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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經外科 我是潘生病，我是特發(fā)性震顫，我們倆都是常見的一動癥狀性疾病，都可能表現(xiàn)會手頭搖，那你分不清誰是誰。我都發(fā)育老年人，年齡越大發(fā)病率越高，我很少在40歲以前發(fā)病，我呢，發(fā)病率跟他差不多，但我可以在各個年齡段發(fā)病。我一般是一側疾病，癥狀比較多，既有抖動、動作慢、僵硬等運動癥狀，還會有便秘、嗅覺減退、睡眠障礙、疼痛等非怒癥狀。我的抖動有個特點，禁止是抖動反而加重，活動的時候抖動反而減輕。我可不一樣，我一般都是雙側疾病，我的癥狀就簡單多了，主要表現(xiàn)為雙手抖、頭搖，我的抖動正好與它相反，我是活動時抖動夾重。一般的抽血化驗，頭部CT和磁共振都沒有什么特殊改變，這個時候頭部配的CT多巴胺轉運體檢查的時候才發(fā)現(xiàn)我，我的發(fā)病原因目前還不明確，遺傳的可能性大一些，大概30%~50%的病人有家族史，通過檢查。 你是發(fā)現(xiàn)不了我有什么問題，我們倆都是根據(jù)臨床表現(xiàn)來診斷，想要治療我，那還是要趁早，大部分病人早期藥物治療效果還是不錯的，但是時間長了藥效會下降，并且會出現(xiàn)藥物的副作用，這個時候可能需要腦起搏器治療，我的治療就相對比較簡單，如果癥狀比較輕，不需要什么治療，癥狀明顯的可以用藥物治療，但是藥物治療效果有限02月01日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 全文內容源自于《中國帕金森疾病藍皮書》帕金森病(Parkinsoniandisorders，PD)???帕金森疾病是一組慢性神經系統(tǒng)退行性疾病，已經成為全球范圍內關注的重要健康議題。隨著人口老齡化的不斷加劇，帕金森疾病患者的數(shù)量逐年增加，給個體及其家庭帶來沉重負擔。同時，這也引起了全球范圍內政府、醫(yī)學界和社會各界的廣泛關注。1PD的困擾PD疾病負擔PD臨床特征可分為運動癥狀和非運動癥狀，核心運動癥狀包括：動作遲緩、肌強直和震顫(靜止性)，晚期患者可表現(xiàn)出姿勢平衡障礙；常見非運動癥狀包括：睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經功能障礙、認知損害和精神障礙等。中國的PD患者數(shù)持續(xù)高升，預估2030年中國PD患病例數(shù)將達到500萬例。隨著疾病進展，PD患者的運動和非運動癥狀不僅干擾患者和家屬的日常生活，帶來巨大的經濟負擔，同時也帶來社會和醫(yī)療負擔。PD患者的經濟負擔較重。根據(jù)一項納入200例中國患者的疾病負擔調查研究顯示，2019年中國PD患者的年人均經濟負擔為18851.37元，占年人均收入比例為38.50%。此外，PD患者的病情嚴重程度、病程和門診就診次數(shù)等因素在不同程度上增加了患者的經濟負擔。除了患者本人，PD的照料者也會承擔越來越重的負擔。隨著疾病進展，PD患者生活將越來越依賴照料者。照料者的負擔程度與患者的運動障礙、認知損害和神經精神癥狀、自主神經系統(tǒng)紊亂、排尿、睡眠障礙等癥狀的嚴重程度相關。逐漸增加的沉重負擔將導致照料者出現(xiàn)抑郁和焦慮等情緒問題和其他健康問題。PD的危害PD是一種從前驅期到晚期歷時數(shù)十年、累及多系統(tǒng)、具有復雜性和異質性的神經退行性疾病。PD對患者的影響主要表現(xiàn)在運動癥狀和非運動癥狀方面，非運動癥癥狀主要包括有感覺異常、精神癥狀和認知損害、睡眠障礙、自主神經功能障礙等。01運動癥狀在疾病晚期，可能出現(xiàn)軀干中軸癥狀，例如姿勢不穩(wěn)、凍結步態(tài)、跌倒、吞咽困難和言語功能障礙，嚴重干擾患者的生活質量。研究發(fā)現(xiàn)在病程17年以上的患者中，高達80%的PD晚期患者有凍結步態(tài)的情況，其中60%會出現(xiàn)跌倒和受傷。02感覺異常嗅覺障礙是PD最早出現(xiàn)的非運動癥狀之一：通常累及雙側，程度較重，男性較女性患者更為嚴重。大量研究結果表明，PD的嗅覺障礙與認知損害存在相關性，患者一旦出現(xiàn)嗅覺障礙，其出現(xiàn)認知損害的風險也相應增加。PD患者疼痛的發(fā)生率明顯高于年齡相仿的普通人。這種疼痛分布在四肢、肩背部、腰部和頭頸部，多為慢性疼痛。PD合并慢性疼痛的患者更加容易出現(xiàn)認知損害。03精神癥狀和認知損害PD的精神癥狀包括焦慮、抑郁、冷漠、疲勞、沖動控制障礙及精神病性障礙等，這些癥狀在病程的各個階段均可出現(xiàn)，嚴重影響了患者的日常生活及生活質量。PD患者焦慮的患病率為31%，其中最常見的是廣泛性焦慮癥。35%～42%的PD患者伴有明顯的抑郁癥狀。約2/3的患者伴有疲勞，這與焦慮、抑郁、運動癥狀等也存在相關性。PD患者的認知損害最終會進展為癡呆。隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨著病程的進行，患有PD癡呆的患者比例逐漸增加。例如，在病程10年的患者中，46%患有癡呆；而在病程20年的患者中，高達80%伴隨癡呆。04睡眠障礙睡眠障礙睡眠障礙包括失眠、不寧腿綜合征、快速眼動睡眠行為障礙（rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD）、白天過度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停等，是PD患者最常見的非運動癥狀，發(fā)生率為47.66%～89.10%。中晚期PD患者的睡眠障礙明顯較早期患者嚴重，睡眠障礙嚴重影響患者的生活質量。中晚期PD患者的睡眠障礙明顯較早期患者嚴重，睡眠障礙嚴重影響患者的生活質量。05自主神經功能障礙80%的PD患者伴有自主神經功能障礙，其中最常見的癥狀為體位性低血壓、餐后低血壓和波動性高血壓。而合并體位性低血壓PD患者在站立時可能出現(xiàn)頭暈、視物模糊甚至暈厥等癥狀。泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)功能障礙也是PD患者的常見癥狀，如夜尿增多、尿頻、尿急、唾液過多、吞咽困難、便秘等。PD的非運動癥狀，如感覺障礙、胃腸功能障礙及認知損害等癥狀對PD患者的生活質量和生活成本都造成了巨大的負面影響，尤其在病程晚期階段，增加了患者、家庭及社會的總體負擔。2PD未被滿足的臨床需求PD診斷需求01臨床診斷盡管過去的十九世紀里，PD的病理生理機制闡述和對癥治療研發(fā)取得了許多顯著進展，但是對于PD的診斷目前仍是主要基于臨床癥狀的診斷。PD診斷的金標準仍然是病理診斷，然而，病理診斷可及性低，需要通過尸檢實現(xiàn)，在臨床患者實際診斷的應用中存在困難。因此，多年來PD的診斷一直以患者臨床癥狀為主。02臨床前階段診斷在PD出現(xiàn)典型運動癥狀之前，還存在PD的臨床前(preclinical)階段和前驅期(prodromal)階段。PD的臨床前階段：患者雖然已經出現(xiàn)病理變化，但未表現(xiàn)出任何癥狀，因此對此階段的診斷也尚未有明確的標準。03生物標志物生物標志物的發(fā)現(xiàn)曾改變了許多疾病的診斷和治療策略，在PD領域，α-突觸核蛋白(α-synuclein)是當前PD的生物標志物研究熱點之一。腦脊液中α-突觸核蛋白水平檢測的敏感度較高，可達70%～93%，但區(qū)分PD和其他疾病的特異度仍較低，僅為39%～83%。因此，如何提高腦脊液α-突觸核蛋白檢測的特異度是接下去相關研究的重點。04影像學正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissiontomography，PET)。PET成像技術可以通過示蹤劑與腦內α-突觸核蛋白進行結合，體現(xiàn)α-突觸核蛋白在腦內的空間分布信息。而選擇性靶向α-突觸核蛋白的PET示蹤劑的研發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)，原因之一在于大腦內α-突觸核蛋白聚集體的絕對濃度較其他淀粉樣蛋白的絕對濃度低10至50倍。因此，識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的配體必須具有高親和力和高特異性。PD治療需求01癥狀控制需求相較運動癥狀，PD的非運動癥狀更容易被忽視，處理更難，常見的PD精神障礙如抑郁和焦慮等，部分能隨著多巴胺受體激動劑給藥而獲得改善，但部分反而因多巴胺受體激動劑給藥而惡化。非運動癥狀和運動癥狀的共病現(xiàn)象和表現(xiàn)進一步增加了PD治療的復雜性，當前針對非運動癥狀治療的臨床研究遠落后于運動癥狀。02治療指南更新需求診療指南作為規(guī)范和指導PD臨床實踐的基石尚存在著一定不足。一方面，診療指南更新周期較長，第四版的中國PD治療指南于2020年正式推出，但距離第三版2014年的推出，已經間隔有6年時間。另一方面，指南本身的普及率仍然不足，例如，奧氮平是PD精神癥狀和幻覺應用的禁忌藥，但在臨床的應用仍然十分常見。有待于行業(yè)各界通力合作，促進PD診治和實踐經驗的交流與分享。03提高用藥依從性的需求PD作為一種神經退行性慢性疾病，患者病程長，需要長期服藥治療。用藥依從性差會導致患者治療反應不佳和疾病負擔加重。嚴重情況下，減少或停用抗PD藥物可能導致惡性綜合征。為提高患者的用藥依從性，在滿足療效需求的基礎上，簡化治療方案、優(yōu)化給藥方式和減少服藥頻率成為目前的研究方向。04疾病修飾治療的需求疾病修飾療法是改變PD疾病進程的關鍵措施。多年來，一直是PD領域新藥研發(fā)的探索方向。遺憾的是，目前尚無任何藥物被證明對PD有明確的疾病修飾和延緩疾病進程作用。減緩或阻止PD疾病進展的疾病修飾療法是當前PD治療領域最迫切的需求之一。新藥獲批中國PD藥物方面存在的巨大且未滿足的需求，亟需更多的研發(fā)投入和轉化來進一步豐富國內PD的候選藥物管線。值得期待的是，新藥甲磺酸沙非胺已于2024年12月1日獲得中國藥監(jiān)局的批準，相信它的上市能為PD患者帶來更多福音。參考文獻1.王堅,鄔劍軍,常穎,等.中國帕金森疾病藍皮書[J].中國臨床神經科學,2024,32(S1):1-41.2024年12月18日163
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）作為慢性進展性神經退行性疾病，是一種涉及多系統(tǒng)、多種神經遞質功能障礙以及多種臨床表現(xiàn)的異質性疾病。基于不同臨床表現(xiàn)或特點，PD可分為不同亞型；不同亞型的精準治療和個體化管理是目前PD診療的發(fā)展方向。一、基于運動癥狀的分型（一）震顫為主型1.臨床特點（1）以震顫起病、單側肢體的靜止性震顫為主，強直及整體運動遲緩不嚴重。（2）起病年齡偏小、疾病進展一般較慢，認知障礙出現(xiàn)較晚。（3）多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片等復方左旋多巴制劑對改善該型震顫效果一般，且可能較早誘發(fā)異動癥、癥狀波動等運動并發(fā)癥。（4）合并中等程度運動遲緩和強直的PD靜止性震顫患者對于多巴胺能藥物的反應優(yōu)于合并輕度運動遲緩和強直的PD患者。2.治療建議（1）起始治療宜選擇普拉克索等多巴胺受體激動劑或抗膽堿能藥物鹽酸苯海索，一般不首選多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片等復方左旋多巴制劑。（2）鹽酸苯海索一般用于震顫明顯、60歲以下且無明顯認知障礙的PD患者。（3）腦深部電刺激術可作為藥物抵抗型震顫的有效方法。（二）強直-少動型1.臨床特點（1）肌強直及運動遲緩癥狀明顯，震顫癥狀長期較輕微甚至缺如。（2）相對容易早期出現(xiàn)抑郁等非運動癥狀，認知減退進展相對較快。2.治療建議（1）金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）、以雷沙吉蘭為代表的B型單胺氧化酶抑制劑為首選藥物。（2）中度的強直-少動型PD，可添加復方左旋多巴制劑。（3）中-重度強直-少動型PD，若大劑量復方左旋多巴制劑不能獲得滿意療效，可聯(lián)合腦深部電刺激術治療。（三）步態(tài)障礙型1.臨床特點（1）可較快出現(xiàn)凍結步態(tài)、起步困難甚至姿勢不穩(wěn)、跌倒。（2）起病3~5年內出現(xiàn)明顯凍結步態(tài)時，應注意與帕金森疊加綜合征、繼發(fā)性帕金森綜合征等相鑒別。2.治療建議（1）多巴胺反應型：對于服用較大劑量美多巴可改善的凍結步態(tài)，通過多類型藥物聯(lián)合，以減少關期、延長開期，避免關期時的凍結步態(tài)。（2）多巴胺誘導型：對于服用較大劑量美多巴后凍結步態(tài)反而加重的患者，可減少美多巴劑量，試用金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）、B型單胺氧化酶抑制劑等藥物。（3）多巴胺抵抗型：對于服用較大劑量多巴絲肼后凍結步態(tài)既不減輕也不加重的情況，可嘗試特殊模式/靶點的腦深部電刺激術，或使用調節(jié)非多巴胺能遞質的藥物（如屈昔多巴）。（4）非藥物治療：物理療法、作業(yè)療法對步態(tài)障礙型PD有良好療效。二、基于非運動癥狀的分型（一）認知障礙型/淡漠型1.臨床特點（1）語義流暢性測試、五邊形畫圖測驗表現(xiàn)較差。（2）容易發(fā)展成癡呆。2.治療建議（1）多巴胺替代療法聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑。（2）可配合認知訓練。（二）自主神經障礙型1.臨床特點（1）合并上/下消化道功能障礙、胃排空延遲，容易出現(xiàn)吸入性肺炎、體重下降、藥物吸收障礙、便秘等表現(xiàn)。（2）出現(xiàn)癥狀性體位性低血壓。2.治療建議（1）非口服形式的藥物治療（如貼劑）。（2）提供營養(yǎng)及飲食建議，補充益生菌。（3）多巴胺能藥物治療之外，防治體位性低血壓（屈昔多巴），預防跌倒。（三）疲勞型1.臨床特點：疲憊感明顯，類似慢性疲勞綜合征。2.治療建議：多巴胺能藥物治療的同時，可考慮添加5-羥色胺能藥物(受體激動劑)。（四）睡眠障礙型1.臨床特點：合并失眠、嗜睡或快速眼球運動睡眠期行為障礙。2.治療建議（1）針對嗜睡癥狀，需注意多巴胺D3受體激動劑誘發(fā)的不良反應（例如突然睡眠發(fā)作）。（2）行為干預，避免駕駛車輛、進行重型機械作業(yè)或獨自游泳等。（3）5-羥色胺能藥物（受體激動劑）可能有效。三、基于發(fā)病年齡的分型（一）早發(fā)型1.臨床特點（1）發(fā)病年齡相對較?。òl(fā)病年齡≤40歲或50歲，國際尚無統(tǒng)一界定），可能與遺傳因素相關。（2）與晚發(fā)型PD相比，肌強直、痛性肌痙攣和肌張力障礙在早發(fā)型PD中更常見，步態(tài)障礙則少見。（3）進展相對較慢，出現(xiàn)多巴胺能藥物抵抗的中軸癥狀（如吞咽困難、姿勢不穩(wěn)、凍結、跌倒）和癡呆的時間較晚，治療“時間窗”較寬。（4）出現(xiàn)運動并發(fā)癥較早；可能存在“脆性左旋多巴反應”，意為服用很小劑量的美多巴（例如1/8~1/4片）即可出現(xiàn)異動癥，常見于體重較輕、女性PD患者。（5）較容易出現(xiàn)抑郁、性功能障礙、沖動控制障礙等非運動癥狀。2.治療建議（1）用藥時注意預防運動并發(fā)癥。（2）起始治療應在多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑（雷沙吉蘭為代表）、NMDA受體拮抗劑（金剛烷胺）等一線藥物中篩選。（3）隨著疾病進展，可添加復方左旋多巴制劑等藥物，但需避免因過度追求療效而劑量過大、誘發(fā)運動并發(fā)癥。（二）晚發(fā)型1.臨床特點（1）發(fā)病年齡相對較大（常在60~70歲以上）。（2）進展較快，出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)、跌倒以及癡呆、幻覺等認知/精神障礙比較多。2.治療建議（1）及時有效治療，以便在相對較短的有效期充分獲益，延長獲益時間。（2）起始治療即可選擇復方左旋多巴制劑。（3）與早發(fā)型PD不同，晚發(fā)型PD治療應保證藥物劑量足夠、以達到臨床獲益，避免過于保守。四、基于聚類分析的分型基于聚類分析的PD分型是一種數(shù)據(jù)驅動的PD分型方法，這種分型的優(yōu)勢在于能夠避免主觀判斷的影響。目前有多種基于聚類分析的帕金森病分型，不同的聚類分析方法對帕金森病進行的分型不全相同。常見的一種基于聚類分析的PD分型為：輕度運動為主型；中間型；彌漫惡化型。（一）輕度運動為主型臨床特點：發(fā)病年齡早，輕度運動癥狀，運動癥狀對多巴胺能藥物的應答好，疾病進展慢。（二）中間型臨床特點：中等程度的運動和非運動癥狀，運動癥狀對多巴胺能藥物的應答為中度到好；疾病進展速度為中度（三）彌漫惡化型臨床特點：發(fā)病年齡多變；伴有快速眼動期睡眠障礙；伴有輕度認知功能障礙；伴有直立位低血壓；嚴重的運動癥狀；早期出現(xiàn)步態(tài)問題。小結PD一種涉及多系統(tǒng)、多種神經遞質功能障礙以及多種臨床表現(xiàn)的異質性疾病?；诓煌\動癥狀或非運動癥狀、起病年齡等臨床表現(xiàn)特點，PD可分為不同臨床亞型。建議針對不同亞型的PD患者，進行精準治療，更有助于改善患者癥狀、對抗疾病進展，提升患者生活質量。PD精準治療，除了基于不同疾病分型特點，尚需結合藥物基因組學、患者個體化特點等其余因素，才能達到較理想治療效果。來源｜中國醫(yī)學論壇報今日神經2024年10月20日399
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經外科 大家好，我是胡小吳，我現(xiàn)任上海東來腦科醫(yī)院和上海市第4人民醫(yī)院神經外科主任醫(yī)師。我的專業(yè)是神經外科，但我主要精力花在功能神經外科上，與帕金森病特發(fā)性震顫、肌張力障礙等運動障礙性疾病接下的淵源已經超過20多年。我早在2000年在國內就首先開展帕因森病腦起搏器手術，目前累計手術隸數(shù)達3000人。帕因生病病情是一個動態(tài)的、不斷變化的一個過程，所以所有的治療措施都應該隨著病情的變化而改變。這就要求我們非但手術要做得好，更要重視對潘森病病情的全程管理。這個管理既要我們醫(yī)生去積極參加，也要求我們怕有怕有家屬的參與。 這就是我今天要講的另一個問題，就為什么我們要給大家科普潘森病知識。了解病情的第一人是潘森病本人，其次才是家屬，這次才是我們醫(yī)生。怕有和怕有家屬有了疾病的科普知識，才能更深入了解病情，及時準確的把病情反映給醫(yī)生，醫(yī)生才能針對病情采取個性化的治療措施。如果我們怕有個怕有家屬積極參加我們的科普教育，參與科普咨詢，并且在科普平臺與我們建立長期的聯(lián)系，完全有可能參與自己的病情管理，有什么情況，即使與我們聯(lián)系，在我們醫(yī)生的指導下，在家里對藥物和腦起搏器的參輸進行一些微調也是可能的，這就是我們科2024年10月12日85
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 ——————————和諧神經園·撰寫———————————編輯|和諧神經園內容運營團隊今年是英國醫(yī)生JamesParkinson發(fā)表了題為“AnEssayontheShakingPalsy”這篇文章的200周年，這200年期間，從我們最開始觀察到帕金森的震顫等癥狀，到路易小體(LB)、色素神經元的發(fā)現(xiàn)；左旋多巴的發(fā)明、立體定向技術、DBS技術的逐漸普及，我們走過了一條曲折前進的道路。1817年：一位名叫帕金森的英國外科醫(yī)生首次比較系統(tǒng)的闡述了帕金森的臨床表現(xiàn)，這位外科醫(yī)生同時還是地質學家、古生物學家。除了帕金森病，還有3種化石是用他的名字命名的。Parkinson的發(fā)現(xiàn)在當時并沒有引起大家更多的關注，直到19世界70年代，法國著名的神經病學家、現(xiàn)代神經病學的奠基人Charcot注意到了這篇文章，并對該病進行了系統(tǒng)研究，提出了另一個核心癥狀“僵直”，至此現(xiàn)代對帕金森診斷的4個主要體征：運動緩慢、強直、震顫、步態(tài)異常已經形成。Charcot提議將該病以發(fā)現(xiàn)者Parkinson的名字進行命名?，F(xiàn)在我們知道，帕金森?。≒D）的主要病理特征是黑質密部中出現(xiàn)路易小體(LB)以及色素神經元丟失。帕金森病黑質細胞路易小體：黑質色素脫失：通過大腦橋黑質切面觀察到黑色素的脫失：對于帕金森病，從19世紀60年代開始，醫(yī)生主要是采用顛茄提取物（Belladonnaextracts）來改善患者的癥狀，到了20世界40年代，人工合成的抗膽堿能藥物開始應用于臨床。立體定向手術也首次登上了歷史舞臺。20世界60年代OlehHornykiewicz等人發(fā)現(xiàn)帕金森病是由于大腦中紋狀體多巴胺缺乏，并采用左旋多巴治療帕金森病獲得成功，左旋多巴讓很多患者的癥狀得到了明顯的改善。在帕金森病治療的歷史上，這是非常濃墨重彩的一筆。20世紀70-90年代，除了左旋多巴，這個期間多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BInhibitors)、兒茶酚氧位甲基化轉移酶抑制劑（COMTInhibitors）等各種經典的帕金森藥物被研制出來。雖然藥物治療取得了很大的發(fā)展，但是長期用藥后的副作用，比如“開-關”現(xiàn)象、異動癥、凍結癥狀也開始凸顯。20世紀80年代在此期間，腦深部電刺激（DBS）技術出現(xiàn)了。和之前立體定向神經核團毀損術相比，DBS最大的優(yōu)勢在于其可逆性。在DBS手術中，電極通過釋放微弱的電脈沖到特定的神經核團，改善患者的運動和非運動癥狀。雖然在此之前，人們已經觀察到了術中電刺激丘腦可以終止患者的震顫，Bechtereva卻是第一個嘗試應用DBS進行治療的醫(yī)生。通過植入顱內20-40個電極，他進行了數(shù)周的電刺激治療，其中一部分病例獲得了成功。中樞神經系統(tǒng)作為一個基于電活動的器官，通過電刺激的神經調控療法的有效是必然的，但是由于人腦的復雜性，很多機理至今我們仍在摸索中。另外一方面，從關于多巴胺基礎方面的研究也越來越深入。1997多巴胺的這一假說指導近二十年對藥物成癮、帕金森病、一些精神科疾病的研究。這一理論很好的解釋了大多數(shù)毒品的成癮機制：服用毒品會增強多巴胺活動，從而使患者獲得持續(xù)的預測偏差。另外2016年Nature發(fā)表的一篇文章里也表明，多巴胺可以直接參與運動控制。還是這一年，Hauser第一次對帕金森患者進行了胚胎干細胞移植，取得了較好的療效。近幾年國際上也一直有一些采用干細胞移植的對照研究。因為各種原因，干細胞的研究在國內禁止了很多年，從去年開始干細胞在國內重新被批準進入科研階段（部分醫(yī)院），但是到臨床應用，估計還有一段比較長的路要走。進入21世紀以后隨著老齡化社會的進入，帕金森患者和一些運動功能障礙的患者越來越多，比如α-synuclein、各種神經環(huán)路....關于帕金森的基礎和臨床方面有了更加深入的了解?，F(xiàn)在全世界范圍內現(xiàn)在每年大約有1萬名帕金森病患者接受DBS手術，而至今為止已經有超過14萬例患者植入了DBS電極。今年是JamesParkinson發(fā)表文章200周年，我想用這段話來作為一個結尾：IfJamesParkinsoncouldattendoneoftheParkinsoncongressesthisyear,hewouldcertainlybesurprisedtoseehowfar-reachinghissmallpublicationhadbecome.Quitepossibly,hewouldalsobedisappointedindiscoveringhowverymuchwestilladheretohiscasedescriptionsandhowverylittlewehavelearnedoverthesepast200years.Hedescribedpatientswithmovementdisordersandneverassertedtheclaimthathehaddiscoveredanewnosologicalentity.2024年10月05日158
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 什么是帕金森?。???帕金森病是一種影響中樞神經系統(tǒng)的神經退化疾病。???中樞神經系統(tǒng)包括我們的腦和脊髓。帕金森病是大腦中，位于中腦部分一個叫黑質致密部的區(qū)域里面的多巴胺神經元大量死亡導致的。多巴胺是中樞神經系統(tǒng)的重要神經遞質（也就是傳遞大腦信號的信使），它們參與了我們的精神活動和運動，包括認知、運動、沖動和愉悅感等等。當產生多巴胺的神經元死了，那么靠多巴胺調節(jié)的神經功能也會出現(xiàn)問題。所以在帕金森病人身上會出現(xiàn)運動功能問題，包括靜止性震顫、行動遲緩、肌肉僵直、姿勢不穩(wěn)易摔倒等等。在運動癥狀出現(xiàn)之前，帕金森病患者通常會先出現(xiàn)一些非運動癥狀，如嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁、焦慮、直立性高血壓等。帕金森病的發(fā)現(xiàn)???帕金森病是由英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地質學家，古生物學家和社會活動家）在1817年最早詳細記錄下來的，當時他把這個疾病的癥狀稱為震顫性麻痹。后來法國的神經學家和解剖病理學家沙爾科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）對這個疾病進行了詳細的研究，并在1872年把這個疾病命名為帕金森病，以紀念詹姆斯·帕金森醫(yī)生?，F(xiàn)在，每年的4月11日，也就是帕金森醫(yī)生的生日被作為世界帕金森病日，用來喚起大家對這個疾病的關注。（因為帕金森醫(yī)生1824年去世了，而現(xiàn)存最早的照片是1826年拍攝的，所以只能找到帕金森醫(yī)生的簽名看看。）???代表帕金森病的是一朵紅白相間的郁金香，被稱為帕金森之花。這是荷蘭的一位園藝家培養(yǎng)出來的，這位園藝家自己就是帕金森病患者，為了感謝帕金森醫(yī)生對這個疾病的細心觀察從而帶動了醫(yī)學界對帕金森病的研究，他就將這株郁金香命名為詹姆斯·帕金森之花。從此這朵郁金香就被作為帕金森病的象征。帕金森之花????帕金森病通常被認為是一種老年病。全世界范圍內，大概每100個65歲以上的老年人中就有2-4個人會得此病，是神經系統(tǒng)疾病患病人數(shù)僅次于阿爾茲海默癥的疾病。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)信息顯示，據(jù)2019年的估計數(shù)據(jù)，全球的患病人數(shù)大概在850萬人左右，男性患者多于女性患者。隨著人口老齡化的加劇，帕金森病患者也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。帕金森病的病因是什么？???雖然帕金森病已經被研究了兩百多年，但其病因非常復雜，到現(xiàn)在還沒有假說被確證。有三個方面的因素被認為與帕金森病的形成有關：年齡、環(huán)境和遺傳因素。年齡越大越容易得帕金森病。環(huán)境因素包括頭部創(chuàng)傷（頭部創(chuàng)傷是外部力量造成的，所以也算環(huán)境因素），暴露在殺蟲劑和除草劑中可能會增加患帕金森病的風險。遺傳因素是指一些基因的改變也會導致患病風險增加，現(xiàn)在至少有23個基因和遺傳位點被認為與帕金森病有關系。這些基因突變中的某一些會導致攜帶這種突變的人在比較年輕的時候就患病。遺傳因素中被研究的最多的是?-突觸核蛋白（?-synuclein），這個蛋白在病人的神經元中凝聚成團，被稱為路易小體（Lewybody），最后神經元死亡，同時還會導致大腦中出現(xiàn)炎癥反應。帕金森病的治療???由于帕金森病是神經細胞死亡導致的，而死亡的細胞沒有辦法復活，因此帕金森病目前還沒有辦法治愈，只能通過針對疾病的癥狀進行緩解治療。最常用也是最優(yōu)選的方法是補充多巴胺。因為帕金森病是產生多巴胺的神經細胞死亡了，所以我們可以通過給大腦補充多巴胺來一定程度上維持神經網(wǎng)絡的正常工作。???如果補充多巴胺沒有辦法緩解癥狀，可以嘗試使用腦深部電極刺激（DBS），也就是不通過神經遞質這種化學分子，而是直接使用電流對大腦進行刺激產生信號。DBS可以直接測量病理性腦活動，并提供可調節(jié)的刺激，可以治療和電生理功能相關的神經和精神類疾病。DBS是一種神經外科手術，涉及將電極植入大腦中的特定位置，并從植入人體的電池電源中提供電流。???細胞療法是使用新的細胞去替代大腦中死亡的細胞，是一種具有潛力的治療策略。最早的嘗試是將胚胎的腦組織移植到病人的大腦中，這些來自胚胎的神經組織可以在病人中發(fā)揮功能?，F(xiàn)在，干細胞可以來自皮膚細胞，這些細胞在培養(yǎng)過程中加入特定的生長因子就可以變成干細胞，然后再加入相關的因子讓它們分化成可以產生多巴胺的神經細胞，再移植到病人的大腦中。除了皮膚細胞誘導產生干細胞，干細胞還可以從骨髓、脂肪、以及臍帶組織獲得。帕金森病的細胞療法目前還處于研究階段。2024年09月08日779
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 隨著人口老齡化，預計未來幾十年全球帕金森病負擔將加重。帕金森病表現(xiàn)為運動遲緩、震顫、僵直等運動癥狀，以及睡眠、認知、情緒、感覺、自主神經功能障礙等非運動癥狀。帕金森病預防措施包括減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式等，目前的藥物療法和外科療法都無法延緩病情進展。昨日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表綜述，總結帕金森病流行病學、癥狀、病因、臨床病程及藥物和外科治療方法。我們在此簡介該綜述。要點隨著老年人數(shù)量和比例增加，預計未來幾十年帕金森病的全球負擔將會加重。本綜述回顧了自1998年本刊上一次發(fā)表帕金森病綜述以來的研究進展，并包括最近引入的與臨床實踐相關的概念。兩個世紀以來，臨床診斷帕金森病的依據(jù)一直是運動遲緩伴有靜止性震顫、僵直和姿勢反射障礙這一典型運動綜合征，上述癥狀基本都是黑質紋狀體系統(tǒng)多巴胺能功能障礙的結果。我們對該疾病的認識不斷進步，這提示有可能從生物學角度對其進行定義，但目前仍面臨許多問題。在本綜述中，我們采用了帕金森病的臨床定義。流行病學帕金森病發(fā)病率和患病率隨著年齡增長逐漸增加，男女比例約為2:1。在各種研究中，發(fā)病率范圍是45歲及以上人群的每10萬人中47~77例至65歲及以上人群的每10萬人中108~212例。帕金森病患病率在45歲及以上人群中約為每10萬人中572例。根據(jù)年齡和性別校正后的死亡率估計約為60%，高于普通人群的死亡率。定義帕金森病雖然多巴胺能神經元缺失導致的帕金森運動綜合征仍然是診斷疾病的基石，但帕金森病是一種多系統(tǒng)神經疾病。非運動癥狀包括睡眠障礙、認知障礙、情緒和情感改變、自主神經功能障礙（便秘、泌尿生殖系統(tǒng)疾病和直立性低血壓）以及感覺癥狀（嗅覺減退和疼痛）。非運動癥狀（尤其是嗅覺減退和快速眼動[REM]睡眠行為障礙，后者特征是在REM睡眠期間，張力喪失這一正常情況消失，患者出現(xiàn)像是奔跑或甩動的肢體運動）出現(xiàn)時間往往比運動癥狀早數(shù)年，這提示這些癥狀可能是前驅癥狀?；颊叩陌Y狀負擔不斷加重，導致失能和功能衰退。國際帕金森病和運動障礙學會（InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety）已發(fā)布帕金森病的臨床診斷標準和帕金森病前驅期的研究性診斷標準。這些標準依賴臨床表現(xiàn)，并輔以特殊影像學檢查。雖然尚無可確診帕金森病的影像學檢查，但紋狀體多巴胺系統(tǒng)成像（主要使用123I-ioflupane單光子發(fā)射計算機斷層掃描[SPECT]或18F標記的氟多巴正電子發(fā)射斷層掃描）可以區(qū)分帕金森病和原發(fā)性震顫等疾病。尸檢時，在臨床上定義的帕金森病病例中，高達90%出現(xiàn)錯誤折疊α-突觸核蛋白（路易體和路易神經突，統(tǒng)稱為"路易病理"）在神經元內累積現(xiàn)象。色素神經元（尤其是生成多巴胺的黑質神經元）缺失被認為是帕金森病的另一個重要特征。雖然臨床診斷標準仍然有用，但也有局限性。在一個隊列中，初次診斷時的臨床診斷結果與尸檢結果的一致率只有28%，但隨著病程延長，一致率上升至89%。病因帕金森病被認為有多方面病因，既有遺傳因素，也有非遺傳因素。在約20%的帕金森病患者（單基因帕金森?。┲邪l(fā)現(xiàn)具有較大效應量的基因變異。不完全外顯的常染色體顯性帕金森病變異包括LRRK2變異（約占所有病例的1%~2%，占家族性病例的高達40%），葡糖腦苷脂酶編碼基因GBA1變異（占病例的5%~15%，在具有德系猶太人血統(tǒng)或北非血統(tǒng)的人群中最為常見），以及VPS35和SNCA變異，這兩種變異更加不常見（占病例的<1%）。隱性遺傳性帕金森病變異包括PRKN、PINK1和DJ1，其中大多數(shù)病例在年輕時發(fā)病。在沒有帕金森病強遺傳危險因素的人群中，遺傳率估計為20%~30%，這提示非遺傳因素產生了影響。對危險因素的識別僅限于對特定人群的觀察，而這些觀察存在多種偏倚。與遺傳風險研究不同的是，大多數(shù)流行病學研究只調查少數(shù)幾個危險因素，但人們一生中通常有許多潛在暴露，而且就目前已知情況而言，決定風險的可能是這些暴露和遺傳易感性的組合，而不是單一因素。此外，許多與環(huán)境和生活方式相關的風險并不易測量。在大多數(shù)研究中，殺蟲劑（如百草枯、魚藤酮、2,4-二氯苯氧乙酸以及幾種有機氯和有機磷）或氯化溶劑（如三氯乙烯和四氯乙烯）的住宅或職業(yè)暴露與帕金森病風險增加≥40%相關，且呈劑量依賴關系。在一項前瞻性隊列研究中，大量食用乳制品與帕金森病的臨床或病理診斷風險增加相關，也與七氯（一種有機氯殺蟲劑）的腦內濃度增加相關，原因可能是該化合物在牛奶中發(fā)生濃縮。一些研究（并非所有研究）顯示，輕度至中度顱腦損傷與幾十年后發(fā)生帕金森病或REM睡眠行為障礙相關，患病風險增加31%~400%以上。目前研究結果不太一致的是，金屬暴露、2型糖尿病、某些炎癥性疾病和感染可能會增加帕金森病風險。帕金森病風險降低與吸煙、攝入咖啡因和增加體力活動相關。對遺傳變異相關機制進行的研究以及對毒物暴露進行的實驗室研究發(fā)現(xiàn)了遺傳性帕金森病和散發(fā)性帕金森病可能存在的共同異常，包括炎癥、免疫失調、氧化應激、線粒體功能障礙、蛋白質聚集、自噬功能受損以及內溶酶體系統(tǒng)功能障礙。疾病自然史和臨床病程遲緩和震顫等運動癥狀往往不對稱。最終，雙側運動遲緩、僵直、震顫、步態(tài)和平衡障礙會導致功能障礙和喪失獨立能力，這往往是運動和認知能力下降、跌倒和骨折的綜合影響所致。病情進展的時間進程各異。在大多數(shù)帕金森病患者中，非運動癥狀（包括嗅覺減退、自主神經功能障礙和REM睡眠行為障礙）的出現(xiàn)時間往往比運動和認知功能障礙早數(shù)十年。其他自主神經異常（包括直立性低血壓、胃腸道蠕動障礙、排尿功能障礙、勃起功能障礙和體溫調節(jié)受損）有可能早期出現(xiàn)，而且往往不斷進展。認知變化（如視覺空間或執(zhí)行功能障礙）可能是主觀癥狀，其出現(xiàn)時間有時早于運動癥狀，并且隨著帕金森病進展，可通過神經心理學測試的方式確定。每年約有10%的患者出現(xiàn)與輕度認知障礙或帕金森病癡呆相關的認知能力下降。治療經常運動、健康飲食、高質量睡眠和避免有害暴露與死亡率降低相關，這為任何疾病階段的帕金森病患者咨詢奠定了基礎。盡管近四十年來一直在開展臨床試驗，以尋找可延緩帕金森病進展的藥物，但目前尚無任何藥物明確實現(xiàn)這一目的。在帕金森病確診患者中對延緩疾病進展的治療方法開展的試驗已失敗，原因可能是即使在疾病早期階段，也有多達75%的黑質多巴胺能神經元已喪失功能。在運動癥狀出現(xiàn)之前或僅有疾病生物標志物證據(jù)時進行干預，有可能提高神經保護潛力。迄今為止，以清除α-突觸核蛋白聚集物這一機制為關注點的試驗結果不一。具有啟發(fā)性但仍處于早期的胰高血糖素樣肽受體激動劑研究引起了該領域人們的關注。由于帕金森病的表現(xiàn)和發(fā)展因人而異，因此癥狀管理必須因人而異，才能達到最佳效果。在患者意見指導下，由神經內科醫(yī)師、心理健康專家、神經外科醫(yī)師、物理治療師、職業(yè)治療師和語言治療師等組成的團隊實施多學科療法，并且最好盡早啟動。應定期重新評估患者、家屬和看護人需求，包括預立醫(yī)療計劃，以及將某些嚴重病例轉診到臨終關懷機構。藥物治療1.?運動癥狀左旋多巴口服制劑是運動癥狀的主要治療藥物（表1），但在部分患者中，對震顫的效果可能不如對運動遲緩和僵直的效果明顯。如果患者服用左旋多巴對運動癥狀沒有效果，可能需要重新考慮診斷結果。服用左旋多巴后的效應持續(xù)時間（開期）通常為數(shù)小時，平均在4年后開始縮短。開期與關期（癥狀緩解程度減小的時期）間隔。這些運動波動可能是由左旋多巴半衰期較短、胃腸道吸收不一致以及多巴胺能神經元逐漸退化所造成。通常采用增加總劑量、增加給藥頻率，或者加用或改用緩釋制劑等策略應對運動波動。常見的與劑量相關的副作用包括運動障礙（過度不自主運動）、幻覺或行為問題出現(xiàn)或惡化、直立性低血壓和惡心。表1.?帕金森?。≒D）運動癥狀治療藥物所列藥物已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準，在美國為處方藥。尚無仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。CR表示控釋，ER表示緩釋，IR表示速釋，MAO-B表示單胺B，NMDA表示N-甲基-d-天冬氨酸。改善運動癥狀和運動波動的其他策略包括多巴胺受體激動劑單藥治療或與左旋多巴聯(lián)合治療，它具有半衰期比左旋多巴更長這一益處。多巴胺受體激動劑目前的用藥率低于以往，原因是其副作用，包括劑量依賴性惡心、嗜睡、睡眠發(fā)作、沖動控制障礙和外周水腫。加用兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑或MAO-B抑制劑（可阻斷突觸多巴胺代謝）可增強左旋多巴效應。其他非多巴胺能藥物（如金剛烷胺和istradefylline）作為輔助用藥，有時可改善運動波動并減輕運動障礙。針對震顫的抗膽堿能藥物現(xiàn)在的用藥率低于以往，原因是可能導致老年患者認知能力惡化。針對重度或頻繁關期的多巴胺能療法按需用藥策略包括阿樸嗎啡皮下注射劑或舌下含服制劑以及左旋多巴吸入制劑。通過空腸內給藥泵進行的左旋多巴連續(xù)腸內給藥、阿樸嗎啡皮下給藥或通過皮下注射泵進行的左旋多巴給藥也被用于治療晚期帕金森病患者。尚無任何療法可使患者普遍獲益。2.?非運動癥狀如上所述，非運動癥狀在很大程度上加重了帕金森病負擔，但缺乏指導治療的循證研究，超適應證范圍用藥的情況常見（表2）。許多非運動癥狀會隨著病情發(fā)展或多巴胺能治療逐漸惡化。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療后，帕金森病相關癡呆可能會略有減輕，但根據(jù)國際帕金森病和運動障礙學會進行的循證審核，只有利斯的明被列為臨床有用藥物。抑郁癥和焦慮癥可使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑或較少使用的多巴胺受體激動劑進行治療，但要注意藥物相互作用和可能出現(xiàn)的5-羥色胺綜合征?；糜X和妄想等精神癥狀可使用pimavanserin或非典型抗精神病藥物（氯氮平或喹硫平）治療。不應使用其他多巴胺D2受體阻斷性抗精神病藥物，因為它們會加重帕金森病。認知行為療法和心理咨詢是控制精神癥狀的有效非藥物療法。表2.?非運動癥狀的治療所列藥物在美國均為處方藥，并已獲得美國FDA批準，其中只有一種是非處方藥。尚無仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。REM表示快速眼動。包括直立性低血壓在內的自主神經癥狀可通過增加液體攝入量、增加食鹽攝入量、穿壓力襪和服用升高血壓藥物（如氟氫可的松、米多君或屈昔多巴）進行緩解。疼痛通常是由多種因素引起，可通過優(yōu)化多巴胺能療法進行控制，但目前仍亟需支持帕金森病患者疼痛治療的證據(jù)。流涎可通過舌下滴阿托品滴劑或唾液腺注射肉毒桿菌毒素進行控制。便秘可通過增加膳食纖維、服用軟便劑或輕瀉藥進行控制。睡眠中斷或REM睡眠行為障礙可通過認知行為療法、褪黑激素或小劑量氯硝西泮進行緩解。外科治療腦深部刺激（DBS）療法需要在顱內放置細導線（腦部一側或兩側），通常放置在丘腦下核或蒼白球，并通過延長導線連接到放置在鎖骨下區(qū)域皮下的神經刺激器。通過導聯(lián)發(fā)送的電刺激可進行調節(jié)和定制，以針對患者具體癥狀進行長期治療。DBS發(fā)揮效應的機制尚不清楚，但目前認為部分原因是基底神經節(jié)的異常功能回路受到干擾，而這些回路是該疾病主要運動癥狀的罪魁禍首。確定患者是否適合DBS、植入系統(tǒng)、治療患者和管理設備通常在?？浦行倪M行。大多數(shù)接受DBS治療的患者有藥物控制效果不佳的運動波動，因此需要進行手術治療。DBS可改善患者生活質量，緩解運動波動（開期平均增幅，每天3~4小時）和不用藥時的癥狀（不用藥時UPDRSIII[統(tǒng)一帕金森氏病評定量表，第III部分]評分平均改善30%~50%）；還可減少用藥量（劑量平均降幅，50%）（尤其是以最佳改善患者癥狀為目的優(yōu)化刺激參數(shù)設定，并對丘腦下核進行刺激時），減少用藥量通常發(fā)生在術后3~6個月內。鑒于現(xiàn)代手術的手術風險（如卒中和感染）很低且效果良好，因此DBS已被批準在運動波動開始出現(xiàn)時使用。對運動波動的益處可持續(xù)長達15年。帕金森病的大多數(shù)非運動癥狀（認知障礙、情緒變化、情感淡漠和自主神經癥狀）和一些運動癥狀（平衡受損和步態(tài)凍結）通常不會因DBS治療而改善，但未來的神經調控策略可能可以更好地解決這些癥狀。DBS的潛在并發(fā)癥包括運動障礙以及言語、步態(tài)和平衡能力惡化。在極少數(shù)情況下，超出目標范圍的刺激會導致情緒、認知或行為改變，而這些變化通?？赏ㄟ^改變DBS程序設定來改變。使用加熱探針的直接毀損術（單側丘腦切開術或蒼白球切開術）現(xiàn)在只在極少數(shù)病例中使用。針對一側丘腦腹中間核的MRI引導下高頻聚焦超聲無切口毀損術正越來越多地用于治療帕金森病患者的震顫，但該方法的長期獲益可能有限，而且不能治療帕金森病的其他癥狀。目前也正在探索將超聲應用于蒼白球和丘腦下核目標區(qū)域。既往應用和正在應用的基因療法包括將基因介導的病毒載體立體定向灌注到殼核或黑質，以促進神經營養(yǎng)因子（膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子和neurturin）的生成；將γ-氨基丁酸灌注到丘腦下核，以改變運動回路；或將芳香族l-氨基酸脫羧酶灌注到殼核，以增加多巴胺合成。迄今為止，這些療法尚未獲得監(jiān)管部門批準。盡管之前多巴胺生成細胞移植到殼核的努力產生了令人失望的結果，但使用源自人類誘導多能干細胞的細胞、同種異體細胞和源自人類胚胎干細胞的細胞系的新方法仍在開發(fā)中。這些方法的關注點是通過一次外科手術改善運動癥狀，減輕用藥負擔，但面臨著安全性、可行性和效果尚未得到證實這一挑戰(zhàn)。未來方向帕金森病預防仍然是研究重點。有必要努力解決目前在不同性別、人種、族群、經濟狀況和地區(qū)人群之間存在的不平等，并在全球范圍內減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式行為。檢測基因改變（尤其是對未經過充分研究的人群進行檢測）將給我們帶來新認識。包括遠程醫(yī)療在內的技術進步可以提高醫(yī)療服務可及性，而人工智能、數(shù)字化評估、可穿戴設備和虛擬現(xiàn)實技術有朝一日可能會改進疾病篩查、監(jiān)測和治療。異常α-突觸核蛋白的生物標志物有助于鑒別臨床界定的帕金森病、路易體癡呆或REM睡眠行為障礙患者與健康對照及其他神經系統(tǒng)疾病患者，具有較高靈敏度和特異性；這些標志物也可在單純嗅覺減退患者中檢測到。檢測α-突觸核蛋白可能有助于早期發(fā)現(xiàn)神經元α-突觸核蛋白疾病，這將為早期干預提供途徑，并為精準醫(yī)療奠定基礎。結論帕金森病會導致進行性運動和非運動癥狀及體征。過去二十年間，在確定導致患病風險的基因變異、確定不同表型和病理表現(xiàn)、明確生物標志物特征、改進內外科治療以及重新重視生活方式等方面取得了進展，從而為帕金森病患者建立了旨在實現(xiàn)個體化治療、減輕癥狀和提高生活質量的框架。參考文獻TannerCM,andOstremJL.Parkinson’sdisease.NEnglJMed2024;391:442-452.2024年08月05日254
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是世界第二大中樞神經退行性疾病，在中老年人群中較常見，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢障礙。這些運動癥狀與中腦的多巴胺（dopamine，DA）能神經元丟失密切相關。目前，左旋多巴（L-dopa）仍然是PD藥物治療的金標準，其可以有效補充PD患者體內的DA水平。PD早期，患者服用左旋多巴效果顯著，因為DA能神經元能夠有效儲存外源性DA并調節(jié)其釋放，維持紋狀體內DA受體（dopaminereceptor，DAR）的生理功能。然而，長期服用左旋多巴會出現(xiàn)左旋多巴誘導的異動癥（levodopa-induceddyskinesia，LID）。國外研究報道，接受左旋多巴治療10年后，80%-90%的患者會出現(xiàn)LID。隨著病情的發(fā)展，左旋多巴使用劑量的增加進一步加劇LID，嚴重降低患者的生活質量。文中旨在探討左旋多巴誘導LID的病理生理機制，就目前國內外正在進行臨床前研究或臨床試驗的治療方法進行綜述，希望能為臨床工作提供一些指導。01LID的流行病學PD患者在應用左旋多巴3-5年后開始出現(xiàn)LID，隨著使用左旋多巴劑量的增加，相關癥狀也會進一步加重，提示左旋多巴是導致LID的直接原因。然而，一項研究（2014）表明LID與PD疾病進展的關系更為密切。另一項研究（2010）也顯示，1期或1.5期PD患者沒有運動并發(fā)癥，而4期或5期患者中有60%出現(xiàn)LID，該研究支持LID的發(fā)病率隨病情加重而增加的觀點。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴可能會以多種方式影響LID的表現(xiàn)，包括給藥制劑的類型和作用模式。LID的另一個主要發(fā)病風險因素是PD的發(fā)病年齡。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者發(fā)生LID的風險更大，在40-49歲的PD患者中，服用左旋多巴5年后，有70%出現(xiàn)LID；而在50-59歲的PD患者中，有42%出現(xiàn)LID。與男性比較，女性更容易發(fā)生LID。此外，體重較輕和病程中體重減輕患者也會增加LID的風險。02LID的類型及臨床表現(xiàn)按照與左旋多巴效果時項的關系，LID主要分為3種類型：分別是劑峰異動（peak-dosedyskinesia，PDSK）、雙相異動（diphasicdyskinesia，DDSK）以及“關期”肌張力障礙（off-perioddystonia）。一般而言，左旋多巴誘發(fā)的LID從最初受PD影響的一側開始，表現(xiàn)為舞蹈樣動作、肌陣攣、靜坐不能、肌張力障礙，等。舞蹈癥和肌張力障礙通常出現(xiàn)在面部、口腔、軀干和四肢，而其他類型則多見于手足。此外，舞蹈癥主要表現(xiàn)為不自主運動，特征是無目的、無節(jié)律且生硬；肌張力障礙主要表現(xiàn)為肌肉持續(xù)性收縮；肌陣攣是指全身一塊肌肉或一組肌肉突然抽搐或抽動。PDSK是LID的最主要形式，75%-80%的患者會出現(xiàn)相關表現(xiàn)。PDSK發(fā)生在左旋多巴血藥濃度峰值時，主要特征表現(xiàn)為舞蹈樣運動，但也可能出現(xiàn)四肢、軀干或口面部肌肉的肌張力障礙。雖然通過減少左旋多巴劑量可以緩解癥狀，但是既要保證左旋多巴治療效果，又要避免產生異動，兩者之間的平衡難以掌握。DDSK多出現(xiàn)在左旋多巴的血藥濃度出現(xiàn)波動時，主要表現(xiàn)為肌張力障礙，加大劑量可以改善癥狀?！瓣P期”肌張力障礙通常發(fā)生在左旋多巴血藥濃度水平最低的時候。由于患者夜間通常不服藥，因此常在早晨清醒時，體內左旋多巴的血藥濃度降至最低，這類LID大多發(fā)生在清晨，表現(xiàn)為最初受PD影響的一側腳內翻或同側腳趾向下卷曲，對左旋多巴反應良好。值得注意的是，早發(fā)性PD患者也會出現(xiàn)類似癥狀，臨床醫(yī)生需要將其與LID進行區(qū)分。03LID的病理生理機制當大腦功能正常時，DA通過DA1型受體（D1R）刺激直接通路，并通過DA2型受體（D2R）抑制間接通路。PD患者中，直接和間接通路之間存在不平衡，內側蒼白球（globuspallidusinternus，GPi）過度活躍，抑制了丘腦運動，進而限制了相應運動區(qū)的活動。此時，多巴胺轉運體（dopaminetransporter，DAT）從左旋多巴中攝取外源性DA并將其儲存在突觸前小泡中。因此，PD患者早期在接受左旋多巴治療時，突觸間隙中的DA水平相對穩(wěn)定，治療效果較好；隨著疾病進入晚期階段，DA能神經元和DAT的嚴重丟失會導致其儲存DA的能力喪失。當患者服用左旋多巴時，突觸間隙中的DA濃度明顯增加，進而誘導LID的發(fā)生。此外，LID的產生機制還與DAR受到的脈沖式刺激、非DA能神經遞質的異常改變、皮質-紋狀體突觸可塑性變化密切相關。3.1DAR水平受到脈沖式刺激與LID的發(fā)生密切相關患者接受左旋多巴治療時，其紋狀體中DAR的水平會發(fā)生變化。研究表明，在出現(xiàn)LID的靈長類動物模型中，可以觀察到紋狀體中D1R的密度增加，而D2R的水平并沒有發(fā)生一致變化。表明D1R參與了運動障礙的發(fā)生，而D2R對其病理影響可能較小。研究發(fā)現(xiàn)，DAR的脈沖式刺激是LID發(fā)生的主要機制。在非PD患者的大腦中，紋狀體DAR是持續(xù)激活的，而在給PD患者注射左旋多巴后，由于左旋多巴的半衰期較短，會出現(xiàn)脈沖式刺激，進而改變基底節(jié)的輸出，導致最常見的LID形式出現(xiàn)，即PDSK。簡單來說，在PD早期階段，剩余的DA能神經元會儲存來自左旋多巴帶來的過量的外源性DA，大腦中DA水平可以保持穩(wěn)定。隨著病情的發(fā)展和DA能神經元的不斷喪失，DA不再能正常儲存和釋放，出現(xiàn)波動性釋放，最終大腦中DA水平與血漿中左旋多巴的濃度相對應，對異常變化的DAR產生脈沖式刺激，導致患者出現(xiàn)癥狀的波動。3.2非DA能神經遞質的異常改變對LID的影響正常情況下，左旋多巴在黑質DA能神經元脫羧為DA，隨后由DAT轉運至突觸小泡，并儲存在那里。DA釋放到突觸間隙受到D2R和DAT的調節(jié)。然而，外源性左旋多巴可能會在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）神經元末梢和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）能神經末梢發(fā)生代謝。雖然5-HT神經元末梢能夠將左旋多巴轉化為DA，并釋放DA，但由于其缺乏D2R和DAT，5-HT神經元不能調節(jié)DA的釋放。隨著PD的進展和DA神經元的不斷死亡，紋狀體的DA會從5-HT神經元末梢錯誤釋放，誘導產生LID。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT神經元突觸被破壞后，LID會被阻斷，抑制5-HT的攝取可以改善LID。NE能神經末梢也有類似的作用，它們表達氨基酸脫羧酶（aminoaciddecarboxylase，AADC），可將左旋多巴轉化為DA，導致紋狀體中DA水平的波動性變化。此外，有研究支持谷氨酸（glutamicacid，Glu）傳遞在LID發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。不管是LID患者的尸檢或者LID動物模型中，都發(fā)現(xiàn)了皮質紋狀體Glu能遞質異常活躍。Glu神經遞質可通過離子型谷氨酸受體（iGluRs）和代謝型受體（mGluRs）刺激神經元。有研究提示，iGluRs中N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR）均與LID的病理有很大關系，而這兩種受體都存在于患有LID的PD患者的紋狀體中。此外，NMDAR的磷酸化狀態(tài)和亞細胞定位存在異常，也與LID的發(fā)生有關。目前，金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）是治療LID最有效的藥物，且不會影響左旋多巴的抗PD效果，這也支持了上述結論。AMPA拮抗劑雖然效果較差，但也能部分緩解LID。以上結果均提示，Glu水平升高在LID的進展中發(fā)揮作用。近年來，有研究提示阿片肽類包括β-內啡肽、腦啡肽、強啡肽也會對LID起到調節(jié)作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)使用阿片受體激動劑可以減輕LID。此外，內源性大麻素（cannabinoid，CB）可與DA、Glu相互作用，調節(jié)運動功能。CB1受體在GPi內部高度表達，不管是激動劑還是拮抗劑對LID都有減輕作用。3.3皮質-紋狀體突觸可塑性變化可影響LID的發(fā)生黑質紋狀體DA能神經元的缺失可導致多種變化，其導致的突觸可塑性變化也會影響LID的發(fā)生。生理情況下，皮質-紋狀體信號通路存在雙向突觸可塑性變化，包括長時程增強（long-termpotentiation，LTP）和長時程抑制（long-termdepression，LTD），后者具有去除LTP效應的能力（即“去增強，DP”），兩者相互作用，維持穩(wěn)定的運動功能。而在LID大鼠中，皮質-紋狀體通路僅表現(xiàn)為單向突觸可塑性，直接通路表現(xiàn)為LTP，間接通路表現(xiàn)為LTD，導致了LID的臨床表現(xiàn)。此外，研究還提示LID中這種功能性的突觸可塑性改變，不僅局限于皮質-紋狀體，而是涉及整個基底節(jié)核團，且與運動、認知、學習、獎賞等功能密切相關。3.4基因型對于LID的影響也不能忽略左旋多巴會導致幾個即早基因發(fā)生快速改變，包括FosB、Arc、Zif268，并引起與LID相關的轉錄持續(xù)激活，這些基因型的改變對于LID發(fā)生發(fā)展的影響也不能忽略。研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2突變會推遲LID的出現(xiàn)，而編碼D2R的基因TaqIA多態(tài)性會增加LID風險。此外，兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）的等位基因Val158Met也會增加LID風險。當然，這些發(fā)現(xiàn)還需要進一步的臨床研究驗證。04LID的治療策略4.1調整DA能給藥方式和劑量可以改善LID隨著對左旋多巴相關并發(fā)癥的理解加深，關于何時在PD患者病程中開始使用左旋多巴治療一直存在爭議。大多數(shù)學者認為，個體化治療最為穩(wěn)妥。因此，對于運動癥狀較輕、患左旋多巴相關并發(fā)癥風險較高的青年型PD患者，治療中可推遲、減少左旋多巴的使用。不過由于早期接受左旋多巴治療的患者在長期隨訪中生活質量更高，與DAR激動劑相關的不良反應更少，因此在新診斷的PD患者中推遲使用左旋多巴治療受到越來越多的質疑。一旦發(fā)生LID，需要綜合考慮多個因素，包括LID發(fā)生的時間、類型、目前使用的PD治療藥物、PD的分期以及患者的生活質量。治療的目標是盡可能保持左旋多巴的用量高于抗PD的閾值，但低于誘發(fā)LID閾值，最大限度提高患者的生活質量。不同類型的異動癥治療方法不同。PDSK是最常見的異動癥類型，可以通過調整左旋多巴的給藥方式進行治療。減少單次給藥劑量，增加給藥頻率能有效分散左旋多巴的劑量，減少患者體內左旋多巴血藥濃度的波動。此外，還可以把左旋多巴的控釋或長效制劑換成速效制劑。如果患者已經在服用B型單胺氧化酶（monoamineoxidaseB，MAO-B）或COMT抑制劑，停用這些藥物也可能有所幫助。DDSK的治療更為復雜，因為LID會在兩個時期出現(xiàn)：左旋多巴血藥濃度上升期和左旋多巴血藥濃度下降期。一種調整方式是減少左旋多巴的劑量，同時增加DAR激動劑的劑量。因為多巴胺受體激動劑的半衰期較左旋多巴長，在使用時血藥濃度會出現(xiàn)較少的波動，使得DA能刺激較左旋多巴更穩(wěn)定，同時防止左旋多巴的水平發(fā)生急劇變化。有研究證明，左旋多巴-卡比多巴腸道凝膠（LCIG）可以改善DDSK。與其他兩種類型的運動障礙比較，“關期”肌張力障礙并不常見，且治療起來相對容易。通過睡前添加長效制劑，或與COMT、MAO-B抑制劑聯(lián)合服用都可以延長左旋多巴的療效，改善癥狀。此外，還可以選擇在睡前服藥，醒來后再次服藥，從而縮短停藥時間。另外，使用長效DA激動劑也可以輔助縮短停藥時間。研究發(fā)現(xiàn)，使用鹽酸羅匹尼羅片治療的患者發(fā)生LID的風險明顯低于使用左旋多巴治療的患者。不過盡管對LID作用顯著，DAR激動劑的不良反應不容小覷。麥角類多巴胺受體激動劑極易引發(fā)心臟瓣膜、肺部或腹膜纖維化疾病；年輕PD患者服用這類藥物后還容易發(fā)生強迫行為或沖動控制障礙。此外，DA受體激動劑的不良反應還包括：精神癥狀，如幻覺、錯覺和妄想。除了DAR激動劑外，一些新型左旋多巴制劑也可以減輕LID的嚴重程度，包括XP21279（左旋多巴前體藥物）、CVT-301（吸入式左旋多巴）、左旋多巴/芐絲肼微球（LBM）、ND0612（左旋多巴/卡比多巴皮下給藥系統(tǒng)）和AccordionPill（卡比多巴/左旋多巴胃滯留藥物劑型）。如前所述，COMT和MAO-B抑制劑可以一定程度改善LID。COMT抑制劑，例如恩他卡朋、托卡朋，可減緩左旋多巴和DA的分解，從而減少內源性DA水平的波動，但是這類藥物只能與左旋多巴聯(lián)合使用。MAO-B抑制劑的作用類似，可減緩左旋多巴分解為DA的速度，優(yōu)點在于它們可以單藥治療。4.2非DA能藥物對LID的改善作用金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，是公認治療LID最有效的藥物。2000年的一項研究發(fā)現(xiàn)，服用金剛烷胺后，異常不自主運動量表（AIMS）總分降低了24%，療效顯著，且不會影響左旋多巴對PD的治療效果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，金剛烷胺在治療LID方面的療效可持續(xù)1年以上。由于金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，其療效提示基底節(jié)的Glu能輸入過度活躍與LID有關。因此，業(yè)內研究者把目光轉移到另一個與NMDA功能相關的靶點——Fyn激酶。在PD小鼠模型中，通過RNA干擾療法減少FynmRNA，可有效預防LID，未來或許可以為預防LID的發(fā)生提供新的干預靶點。依托拉嗪是一種5-HT1A/B受體激動劑，在PD大鼠模型、獼猴模型上都可以觀察到LID癥狀的改善。然而，其也可能導致左旋多巴的療效略下降，這也是臨床應用的顧慮。菲帕麥唑是一種新型非選擇性α-腎上腺素受體拮抗藥，它不僅不會降低左旋多巴的作用，還能延長左旋多巴的藥效持續(xù)時間，同時顯著改善LID。不過在其他關于菲帕麥唑的研究中，美國患者中LID有所改善，但在印度患者中LID并沒有收獲同樣的效果。此外，在PD早期研究中，可以觀察到乙酰膽堿和DA的不平衡隨著病情的發(fā)展而加劇，最終導致膽堿能中間神經元過度活躍。除了對PD有療效外，毒蕈堿類拮抗劑能減輕LID，尤其是對年輕患者。然而，其不良反應明顯，包括精神錯亂、幻覺、口干、記憶障礙和尿潴留等，這些不良反應限制了藥物的進一步臨床應用。另外，煙堿受體分布在γ-氨基丁酸（GABA）能、5-HT能和Glu能中間神經元上，這意味它們能夠影響這些神經遞質的釋放，從而間接影響LID的發(fā)生和發(fā)展。研究提示，一氧化氮（NO）的過度產生也可能在LID的發(fā)生中起到一定作用。PD患者中，含神經元型NO合酶的神經元和mRNA的表達水平明顯減少。研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴與NO供體莫西多明同時應用可減輕LID的嚴重程度。此外，還有一些可用于治療LID的抗癲癇藥物，包括唑尼沙胺、托吡酯和左乙拉西坦。唑尼沙胺通過抑制丙氨酸轉氨酶的釋放、抑制MAO-B以及增加DA的合成而發(fā)揮作用。托吡酯可以減少大鼠的LID，但一項臨床研究提示托吡酯會加重LID。左乙拉西坦能減輕MPTP誘導的獼猴的LID嚴重程度。不過，抗癲癇藥物對于LID到底療效如何，仍需臨床試驗進一步驗證。氯氮平和喹硫平這兩種抗精神病藥物都曾被用于治療LID。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平可有效減輕LID的嚴重程度，作用機制尚不清楚，可能與其對D1、D4和或5-HT2A受體的拮抗作用相關，指南推薦將其視為有效，不過臨床中仍屬于超適應證的使用。另外，鑒于該藥物可能誘導粒細胞減少，服用過程中需要定期監(jiān)測血常規(guī)。喹硫平是一種5-HT2A拮抗劑，對LID的緩解作用微乎其微。4.3非藥物治療選擇對于從左旋多巴的治療中獲益明顯，通過藥物無法改善LID的患者，綜合評估后可以嘗試腦深部刺激（deepbrainstimulation，DBS）。DBS治療PD有兩個主要靶點：丘腦底核（STN）和內側GPi。有研究提示，針對STN-DBS可使左旋多巴用量減少50%或60%，從而緩解LID。然而，對133例患者進行的評估顯示，在不減少用藥的情況下，LID也會出現(xiàn)改善。另外，GPi-DBS對LID明確有直接緩解的作用。對于那些不適合接受DBS治療的患者來說，可以考慮持續(xù)皮下注射阿撲嗎啡。阿撲嗎啡是一種DAR激動劑，作用于D1R和D2R，半衰期短，見效快，可以通過注射筆定期注射或者輸注泵持續(xù)給藥。綜合來看，較DBS手術的創(chuàng)傷性更小，價格上也更經濟實惠。另外，一項臨床研究提示，對PD患者進行低頻經顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）后，患者的PDSK得到了顯著改善，并可持續(xù)24h。遺憾的是，該療法療效短暫，暫時無法用于LID的長期治療。05結論LID是PD的常見并發(fā)癥之一，其病理生理機制復雜，臨床表現(xiàn)多樣，治療上較為困難。在藥物的選擇上，臨床需要充分考慮LID的不同類型，在不削弱左旋多巴抗PD治療效果的前提下，從劑量、劑型、給藥頻率等多方面調整用藥。目前針對5-HT系統(tǒng)、Glu能、膽堿能等非DA能通路的藥物研究正如火如荼。不過，很多藥物雖然在動物模型研究中取得了成功，但仍需要臨床試驗進一步驗證。此外，一些新興藥物的不良反應也不可忽視。對于藥物治療無效的患者，綜合評估后，也可以考慮手術治療?？傊磥響搹腖ID的病理生理機制出發(fā)，進一步改善左旋多巴的藥效學和生物利用度，為患者提供更有效的治療。中國臨床神經科學?2024年4月第32卷第Z1期2024年08月03日210
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韓彥明主任醫(yī)師 蘭州大學第二醫(yī)院 神經外科 帕金森病跟帕金森綜合征是不是一回事？這是很多患者容易混淆的問題，在手術治療前，兩者是需要嚴格進行評估診斷的。其實，帕金森和帕金森綜合征雖然癥狀類似，但卻是兩種疾病，它們的病因不同、含義不同、診斷不同、治療方法也不同。1、病因不同帕金森通常是由于中腦黑質的多巴胺神經元減少，黑質及紋狀體多巴胺不足等神經性變性所致。帕金森綜合征通常是由于感染、外傷、出血等因素導致的椎體外系功能異常所致。2、含義不同帕金森臨床上通?？勺鳛閱为氁活愋图膊?。而帕金森綜合征是一組癥候群一般不視為單獨疾病。帕金森綜合征包括多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹、路易體癡呆、皮質基底節(jié)變性等疾病，帕金森是帕金森綜合征中較為常見的一種類型，占80％左右。3、診斷不同帕金森病影像學檢查是沒有特征變化的，而帕金森綜合征通過影像檢查是有異常的。帕金森病的臨床診斷一般采用癥狀表現(xiàn)，比如先一側肢體起病，震顫、僵直、行動遲緩、姿勢異常等運動癥狀，隨著時間的推移癥狀發(fā)展到對側，服用美多芭藥物可以作為診斷。4、治療方法不同針對帕金森綜合征的治療，需要先明確原發(fā)病因再進行針對性治療，比如腦外傷引起的帕金森綜合征需要先治療原發(fā)的腦外傷，腦部損傷治愈或控制住后，患者的癥狀也會逐漸改善。但是部分患者的腦部損傷不可逆，帕金森綜合征無法治愈、只能控制病情發(fā)展。但是長期用藥效果會變差，腦深部電刺激手術治療效果不佳，這也是手術前要先排除是不是帕金森綜合征的原因。帕金森病的治療，除了用藥，腦深部電刺激手術治療效果非常好，有效率96%以上，同時還可以結合康復訓練、心理指導。5、預后效果不同帕金森病預后較帕金森綜合征的效果好。總之，大家在治療前，需正確區(qū)分帕金森病與帕金森綜合征，規(guī)范個體化治療才能達到最佳效果。2024年07月23日296
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