機(jī)制仍需要更加深入的研究。今后可結(jié)合先進(jìn)的神經(jīng)影像技術(shù)，積極開展丘腦底核等微小神經(jīng)核團(tuán)的探索，建立精神和神經(jīng)內(nèi)、外科多學(xué)科合作的研究隊(duì)伍，開展跨學(xué)科的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究，對深入探索疾病機(jī)制和新技術(shù)開發(fā)具有重要意義，為未來建立基于DBS的情緒穩(wěn)定治療提供有價(jià)值的新見解。此外，本案例也值得廣大臨床精神科和神經(jīng)外科醫(yī)師關(guān)注。雙相障礙作為臨床常見的精神疾病之一，DSM-5中單獨(dú)設(shè)立“雙相及相關(guān)障礙”章節(jié)并包含7個(gè)類別，強(qiáng)調(diào)物質(zhì)/藥物所致及由于其他軀體疾病所致的雙相及相關(guān)障礙，而本案例提示一種不同的類別，尤其伴隨著DBS等新治療技術(shù)廣泛開展，可能存在一種醫(yī)療狀態(tài)后繼發(fā)性雙相障礙，需要臨床醫(yī)師在病情評估和診斷中注意并充分收集患者的診療信息。同時(shí)，神經(jīng)外科醫(yī)師在DBS術(shù)前/術(shù)后的臨床評估中需要全面評估患者心理及情感狀態(tài)，以保證患者獲得最大的收益和治療效應(yīng)，降低不良影響。

病人術(shù)前評估的精準(zhǔn)可靠？手術(shù)醫(yī)生的醫(yī)術(shù)水平？手術(shù)設(shè)備的高端齊全？……?究竟有哪些因素會(huì)影響手術(shù)效果呢？首先，我們要聲明：帕金森病人進(jìn)行腦起搏器手術(shù)治療的目的，不是根治帕金森病，而是改善帕金森病人的運(yùn)動(dòng)功能，提高生活質(zhì)量。下面我們將簡單地說說腦起搏器的手術(shù)效果受下面幾個(gè)方面的影響。01疾病診斷一般原發(fā)性帕金森病推薦手術(shù)治療，而對于帕金森綜合癥的病人，手術(shù)效果并不理想。這也是腦起搏器手術(shù)治療專家共識(shí)為什么強(qiáng)調(diào)病程4-5年之后考慮手術(shù)治療的原因，必須明確是原發(fā)性帕金森病。02臨床癥狀（1）震顫、僵直可能效果比較好；（2）步態(tài)、行動(dòng)緩慢效果次之；（3）便秘、說話聲音低等非運(yùn)動(dòng)癥狀效果不太理想?？傊瑢γ蓝喟欧磻?yīng)良好的癥狀，一般手術(shù)的效果比較好。如果一個(gè)病人的主要癥狀是震顫或者僵直，且曾經(jīng)服藥效果良好，那么到合適的手術(shù)時(shí)期，選擇腦起搏器手術(shù)，這樣的病人術(shù)后效果預(yù)計(jì)會(huì)比較理想。03手術(shù)精準(zhǔn)度手術(shù)靶點(diǎn)的準(zhǔn)確性是手術(shù)效果好的基礎(chǔ)。帕金森病人的腦起搏器手術(shù)靶點(diǎn)有三個(gè)選擇，常規(guī)選擇是STN和GPi，如果病人有較嚴(yán)重的步態(tài)障礙，可以考慮PPN核團(tuán)。準(zhǔn)確的術(shù)前計(jì)劃以及精準(zhǔn)的術(shù)中電極植入是整個(gè)療法的基礎(chǔ)；如果電極植入位置發(fā)生偏移，一般不會(huì)有很好的術(shù)后效果。04術(shù)后程控和藥物調(diào)整腦起搏器手術(shù)不是一勞永逸的，目的和藥物治療一樣，為了改善帕金森病人的運(yùn)動(dòng)癥狀和提高病人的生活質(zhì)量。所以術(shù)后病人依然要進(jìn)行藥物治療。藥物調(diào)整方案要遵循醫(yī)囑，一般病人術(shù)后藥量都有適當(dāng)?shù)臏p少。同時(shí)對于手術(shù)治療來說，植入只是治療的開始，術(shù)后一定要配合醫(yī)生進(jìn)行規(guī)律的術(shù)后程控，將腦起搏器的功能發(fā)揮到最大。05康復(fù)與多學(xué)科協(xié)同治療帕金森病進(jìn)展到中晚期，會(huì)有相當(dāng)高比例的患者面臨起步困難，步態(tài)及平衡障礙，構(gòu)音障礙等問題，藥物和手術(shù)效果都不理想。需要包括神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)康復(fù)，神經(jīng)電生理，生物醫(yī)學(xué)工程等多學(xué)科組成團(tuán)隊(duì)，協(xié)同參與治療。因此，患者如有關(guān)于步態(tài)平衡、易摔倒、說話不清、吞咽流涎等涉及康復(fù)訓(xùn)練的問題，以及任何有關(guān)腦起搏器手術(shù)、及術(shù)后儀器參數(shù)調(diào)整的問題，均可在好大夫在線網(wǎng)站，咨詢葛明旭主任本人。

為什么很多帕金森病患者會(huì)流口水?很多人認(rèn)為這是由于唾液分泌過多所致，但其實(shí)并不是。一般是以下兩種原因:一是口腔肌肉肌群強(qiáng)直、力弱，通俗的講就是患者不能自主控制唾液的分泌;二是咽喉部的肌肉運(yùn)動(dòng)遲緩，力弱，不能及時(shí)將分泌的唾液咽下，導(dǎo)致唾液在口腔內(nèi)積聚，繼而溢出口外。

關(guān)注骨質(zhì)疏松，重視帕金森病患者的骨密度下降和骨折高風(fēng)險(xiǎn)問：對于帕金森病患者，為什么需要重視骨密度檢查？答：主要有以下兩點(diǎn)原因：（1）帕金森病患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)高；（2）與健康同齡人相比，帕金森病患者的骨密度水平較低。問：帕金森病患者骨密度較低的原因是什么？答：存在以下原因，可以解釋帕金森病患者骨密度減低的臨床表現(xiàn)：在骨細(xì)胞表面有多巴胺受體表達(dá)，帕金森病患者體內(nèi)多巴胺分泌水平減低，會(huì)降低骨密度；治療帕金森病的藥物，左旋多巴會(huì)降低骨質(zhì)合成的速度；在帕金森病人中，路易小體（神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)）在下丘腦中有沉積，影響下丘腦釋放促進(jìn)骨形成的激素；帕金森病患者缺乏鍛煉；帕金森病患者缺乏戶外活動(dòng)，曬太陽少，導(dǎo)致維生素D缺乏（維生素D促進(jìn)鈣吸收和骨礦化，是骨質(zhì)的重要營養(yǎng)成分）；帕金森病患者體重下降，消瘦體型增加骨質(zhì)丟失風(fēng)險(xiǎn)。

如何幫助帕金森病患者？很多帕金森病患者家屬可能有這樣的問題，我應(yīng)該做什么來幫助家人?首先，帕金森病患者會(huì)有不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙，他們走路變慢，甚至無法啟動(dòng)。這個(gè)時(shí)候我們要耐心配合患者的步伐，采取一些方法幫助他們啟動(dòng)步子；翻身困難時(shí)，我們要協(xié)助他們翻身；手抖，倒水時(shí)會(huì)灑，可以給他們準(zhǔn)備一些特殊的杯子，或是通過藥物控制手抖。其次，監(jiān)督他們按時(shí)正確服藥，定期陪伴他們就診，不可自行換藥或調(diào)整藥物劑量。有高血壓的患者盡量避免服用利血平、降壓靈，長期或大量服用可能誘發(fā)帕金森病樣癥狀。加用特殊藥物之前要咨詢醫(yī)生。最后，鼓勵(lì)患者多做些力所能及的事，否則會(huì)造成功能的廢用，加速疾病的進(jìn)展。

HUMANBRAIN|納米醫(yī)學(xué)在帕金森病治療中的潛在應(yīng)用帕金森病（Parkinson'sdisease，PD）是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，病人會(huì)出現(xiàn)多種運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致殘疾甚至死亡，PD已在全球范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前藥物治療為PD的首選治療方法，也是其他療法如手術(shù)療法、運(yùn)動(dòng)療法和心理療法的治療基礎(chǔ)，但用于治療PD的藥物存在療效較低、細(xì)胞毒性較大、副作用嚴(yán)重及靶向性較差等問題。隨著納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展，納米材料的應(yīng)用有助于提高PD的藥物療效。2024年4月27日吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉海巖教授團(tuán)隊(duì)于HumanBrain雜志發(fā)表了題為“PotentialapplicationsofnanomedicineinthetreatmentofParkinson’sdisease”的文章，總結(jié)了目前治療PD常用藥物的種類及缺陷，并討論了納米材料在PD治療中的潛在作用，從而指出納米醫(yī)學(xué)作為PD治療新手段的潛力。1.PD的藥物治療現(xiàn)狀PD發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性缺失和α-突觸核蛋白（α-syn）寡聚體的沉積，導(dǎo)致紋狀體和黑質(zhì)中多巴胺合成減少，從而引起運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫和肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀。為了緩解癥狀，目前臨床主要采用多巴胺替代療法，有多種藥物可發(fā)揮多巴胺替代作用。①左旋多巴可以增加多巴胺含量，是PD最常用的治療藥物。②多巴胺受體激動(dòng)劑（DAs）可與突觸后多巴胺受體結(jié)合，從而達(dá)到治療效果。③B型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑可抑制MAO-B對多巴胺的分解作用，從而提高多巴胺水平。④兒茶酚-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑可抑制左旋多巴在外周的分解，進(jìn)而增加左旋多巴進(jìn)入大腦的水平，COMT與左旋多巴同時(shí)服用可增加其療效。除多巴胺替代療法外，有些藥物可用于對癥治療。如抗膽堿能藥可用于改善震顫癥狀；金剛烷胺可改善多動(dòng)、強(qiáng)直和震顫等癥狀。但是目前PD的藥物治療方案僅可改善PD的癥狀，不能從根本上減輕神經(jīng)元的損傷。且隨著PD病程的發(fā)展，患者可能出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”、“劑末現(xiàn)象”等副作用，這兩種副作用是藥效波動(dòng)與藥力減弱的體現(xiàn)，與藥物的生物利用度低、細(xì)胞毒性較高和細(xì)胞靶向性差有關(guān)。因此，尋找更有效、副作用小的靶向藥物至關(guān)重要。2.納米醫(yī)學(xué)在PD藥物治療中的潛在應(yīng)用納米材料的物理化學(xué)性質(zhì)，如粒徑、表面電荷和形態(tài)等，在穿過生物屏障方面起著至關(guān)重要的作用。使用納米材料治療疾病主要有兩點(diǎn)優(yōu)勢。首先，納米材料具有靶向性，可以增加藥物在目標(biāo)部位的沉積，減輕全身毒性。其次，納米材料可以創(chuàng)造一個(gè)保護(hù)藥物不被降解的納米環(huán)境，從而增加藥物的穩(wěn)定性。圖1.納米材料在PD治療中的潛在應(yīng)用。（1）脂質(zhì)納米材料目前已制備的脂質(zhì)納米材料包括脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米顆粒（SLNs）和脂質(zhì)納米乳液等。有研究者利用氯毒素等具有穿透血腦屏障能力的肽類物質(zhì)來修飾脂質(zhì)體，然后再負(fù)載多巴胺，達(dá)到了減輕小鼠PD癥狀的效果。納米材料一般通過腹腔注射或靜脈注射給藥，但是已有研究者合成了可以口服的負(fù)載羅匹尼羅（一種DA）的SLNs，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其療效。目前已經(jīng)有應(yīng)用于多發(fā)性神經(jīng)病臨床治療的脂質(zhì)納米材料遞送系統(tǒng)，我們期待脂質(zhì)納米材料作為藥物遞送系統(tǒng)早日進(jìn)入PD的臨床治療。（2）高分子納米材料高分子納米材料主要包括聚酯、聚氨基酯、聚酸酐和聚酰胺。高分子納米材料除了作為藥物遞送載體外，本身還具有神經(jīng)保護(hù)作用。如聚乙二醇修飾的二維納米材料片（P-sheets）可通過抑制細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)PD小鼠神經(jīng)元，對中腦黑質(zhì)區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元起到非侵入性的治療作用。而研究發(fā)現(xiàn)聚多巴胺納米顆粒（PDANPs）能夠穿過血腦屏障，本身就可抑制α-syn寡聚體的沉積，因此PDANPs本身就可作為PD的治療藥物，但也可負(fù)載左旋多巴進(jìn)行藥物輸送。（3）無機(jī)納米材料金屬納米材料、金屬氧化物納米材料、磁性納米材料和碳納米材料等無機(jī)納米顆?？杀挥米鱌D藥物治療的載體或治療劑。金屬和非金屬納米材料都可以有效地遞送藥物。如銀納米粒子可與羅匹尼羅合成羅匹尼羅銀納米復(fù)合物（RPAgNC），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效。此外，一種新型非金屬納米材料黑磷（BP）半導(dǎo)體片在近紅外線照射時(shí)容易升溫，局部加熱可增加血腦屏障的通透性，因此也被開發(fā)為PD的藥物遞送載體。除作為遞送載體外，一些無機(jī)納米粒子還可直接用作治療劑。鉑銅納米材料、銅基納米材料、錳基納米材料等因具有抗氧化活性，可以減輕活性氧對神經(jīng)元細(xì)胞造成的氧化損傷，從而發(fā)揮治療作用。而氧化鈰納米材料和鐵基納米材料則被發(fā)現(xiàn)可能通過限制α-syn的異常積聚對PD產(chǎn)生治療作用。（4）新型仿生納米材料以上3類納米材料雖能穿過血腦屏障，但對神經(jīng)元細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞的靶向能力較弱。有研究者選用由狂犬病毒糖蛋白衍生的一段29個(gè)氨基酸序列的多肽（RVG29）修飾紅細(xì)胞膜（RBCm）進(jìn)行藥物遞送，RVG29能與乙酰膽堿受體特異性結(jié)合，而乙酰膽堿受體在血腦屏障和神經(jīng)細(xì)胞中都有表達(dá)，這就實(shí)現(xiàn)了腦靶向藥物遞送。還有研究者使用MES23.5神經(jīng)元細(xì)胞膜制備新型仿生納米材料CSPQ@CMNPs，利用MES23.5細(xì)胞膜上的血管細(xì)胞粘連分子1（VCAM-1）和小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的α4β1整合素之間的特異性作用實(shí)現(xiàn)靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的目的。以上工作證明了這些仿生納米材料在PD靶向治療中的巨大潛力。但是，由于納米材料的成本高、制作工藝復(fù)雜等問題，目前還沒有納米材料能進(jìn)入PD的臨床治療，并且有證據(jù)表明納米材料可能會(huì)破壞腸道菌群平衡，這提示我們需要在關(guān)注納米材料有效性的同時(shí)更應(yīng)關(guān)注其安全性。因此，納米材料在PD藥物治療的臨床應(yīng)用上任重而道遠(yuǎn)。