1術(shù)前評測和定位技術(shù)DBS術(shù)前評估及患者篩選1.可穿戴設(shè)備用于客觀化DBS篩查利用可穿戴設(shè)備對帕金森?。≒D）癥狀如震顫、運動遲緩等進行連續(xù)、動態(tài)、客觀地記錄，以便于對患者進行DBS術(shù)前篩查，把握最佳治療時間窗（大數(shù)據(jù)搜集——機器學(xué)習(xí)——篩選程序——決策DBS手術(shù)）。2.?定量腦電圖用于篩選患者及預(yù)測療效非多巴胺能癥狀較重的患者，其EEG中慢波功率（δ和θ波）更高，認知和精神癥狀嚴(yán)重程度與頻譜功率比（δ+θ）/（α1+α2+β）顯著正相關(guān)，患者非多巴胺能癥狀越重，α2頻帶的功能連接性越差。3.肌電圖用于評估和預(yù)測DBS療效肌電圖測量的峰值肌間一致性（Intermuscularcoherence），其強度與肌張力障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，是GPI-DBS治療肌張力障礙療效的候選非侵入性生物標(biāo)志物，有助于預(yù)測DBS對肌張力障礙的療效。4.多模態(tài)捕捉設(shè)備用于評價PD凍結(jié)步態(tài)（FOG）情況本中心通過對進行DBS手術(shù)的PD患者植入皮層電極，同步記錄皮層-基底節(jié)局部場電位（LFP）信號，發(fā)現(xiàn)皮層-基底節(jié)間的相位-振幅耦合（PAC）是反應(yīng)FOG嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，并可以被DBS修正?；诖耍覀冞M一步提出了全新的“緩沖模型”。該模型提出，DBS一方面可以通過降低基線帶寬，另一方面提高負荷閾值，從而減少FOG的發(fā)生，是首個闡述DBS治療FOG的系統(tǒng)性模型。DBS核團定位技術(shù)1.臨床常見的DBS植入靶點根據(jù)MRI影像和術(shù)中電生理監(jiān)測，通過立體定向方法精準(zhǔn)植入DBS電極，術(shù)后根據(jù)測試選擇最佳觸電，脈沖發(fā)生器產(chǎn)生適宜的刺激強度、脈寬和頻率，通過電刺激調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。2.DBS手術(shù)定位技術(shù)（以STN為例）得益于MRI影像和術(shù)中電生理記錄技術(shù)的進步，兩者結(jié)合是目前STN定位的常用、經(jīng)典手段。3.DBS術(shù)前定位序列選擇STN是可視化核團，術(shù)前準(zhǔn)確定位核團有助于準(zhǔn)確植入電極，根據(jù)Hans等人從評分者間信度、圖像對比噪聲比和信噪比為標(biāo)準(zhǔn)比較不同磁共振序列的性能，其中T2-FLASH2D序列最優(yōu)。4.DBS術(shù)前定位新技術(shù)定量磁化率譜技術(shù)（QSM）和7T磁共振是近年來發(fā)展迅速的磁共振定位技術(shù)，可以更清晰地看到核團及其輪廓。5.基于纖維束（DTI）治療原發(fā)性震顫（ET）的核團定位技術(shù)DBS治療ET的核團選擇，除了經(jīng)典的Vim核團以外，還包含PSA/cZI、DRTt等全新定位模式。對于藥物難治性震顫，Vim-DBS可有效改善PD的震顫癥狀，并且療效長期穩(wěn)定。6.基于靜息態(tài)功能磁共振的核團選擇在2021年發(fā)表于AnnualsofNeurology的一篇文章中，通過比較STN和GPi所涉及功能網(wǎng)絡(luò)的變化，首次提出不同靶點對腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的異同點。其指出STN核團可以調(diào)控更廣闊的腦網(wǎng)絡(luò)范圍。2術(shù)中植入和監(jiān)測技術(shù)術(shù)中輔助植入技術(shù)與設(shè)備1.術(shù)中電生理定位：NeuroOmega&HaGuideHaGuide主要特點為定位刺激位點、簡化數(shù)據(jù)記錄和實時分析、準(zhǔn)確顯示術(shù)中腦內(nèi)電極的位置、分辨STN及亞結(jié)構(gòu)的邊界。?2.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：改善運動癥狀術(shù)中LFP輔助定位STN核團，并根據(jù)β震蕩繪制STN刺激地形圖，β活動強的位置可能是最佳植入點。?3.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：情緒相關(guān)刺激位點STN的腹內(nèi)測區(qū)存在升高的θ-α慢波信號，該區(qū)域的刺激可能與患者術(shù)后出現(xiàn)情緒癥狀如沖動控制障礙（ICDs）有關(guān)。?4.LFP與單神經(jīng)元放電活動（SUA）引導(dǎo)的比較：LFP進行術(shù)中定位可能優(yōu)于SUA在20個半球中的16個半球中，LFP與SUA信號一致，而在不一致且依據(jù)LFP定位的3個患者中，3月療效高于平均。?5.方向性電極在PD中的運用傳統(tǒng)的DBS電極觸點為環(huán)形電極觸點，對電極周圍的環(huán)形區(qū)域進行刺激，方向性電極通過將環(huán)狀電極分割為分段電極，從而實現(xiàn)對不同方向進行刺激的目的。（1）提高治療窗：借助LFP中的β頻段能量選擇最優(yōu)的觸電方向，β能量最高的觸點通?？梢詭碜顑?yōu)的治療效率及最大的治療窗。（2）精準(zhǔn)化治療：進一步將low/highbeta進行細化，指出丘腦底核STN背前側(cè)的lowbeta活動與僵直遲緩相關(guān)，背內(nèi)測的lowbeta活動則與中軸癥狀相關(guān)。?6.機器人輔助DBS電極植入機器人輔助DBS電極植入經(jīng)過一代代更迭升級具有諸多優(yōu)勢，如精度高、耗時短、更安全、設(shè)備一體化等。?7.其他術(shù)中定位技術(shù)：術(shù)中MRI（iMRI）iMRI可以確定電極深入核團的位置，作出即時校正，節(jié)省時間，避免二次手術(shù)。?8.術(shù)中定位輔助技術(shù)：術(shù)中可穿戴設(shè)備如在患者腕部放置加速器，形成閉環(huán)刺激。3術(shù)后電極重建與調(diào)控技術(shù)DBS術(shù)后精細化程控1.術(shù)后電極重建是程控的基礎(chǔ)激活組織體積（VTA）概念的提出為推斷調(diào)控參數(shù)與刺激范圍發(fā)關(guān)系變得有據(jù)可循，同時為指導(dǎo)將來多觸點、方向可控電極的程控提供理論依據(jù)。術(shù)后電極位置重建有助于指導(dǎo)程控觸點的選擇，提高程控效率和質(zhì)量。?2.基于結(jié)構(gòu)連接的STN亞區(qū)分割應(yīng)用概率纖維束追蹤算法計算STN各像素與邊緣皮層、聯(lián)絡(luò)皮層、運動皮層的連接強度，將STN分割為感覺運動區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)；術(shù)后電極位置與分割影像融合顯示最佳刺激觸點均在感覺運動區(qū)范圍以內(nèi)，提示結(jié)構(gòu)連接影像具有輔助STN靶點定位的價值。3.低頻與變頻電刺激治療FOGSTN高頻刺激（130Hz）隨著刺激電壓的升高，F(xiàn)OG有加重傾向；低頻刺激（60Hz）隨著電壓升高或達到與高頻刺激等電量輸出時，F(xiàn)OG改善效果更好（STN短時刺激對比研究，n=13），但由于低頻刺激對震顫、僵直等癥狀改善不佳，變頻刺激能同時改善步態(tài)和震顫僵直，可能是將來的趨勢。4.遠程程控實現(xiàn)患者家中看診患者植入DBS后為了能取得最佳的程控效果，還需要往返醫(yī)院與醫(yī)生進行面對面的程控參數(shù)的調(diào)整；對于行動不便的PD患者是很大的一個障礙，長途往返風(fēng)險高，來院候診時間長，路上花費高昂，遠程程控技術(shù)能夠很好地解決這一問題。5.越發(fā)精細的電極觸點——μDBSμDBS形成任何形狀、任何方向的電場，且不同于既往刺激核團，μDBS可針對神經(jīng)纖維束刺激。6.根據(jù)局部場電位-biomarher實現(xiàn)閉環(huán)程控由于精細化電極的出現(xiàn)，DBS患者的術(shù)后程控將變得更加費時、費力。根據(jù)LFP-β活動自動選擇最優(yōu)觸點，并根據(jù)VTA評估刺激范圍，有望實現(xiàn)閉環(huán)程控。DBS未來的方向——閉環(huán)DBS1.閉環(huán)DBS在PD中的運用aDBS系統(tǒng)記錄并分析一個或多個能放映患者臨床狀態(tài)的biomarker，并確定刺激參數(shù)是否需要調(diào)整，其被認為是更有效的、刺激相關(guān)不良反應(yīng)更少的、更節(jié)能的。2.閉環(huán)DBS的優(yōu)勢更個體化；更適應(yīng)患者生理狀態(tài)；療效保證的前提下，刺激相關(guān)不良反應(yīng)（言語障礙）更少；“全局”記錄運動及非運動癥狀；延長電池壽命。3.閉環(huán)DBS的現(xiàn)狀目前，閉環(huán)設(shè)備在癲癇的治療中運用最為成熟。基于皮層致癇灶放電的反應(yīng)性神經(jīng)刺激（RNS），以及基于心率變化的反應(yīng)性VNS（AspireSR）分別在2013年和2015年獲美國FDA批準(zhǔn)，開始在臨床中應(yīng)用。4.PD-aDBS相關(guān)臨床研究2013—2019年發(fā)表的8篇aDBS臨床研究文章顯示：aDBS在PD中的療效不劣于或優(yōu)于cDBS，且不良反應(yīng)更少，并節(jié)省電池消耗。我們在閉環(huán)DBS方向的研究工作1.閉環(huán)DBS的信號來源：可穿戴設(shè)備及肌電圖、深部核團神經(jīng)局部場電位（LFP）、皮層電信號（ECoG）。2.?STN高低頻刺激對PD患者運動皮層放電及運動功能的影響：在刺激STN的同時記錄皮層ECoG信號，結(jié)果顯示在靜息狀態(tài)下，高頻較低頻刺激能更好地抑制皮層beta能量；而在行走狀態(tài)下低頻較高頻刺激能更好地抑制皮層beta能量。3.帕金森、舞蹈病患者的情緒、記憶、睡眠等非運動癥狀的LFP研究：通過設(shè)計任務(wù)范式、及使用多導(dǎo)睡眠檢測設(shè)備，從頭皮腦電（EEG）、皮層電極（ECoG）和深部電極（LFP）多位點分析患者在睡眠、情緒變化及認知過程中的LFP變化。4.國產(chǎn)可感知腦深部電刺激系統(tǒng)：既往的DBS設(shè)備只能在術(shù)后短期（外掛期）記錄患者的深部腦電信息；而借助可感知腦深部電刺激系統(tǒng)，可以實現(xiàn)無線傳播腦電信號，術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年仍能采集高質(zhì)量腦電信號。展望：大數(shù)據(jù)與多中心合作的臨床研究?我國患者群龐大，DBS植入中心眾多，多中心研究是未來的發(fā)展趨勢和必然，無論是流行病學(xué)調(diào)查還是大樣本前瞻性臨床研究都是未來合作發(fā)展的方向。未來DBS將進入數(shù)字化、精準(zhǔn)化、個體化的時代。

引用本文陳先文,王剛,陳生弟.帕金森病藥物治療研究進展[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2024,49(05):542-547.DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003498.運動障礙性疾病的治療帕金森病藥物治療研究進展陳先文1，王剛2，陳生弟21安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥230022；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200025摘要目前帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）藥物治療依然是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，長期用藥帶來的運動并發(fā)癥及神經(jīng)精神癥狀、平衡步態(tài)障礙等問題限制了很多中晚期患者的治療效果。近年來PD藥物治療領(lǐng)域也取得一些進展。在癥狀治療方面，一批左旋多巴制劑新劑型和多巴胺受體激動劑新劑型，新型單胺氧化酶-B和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，多種非多巴胺能藥物陸續(xù)進入臨床或即將進入臨床。目前雖然尚無疾病修飾治療藥物在臨床使用，但一批針對不同PD發(fā)病機制靶點疾病修飾治療藥物正在開展早期臨床試驗研究，有些藥物顯示較好的應(yīng)用前景。一些已在臨床使用的藥物被再開發(fā)用于PD治療。本文對該領(lǐng)域新進展做一綜述。關(guān)鍵詞帕金森病；藥物治療；進展帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）目前依靠藥物、有創(chuàng)及無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控、康復(fù)、護理等多學(xué)科綜合治療，其中藥物治療依然是最主要的治療手段。根據(jù)治療機制和目的，藥物治療可分為癥狀治療和疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）?，F(xiàn)有抗PD藥物仍然以多巴胺替代治療為主，治療藥物包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidasetypeBinhibitors，MAOB-I）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-Omethytransferaseinhibitor，COMT-I）等。多巴胺能藥物主要局限是長期使用出現(xiàn)癥狀波動和異動癥等運動并發(fā)癥，對中晚期患者的吞咽障礙、姿勢平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等中軸癥狀療效不佳。此外，對認知功能減退及神經(jīng)精神癥狀等非運動癥狀，目前也缺乏有效治療藥物。針對這些不足，近年來一批新型藥物陸續(xù)進入臨床上市或正在研發(fā)中[1-4]，包括部分疾病修飾治療的藥物[2-4]。本文擬就PD藥物治療領(lǐng)域最新進展做一綜述。1多巴胺能癥狀治療藥物1.1　左旋多巴新劑型卡左雙多巴吸入劑（CVT-301）用于快速改善“關(guān)期”癥狀，吸入后（84mg）大約10min起效，30min癥狀較吸入前明顯改善，不良反應(yīng)少[5]，2018年在美國被批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時補救用藥，歐洲2021年批準(zhǔn)上市?？ㄗ箅p多巴控釋膠囊（IPX066）含不同吸收速度的速釋顆粒和緩釋顆粒，目的是穩(wěn)定左旋多巴血濃度，延長作用時間，以克服左旋多巴半衰期較短的缺陷。與常規(guī)即釋劑型卡左雙多巴比較，IPX066使PD患者關(guān)期時間明顯縮短，在美國已批準(zhǔn)上市。?長效左旋多巴制劑除已在國外上市的用于十二指腸持續(xù)灌注治療的左旋多巴腸凝膠外，還有卡左雙多巴+恩托卡朋腸凝膠正在臨床研究中[6]，其目的是對癥狀波動有更好的改善作用?？善は鹿嘧⒔o藥的左旋多巴注射劑型（ND0612）主要用于改善癥狀波動，Ⅱ期臨床研究顯示ND0612持續(xù)皮下灌注給藥時左旋多巴血濃度較穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)是注射局部反應(yīng)，其對癥狀波動作用Ⅲ期臨床試驗正在進行中[7]。正在開發(fā)中的左旋多巴劑型有一種特殊工藝制成的卡左雙多巴膠囊（accordionPill，AP-CD/LD）[8]，由不同溶解釋放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆蓋在多聚化合物薄膜上，薄膜折疊置于膠囊中，口服后膠囊在胃中溶解，薄膜展開，在胃中停留最長時間達12h，藥物吸收更穩(wěn)定，作用更持久，薄膜在腸道可降解。Ⅱ期臨床研究顯示AccordionPill增加“開期”時間，減少“關(guān)期”時間，未加重異動癥[9]，Ⅲ期臨床試驗正在進行中。正在研發(fā)階段的其他左旋多巴劑型還有IPX203、DM-1992（DepoMed）[1-3]，開發(fā)思路都是將不同吸收速度的卡左雙多巴混合在膠囊或特殊工藝片劑中，以克服左旋多巴吸收代謝缺陷，提供穩(wěn)定的多巴胺能刺激。1.2　新型多巴胺受體激動劑/拮抗劑及新劑型他伐帕敦（Tavapadon，PF-06649751）是一種選擇性多巴胺D1/D5受體激動劑，Ⅱ期臨床研究顯示其對早期PD患者運動癥狀有改善作用[10]，Ⅲ期臨床研究[臨床試驗編號（NationalClinicalTrailIdentifierNumber，NCT）04223193]正在測試其對癥狀波動的改善作用。近期不良反應(yīng)與現(xiàn)有多巴受體激動劑類似，長期不良反應(yīng)有待觀察，從理論上推測低血壓和沖動控制障礙等不良反應(yīng)可能會少一些。多巴受體激動劑透皮貼劑用藥方便，作用時間長，避免口服劑型吸收后第一關(guān)卡效應(yīng)，除已上市的羅替戈汀貼劑外，羅匹尼羅透皮貼劑在Ⅲ期臨床研究中顯示療效不劣于羅匹尼羅緩釋片[11]，2019年日本已批準(zhǔn)上市。羅替戈汀緩釋微球（LY03003）是國內(nèi)研發(fā)的注射劑型，由羅替戈汀和一種可降解聚合物聚己內(nèi)酰胺（polyoxazolines）組成，每周注射1次，藥物可持續(xù)作用，1項Ⅲ期臨床研究（NCT04571164）正在測試其對早期未用藥PD患者的療效。阿撲嗎啡除皮下持續(xù)灌注劑型外，還有一種薄膜劑型（APL-130277）[12]，可舌下含服，美國FDA已在2020年批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時補救用藥。1項Ⅱb期臨床研究（NCT04435431）正在評估一種新型多巴胺D3受體拮抗劑美索培坦（mesdopetam）對PD患者異動癥的安全性和療效，此前的臨床前研究顯示美索培坦可改善異動癥而不加重運動癥狀。1.3　新型MAO-B抑制劑和COMT抑制劑沙芬酰胺（safinamide）是一種可逆性MAO-B抑制劑，還能通過調(diào)節(jié)鈉、鈣離子通道通透性抑制谷氨酸釋放，是一種多靶點PD輔助治療藥物，與左旋多巴制劑聯(lián)用改善PD癥狀波動[13]，國外已經(jīng)批準(zhǔn)上市，國內(nèi)已完成Ⅲ期臨床試驗待上市。第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭和第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭雖然可單藥用于早期PD患者，但療效個體差異較大，多數(shù)患者療效不足需要添加其他多巴胺能藥物，目前正在開發(fā)一種普拉克索/雷沙吉蘭復(fù)方制劑（P2B001），2種藥物的劑量較單獨使用劑量低（普拉克索0.3mg或0.6mg，雷沙吉蘭0.75mg），希望能用于早期PD一線治療并減少不良反應(yīng)，初步臨床研究顯示P2BOO1對改善運動癥狀和提高生活質(zhì)量有效[14]，大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT03329508）還在進行中。傳統(tǒng)抗癲癇藥唑尼沙胺（zonisamide）被認為是一種多靶點藥物，可能有抑制MAO-B、調(diào)節(jié)多巴胺代謝及阻滯鈣通道等效應(yīng)，日本的一些臨床研究認為唑尼沙胺對減少“關(guān)期”時間有效，已在日本被批準(zhǔn)作為左旋多巴添加治療用于改善PD癥狀波動。COMT抑制劑主要作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用改善癥狀波動，新一代COMT抑制劑奧皮卡朋（opicapone）半衰期較恩托卡朋長，只需每日1次口服，已在國外上市[15]，國內(nèi)Ⅲ期臨床研究還在進行中。至于奧皮卡朋在PD早期開始與左旋多巴聯(lián)用能否預(yù)防運動并發(fā)癥，1項奧皮卡朋Ⅲ期臨床研究（NCT04978597）計劃在24周隨機雙盲對照研究結(jié)束后開放標(biāo)簽研究階段觀察此效應(yīng)。2非多巴胺能癥狀治療藥物2.1　谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)非選擇性N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺對異動癥和癥狀波動具有改善作用，其緩釋劑型已在國外上市[16]。AV-101（L-4-chlorokynurenin）是一種NMDA受體拮抗劑前體，在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為7-氯犬尿酸（7-chlorokynurenicacid），1項Ⅲ期臨床試驗（NCT04857359）正在研究其對PD異動癥的治療作用。多種作用于代謝型谷氨酸受體的研發(fā)新藥在臨床前研究中對PD動物模型異動癥有改善作用，但在臨床研究中大多效果不佳[17-18]，其中代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptors5，mGluR5）負向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑dipraglurant（ADX48621）在Ⅱa期臨床試驗中安全性較好[19]，對異動癥似乎有一定改善效應(yīng)，目前1項Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗（NCT04857359）正在進行中。2.2　5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）遞質(zhì)系統(tǒng)作用于5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的抗PD藥物主要通過靶向5-HT1A和5-HT2A受體起作用。5-HT1A受體激動劑依托拉嗪（eltoprazine）在臨床Ⅱ期試驗中顯示對異動癥有一定改善作用[20]，進一步Ⅱb或Ⅲ期臨床試驗（NCT02439203）正在進行中。接受藥物治療PD患者，特別是中晚期患者常出現(xiàn)幻覺、錯覺等精神癥狀，傳統(tǒng)抗精神病藥物在改善精神癥狀的同時會帶來PD運動癥狀加重等不良反應(yīng)，匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A受體激動劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺錯覺癥狀而不加重運動癥狀，美國在2016年批準(zhǔn)其進入臨床。匹莫范色林對其他PD精神癥狀（如沖動控制障礙）的治療作用有待研究。其他尚在開發(fā)中的5-羥色胺能靶向藥物包括5-羥色氨酸（5-hydroxytrypto?phan）、丁螺環(huán)酮/佐米曲坦、沙立佐坦（sarizotan）、NLX-112等，主要研究目標(biāo)是評估其能否改善PD運動并發(fā)癥[1-2]。2.3　其他遞質(zhì)系統(tǒng)腺苷A2A受體對多巴胺D2受體激活有調(diào)節(jié)作用，腺苷A2A受體拮抗劑在理論上可抑制基底節(jié)間接通路活動，有助于減輕PD癥狀波動。腺苷A2A受體拮抗劑目前只有伊曲茶堿（istradefylline）進入臨床[21]，2013年在日本率先上市，2019年美國批準(zhǔn)上市，用于改善左旋多巴使用者的劑末現(xiàn)象，國內(nèi)尚在進行Ⅲ期臨床試驗。其他腺苷A2A受體拮抗劑在臨床研究中顯示療效不佳，或因不良終止研發(fā)。膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀在臨床小樣本研究及個案報道對PD患者凍結(jié)步態(tài)有一定效果，目前有1項隨機對照研究評估卡巴拉汀對PD步態(tài)平衡障礙的改善作用[22]，另一項Ⅲ期臨床研究（CHIEF-PD研究，NCT04226248）擬評估卡巴拉汀對PD運動能力和認知功能、減少跌倒方面作用。N型膽堿受體α亞單位激動劑AQW051在臨床前研究中對PD猴模型可增強左旋多巴療效并減輕異動癥，但此效應(yīng)未能在1項Ⅱ期臨床試驗得到證實[23]。M型膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑TAK-071在動物試驗中可改善小鼠的注意力和復(fù)雜運動控制，有可能對PD步態(tài)障礙有改善作用，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗（NCT04334317）以評估TAK071對PD患者步態(tài)障礙的療效。去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀及哌甲酯可增強注意力，用于治療注意障礙多動綜合征。PD患者凍結(jié)步態(tài)可能與注意力下降有關(guān)，小樣本臨床觀察研究報道托莫西汀及哌甲酯對PD凍結(jié)步態(tài)有改善作用，有待大樣本雙盲隨機對照研究證實。?舒拉諾龍（zuranolone，SAGE-217）是1種GABAA正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，原用于治療抑郁癥，小樣本探索性研究顯示對改善PD震顫有一定作用[24]，但需要大樣本隨機對照研究證實。3PD疾病修飾治療藥物PD疾病修飾治療靶點包括多個病理損傷機制通路[3-4]，如PD相關(guān)致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein）、富含亮氨酸酪氨酸激酶2（leucinerichrepeatkinase2，LRRK2）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）相關(guān)通路，氧化應(yīng)激、線粒體損傷、鈣超載、自噬等病理損傷通路。從技術(shù)角度可分為小分子化合物、基因治療、免疫療法等。本文僅對已進入Ⅱ期及以上階段臨床試驗的候選PD疾病修飾治療藥物做一簡介。3.1　α-突觸核蛋白靶向藥物3.1.1　α-突觸核蛋白免疫治療α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個氨基酸組成蛋白分子，生理功能不明，可能參與細胞內(nèi)物質(zhì)運輸和突觸傳遞調(diào)節(jié)，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用。此外，α-突觸核蛋白通過胞吞和胞吐像朊蛋白一樣在神經(jīng)細胞間傳播，造成病理損傷在不同腦區(qū)間擴散?；诖?，清除細胞外α-突觸核蛋白有助于阻斷其在細胞間傳播，延緩PD病理發(fā)展。2種α-突觸核蛋白單抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期臨床試驗顯示較好的安全性和耐受性[25-26]，可進入腦脊液，PRX002Ⅱ期臨床試驗（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進行中，BIIB054治療PDⅡ期臨床試驗（SPARK研究）因未達到改善運動癥狀這一主要終點目標(biāo)被終止研發(fā)。Af?fitopePD01和PD03是人工合成模擬α-突觸核蛋白部分氨基酸序列的短肽，屬于靶向α-突觸核蛋白主動免疫治療，初步研究其具有良好安全性和耐受性[27]，準(zhǔn)備進行Ⅱ期臨床試驗，歐洲成立合作聯(lián)盟SYMPATH推動α-突觸核蛋白疫苗開發(fā)。3.1.2　抑制α-突觸核蛋白錯誤折疊和聚集在PD動物模型，酪氨酸蛋白激酶Abelson（c-Abl）被激活，抑制Parkin蛋白活性，提示其可能影響α-突觸核蛋白折疊。尼羅替尼（Nilotinib）是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），已被批準(zhǔn)用于慢性粒細胞白血病治療。1項納入12例PD患者的探索性研究發(fā)現(xiàn)其安全性耐受性良好，且能透過血腦屏障進入腦內(nèi)[28]。初步臨床研究顯示尼羅替尼可增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物含量，降低腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體含量，改善運動癥狀[29]。不過上述運動癥狀改善及腦脊液代謝物指標(biāo)研究結(jié)果沒有在另一項隨機對照臨床研究得到證實[30]。UCB0599（NPT200-11）是1種可透過血腦屏障的口服小分子化合物，可抑制α突觸核蛋白錯誤折疊聚集。在臨床前研究中，長期服用UCB0599α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集減少，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體水平得到逆轉(zhuǎn)，與PD相關(guān)的運動功能得到改善[31]。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在健康被試和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好[32]，目前1項Ⅱ期臨床研究（NCT04658186）正在進行中，旨在評估其對PD運動功能、認知功能及多巴轉(zhuǎn)運體功能影像的影響。3.2　葡萄糖腦苷脂靶向藥物GBA是一種溶酶體酶，催化葡萄糖腦苷脂水解為神經(jīng)酰胺和葡萄糖。GBA基因變異可導(dǎo)致戈謝病或PD。與GBA基因變異有關(guān)的PD患者葡萄糖腦苷脂在腦內(nèi)神經(jīng)元聚集，使溶酶體活性下降，線粒體自噬受阻，具有神經(jīng)毒性α-突觸核蛋白寡聚體形成，促進PD發(fā)病和病情發(fā)展。與一般原發(fā)性PD比較，GBA基因突變相關(guān)PD進展速度更快、更易發(fā)生認知損害。增加GBA活性或抑制葡萄糖腦苷脂合成可能有助于延緩PD病情進展。氨溴索（ambroxl）是一種化痰藥物，也是一種GBA分子伴侶（chaperone），在GBA突變細胞模型氨溴索可增強GBA活性和溶酶體功能。在非隨機無對照AiM-PD研究中，氨溴索被認為對伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運動功能[33]。1項Ⅲ期臨床研究（NCT05778617）正在評估氨溴索對PD患者認知及運動功能的改善作用。LTI-291是一種GBA變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可增強GBA活性，Ⅱ期臨床研究顯示GBA突變相關(guān)PD患者對其耐受性良好，血及腦脊液GBA活性提高[34]，其臨床治療效應(yīng)有待進一步研究。PR001A是利用腺相關(guān)病毒載體表達GBA1基因治療藥物[35]，需要鞘內(nèi)注射。1項Ⅰ/Ⅱa期開放標(biāo)簽試驗正在GBA基因變異PD患者評估其安全性和腦內(nèi)表達能力。葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase，GCS）是合成葡糖腦苷脂的關(guān)鍵酶，臨床前研究發(fā)現(xiàn)用GCS抑制劑可減少α-突觸核蛋白模型小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積聚，改善記憶缺陷，提示GCS抑制劑有可能延緩疾病進展。1項GCS抑制劑文魯司他（venglus?tat，GZ/SAR402671）治療PD的Ⅱ期臨床試驗顯示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神經(jīng)酰胺的含量，但未達到主要終點（MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ評分改善）[36]。3.3　神經(jīng)保護治療藥物3.3.1　胰高血糖素樣肽-1受體激動劑胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復(fù)和突觸傳遞中起著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性疾病與異常胰島素信號有關(guān)。降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動劑在阿爾茨海默病動物模型和PD動物模型中均發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)有保護作用，其機制可能與增強線粒體功能、促進自噬、抑制小膠質(zhì)細胞激活及炎癥反應(yīng)、促進聚集蛋白清除有關(guān)。1項GLP-1受體激動劑艾塞那肽（exenatide）治療PDⅡ期臨床研究顯示艾塞那肽可改善PD運動癥狀，并在DAT顯像研究中顯示可能具有延緩黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)變性的效應(yīng)[37]。有Ⅲ期臨床隨機對照研究（NCT04232969）正在評估其對PD的疾病修飾治療作用。其他GLP-1受體激動劑治療PD的Ⅱ期臨床研究正在進行中，包括司美格魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、LNY01和一種艾塞那肽緩釋劑（PT320）。3.3.2　Sigma-1受體激動劑Sigma-1受體是1種分子伴侶蛋白，廣泛表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中，主要位于線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，調(diào)節(jié)多種細胞功能，包括調(diào)節(jié)各種受體和離子通道的表達和活性。激活Sigma-1受體具有調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子級聯(lián)反應(yīng)、抗炎、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子等神經(jīng)保護效應(yīng)。Sigma-1受體激動劑誘導(dǎo)自噬、增加蛋白酶體降解能力，被認為對神經(jīng)變性疾病特別是帕金森病癡呆可能具有治療作用。1項評估Sigma-1受體激動劑布拉卡美新（blarcamesine，ANAVEX2-73）對帕金森病癡呆治療作用的Ⅱ期臨床研究（NCT03774459）顯示其具有較好的安全性和耐受性，且達到主要終點和次要終點，Anavex公司正在計劃進一步臨床研究。3.3.3　抗氧化應(yīng)激藥物抗氧化應(yīng)激藥物鐵螯合劑：帕金森病黑質(zhì)等腦區(qū)有過量鐵沉積，鐵離子加重氧化應(yīng)激損傷及脂質(zhì)過氧化，鐵螯合劑可減少游離鐵，可能對多巴胺能神經(jīng)元有保護作用。1項小樣本Ⅱ期臨床研究顯示鐵螯合劑去鐵酮（deferiprone）可改善早期PD患者運動癥狀并減少齒狀核和尾狀核鐵含量[38]。1項評價去鐵酮對PD療效的Ⅱ期臨床研究（FAIRPARK-Ⅱ研究）結(jié)果顯示去鐵酮雖然可減少腦內(nèi)鐵含量，但對改善PD患者臨床癥狀有負面影響[39]。?輔酶Q10類似物：艾地苯醌（idebenone）是一種輔酶Q10類似藥物，也具有抗氧化作用，在PD動物模型可保護神經(jīng)元，改善運動功能。國內(nèi)有3個單位正在開展相關(guān)臨床研究，其中2項臨床研究分別評估艾地苯醌對前驅(qū)期PD向PD轉(zhuǎn)化（SEASEiPPD研究，NCT04152655），快動眼睡眠行為異常患者向突觸核蛋白病轉(zhuǎn)化的影響（EITRS研究，NCT04534023），還有一項研究評價艾地苯醌對早期PD運動癥狀及非運動癥狀的影響（ITEP研究，NCT03727295）。肌苷：尿酸被認為具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸人群PD發(fā)病風(fēng)險降低，盡管高尿酸會導(dǎo)致痛風(fēng)和腎結(jié)石。肌苷是一種尿酸前體，SURE-PD研究發(fā)現(xiàn)肌苷可提高PD患者血尿酸水平，可能具有神經(jīng)保護作用[40]。1項Ⅲ期臨床研究評估了肌苷對早期PD的疾病修飾治療作用（SURE-PD3研究），但未獲得陽性結(jié)果[41]。?髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）抑制劑：MPO促進氧自由基生成，在PD患者神經(jīng)變性腦區(qū)MPO表達增加，抑制MPO可能會減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。1項Ⅱ期臨床研究通過11C-PBR28PET成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)MPO抑制劑verdipersta（tAZD3241）可減少PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活[42]。尚未見對AZD3241進一步應(yīng)用于PD神經(jīng)保護治療的臨床研究計劃公布。3.3.4　其他神經(jīng)保護治療藥物PD腦內(nèi)和外周都有異常炎性細胞激活和細胞因子表達，炎性機制和免疫異常在PD發(fā)病機制中起重要作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)使用非甾體抗炎藥（如布洛芬）的人群PD發(fā)病風(fēng)險降低[43]，還有1項基于社區(qū)人群的病例對照研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素）的人群發(fā)生PD的風(fēng)險也降低[44]，提示抗炎藥物和免疫抑制劑可能對PD具有神經(jīng)保護作用。1項Ⅱ期臨床研究計劃評估硫唑嘌呤對PD運動癥狀和非運動癥狀的改善作用[45]。二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，能減少細胞漿和線粒體鈣濃度，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，一些流行病學(xué)調(diào)查顯示這類藥物能降低PD風(fēng)險。1項Ⅲ期臨床試驗評估了鈣離子通道拮抗劑伊沙地平（isradipine）對PD進展的影響，結(jié)果顯示無效[46]。?他汀類藥物除降脂作用外，還被認為有抗炎抗氧化作用，能減少PD細胞模型細胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集，因此對PD可能具有神經(jīng)保護作用。1項臨床研究顯示使用洛伐他汀的早期PD患者運動癥狀進展速度較慢，似乎能延緩病情進展[47]。1項Ⅱ期臨床研究（NCT02787590）擬評估辛伐他汀對PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用。線粒體功能障礙是PD重要病理損傷機制，也是一個有潛力的疾病修飾治療靶點。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是一種在臨床使用多年的肝病治療藥物，實驗研究發(fā)現(xiàn)對線粒體功能有改善作用，1項評估UDCA對PD患者線粒體功能及運動癥狀進展影響的Ⅱ期臨床研究（NCT03840005）正在進行中。降糖藥吡格列酮是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ（PPAR-γ）激動劑，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)胰島素敏感組織代謝活動，能幫助恢復(fù)線粒體功能，但1項Ⅱ期臨床試驗評估吡格列酮延緩PD進展的作用沒有獲得陽性結(jié)果[48]。4結(jié)語藥物治療仍然是PD最主要的治療手段，目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國外上市或正在臨床試驗中，而老藥新用則成為一種開發(fā)抗PD藥物的捷徑。疾病修飾治療一直是PD治療的短板，目前有多種新藥處在早期臨床研究階段。需要強調(diào)，以往不少在臨床前研究中顯示具有疾病修飾作用的藥物在臨床試驗中未獲得成功，分析其原因可能與選擇的藥物作用靶點缺乏特異性，研究對象篩選標(biāo)準(zhǔn)粗糙，研究終點指標(biāo)不恰當(dāng)，缺乏客觀精準(zhǔn)地評估病情及其進展的技術(shù)手段等因素有關(guān)。今后的需要改進研究方法和實驗設(shè)計，如對研究對象細致分層，根據(jù)藥物作用機制確定研究對象篩選標(biāo)準(zhǔn)（臨床表型、基因型、病程等），研究終點指標(biāo)需要盡可能客觀可量化。隨著PD發(fā)病機制研究的深入，還有可穿戴設(shè)備、人工智能技術(shù)、PD特異分子標(biāo)志顯像等技術(shù)的發(fā)展，將有助于疾病修飾治療藥物研究治療靶點的優(yōu)化以及病情評估手段精準(zhǔn)化，有希望在不久的將來取得突破。

美多芭是由芐絲肼和左旋多巴等成分制作而成的復(fù)方制劑，是治療帕金森病的常用藥，與其他治療藥物不同，帕金森病患者在服用美多芭時需要先確定自己屬于初始治療還是維持療法，然后才能根據(jù)不同的治療情況來調(diào)整藥量。服用美多芭的時候要遵循這些原則（1）從小劑量開始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；（2）個體化治療方案；（3）不盲目加藥，不突然停藥，需終生服藥；（4）單藥治療效果不理想應(yīng)適當(dāng)聯(lián)合用藥。服用左旋多巴的小訣竅（1）適宜空腹服用。此藥如果與蛋白質(zhì)共同進食會使藥效大打折扣，因此建議在餐前一小時或餐后一個半小時服用。（2）不建議在服藥期間喝牛奶或進食其他含蛋白質(zhì)的食物。不少老人家早餐有喝牛奶的習(xí)慣，但牛奶含蛋白質(zhì)也會影響藥效。美多芭用法用量：1、在初期治療階段，首次推薦劑量是美多芭每次半片至1片，每日3次。（每天合計用量為1.5片—3片）。這個階段具體多長時間尚不明確，一般理解應(yīng)該是幾周，一個月內(nèi)甚至更短。2、第二階段：每周的日服量增加半片-1片，直至達到適合病人的治療量為止。第二階段就是讓患者自己摸索適合自己的用量。注意事項：①癥狀明顯減輕才叫“適合病人的治療量”；②如何找到患者每天的合適用量（說明書沒說幾片合適，因人因病情而異）最大劑量為每天4片，如果帕金森病患者想服用更多的美多芭來調(diào)理身體，那么就需要在醫(yī)生的確定下才能服用。如您在左旋多巴治療過程中出現(xiàn)以下情況：癥狀波動（包括療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、凍結(jié)現(xiàn)象等三種形式）、運動障礙（又稱異動癥，常表現(xiàn)為類舞蹈-手足徐動癥不自主運動或單調(diào)刻板不自主動作等）、精神癥狀等，考慮可能出現(xiàn)左旋多巴副作用，請您及時就診或聯(lián)系您的主治醫(yī)生進行調(diào)整左旋多巴用量。

自20世紀(jì)90年代以來，全球帕金森病的患者數(shù)已從250萬增至610萬，隨著世界人口的老齡化和壽命延長，預(yù)計這一數(shù)字還將繼續(xù)增加。目前普遍認為，帕金森病存在診斷前階段，可以分為臨床前期和前驅(qū)期，在此背景下，我們可以更好地定義帕金森病的危險因素和前驅(qū)期標(biāo)志，以更好地理解帕金森病發(fā)病機制全貌。已知可增加帕金森病風(fēng)險包括遺傳因素、暴露于殺蟲劑、過高乳制品攝入量以及創(chuàng)傷性腦損傷等。有氧運動、積極活躍的生活方式、高血清尿酸、咖啡因攝入、接觸煙草、非甾體抗炎藥和鈣通道阻滯劑，以及地中海飲食和MIND飲食等可以降低帕金森病的風(fēng)險。未來，有可能在帕金森病的臨床前期就發(fā)現(xiàn)該疾病，并在癥狀出現(xiàn)之前采取神經(jīng)保護性干預(yù)措施。目前合理的帕金森病一級預(yù)防干預(yù)措施是有氧運動，這同時是多種慢性疾病有效預(yù)防措施。

帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是一種多發(fā)于中老年人群，以運動癥狀為主要臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病，屬于運動障礙疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大常見神經(jīng)退行性疾病。小知識在19世紀(jì)初，一位名叫JamesParkinson（詹姆斯·帕金森）的英國內(nèi)科醫(yī)生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的癥狀，如顫抖、僵硬和運動不協(xié)調(diào)等癥狀。1817年，他在《關(guān)于震顫麻痹的研究》（AnEssayontheShakingPalsy）一文中第一次對這種疾病進行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對這種疾病進行命名。1997年，歐洲帕金森病聯(lián)合會將他的生日，即每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”。在全球范圍內(nèi)，有數(shù)百萬人患有帕金森病，相關(guān)的診斷和治療需要耗費大量醫(yī)療資源?，F(xiàn)在，人工智能有望為醫(yī)生們分憂。“手抖”=帕金森？并不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，帕金森病的主要發(fā)病原因和大腦多巴胺轉(zhuǎn)運體以及黑質(zhì)紋狀體的病變有關(guān)，其最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine,DA）能神經(jīng)元變性死亡，但導(dǎo)致帕金森病這一病理改變的確切病因尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、還有神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素均可能參與這一改變。多巴胺是大腦中含量豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，對于控制肌肉動作、情緒和行為等方面的正常功能至關(guān)重要。它就像一個傳遞信號的信號兵，負責(zé)把神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準(zhǔn)確的傳遞給肌肉，指揮肌肉的運動，因此臨床上缺少多巴胺的患者會失去控制肌肉的能力。多巴胺細胞，即合成并釋放多巴胺的神經(jīng)細胞，它們會分泌黑色素，因此解剖時多巴胺細胞集中的區(qū)域是黑色的，稱“黑質(zhì)”。黑質(zhì)是大腦中一個很小的區(qū)域，但對于控制運動和協(xié)調(diào)動作的重要性不容小覷。而帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺細胞數(shù)量減少，導(dǎo)致多巴胺能水平下降。沒有了多巴胺，黑質(zhì)區(qū)域無法向其他大腦區(qū)域傳遞正常的信號，導(dǎo)致運動功能受損，出現(xiàn)運動癥狀。此外，多巴胺被認為與人類的獎賞機制有關(guān)，當(dāng)大腦分泌多巴胺，能夠讓人處于一種即時的滿足狀態(tài)。多巴胺缺乏會導(dǎo)致患者情緒低落、興奮性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁癥狀。圖1帕金森患者與正常人中腦切片對比圖2帕金森患者與正常人神經(jīng)元傳遞對比很多人認為帕金森病就是“手抖病”，這個看法并不準(zhǔn)確：不見得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特發(fā)性震顫、老年性震顫、腦炎、甲亢、頸椎壓迫等都會出現(xiàn)手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心癥狀，有的患者甚至根本沒有手抖這個癥狀。帕金森患者在早期可以無任何癥狀，或者誤認為是老年人的正?，F(xiàn)象（如動作緩慢、肢體抖動、行走不穩(wěn)等），只有當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元減少到一定程度時，才會出現(xiàn)比較典型的運動癥狀。靜止性震顫：約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側(cè)上肢遠端，靜止時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，精神緊張時加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經(jīng)常抖動，越是放著不動越抖得厲害，干活拿東西的時候反倒不抖了。遇到生人或激動的時候也抖得厲害，睡著了就不抖了。”肌強直：檢查者活動患者的肢體、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強直”?；颊吆喜⒂兄w震顫時，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉(zhuǎn)動齒輪，故稱“齒輪樣強直”。患者典型的主訴為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?！痹诩膊〉脑缙冢袝r肌強直不易察覺到，此時可讓患者主動活動一側(cè)肢體，被動活動的患側(cè)肢體肌張力會增加。運動遲緩：指動作變慢，始動困難，主動運動喪失?；颊叩倪\動幅度會減少，尤其是重復(fù)運動時。根據(jù)受累部位的不同運動遲緩可表現(xiàn)在多個方面。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉。說話聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力。姿勢步態(tài)障礙：姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走時常常會越走越快，不易止步，稱為慌張步態(tài)?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經(jīng)常越走越快，止不住步?！蓖砥谂两鹕』颊呖沙霈F(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動。凍結(jié)現(xiàn)象常見于開始行走時（始動困難）、轉(zhuǎn)身、接近目標(biāo)時，或擔(dān)心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉(zhuǎn)門。除了黑質(zhì)區(qū)域，帕金森病還可能影響其他大腦區(qū)域，包括腦干、皮層和下丘腦。這些區(qū)域與情感、記憶和認知功能密切相關(guān)，這就解釋了為什么有些帕金森病患者會出現(xiàn)記憶障礙和認知功能下降的情況。癥狀如此復(fù)雜，想必你也能明白，為什么帕金森病的確診和治療是難題了。帕金森病現(xiàn)有診斷和治療方法：耗時耗力耗人判斷一個人是否患有帕金森病，目前主要依靠臨床醫(yī)師的臨床觀察、藥物反應(yīng)和主觀量表，如UPDRS帕金森病統(tǒng)一評分量表和Hoehn&Yahr分級評分量表，對帕金森病進行診斷和療效評估。當(dāng)具備：①靜止性震顫、②肌僵直、③運動減少、④姿勢反射消失中兩項以上癥狀時，會被診斷為帕金森。當(dāng)前臨床上使用的這些方法，雖然簡單易行，但存在較強的主觀性，受人為因素影響大，非常依賴診斷醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，并且無法消除不同臨床醫(yī)師對同一個病人不同判斷帶來的影響，不利于醫(yī)生對疾病的進展和病程進行判斷。直至目前，還沒有治愈帕金森的有效方法，以藥物、手術(shù)和物理治療為主。藥物治療主要通過多巴胺替代療法，以左旋多巴為“金標(biāo)準(zhǔn)”。當(dāng)左旋多巴進入腦內(nèi)，被多巴胺能神經(jīng)元攝取，然后轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用。當(dāng)藥物治療不能達到滿意的效果以及出現(xiàn)手術(shù)適應(yīng)癥時，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療。神經(jīng)核團毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）是兩種主要的手術(shù)治療手段。神經(jīng)核團毀損術(shù)即破壞腦內(nèi)特定神經(jīng)核團，從而控制患者癥狀，由于神經(jīng)細胞沒有再生功能，所造成的腦神經(jīng)核團毀損終身難以恢復(fù)，臨床使用逐漸減少。DBS屬于國際推薦治療方法，采用微電極記錄明確電極植入靶點，在腦內(nèi)特定的神經(jīng)核團和神經(jīng)組織中植入電極，通過植入電極釋放一定頻率的脈沖電信號，刺激電極附近的神經(jīng)元或神經(jīng)核團，調(diào)控靶點核團神經(jīng)元，并對其功能產(chǎn)生一定影響，從而緩解疾病癥狀?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的國外研究發(fā)現(xiàn)：對于帕金森病人，病程超過4年，出現(xiàn)運動并發(fā)癥不超過3年的情況下，DBS的療效優(yōu)于藥物治療。DBS具有安全、微創(chuàng)的特點，但和一般的外科手術(shù)不一樣，完成DBS植入手術(shù)并不是治療的結(jié)束，而是治療的開始。圖4X光下的DBS電極，圖片來源：參考資料[3]圖5兩組患者在基線、5、12和24個月時PDQ-39的匯總指數(shù)得分，得分范圍從0到100，取值越低，說明生活質(zhì)量越好，圖片來源:參考資料[4]除了以上提到的神經(jīng)核團毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)兩種植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)外，還有許多非植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可以幫助緩解帕金森病的癥狀，比如節(jié)律性聲音刺激、視覺提示、振動刺激。圖6激光視覺提示對PD患者跌倒頻率的影響，左側(cè)為未使用激光提示，右側(cè)為使用激光提示的每周跌倒頻率的變化，可以觀察到明顯的降低。圖片來源:參考資料[5]這些治療手段可以幫助控制癥狀，但治療方案都依靠專業(yè)醫(yī)師制定和調(diào)整，需要耗費大量醫(yī)療資源和時間。根據(jù)國際帕金森病和運動障礙協(xié)會統(tǒng)計，65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。中國是全球帕金森病患者最多的國家之一，目前大約有300萬患者，預(yù)計到2030年患病人數(shù)將近500萬人，幾乎占到全球患者總數(shù)的一半。但目前，神經(jīng)專科醫(yī)生在國內(nèi)外均相對缺乏，并且我國醫(yī)師總量缺口巨大、分布不均衡，城鄉(xiāng)之間擁有的衛(wèi)生機構(gòu)等級和數(shù)量相差較大，綜合醫(yī)院、專科醫(yī)院和中醫(yī)院大多分布在市級以上城市。尤其是在交通不便的郊區(qū)或農(nóng)村地區(qū)，許多患有帕金森的人無法獲得延續(xù)性治療的機會。帕金森患者醫(yī)療和家庭照護面臨醫(yī)療資源不足、診療缺乏客觀量化工具、遠程監(jiān)管技術(shù)手段落后等重重困局。利用人工智能，助力對抗帕金森病面對治療帕金森病的重重困局，?有人說培養(yǎng)更多神經(jīng)科醫(yī)生，平衡區(qū)域醫(yī)療資源就好了啊。然而，培養(yǎng)一個臨床醫(yī)師是一個漫長而復(fù)雜的過程，需要經(jīng)歷多個階段和環(huán)節(jié)。發(fā)展并利用人工智能輔助診療技術(shù)，就成了打破困局的一種辦法。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，對于疾病的理解和治療方法也在不斷進步。臨床醫(yī)學(xué)、生物工程、計算機、電子機械等多學(xué)科知識交叉融合與創(chuàng)新，使得人工智能技術(shù)在帕金森藥物的靶點快速精確定位以及潛在有效靶點尋找、DBS手術(shù)可視化與參數(shù)確定方面作出了貢獻。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)通常需要基于驅(qū)動疾病的特定靶點和通路，而人工智能方法可以觀察到其他方法觀察不到的細胞特性，且不受帕金森病相關(guān)先前知識的影響，尋找全新的疾病特征，確定帕金森患者的細胞有哪些共性，為后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)提供基礎(chǔ)。2022年發(fā)表在《NatureCommunications》上的一項研究中，來自美國谷歌研究院等機構(gòu)的科學(xué)家結(jié)合人工智能技術(shù)從帕金森病患者的皮膚中找到了隱藏的疾病細胞特征，而這一發(fā)現(xiàn)能夠為藥物篩選提供基礎(chǔ)，加速新療法的開發(fā)。除此之外，人工智能技術(shù)還嘗試從腦脊液、體液、影像等數(shù)據(jù)中尋找出典型帕金森病的生物標(biāo)志物。2022年發(fā)表在《NatureMedicine》上的一項研究中，來自麻省理工學(xué)院的研究團隊開發(fā)了一個人工智能模型，僅通過讀取一個人的夜間呼吸特征就可以檢測出帕金森病，該研究也表明人工智能可以獲得傳統(tǒng)手段上無法獲得的臨床見解。圖7人工智能技發(fā)現(xiàn)帕金森病隱藏的疾病細胞特征，圖片來源：參考資料[6]圖8人工智能技術(shù)通過夜間呼吸信號檢測帕金森病，圖片來源：參考資料[7]而移動互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展為帕金森病的治療和照護帶來了新的機遇，通過遠程醫(yī)療有可能為那些本沒有機會或能力接受治療的帕金森病患者提供治療和照護機會，人工智能算法和可穿戴技術(shù)的發(fā)展使得對疾病的長期客觀量化監(jiān)測成為可能。目前，國內(nèi)外可穿戴設(shè)備主要應(yīng)用于運動追蹤和監(jiān)控方面，可以對帕金森病患者的運動進行監(jiān)測和記錄，并生成相應(yīng)的數(shù)據(jù)報告，幫助醫(yī)生更好地診斷和治療帕金森病。在運動癥狀的評估上，它有效地避免了量表評估的主觀性，更準(zhǔn)確、更加客觀和系統(tǒng)地判斷疾病的進程。甚至有的可穿戴設(shè)備還可以實現(xiàn)對帕金森病患者藥物劑量的精準(zhǔn)輸送。量化診療與智慧監(jiān)護：對抗神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的新武器目前，為對抗帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)疾病，我們正在發(fā)展智慧診療和監(jiān)護技術(shù)，用量化診斷和智慧監(jiān)測干預(yù)技術(shù)復(fù)刻專業(yè)醫(yī)師的診療經(jīng)驗，提高疾病預(yù)警、診斷的準(zhǔn)確性和個體化治療的針對性，提高遠程醫(yī)療監(jiān)護能力。中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院智能機械研究所針對帕金森病的量化診療和智慧監(jiān)護開展了深入研究，團隊建立了針對神經(jīng)退行性疾病的運動與認知障礙量化測評平臺，包括步態(tài)測試場地、可穿戴IMU、壓力鞋墊和配套軟件?；趥鞲袡z測數(shù)據(jù)的機器學(xué)習(xí)建模，建立了帕金森病量化評估模型，研發(fā)了帕金森病運動與認知障礙量化測評系統(tǒng)及可穿戴監(jiān)測干預(yù)設(shè)備，基本實現(xiàn)了震顫、步態(tài)障礙（含凍結(jié)步態(tài)）、認知反應(yīng)障礙的量化評估與可穿戴監(jiān)測管理以及凍結(jié)步態(tài)的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控干預(yù)?？纱┐鞅O(jiān)測管理系統(tǒng)由可穿戴監(jiān)測干預(yù)設(shè)備、客戶端應(yīng)用程序、web端信息管理網(wǎng)站和云服務(wù)器組成，客戶端應(yīng)用程序與可穿戴設(shè)備通過藍牙連接，獲取上肢的慣性傳感信號以及下肢的慣性傳感信號和足底壓力分布信號，完成相應(yīng)測試步驟，即可完成震顫、認知障礙、步態(tài)障礙等的檢測和量化分級，當(dāng)后臺檢測出異常步態(tài)（如凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)等）時，客戶端應(yīng)用程序立即控制激光視覺提示設(shè)備在患者前方投射激光以提供外部視覺誘導(dǎo)，調(diào)整步態(tài)到安全狀態(tài)。圖9運動與認知障礙量化測評平臺圖10研發(fā)的帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)成果目前在安徽中醫(yī)藥大學(xué)神研所附屬醫(yī)院、安醫(yī)大二附院等醫(yī)療機構(gòu)試用，用戶反饋良好。目前的應(yīng)用研究表明，通過可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)對帕金森病的運動、認知癥狀進行量化評估，幫助醫(yī)生和患者客觀了解病情現(xiàn)狀，在手杖或步行器上添加激光視覺提示可以適度緩解凍結(jié)步態(tài)發(fā)生，并可能顯著降低伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者發(fā)生跌倒的風(fēng)險。圖11帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)部分臨床試用結(jié)語“良醫(yī)者，常治無病之病，故無病；圣人者，常治無患之患，故無患?！笔澜缛丝诶淆g化趨勢大潮下，帕金森等退行性疾病人群將會越來越多，人工智能可以檢測到細微的變化，輔助診斷，提供個性化治療，甚至發(fā)現(xiàn)從未發(fā)現(xiàn)的藥物或藥物新靶點、生物/數(shù)字標(biāo)志物，而量化診療與智慧監(jiān)護設(shè)備也有望彌補相應(yīng)的醫(yī)療技術(shù)需求缺口，造福醫(yī)患。也許今天的智能手表對于運動愛好者并不像前幾年那么搶眼，運動App也逐漸常態(tài)化，但對于患者來說，人工智能創(chuàng)新應(yīng)用的春天才啟幕不久。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計劃、動機、語言處理、推理和思考等認知能力的下降。它還會影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實質(zhì)的進行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險增加約15倍。APOE是一種促進細胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細胞功能，包括對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險突變在小膠質(zhì)細胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細胞表達的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強直、運動遲緩和姿勢改變?yōu)樘卣鞯倪\動障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性喪失的結(jié)果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個體對與感染相關(guān)的負面效應(yīng)易感。例如，與野生型動物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運動神經(jīng)元進行性變性為特征的致死性運動神經(jīng)元疾病。它會導(dǎo)致肌肉無力和失去運動控制，當(dāng)它擴散到呼吸肌時，會導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護細胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時由免疫細胞分泌。感染和對ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細胞的廢物清除。最后，宿主對病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細胞利用細胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強迫細胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應(yīng)之間沒有平衡，同樣的機制也會對附近的宿主細胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運動和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時期。常見的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細胞和髓樣細胞(如小膠質(zhì)細胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對宿主髓鞘生成細胞的自身免疫引起的。事實上，許多MS風(fēng)險基因參與自身免疫，如人類白細胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認為，現(xiàn)代社會中的過度衛(wèi)生會導(dǎo)致免疫細胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報道了AD、HSV-1和風(fēng)險評分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險評分是根據(jù)9個AD風(fēng)險基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒有增加AD的風(fēng)險。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險的機制仍在研究中。然而，有人認為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達改變，促炎細胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達增加，以星形膠質(zhì)細胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達增加和小膠質(zhì)細胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個可能機制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進行了研究。一些研究報告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險輕度增加(可檢測到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關(guān)聯(lián)或負相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞增生和促炎細胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強的聯(lián)系已被確定。據(jù)報道，EBV感染后MS風(fēng)險增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險因素HLA-DRB115:01可促進EBV進入宿主B細胞。生活方式因素，如吸煙，可以進一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達，可能增加MS的風(fēng)險。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護性或風(fēng)險突變。據(jù)報道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進展。Linard等報道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國34505例帶狀皰疹患者的隊列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時長。Young-Xu等對87687名50歲以上的HSV陽性美國退伍軍人進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項對250萬65歲以上人群進行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險降低之間并無令人信服的關(guān)聯(lián)。在對來自威爾士、德國、蘇格蘭和丹麥的四個歐洲數(shù)據(jù)庫的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個小的、異質(zhì)性的負面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時間相對較短:只有1-2周。事實上，在這些由數(shù)據(jù)庫驅(qū)動的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時長不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時間的延長與癡呆風(fēng)險的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時間超過1年可使癡呆風(fēng)險降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗較長時間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進行一項臨床研究，目前正在評估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《?、腸道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運動神經(jīng)元，因此在運動神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運動神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會在急性疾病數(shù)十年后患上運動神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因為它是由腦干和脊髓中的運動神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通常可以通過患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運動神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國、英國、日本的陽性結(jié)果vs.美國和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機變異(除一項陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個)來解釋。有趣的是，Xue等報道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細胞浸潤。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運動功能障礙開始的時間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運動功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對CD4+輔助性T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細胞，導(dǎo)致宿主免疫細胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實上，HIV患者容易受到其他機會性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化、多核巨細胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進行性腦萎縮和小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結(jié)果表明，HIV會干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯?？共《警煼ê驝SF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進行HIV檢測。一些病例研究也報告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運動神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實。然而，這一機制可能是間接的，因為HIV特異性地針對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞，而不是運動神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報道，在HIV陽性個體中，MS的風(fēng)險降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險。到目前為止，結(jié)果是多變的，無法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長一段時間(長新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項薈萃分析報告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項研究)，22%的人出現(xiàn)認知障礙(包括43項研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會感染大腦，COVID-19大流行是否會增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和腦內(nèi)皮細胞中檢測到病毒成分(選擇病例時未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細胞增生、小膠質(zhì)細胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細胞浸潤的報道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細胞活化、細胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關(guān)。甚至有報道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關(guān)，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對長期COVID-19("長新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識別易感人群，并針對那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

（一）帕金森病早期（H＆Y1-2期）帕金森病早期診斷，就需要盡早治療，可以延緩疾病的進展。（1）年齡＜65歲：盡量少用左旋多巴類藥物（不要誤會為不能用，可以小劑量用），多選用的非左旋多巴藥物為：司來吉蘭，雷沙吉蘭，泰舒達，普拉克索，羅匹尼羅，羅替高汀皮貼劑，苯海索等。用藥盡量不要太大劑量。該時期最好多做些鍛煉，如太極拳，舞蹈或體操。（2）年齡≥65歲或者合并癡呆：可以選用左旋多巴類藥物（美多芭，息寧）為主，也可以輔以上面的非左旋多巴類藥物。適當(dāng)加強鍛煉。（二）帕金森病中期～晚期（H＆Y3-5期）該時期主要是處理三種情況：劑末現(xiàn)象，異動癥和非運動癥狀。（1）劑末現(xiàn)象：是指一劑藥的末端出現(xiàn)癥狀加重。通俗一點表述，就是藥效時間縮短，原來服藥穩(wěn)定，現(xiàn)在藥效縮短（只能維持2-4小時）。該時期可以增加左旋多巴藥物的次數(shù)，或者使用左旋多巴增效劑（珂丹或達靈復(fù)），或者加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑），以延長藥物的持續(xù)時間。藥物控制不佳的，可以采用腦起搏器（DBS）。（2）異動癥：長期大劑量使用左旋多巴藥物部分患者會出現(xiàn)肢體或頭頸部不自主扭動副作用，通常在藥物起效最高峰時出現(xiàn)，是藥物所致異動癥。出現(xiàn)異動癥，左旋多巴藥物應(yīng)改為少量多餐服用，或加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑）。金剛烷胺和氯氮平對部分異動癥有效。嚴(yán)重的異動癥，藥物調(diào)整欠佳，可采用腦起搏器（DBS）手術(shù)治療。（3）非運動癥狀：隨著病情發(fā)展，會出現(xiàn)非運動癥狀，如失眠、便秘、體位性低血壓、焦慮抑郁、記憶力下降，甚至幻覺。這些非運動癥狀主要原因是疾病本身所致，部分原因可能是抗帕金森病藥物所致。一方面需調(diào)整抗帕金森病用藥，另外需到醫(yī)院就診，進行相應(yīng)的藥物治療。表.帕金森氏病Hoehn和Yahr分級評分量表

文章來源：中華精神科雜志,?2024,57(4):229-233.作者：滕昌軍朱海濤章文斌張寧?作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科?南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科摘要深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）是目前帕金森病的一種常見手術(shù)治療手段，術(shù)后患者可能出現(xiàn)新的情緒及行為問題。本文通過報道1例帕金森病老年患者在DBS術(shù)后出現(xiàn)雙相障礙的個案，提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強對該類患者的關(guān)注和干預(yù)。同時，我們結(jié)合文獻對丘腦底核的神經(jīng)功能進行分析和討論，對丘腦底核在帕金森病及雙相障礙中的神經(jīng)病理機制進行思考和探索，促進DBS更好應(yīng)用于臨床。臨床資料?患者男，漢族，67歲，因“帕金森病深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）植入后9個月余，情緒高漲、言行增多與情緒低、少動交替發(fā)作2個月余”于2021年3月22日首次就診于南京腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科門診。患者2015年無明顯誘因逐漸出現(xiàn)左上肢不自主抖動、僵硬，伴有動作遲緩，同時出現(xiàn)身體前傾，行走不靈活，就診于南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，診斷“帕金森病”，給予口服多巴絲肼片0.125g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療后癥狀改善。2019年3月患者癥狀進一步加重，出現(xiàn)雙上肢不自主抖動，動作緩慢，步態(tài)不穩(wěn)，藥物調(diào)整為多巴絲肼片0.25g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療，肢體抖動及僵硬癥狀改善。2019年8月患者癥狀進一步加重，繼續(xù)服用上述藥物后癥狀改善的時間縮短，劑末現(xiàn)象出現(xiàn)行動遲緩、雙上肢抖動、僵硬，同時伴有面部表情減少。家屬為進一步治療，于2020年6月1日在我院神經(jīng)外科住院并行DBS手術(shù)治療，選擇靶點丘腦底核（左側(cè)坐標(biāo)：x=108.5，y=98.5，z=117，arc=115.5，ring=66，右側(cè)坐標(biāo)：x=84，y=98.5，z=117，arc=70，ring=66）。術(shù)中OMEGA電生理記錄雙側(cè)丘腦底核放電波形，左側(cè)電生理波形位于靶上2.5mm至靶下1.5mm，右側(cè)電生理波形位于靶上5.0mm至靶下0.5mm，左側(cè)電極置于靶下1.5mm，右側(cè)電極置于靶下0.5mm。術(shù)中臨時測試顯示電極連接良好。雙側(cè)鎖骨下3cm置入刺激器，型號品馳101A。術(shù)后設(shè)定參數(shù)，患者肢體抖動、僵硬癥狀明顯緩解，情緒穩(wěn)定、睡眠良好，可自行活動，繼續(xù)口服多巴絲肼片0.083g3次/d。術(shù)后在2020年7月24日、10月20日及2021年1月5日進行3次常規(guī)程控以優(yōu)化治療。2021年1月中旬患者出現(xiàn)情緒高漲，自感愉快，面部表情豐富，言語增多，說話快，經(jīng)常跟家人開玩笑，精力旺盛，睡眠需求減少，夜間不睡，外出打漁，同時表現(xiàn)易激惹，家人勸阻時發(fā)脾氣，亂扔?xùn)|西，飲食正常，癥狀持續(xù)近1周。2021年1月22日于神經(jīng)外科重新調(diào)整參數(shù)后上述癥狀逐漸緩解至正常。約1周后患者逐漸出現(xiàn)情緒低沉，整日唉聲嘆氣，覺得自己沒用，生病花費很大，連累女兒，精力下降，行動較少，不愿活動，不愿意外出，與家人交流被動，言語少，也不愿講話。雙上肢抖動癥狀加重，行動遲緩，肢體僵硬、疼痛等不適，飲食及睡眠良好，癥狀持續(xù)約1個月。2021年3月2日患者于神經(jīng)外科住院調(diào)整參數(shù)，隨后肢體抖動消失，肢體僵硬改善，可自行走動，于2021年3月8日出院。2021年3月14日（出院1周）家屬發(fā)現(xiàn)患者言語增多，說話較平時明顯增快、聲調(diào)高，精力增加，主動活動，經(jīng)常外跑，外出時主動與人打招呼，情緒高漲，興奮，表情豐富，食欲好，進食量增加，睡眠需求減少，夜間起來外出鍛煉，想睡但睡不著，總想活動，容易激惹，要求家人都聽自己的，否則就發(fā)脾氣，體重輕度下降，大小便正常。上述癥狀持續(xù)約10d，2021年3月22日至神經(jīng)外科就診，再次調(diào)整參數(shù)；同時建議至醫(yī)學(xué)心理科就診。患者素日性格較溫和，偏外向，對手術(shù)治療能夠接納，患者及家屬均否認既往有精神病病史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，頸靜脈無怒張，甲狀腺未觸及腫大。兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率92次/min，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識清楚，言語欠清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏，眼球各向運動正常，無眼震，視野無缺損。雙側(cè)面紋對稱，伸舌居中，軟腭運動及咽反射存在。四肢肌力5級，四肢肌張力稍增高，四肢靜止性震顫，腱反射（+）?；舴蚵鳎?）、雙側(cè)巴氏征（-），腦膜刺激征（-）。指鼻準(zhǔn)、跟膝脛準(zhǔn)確，閉目難立征（-），深淺感覺無障礙，睜閉眼試驗正常。輪替動作、快復(fù)動作、聯(lián)帶運動笨拙。實驗室檢查及物理檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常，甲狀腺激素、腫瘤標(biāo)志物、傳染病相關(guān)檢查正常。生化檢查示總膽紅素26.40μmol/L，直接膽紅素7.9μmol/L，間接膽紅素18.5μmol/L。腦電圖檢查未見異常，術(shù)前胸部CT示兩肺部紋理增多，心影增大，雙側(cè)胸膜增厚。術(shù)前頭顱MRI+MRA示多發(fā)腔隙性腦梗死，MRA未見異常。精神檢查：意識清，接觸主動，問答切題，時間、地點、人物定向力正常，否認幻覺、妄想，情緒高漲，表情較豐富、愉悅，自覺愉快感增加，但易激惹及發(fā)脾氣，自覺頭腦反應(yīng)快，語速快、語量多，精力旺盛，睡眠需求減少，意志行為增加，自知力完整，能夠認識到自己言行表現(xiàn)與以往不一致，主動求治。心境障礙問卷（mooddisorderquestionnaire，MDQ）評分7分，楊氏躁狂評定量表（YoungManicRatingScale，YMRS）評分17分。臨床診斷：根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)實驗室檢查，軀體疾病診斷：（1）帕金森??；（2）帕金森病DBS術(shù)后。診斷依據(jù)患者相應(yīng)的癥狀、體征，主要表現(xiàn)為肢體抖動、僵硬，行動遲緩，病程發(fā)展呈N型進展，服用左旋多巴治療有效，既往體格檢查可見肌張力增高，四肢靜止性震顫，腦MRI檢查排除繼發(fā)性帕金森病。精神疾病診斷：帕金森病DBS術(shù)后繼發(fā)雙相障礙。診斷依據(jù)為患者老年男性，首次發(fā)作，家族史陰性，因帕金森病接受DBS術(shù)后9個月，本次就診病程2個月余；接受DBS參數(shù)調(diào)整后交替出現(xiàn)抑郁或躁狂癥狀，病史中存在2次躁狂發(fā)作，每次持續(xù)約1周余，以及1次抑郁發(fā)作持續(xù)約1個月，參數(shù)調(diào)整可緩解癥狀；日常生活及社會功能受損。臨床治療根據(jù)《中國雙相障礙防治指南》首次給予富馬酸喹硫平25mg每晚睡前口服，控制情緒、改善睡眠。2021年3月28日（服用富馬酸喹硫平治療第7天）患者及家屬反映睡眠改善，服藥后夜晚睡眠4h左右，情緒仍較高，興奮話多，活動較多，建議富馬酸喹硫平片加量50mg每晚睡前服用，同時建議再次調(diào)整DBS參數(shù)?；颊?021年3月30日再次調(diào)整參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)可能存在顱內(nèi)神經(jīng)刺激器延伸導(dǎo)線異常，測電池電阻發(fā)現(xiàn)右側(cè)導(dǎo)線電阻異常增高，考慮右側(cè)延長導(dǎo)線斷裂。患者2021年3月31日辦理住院，2021年4月1日進行右側(cè)延長導(dǎo)線更換術(shù)并設(shè)定參數(shù)（同2021年3月30日參數(shù)）。2021年6月28日電話隨訪，患者睡眠恢復(fù)至病前水平，情緒較平穩(wěn)，活動正常，與人交流良好，在自家中經(jīng)營棋牌室生意。家屬反映患者目前狀態(tài)良好，情緒、行為活動恢復(fù)至病情水平，已停用富馬酸喹硫平。2022年6月、2023年5月通過電話隨訪，患者及家屬均表示帕金森癥狀及情緒癥狀一直較為穩(wěn)定，日常活動正常，未再進行參數(shù)調(diào)整，也未再出現(xiàn)情緒、情感問題?；颊叱炭貐?shù)調(diào)整過程見?表1?。討論?本例為老年男性患者，明確患有原發(fā)性帕金森病病史，長期藥物治療癥狀控制欠佳，病情進展后接受以丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）為刺激靶點的深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）手術(shù)治療（STN-DBS）。患者家庭支持好，既往無精神疾病病史，不存在明顯應(yīng)激因素，因帕金森病癥狀波動經(jīng)歷數(shù)次DBS參數(shù)調(diào)整，期間出現(xiàn)2次躁狂和1次抑郁交替發(fā)作的雙相障礙表現(xiàn)，后經(jīng)過參數(shù)調(diào)整癥狀緩解，最終因更換右側(cè)導(dǎo)線獲得持續(xù)的穩(wěn)定，未再出現(xiàn)類似情感癥狀。既往研究提示雙相障礙是帕金森病的危險因素之一。系統(tǒng)綜述及Meta分析顯示有雙相障礙病史者發(fā)展為帕金森病的可能性顯著增加，其中雙相Ⅱ型比例更高?［?1?］?，服用鋰鹽或抗精神病藥會增加藥物性帕金森病可能?［?2?］?。左旋多巴被證實可誘發(fā)雙相障礙患者輕/躁狂癥狀，而阻斷多巴胺受體的抗精神病藥能夠有效控制躁狂癥狀?［?3?］?。另有研究顯示，抑郁狀態(tài)下多巴胺受體敏感性下降，向躁狂狀態(tài)的轉(zhuǎn)換中多巴胺受體敏感性增加，但疾病發(fā)展最終會導(dǎo)致多巴胺能活性總體降低?［?4?］?。盡管雙相障礙與帕金森病是不同的兩類疾病，但多巴胺功能異常在兩種疾病病理機制中有著重要的作用和關(guān)聯(lián)。丘腦底核位于丘腦底部、黑質(zhì)背側(cè)，是基底節(jié)區(qū)的重要組成部分，丘腦底核主要接受來自大腦皮質(zhì)的谷氨酸能神經(jīng)纖維、蒼白球外側(cè)部的γ-氨基丁酸能神經(jīng)纖維和黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)纖維的傳入。靈長類動物研究中也發(fā)現(xiàn)接受來自背縫神經(jīng)核的5-羥色胺能神經(jīng)纖維傳入。傳出纖維主要投射到蒼白球外側(cè)部和內(nèi)側(cè)部、黑質(zhì)致密部和網(wǎng)狀部以及腹側(cè)背蓋區(qū)?［?5?］?。丘腦底核是一個被有髓鞘纖維束包繞的封閉核團，作為基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中唯一的興奮性谷氨酸能核團和關(guān)鍵節(jié)點，被認為是驅(qū)動整個基底神經(jīng)節(jié)活動的起搏器?［?6?］?。丘腦底核可分為3個亞區(qū)，分別為背外側(cè)運動亞區(qū)、腹內(nèi)側(cè)認知亞區(qū)和內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)，每個亞區(qū)通過不同的輸出核團參與調(diào)節(jié)運動、認知和情緒功能?［?7?］?。研究顯示左側(cè)丘腦底核與右側(cè)額下回、右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)顳上回、左側(cè)蒼白球、左側(cè)杏仁核共同參與情緒韻律的識別?［?8?］?，在情緒加工中具有重要作用，參與情緒的認知重評、自主反應(yīng)、情緒表達和主觀感受等過程?［?7?］?。STN-DBS是當(dāng)前帕金森病治療的重要外科手段，可持續(xù)改善原發(fā)性帕金森病的運動癥狀?［?9?］?。隨著DBS的廣泛使用，帕金森病術(shù)后患者的精神行為問題在臨床上受到普遍關(guān)注。DBS無法改善患者抑郁、焦慮、淡漠等非運動癥狀，甚至可能惡化或出現(xiàn)新的精神行為問題?［?10?］?。系統(tǒng)綜述提示STN-DBS術(shù)后患者可能出現(xiàn)抑郁（8%）、輕/躁狂（4%）、焦慮（2%）和自殺未遂（0.4%）等問題?［?11?］?。1項為期1年的前瞻性研究顯示，STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)輕/躁狂患者的比例高達16.2%（18/111），主要為男性患者（17/18），其中83%（15/18）的患者電極刺激位點為丘腦底核的腹內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)?［?12?］?，當(dāng)電極轉(zhuǎn)向背外側(cè)丘腦底核后躁狂癥狀緩解?［?13?］?。有研究顯示帕金森病患者的淡漠癥狀是后期出現(xiàn)沖動控制障礙的危險因素?［?14?］?，相比以蒼白球為靶點的DBS治療，STN-DBS治療可能加重帕金森病患者淡漠癥狀?［?15?］?。病例報道提示STN-DBS術(shù)后帕金森病患者反復(fù)出現(xiàn)躁狂癥狀，并表現(xiàn)出右側(cè)背外側(cè)前額葉、右側(cè)顳下回、左側(cè)前扣帶回腦血流增加，左側(cè)島葉的腦血流減少?［?16?］?。選擇丘腦底核為靶點的理想狀態(tài)是電極恰好刺激運動亞區(qū)改善運動癥狀，一旦電極刺激腹內(nèi)側(cè)及邊緣亞區(qū)，多巴胺能神經(jīng)突觸激活，通過腹側(cè)被蓋區(qū)投射至腹側(cè)紋狀體，進而會影響情緒邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)功能?［?17?］?。DBS術(shù)后參數(shù)調(diào)控主要依據(jù)對癥狀的控制，以保證療效，參數(shù)主要包括電壓、頻率、脈寬與刺激點。電壓是最常用且最敏感、有效的參數(shù)，在術(shù)后程序控制中占首要地位。脈寬、頻率往往在單純調(diào)節(jié)電壓不能達療效時才被采用。電壓和頻率調(diào)節(jié)刺激強度，只要刺激強度足夠，就可以產(chǎn)生新的動作電位，引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。脈寬反映受刺激的組織面積，脈寬越大，作用面積越大，在產(chǎn)生治療作用的同時副作用也隨之增大。刺激點反映電極上的4個靶點，不同的刺激點刺激核團及周圍區(qū)域，出現(xiàn)療效差異?［?18?］?。既往研究顯示單次刺激更易引起躁狂，切換雙側(cè)模式能促進躁狂緩解?［?19?］?。系統(tǒng)綜述提示腹內(nèi)側(cè)刺激點、單側(cè)刺激、刺激高電壓、早發(fā)性帕金森病和男性患者?［?20?］?是STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)躁狂癥狀的相關(guān)因素。DBS作用機制不明，目前認為DBS采用高頻電刺激產(chǎn)生與損毀術(shù)類似的效應(yīng)，通過抑制神經(jīng)元活動，減少刺激輸出?［?18?］?。其抑制機制可能包括細胞放電的抑制，神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，阻斷或興奮抑制性環(huán)路進而功能性阻滯，刺激部位產(chǎn)生神經(jīng)環(huán)路功能效應(yīng)等?［?21?］?。有研究顯示STN-DBS治療帕金森病中的高頻刺激可能會斷開超直接神經(jīng)元與皮質(zhì)環(huán)路的連接?［?22?］?，正常化基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的異常震蕩，重建丘腦和皮質(zhì)對感覺運動皮質(zhì)的信息輸入?［?23?］?。也有研究顯示DBS能增加運動網(wǎng)絡(luò)的整體功能連接，加強丘腦-皮質(zhì)功能連接，降低紋狀體對基底節(jié)、小腦等腦區(qū)的連接?［?24?］?。在強迫癥治療中DBS術(shù)后患者前額葉、前扣帶回的代謝降低?［?25?］?，刺激腹側(cè)情感環(huán)路，改變腹內(nèi)側(cè)前額葉對杏仁核自上而下的控制，使杏仁核對島葉的驅(qū)動力由興奮變?yōu)橐种菩?［?26?］?。DBS也可能導(dǎo)致紋狀體區(qū)多巴胺D2/D3受體結(jié)合率降低，多巴胺釋放增加?［?27?］?，顳葉、邊緣系統(tǒng)和枕葉區(qū)域的5-羥色胺1B受體結(jié)合率增加，5-羥色胺水平降低?［?28?］?。最近1項跨診斷和跨靶點的系統(tǒng)綜述提示DBS術(shù)后刺激部位配體攝取局部增加，也對遠程網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)產(chǎn)生影響?［?29?］?。腦影像學(xué)研究顯示雙相障礙與前額葉-邊緣環(huán)路功能和前額葉-紋狀體環(huán)路功能的活動異常有關(guān)?［?30?］?，躁狂癥狀的腦功能表現(xiàn)為右側(cè)腹側(cè)前額葉皮質(zhì)活動降低，左側(cè)杏仁核、基底節(jié)和前扣帶回活動增加?［?31?］?。大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究認為雙相障礙與默認網(wǎng)絡(luò)、情感網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等核心網(wǎng)絡(luò)之間連接異常有關(guān)?［?32?］?。目前DBS作用機制的研究仍較少，各參數(shù)效應(yīng)及與情感變化之間存在何種關(guān)系仍不清楚，尚需進一步深入研究。但上述研究提示DBS可能通過多種途徑影響大腦活動，進而影響情緒變化。DBS在精神科主要用于難治性抑郁障礙和強迫障礙的治療，且刺激靶點主要集中在膝下前扣帶回、內(nèi)囊前肢、紋狀體和丘腦底核等?［?33?］?，在雙相障礙中應(yīng)用較少?［?34?］?，既往報道的7例雙相抑郁患者?［?35?］?和1例個案患者?［?36?］?，均以膝下前扣帶回為刺激靶點，術(shù)后抑郁癥狀改善，尚未發(fā)現(xiàn)在躁狂癥狀中應(yīng)用?？傊?，雙相障礙和帕金森病的神經(jīng)病理機制、DBS作用機制仍需要更加深入的研究。今后可結(jié)合先進的神經(jīng)影像技術(shù)，積極開展丘腦底核等微小神經(jīng)核團的探索，建立精神和神經(jīng)內(nèi)、外科多學(xué)科合作的研究隊伍，開展跨學(xué)科的神經(jīng)生物學(xué)機制研究，對深入探索疾病機制和新技術(shù)開發(fā)具有重要意義，為未來建立基于DBS的情緒穩(wěn)定治療提供有價值的新見解。此外，本案例也值得廣大臨床精神科和神經(jīng)外科醫(yī)師關(guān)注。雙相障礙作為臨床常見的精神疾病之一，DSM-5中單獨設(shè)立“雙相及相關(guān)障礙”章節(jié)并包含7個類別，強調(diào)物質(zhì)/藥物所致及由于其他軀體疾病所致的雙相及相關(guān)障礙，而本案例提示一種不同的類別，尤其伴隨著DBS等新治療技術(shù)廣泛開展，可能存在一種醫(yī)療狀態(tài)后繼發(fā)性雙相障礙，需要臨床醫(yī)師在病情評估和診斷中注意并充分收集患者的診療信息。同時，神經(jīng)外科醫(yī)師在DBS術(shù)前/術(shù)后的臨床評估中需要全面評估患者心理及情感狀態(tài)，以保證患者獲得最大的收益和治療效應(yīng)，降低不良影響。