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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 年終大盤點(diǎn)|2023帕金森病十大科學(xué)研究進(jìn)展論壇導(dǎo)讀：帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是由英國醫(yī)生詹姆斯帕金森(JamesParkinson)在1817年一篇關(guān)于震顫性麻痹的文章中提出的，是世界上發(fā)病率僅次于阿爾茲海默癥的第二常見慢性神經(jīng)退行性疾病。帕金森病患者占總?cè)丝诘?1%～2%，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、僵直和運(yùn)動遲緩。隨著老齡化社會來臨，帕金森病的患病率逐年增長，發(fā)展形勢十分嚴(yán)峻，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后危害我國中老年人健康的“第三大殺手”。中國帕金森病治療指南（第四版）指出，到2030年，我國帕金森病患者數(shù)將達(dá)500萬，幾乎占到全球患者數(shù)的一半?；疾∪藬?shù)的激增將給各國的衛(wèi)生體系帶來巨大挑戰(zhàn)。近年來，得益于基因檢測技術(shù)、影像學(xué)技術(shù)、人工智能等技術(shù)的迅猛發(fā)展，帕金森病診斷性生物標(biāo)志物的開發(fā)，已經(jīng)取得許多實(shí)質(zhì)性的研究進(jìn)展。為此神經(jīng)科學(xué)論壇每年一度評選出2023年帕金森病十大科學(xué)研究進(jìn)展，以期促進(jìn)中國帕金森病診療事業(yè)迅速發(fā)展。1.NATMed：?神經(jīng)假體設(shè)備助力帕金森病患者再行走來自瑞典洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)2023年11月在《NatureMedicine》雜志發(fā)表論文，研究者們開發(fā)了一種神經(jīng)植入假體裝置，通過硬膜外刺激（EES）腰骶部背根神經(jīng)，大幅度緩解PD導(dǎo)致的運(yùn)動障礙。試驗(yàn)中一名有30年P(guān)D病史的患者已經(jīng)使用了該裝置2年，曾經(jīng)無法自主行走，如今已經(jīng)能夠單獨(dú)戶外散步數(shù)公里。參與這項(xiàng)研究的PD患者是一位62歲的男性，他有30年P(guān)D病史，約20年前接受了DBS治療，也使用了多巴胺替代療法。但是這沒能逆轉(zhuǎn)他的疾病，到參加試驗(yàn)之前，他每天都會跌到5-6次，并不得不因?yàn)樯眢w原因停止工作長時(shí)間待在家里。令人欣喜的是，傳感器已經(jīng)能夠達(dá)到很好的效果，患者的運(yùn)動障礙大幅度改善，步態(tài)已經(jīng)很接近健康人的行走模式。與動物實(shí)驗(yàn)一致，患者的EES+DBS聯(lián)用也一定程度上提升了效果。研究者們專門針對凍結(jié)步態(tài)設(shè)計(jì)了一個(gè)包括頻繁轉(zhuǎn)彎、躲避障礙、穿過狹窄空間的行走任務(wù)，可見在EES開啟時(shí)，患者的凍結(jié)步態(tài)幾乎完全消失。過去的2年中，患者每天使用EES達(dá)到8小時(shí)，僅在長時(shí)間坐著和睡覺時(shí)關(guān)閉EES?，F(xiàn)在，他能夠在EES的幫助下，在自然中散步幾公里。原文索引：Milekovic,T.,Moraud,E.M.,Macellari,N.etal.AspinalcordneuroprosthesisforlocomotordeficitsduetoParkinson’sdisease.NatMed(2023).https://doi.org/10.1038/s41591-023-02584-12.SCIAdv：parkin基因突變導(dǎo)致帕金森病新機(jī)制來自美國西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種基因parkin的突變會導(dǎo)致家族性帕金森病的新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為帕金森病治療開辟了一條新途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年7月21日的ScienceAdvances期刊上。線粒體是細(xì)胞能量的主要生產(chǎn)者，而溶酶體則負(fù)責(zé)回收細(xì)胞正常功能過程中積累的細(xì)胞碎片。這些細(xì)胞器在我們的大腦中尤為重要，因?yàn)樯窠?jīng)元高度依賴線粒體產(chǎn)生能量，而由于神經(jīng)元的活動，它們會產(chǎn)生大量的細(xì)胞碎片，這些碎片必須由溶酶體清除。研究者發(fā)現(xiàn)parkin基因突變會導(dǎo)致人體細(xì)胞中的兩個(gè)關(guān)鍵工作者---溶酶體和線粒體---之間的聯(lián)系中斷。溶酶體通過提供線粒體功能所需的關(guān)鍵代謝物來幫助線粒體。線粒體必須輸入許多基本成分，但人們對其中一些代謝物的來源并不十分清楚。另一方面，溶酶體是細(xì)胞中的回收工廠，因此會產(chǎn)生許多可供線粒體等其他細(xì)胞器使用的分解產(chǎn)物。原文索引：PengW,etal.Parkinregulatesaminoacidhomeostasisatmitochondria-lysosome(M/L)contactsitesinParkinson'sdisease.SciAdv.2023Jul21;9(29):eadh3347.doi:10.1126/sciadv.adh3347.?3.Neuron：發(fā)現(xiàn)激活帕金森病神經(jīng)元中Parkin新機(jī)制來自美國西北大學(xué)的研究人員挑戰(zhàn)了人們這種觸發(fā)帕金森病產(chǎn)生的普遍看法。研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元突觸的功能障礙導(dǎo)致了多巴胺的缺失，并先于神經(jīng)變性出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)有望為治療這種疾病開辟了一條新途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2023年9月15日在線發(fā)表在Neuron期刊上。帕金森病患者占總?cè)丝诘?%～2%，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、僵直和運(yùn)動遲緩。這些運(yùn)動癥狀是由于中腦中的多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失造成的。多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergicneuron）的退化被普遍認(rèn)為是導(dǎo)致帕金森病的首要原因。研究已證實(shí)，PINK1或Parkin的兩個(gè)拷貝都發(fā)生突變的人會因?yàn)榫€粒體自噬功能失效而患上帕金森病。在這項(xiàng)研究者研究了源自患者的中腦神經(jīng)元，這一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)樾∈蠛腿祟惖亩喟桶纺苌窠?jīng)元具有不同的生理機(jī)能，在小鼠神經(jīng)元上的發(fā)現(xiàn)無法轉(zhuǎn)化到人類身上。研究發(fā)現(xiàn)在各種遺傳形式的帕金森病中，多巴胺能突觸的功能都不正常。這項(xiàng)新的研究以及Krainc實(shí)驗(yàn)室近期的其他研究解決了該領(lǐng)域的一個(gè)主要空白：與帕金森病有關(guān)的不同基因是如何導(dǎo)致人類多巴胺能神經(jīng)元退化的。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了激活患者神經(jīng)元中Parkin的新機(jī)制。如今，需要開發(fā)能刺激這一通路的藥物，校正突觸功能障礙，并希望能預(yù)防帕金森病中的神經(jīng)元變性。原文索引：SongP,etal.Parkinson'sdisease-linkedparkinmutationdisruptsrecyclingofsynapticvesiclesinhumandopaminergicneurons.Neuron.2023Dec6;111(23):3775-3788.e7.doi:10.1016/j.neuron.2023.08.018.?4.SCIAdv：高強(qiáng)度鍛煉有望延緩帕金森病的病程來自意大利圣心天主教大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度鍛煉可以減緩帕金森病的病程。他們還發(fā)現(xiàn)鍛煉對大腦可塑性產(chǎn)生積極影響的新機(jī)制。這一結(jié)果可能為新的非藥物療法鋪平道路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年7月14日的ScienceAdvances期刊上。先前的研究已表明高強(qiáng)度的體育鍛煉與一種關(guān)鍵生長因子---腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF）---的產(chǎn)生增加有關(guān)。這些作者能夠在早期帕金森病動物模型中通過為期四周的跑步機(jī)訓(xùn)練再現(xiàn)這種現(xiàn)象，并首次展示了這種神經(jīng)營養(yǎng)因子如何決定體育鍛煉對大腦的有益影響。在這項(xiàng)研究中采用多學(xué)科方法，運(yùn)用不同技術(shù)測量神經(jīng)元存活、大腦可塑性、運(yùn)動控制和視覺空間認(rèn)知的改善情況，為鍛煉的神經(jīng)保護(hù)作用提供了實(shí)驗(yàn)支持。在每天的跑步機(jī)訓(xùn)練中觀察到的主要效果是減少病理性α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）聚集物的擴(kuò)散，其中在帕金森病中這些聚集物導(dǎo)致特定大腦區(qū)域（黑質(zhì)致密部和紋狀體---構(gòu)成所謂的黑質(zhì)紋狀體通路）中神經(jīng)元的漸進(jìn)式功能障礙，這對運(yùn)動控制至關(guān)重要。??體育鍛煉的神經(jīng)保護(hù)作用與釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元的存活以及紋狀體神經(jīng)元呈現(xiàn)多巴胺依賴性可塑性的能力有關(guān)。因此，依賴于黑質(zhì)紋狀體活動的運(yùn)動控制和視覺空間學(xué)習(xí)能力在接受高強(qiáng)度訓(xùn)練的動物中得以保留。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)BDNF的水平會隨著鍛煉而增加，它能與谷氨酸的NMDA受體相互作用，使紋狀體中的神經(jīng)元對刺激做出有效反應(yīng)，其效果會持續(xù)到運(yùn)動練習(xí)之后。原文索引：MarinoG,etal.IntensiveexerciseamelioratesmotorandcognitivesymptomsinexperimentalParkinson'sdiseaserestoringstriatalsynapticplasticity.SciAdv.2023Jul14;9(28):eadh1403.doi:10.1126/sciadv.adh1403.5.JAMANeuro：孤獨(dú)感會增加患帕金森病風(fēng)險(xiǎn)來自美國佛羅里達(dá)州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)通過對近50萬參與者長達(dá)15年的隨訪發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)感與PD風(fēng)險(xiǎn)增加37%有關(guān)。考慮了人口社會學(xué)因素、社會經(jīng)濟(jì)地位、社會孤立、PD多基因風(fēng)險(xiǎn)評分、吸煙、運(yùn)動、BMI、糖尿病、高血壓、卒中、心肌梗死、抑郁癥和精神科就診經(jīng)歷因素后，孤獨(dú)感仍與PD風(fēng)險(xiǎn)增加25%有關(guān)。研究成果發(fā)表在2023年11月1日的JAMANeurology期刊上。這項(xiàng)研究使用了英國生物庫的參與者數(shù)據(jù)，是否感到孤獨(dú)是由參與者通過問卷自己報(bào)告的。研究共納入491603例參與者，年齡介于38-73歲，54.4%為女性。在15.58年的隨訪中，2822例參與者被診斷出PD，其中2273例報(bào)告未感到孤獨(dú)，549例報(bào)告感到孤獨(dú)。主要分析表明，與未報(bào)告孤獨(dú)的參與者相比，報(bào)告孤獨(dú)的參與者患PD的風(fēng)險(xiǎn)提高37%，這種關(guān)聯(lián)在不同的風(fēng)險(xiǎn)評估模型中基本保持一致，基礎(chǔ)模型（模型1）校正了年齡和性別，后續(xù)的模型2-5除此之外還額外校正了教育程度和湯森剝奪指數(shù)、社會孤立、PD多基因風(fēng)險(xiǎn)評分、吸煙和運(yùn)動，比較它們的結(jié)果可以看出，以上這些混雜因素并沒有顯著減弱孤獨(dú)感與PD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)?；谘芯康陌l(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)感可能通過多種途徑增加PD風(fēng)險(xiǎn)，例如代謝、炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，他們猜測，也可能存在其他的介導(dǎo)因素，例如小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。未來，需要更多的研究確定孤獨(dú)感增加PD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，以及其他有價(jià)值的研究方向，包括PD發(fā)生前后孤獨(dú)感的變化，這對理解孤獨(dú)感作為PD的風(fēng)險(xiǎn)因素以及潛在的后遺癥具有意義。原文索引：TerraccianoA,LuchettiM,KarakoseS,StephanY,SutinAR.LonelinessandRiskofParkinsonDisease.JAMANeurol.2023Nov1;80(11):1138-1144.doi:10.1001/jamaneurol.2023.3382.6.Nature：改進(jìn)細(xì)胞療法有望引發(fā)帕金森病治療新變革來自美國麻省總醫(yī)院和麥克林醫(yī)院等的研究人員將一種稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫細(xì)胞作為神經(jīng)元細(xì)胞療法的補(bǔ)充手段，減少了嚙齒類動物模型接受這種細(xì)胞療法后發(fā)生的不良反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月12日在線發(fā)表在Nature期刊上。自20世紀(jì)80年代以來，細(xì)胞療法一直面臨著一個(gè)重大障礙：移植細(xì)胞存活率低?？茖W(xué)家們提出了多種機(jī)制來解釋細(xì)胞死亡，并進(jìn)行了各種改進(jìn)以提高細(xì)胞存活率。三年前，Kim及其研究團(tuán)隊(duì)在對一名散發(fā)性帕金森病患者的首次個(gè)性化細(xì)胞療法中證實(shí)，個(gè)性化細(xì)胞療法可用于替代多巴胺神經(jīng)元。然而，他們的研究結(jié)果僅限于單個(gè)患者，有限的移植細(xì)胞存活率仍然是一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)新的研究中，研究者假設(shè)Treg細(xì)胞能維持免疫平衡、抑制炎癥并防止免疫排斥---能與神經(jīng)元共同移植，以減輕針刺創(chuàng)傷并提高細(xì)胞存活率和促進(jìn)疾病恢復(fù)。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，首先在先前驗(yàn)證的帕金森病小鼠和大鼠模型中移植了中腦多巴胺能神經(jīng)元。他們觀察了這種手術(shù)過程如何導(dǎo)致腦組織急性炎癥和不良免疫反應(yīng)，稱之為“針刺創(chuàng)傷（needletrauma）”。Treg細(xì)胞不僅提高了移植多巴胺能神經(jīng)元的存活率，還顯著抑制了宿主大腦中非多巴胺能細(xì)胞（包括反應(yīng)性炎癥細(xì)胞）的生長。這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)榕c細(xì)胞移植相關(guān)的一個(gè)潛在危險(xiǎn)往往是不良、潛在有害細(xì)胞的生長。細(xì)胞療法最重要的標(biāo)準(zhǔn)是安全性。針刺創(chuàng)傷導(dǎo)致了嚴(yán)重的腦細(xì)胞死亡。然而，Treg細(xì)胞能夠抑制它們的死亡，以及不利的神經(jīng)炎癥和進(jìn)入損傷部位的不需要的外周免疫細(xì)胞。原文索引：ParkTY,etal.Co-transplantationofautologousTreg?cellsinacelltherapyforParkinson'sdisease.Nature.2023Jul;619(7970):606-615.doi:10.1038/s41586-023-06300-4.7.NATMed：智能手表有助于提前預(yù)測帕金森病來自英國卡迪夫大學(xué)的研究人員一項(xiàng)研究顯示可穿戴設(shè)備（智能手表）可以在帕金森病出現(xiàn)標(biāo)志性癥狀前7年識別出帕金森病，并可以做出臨床診斷。這表明被動采集的運(yùn)動追蹤數(shù)據(jù)或能作為預(yù)測帕金森病未來發(fā)展的早期指標(biāo)，這些數(shù)據(jù)或能實(shí)現(xiàn)相對低成本且無創(chuàng)的大規(guī)模人群篩查。研究成果2023年7月3日發(fā)表在NatureMedicine期刊上。目前，全世界有超過600萬人患有帕金森病，每年還有約60000名新患者確診。患者大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元喪失，影響運(yùn)動和認(rèn)知，導(dǎo)致出現(xiàn)震顫、肌肉僵硬、意識模糊和癡呆等癥狀。作為一種神經(jīng)退行性疾病，帕金森病在確診時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)變性通常已持續(xù)多年，此時(shí)約有50%-70%的運(yùn)動功能相關(guān)神經(jīng)元已經(jīng)受到影響。提早發(fā)現(xiàn)有帕金森病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體或能讓更多受試者加入為該疾病設(shè)計(jì)保護(hù)性療法的臨床研究。研究團(tuán)隊(duì)利用英國生物樣本庫（UKBiobank）采集年齡在40-69歲的103712人的數(shù)據(jù)，這些參與者在2013-2016年期間佩戴了7天的醫(yī)療級智能手表。這些智能手表在7天時(shí)間內(nèi)連續(xù)測量佩戴者的平均加速度（運(yùn)動加速）。然后研究團(tuán)的將其與另一組已被診斷出帕金森病的參與者的數(shù)據(jù)對比。?研究發(fā)現(xiàn)與運(yùn)動加速和睡眠質(zhì)量相關(guān)的特定模式與帕金森病的未來發(fā)病和/或現(xiàn)有確診有關(guān)。白天的平均運(yùn)動加速在帕金森病確診前的幾年里會減慢，而帕金森病確診患者的睡眠障礙比其他臨床疾病患者更嚴(yán)重，比如其他神經(jīng)退行性疾病和運(yùn)動障礙。相比常用的臨床標(biāo)志物，如來自生活方式、遺傳學(xué)、血液生化學(xué)和患者報(bào)告癥狀的指標(biāo)，使用來自運(yùn)動追蹤設(shè)備的數(shù)據(jù)訓(xùn)練的人工智能（AI）模型能更好地區(qū)分臨床診斷和預(yù)診斷的帕金森病。使用人工智能（AI）可以從智能手表數(shù)據(jù)中識別出將來會患上帕金森病的人，該模型在預(yù)測一個(gè)人是否會患上帕金森病方面，比任何其他風(fēng)險(xiǎn)因素或其他公認(rèn)的疾病早期跡象都要準(zhǔn)確，而且還能預(yù)測將來被診斷出帕金森病的時(shí)間。原文索引：SchalkampAK,PeallKJ,HarrisonNA,SandorC.Wearablemovement-trackingdataidentifyParkinson'sdiseaseyearsbeforeclinicaldiagnosis.NatMed.2023Aug;29(8):2048-2056.doi:10.1038/s41591-023-02440-2.?8.NatCommun：基因干細(xì)胞為帕金森病治療帶來新希望來自丹麥奧胡斯大學(xué)的研究人員通過敲除人多能干細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子——GBX2和CDX1/2/4，構(gòu)建了譜系限制未分化干細(xì)胞（LR-USCs），這些干細(xì)胞能夠具有更強(qiáng)的生成特定神經(jīng)細(xì)胞——多巴胺能神經(jīng)元的能力。在帕金森病大鼠模型中，產(chǎn)生了更強(qiáng)、更持久的治療效果。研究成果2023年12月5日發(fā)表在NatureCommunications期刊上。研究團(tuán)隊(duì)使用了基因敲除方法來限制細(xì)胞命運(yùn)并防止向非中腦多巴胺能（mesDA）神經(jīng)元的分化，以增強(qiáng)向mesDA神經(jīng)元的分化。具體而言，研究團(tuán)隊(duì)專注于早期發(fā)育階段，當(dāng)主要的譜系選擇被做出時(shí)，確定了對這些譜系至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子決定因子——GBX2和CDX1/2/4，而它們對于mesDA命運(yùn)則不是必需的。通過誘導(dǎo)非多巴胺譜系表達(dá)的譜系決定基因發(fā)生功能缺失突變，產(chǎn)生了可以在未分化多能狀態(tài)下擴(kuò)增的干細(xì)胞，并在分化時(shí)限制其潛力。研究團(tuán)隊(duì)將其命名為——譜系限制未分化干細(xì)胞（LR-USCs）。重要的是，LR-USC在體外和體內(nèi)的中腦和后腦條件下生成了顯著更多的mesDA神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)對多能干細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，敲除GBX2和CDX1/2/4，以防止它們轉(zhuǎn)分化為錯(cuò)誤類型的神經(jīng)細(xì)胞。新改造的干細(xì)胞具有更強(qiáng)的生成特定神經(jīng)細(xì)胞——多巴胺能神經(jīng)元的能力。該研究還進(jìn)一步證明，這種基因工程改造的干細(xì)胞改善了帕金森病大鼠模型的運(yùn)動恢復(fù)。在大鼠模型身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，培養(yǎng)干細(xì)胞的數(shù)量和純度對治療效果和持續(xù)時(shí)間至關(guān)重要。這一突破治療帕金森病患者的治療帶來了一種潛在的新方法。原文索引：MaimaitiliM,etal.Enhancedproductionofmesencephalicdopaminergicneuronsfromlineage-restrictedhumanundifferentiatedstemcells.NatCommun.2023Dec5;14(1):7871.doi:10.1038/s41467-023-43471-0.9.Cell：基因治療可選擇性操控帕金森病神經(jīng)環(huán)路來自中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的研究人員及其合作者開發(fā)出一種基因治療策略，可選擇性地操縱受帕金森病影響的神經(jīng)回路，從而在嚙齒類動物和非人靈長類動物中減輕帕金森病的核心運(yùn)動癥狀。相關(guān)研究結(jié)果于2023年11月2日在線發(fā)表在Cell期刊上。在帕金森病中，多巴胺耗竭會導(dǎo)致這種直接通路的活動減退和這種間接通路的活動過度，從而引起多種運(yùn)動癥狀。基于左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）的治療有助于恢復(fù)這種多巴胺系統(tǒng)的功能，是治療帕金森病的主要方法。遺憾的是，幾乎所有長期接受左旋多巴治療的患者都會出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥，比如運(yùn)動波動和運(yùn)動障礙。因此，精確、高效和穩(wěn)定的治療方法非常必要。由于黑質(zhì)網(wǎng)狀部接受來自D1-MSN的密集投射，而沒有接受來自D2-MSN的投射，這些作者提出，可以通過向黑質(zhì)網(wǎng)狀部注射高效逆向腺相關(guān)病毒（adeno-associatedvirus,AAV）來選擇性標(biāo)記D1-MSN，然后通過在這種逆向AAV中引入神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)元件來專門操縱D1-MSN。研究者開發(fā)了一種新型AAV衣殼AAV8R12，用于對紋狀體中的D1-MSN進(jìn)行高效逆向標(biāo)記，還開發(fā)了一種新的啟動子G88P2/3/7，具有很強(qiáng)的D1-MSN活性。這種基因治療策略利用化學(xué)效應(yīng)物rM3D配合全身給送的激活藥物，能夠特異性激活D1-MSN，從而驅(qū)動D1-MSN介導(dǎo)的直接通路。在帕金森病靈長類動物模型中，給送這種靶向D1-MSN的神經(jīng)回路特異性基因療法后，運(yùn)動遲緩、僵硬和震顫等典型運(yùn)動癥狀得到了極大改善。例如，運(yùn)動遲緩大大減少，震顫完全消失，運(yùn)動技能得到恢復(fù)。與左旋多巴治療非特異性地激活大腦和外周器官中的多巴胺系統(tǒng)不同，這種新方法精確地操縱了D1-MSN介導(dǎo)的直接通路。與左旋多巴治療相比，這種操縱神經(jīng)回路的基因療法不僅療效顯著，而且起效更快、持續(xù)時(shí)間更長。單次給送后癥狀緩解持續(xù)時(shí)間超過24小時(shí)，而左旋多巴的典型治療窗口期為6小時(shí)。在長期（即八個(gè)月以上）應(yīng)用基因療法后，左旋多巴治療后出現(xiàn)的運(yùn)動障礙等運(yùn)動并發(fā)癥消失了。除了顯示出治療帕金森病的潛力外，這種操縱神經(jīng)回路的基因療法還為未來開發(fā)治療其他腦部疾病的基于神經(jīng)回路的靶向治療策略鋪平了道路。原文索引：ChenY,etal.Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.Cell.2023Nov22;186(24):5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.004.10.SCIAdv：微塑料污染會增加患帕金森病風(fēng)險(xiǎn)來自杜克大學(xué)杜克神經(jīng)變性和神經(jīng)治療中心的一項(xiàng)研究指出陰離子型聚苯乙烯納米塑料與人類α-突觸核蛋白的高親和力結(jié)合促進(jìn)了α-突觸核蛋白的聚集，并在小鼠模型中顯示了潛在的神經(jīng)系統(tǒng)影響，提出了微塑料可能與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新觀點(diǎn)。相關(guān)研究成果2023年11月17日發(fā)表在ScienceAdvances期刊上。如今我們的日常生活中充滿了各種各樣的塑料制品，隨著塑料的廣泛使用和大規(guī)模生產(chǎn)，一種微小但潛在威脅的存在逐漸引起了人們的關(guān)注，那就是微塑料。微塑料是指直徑小于5毫米的塑料顆粒，甚至包括了更小的納米級顆粒。它們不同于我們通常看到的大塊塑料廢棄物，因?yàn)樗鼈兾⑿〉淖阋蕴与x肉眼的視線。然而，正是這些微小的顆?？赡軜?gòu)成了環(huán)境和生態(tài)系統(tǒng)的潛在威脅。為了確定陰離子型納米塑料污染物對α-突觸核蛋白聚集是否具有催化作用，作者使用高濃度的α-突觸核蛋白單體蛋白與聚苯乙烯納米塑料混合，檢測α-突觸核蛋白聚集的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在α-突觸核蛋白單體蛋白的存在下，與聚苯乙烯納米塑料混合后，幾天內(nèi)即可在溶液中觀察到模糊的白色泡沫狀界面，6天后整體呈渾濁狀態(tài)。利用負(fù)染透射電子顯微鏡（TEM）檢查后發(fā)現(xiàn)，3天內(nèi)就可從單個(gè)塑料顆粒中觀察到多個(gè)α-突觸核蛋白纖維，與陰離子型聚苯乙烯納米塑料的效應(yīng)相反，使用類似實(shí)驗(yàn)的帶電石墨烯納米顆粒對α-突觸核蛋白的聚集產(chǎn)生抑制作用，暗示了不同成分的納米顆粒與α-突觸核蛋白的相互作用可能存在一定的特異性。分子動力學(xué)模擬顯示出了α-突觸核蛋白與陰離子型納米塑料能夠形成穩(wěn)定的復(fù)合物，且這種復(fù)合物的形成時(shí)特異性結(jié)合的結(jié)果，中性和陽離子型納米塑料沒有形成類似的穩(wěn)定復(fù)合物。這項(xiàng)深入探討了小型α-突觸核蛋白纖維和陰離子聚苯乙烯納米塑料在神經(jīng)系統(tǒng)中的相互作用的研究進(jìn)展揭示了它們在神經(jīng)元內(nèi)的分布、運(yùn)輸模式以及對α-突觸核蛋白聚集的潛在影響。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了我們對納米塑料對神經(jīng)系統(tǒng)健康可能產(chǎn)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注。盡管研究還處于初步階段，但這為未來深入了解微塑料對神經(jīng)疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響提供了重要線索。這對于我們理解環(huán)境污染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系，以及采取措施來減緩這一潛在風(fēng)險(xiǎn)具有重要啟示。原文索引：LiuZ,etal.AnionicnanoplasticcontaminantspromoteParkinson'sdisease-associatedα-synucleinaggregation.SciAdv.2023Nov15;9(46):eadi8716.doi:10.1126/sciadv.adi8716.2024年01月02日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病，是一場最坎坷的修煉!??曾幾何時(shí)，我們匆匆的忙碌的在正常人堆里行走，自己行色匆匆的行走在馬路上，為了搶工作進(jìn)度，為了所謂的使命和擔(dān)當(dāng)和價(jià)值感，不惜一天飛兩個(gè)城市。穿著筆挺西服口若懸河講著自己的商業(yè)模式，多少人像“教父”一樣指點(diǎn)江山激揚(yáng)文字，可是哪知道，十年后的今天你擠在一張小的床上，翻身都困難，半夜三點(diǎn)半你突然發(fā)現(xiàn)你旁邊沒人，你只能給你的親人和護(hù)工打電話讓他拉你一把，你此時(shí)心里喊著“123，起來吧”可是身體更是無動于衷，因?yàn)榇藭r(shí)你沒有多巴胺，身體根本不聽使喚，你那個(gè)急呀，罵呀都沒用，僵直型帕金森讓你在夜里充滿歇斯底里的憤怒，一床被子手都拉不起來，手那時(shí)候僵硬無力的像個(gè)木頭根本不聽你指揮，那個(gè)恨啊咬牙切齒，可是病魔馬上給你顏色看，你坐不起來站不起來，帕金森爺爺說“你叫個(gè)屁，你動都動不了，我可以馬上弄死你，我就是不給你多巴胺“于是帕金森爺爺繼續(xù)讓你僵直，最后被子快捂住你的臉，呼吸急促、你無力拉被子，生命危險(xiǎn)降至低點(diǎn)，你唯一能坐做的就是呼救”來人啊、幫我拉一下被子，救命”，多么恐怖場面，以前那種人生優(yōu)越感突然就沒了，曾經(jīng)的那種舍我其誰的英雄主義氣概在帕爺爺面前不堪一擊！啥都不是！所以人定勝天嗎？帕爺爺一床被子都能捂死你，人類在疾病帕金森爺爺面前在他看來我們就是一個(gè)”卒子“，人類不值得任何炫耀，生病是常態(tài)，但是很多人可能連生病的準(zhǔn)備都沒有，五年不到就做了DBS。以為能治愈，最后做完了才知道也只是控制病情！????曾幾何時(shí)我們?nèi)松皶?dāng)擊水三千里自信人生二百年，其實(shí)得了帕金森以后才知道人生做個(gè)沒有病的普通人真好，正常人狀態(tài)時(shí)候多么令人羨慕，走路爬山對于我們卻如此難！做一些精細(xì)的活如穿針引線更是難上加難！這個(gè)世界好像把我們遺忘了！????”輕輕的我來了正如我輕輕的來“，這是何等的小家碧玉的情懷，可是我們在帕金森病以后，你再也不會有這樣的家國情懷，對于顫抖型帕友當(dāng)無法制止的抖動讓你根本就很難想象身體讓你會絕望，可能我們五年前身體正常時(shí)候，你從未破天荒的想過會遇到帕金森這樣難纏的病，開始得了帕金森只是小抖，或者一側(cè)跛行，三到五年后，帕爺爺開始露出兇狠的爪牙，走路越來越慢，身體越來越僵硬直到凍結(jié)步態(tài)玩死你！抖動幅度越來越高！以前你可以開車跨越美麗的山山水水，甚至開車環(huán)游世界的廣袤無垠的綠色世界，而現(xiàn)在的你可能沒有力氣打方向盤，異動的腿部讓你踩油門像彩棉花糖極其危險(xiǎn)，所有的一切變得越來越無能為力，只能放棄開車，這時(shí)你的行走路徑不停宿小，緊接著你的朋友圈應(yīng)酬也越來越少，因?yàn)槟悴幌雱e人把你當(dāng)需要幫助的病人，異動和僵硬讓你感覺到吃一頓安靜的不掉米粒飯好幸福!我們看來是還活著，但是心比什么都痛！我們行走在了人類的邊緣，不得不面對無法治愈的事實(shí)，也就是說帕爺爺要和你呆一輩子。?????帕金森病，是一場最坎坷的修煉，道場就是病魔控制的身體，修煉的是我們的靈魂，得病時(shí)間越長，修煉的科目越多，發(fā)展速度越快，修煉你內(nèi)心的定力越高?。‰m然我們有很多帕友為伴，但是修煉這個(gè)事情沒人能代替我們自己!既然帕爺爺已經(jīng)侵略到我們身體，有種生不如死的感覺，不如坦然面對接受他，直至最后科技戰(zhàn)勝他！????相信相信的力量！帕友們，2023最后一天，紀(jì)念2023跨越2024，加油共勉！2024年12月31日1917
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 深度談?wù)勁两鹕〉慕┯仓委熃┯彩侵讣∪庾兊媒┯不虿混`活。如果這種情況發(fā)生在臉部肌肉上，則稱為面部掩膜或帕金森氏癥面具。這是帕金森氏癥的主要癥狀之一。肌肉僵硬可能發(fā)生在身體的不同部位，包括手臂、腿部、頸部、背部，甚至較小的面部肌肉。僵硬可能發(fā)生在身體的一側(cè)或兩側(cè)。當(dāng)您的肌肉和關(guān)節(jié)僵硬時(shí)，會導(dǎo)致疼痛和不適。誰會僵硬？如果你有帕金森病，你很可能會在某個(gè)時(shí)候出現(xiàn)僵硬和僵硬。事實(shí)上，每10名PD患者中就有9名受到不同程度的僵硬影響。1,2有些人可能認(rèn)為這是肌肉或關(guān)節(jié)緊繃，而另一些人可能會感到酸痛或疼痛。對于一些人來說，僵硬可能發(fā)生在帕金森病診斷前數(shù)年，但通常歸因于許多人隨著年齡的增長而出現(xiàn)的輕微疼痛。1,2為什么帕金森病會導(dǎo)致僵硬？帕金森病會損害大腦的各個(gè)區(qū)域。然而，在帕金森病中，大腦中產(chǎn)生多巴胺的部位受到嚴(yán)重破壞。多巴胺是一種化學(xué)信使（神經(jīng)遞質(zhì)），參與協(xié)調(diào)體內(nèi)的運(yùn)動。當(dāng)多巴胺水平受到影響時(shí)，就會出現(xiàn)僵硬和僵硬。3僵硬的影響肌肉和關(guān)節(jié)僵硬會以多種方式影響您的日常生活。有些日子，它可能只是腰部緊繃。其他日子，這可能意味著很難扣上襯衫的扣子。每個(gè)人都是不同的，僵硬以不同的方式影響帕金森病患者。僵硬會影響您生活的一些方式包括：3平衡，減少走路時(shí)擺動手臂的能力睡眠，難以翻身或保持舒適的姿勢外觀，給你一個(gè)面具般的臉部外觀肌肉一直工作而感到疲勞緊繃、緊張的肌肉引起的疼痛如何診斷？在體格檢查期間，醫(yī)生會在您放松時(shí)移動您的手和手臂，以測試您的手腕和肘部的柔韌性。醫(yī)生會尋找持續(xù)很長時(shí)間的剛度（稱為鉛管剛度）或僅在您移動時(shí)間歇性發(fā)生的剛度（齒輪剛度）。2僵硬如何影響帕金森病患者？僵硬是指僵硬或不靈活的肌肉。它會阻止你的肌肉伸展和放松，這可能導(dǎo)致疼痛、肌肉痙攣和平衡問題。如果您遇到僵硬，您可能會遇到以下問題：擺動手臂，因?yàn)槟愕募∪馓o太僵硬轉(zhuǎn)身，從椅子上站起來，在床上翻身執(zhí)行日常任務(wù)，例如書寫或向上按鈕咀嚼和吞咽。僵硬的面部肌肉會使咀嚼和吞咽變得更加困難呼吸和說話清晰。僵硬也會影響胸部肌肉，使它們變?nèi)酢＿@可能導(dǎo)致呼吸問題和胸部感染等問題。呼吸困難也會影響聲音的音調(diào)和響度，并使發(fā)音更加困難'癥狀您可能無法將手臂或腿移動得很遠(yuǎn)，這意味著您將采取較短的步數(shù)，并且在走路時(shí)可能不會擺動手臂。這可能導(dǎo)致平衡問題，即使它不會影響大腦中的“平衡中心”。您可能會發(fā)現(xiàn)很難做一些需要小而小心的動作的事情，例如扣襯衫的紐扣。當(dāng)您的醫(yī)療保健提供者試圖移動您的手臂或腿時(shí)，它可能會以生澀的“齒輪”方式移動。與其讓你的動作感覺“流暢”，不如說它們發(fā)生在幾個(gè)生澀的步驟中。軸向強(qiáng)直可能會導(dǎo)致脊柱彎曲，并可能彎腰。不幸的是，這種彎腰的姿勢會導(dǎo)致更多的僵硬和僵硬，也會增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。您可能在正常的面部表情方面有問題，導(dǎo)致類似面具的空白表情。反過來，這種表情會影響你的人際關(guān)系，因?yàn)槟愕拿娌勘砬榭赡軙蚰闼鶒鄣娜税凳?，你對基于肢體語言的情況有不同的感受。身體另一側(cè)的自主運(yùn)動（強(qiáng)化）會加重僵硬。例如，當(dāng)您使用右臂時(shí)，左臂和肩膀的僵硬可能會加劇。疼痛和肌肉痙攣可能發(fā)生在已經(jīng)存在的“緊繃感”之上。肌肉的持續(xù)緊張會導(dǎo)致疼痛。面部掩膜/帕金森氏癥面膜（嗅覺減退）僵硬也會阻止您的面部肌肉像以前那樣工作。這會使面部動作比以前更慢、更僵硬，并限制您的面部表情數(shù)量。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，有時(shí)看起來你有一個(gè)茫然的表情，即使你實(shí)際上正在經(jīng)歷一種強(qiáng)烈的情緒。醫(yī)學(xué)術(shù)語是嗅覺減退，但它通常被稱為帕金森氏癥面具或面部掩面。戴帕金森氏癥口罩是一種常見癥狀。如果有人不能再用他們的面部肌肉來表達(dá)自己，這并不意味著他們情緒低落或抑郁。一些帕金森氏癥患者有冷漠和動機(jī)問題，這意味著他們可能不會像以前那樣對情緒做出反應(yīng)。在某些情況下，這似乎存在聯(lián)系，但它可能是帕金森氏癥的兩個(gè)常見方面，同時(shí)發(fā)生。什么可以幫助減少僵硬？體力活動；保持身體活躍可以幫助加強(qiáng)肌肉，提高靈活性和活動性。您可能會發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度的身體活動，例如肌肉伸展或基于椅子的運(yùn)動有助于緩解僵硬和酸痛。其他有助于改善運(yùn)動和柔韌性的低強(qiáng)度活動包括瑜伽、普拉提和太極拳。在開始新的體育活動或鍛煉之前，您應(yīng)該咨詢了解帕金森氏癥的物理治療師。簡單的僵硬練習(xí)即使在做一些小活動時(shí)，比如走到另一個(gè)房間，每次站立時(shí)也要伸展身體。根據(jù)你站立的穩(wěn)定性，將一只手臂或兩只手臂伸到天花板上，以獲得更好的伸展，尤其是在你更僵硬的一側(cè)。如果您已經(jīng)坐了一段時(shí)間，請左右扭動身體2-3次，然后前后擺動每條腿。這將幫助您在走到任何地方之前放松下來。物理療法。物理療法可能有助于緩解肌肉痙攣。物理治療師可以教您緩解抽筋和使肌肉運(yùn)動更容易的方法。例如，伸展運(yùn)動和鍛煉以改善姿勢和柔韌性。這有助于減少任何僵硬和酸痛。他們還可以教您在家中安全移動和避免絆倒危險(xiǎn)的方法。如果您感到僵硬或不靈活，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)樗鼤鼓菀椎?。我們建議尋找專門治療帕金森氏癥的物理治療師。言語和語言治療。言語和語言治療可能有助于鍛煉以保持面部肌肉的靈活性。這可以幫助改善帕金森氏癥口罩等癥狀。如果您感到胸部肌肉僵硬，言語和語言治療師可以教您呼吸練習(xí)。這有助于放松和加強(qiáng)胸部肌肉，改善呼吸和吞咽困難。按摩療法。一些帕金森氏癥患者告訴我們，他們發(fā)現(xiàn)按摩療法是一種有用的放松方式。按摩可以幫助緩解僵硬和痙攣，并減輕肌肉疼痛。哪些治療方法可以幫助緩解僵硬？左旋多巴或左旋多巴與另一種帕金森病藥物的組合可用于治療強(qiáng)直。其他類型的藥物也可用于治療這種癥狀，包括抗膽堿能藥和MAO-B抑制劑.如果您擔(dān)心僵硬，請咨詢您的全科醫(yī)生、?？漆t(yī)生或帕金森病護(hù)士。MAO-B抑制劑藥物的類型以下是MAO-B抑制劑藥物的類型。通用名稱以粗體書寫，品牌名稱以項(xiàng)目符號書寫。服用MAO-B抑制劑藥物：雷沙吉蘭、司來吉蘭和沙芬酰胺雷沙吉蘭Azilect（片劑）司來吉蘭Eldepryl（片劑）Zelapar（溶解在舌頭上的片劑）沙芬酰胺Xadago（片劑）MAO-B抑制劑如何起作用？MAO-B抑制劑可以幫助您的神經(jīng)細(xì)胞更好地利用它們所擁有的多巴胺。B型單胺氧化酶是一種酶，它會錯(cuò)誤地吸收大腦未使用的多巴胺。MAO-B抑制劑會阻止這種酶，以便有更多的多巴胺可用于治療您的癥狀。MAO-B抑制劑需要兩到三周才能起作用，當(dāng)您停止使用這種藥物時(shí)，它們需要兩到三周才能停止工作。沖擊帕金森病的肌肉僵硬會影響您生活的方方面面。在正常的一天中，僵硬會使行走和轉(zhuǎn)彎變得困難，從而影響活動能力，停止的姿勢會破壞使用地標(biāo)進(jìn)行安全導(dǎo)航的正常方式。即使從椅子上站起來或在床上翻身也很困難。僵硬會干擾正常的交流，因?yàn)榇髦婢叩拿婵讜寗e人不確定你對談話的情緒反應(yīng)，也會改變你書面文字的外觀。值得慶幸的是，治療可以改善大多數(shù)人的生活質(zhì)量。然而，想想平凡的一天，是一個(gè)很好的提醒，治療不僅僅是使用藥物來幫助緩解癥狀，還有幫助適應(yīng)無法控制的癥狀的方法。它包括對家人和朋友進(jìn)行帕金森病的教育，從難以解釋面部表情到預(yù)防跌倒的重要性。與嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎類似，帕金森病通常會對日常生活和活動產(chǎn)生影響，這是您在被診斷之前不會想到的。適應(yīng)除了藥物外，還有一些生活方式的調(diào)整可以幫助您應(yīng)對疾病的身體限制。您可能希望考慮其中一種可用的助行器。許多人應(yīng)對的一個(gè)常見困難是起身和離開椅子。升降椅特別有助于將您提升到使這更容易的水平。我該如何幫助自己？盡管僵硬，但盡量保持活躍，因?yàn)檫@將幫助您保持靈活性、移動性和獨(dú)立性。定期鍛煉還可以幫助增強(qiáng)肌肉，減輕通常伴隨僵硬的疼痛和疼痛。以下建議可能會有所幫助：只要你有能力，就繼續(xù)你的正常作息和日?；顒?。遵循簡單的鍛煉計(jì)劃，以保持肌肉的靈活性和強(qiáng)壯性。調(diào)整您的日常作息，以便在您感覺最不僵硬時(shí)（通常是藥物效果良好時(shí)）做一些可能會使肌肉疲勞的事情。取下或牢固固定可能被絆倒的松散地毯，并重新布置家具，使其更容易在家中走動。保持積極的態(tài)度——這可以幫助解決各種困難。許多人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了有助于僵硬和活動能力的活動和鍛煉——他們自己的個(gè)人“應(yīng)對策略”。雖然這些并不適合所有人，但觀看一些關(guān)于應(yīng)對策略?-技巧和竅門的視頻剪輯可能會幫助你發(fā)現(xiàn)和發(fā)展自己的策略，例如雜耍以避免僵硬。2023年12月17日3564
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2023年12月13日140
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病研究的里程碑事件帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要癥狀為運(yùn)動障礙和肌肉僵硬。雖然該疾病在20世紀(jì)初期就被發(fā)現(xiàn)了，但是直到近年來，我們對帕金森病的了解才有了重大突破，以下是帕金森病研究的5個(gè)里程碑事件。從發(fā)現(xiàn)到發(fā)展，我們相信未來會有更多的突破，為帕金森病患者帶來更好的生活。1.1912年，英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森首次描述了帕金森病2.1960年代，研究發(fā)現(xiàn)帕金森病與多巴胺缺乏有關(guān)3.1970年代，左旋多巴的應(yīng)用4.1990年代，遺傳因素的發(fā)現(xiàn)5.近年來，神經(jīng)保護(hù)策略的研究總之，帕金森病研究的里程碑事件包括詹姆斯·帕金森的首次描述、多巴胺缺乏的發(fā)現(xiàn)、左旋多巴的應(yīng)用、遺傳因素的發(fā)現(xiàn)以及神經(jīng)保護(hù)策略的研究。這些進(jìn)展不僅提高了我們對帕金森病的認(rèn)識，還為患者的治療帶來了新的希望。隨著研究的深入，我們相信未來會有更多的突破，為帕金森病患者帶來更好的生活。2023年11月27日3920
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 初探——帕金森病帕金森病又稱震顫麻痹，最早由英國內(nèi)科醫(yī)生JamesParkinson系統(tǒng)描述。帕金森病是一種常見中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病率與年齡正相關(guān)，主要表現(xiàn)為全身肌緊張?jiān)龈摺㈦S意運(yùn)動減少、面部表情呆板，常伴有靜止性震顫（坐著放松時(shí)手不自主的抖）?帕金森病不是老年癡呆（阿爾茨海默癥）臨床表現(xiàn)：帕金森病又稱震顫麻痹，主要以運(yùn)動癥狀為主，表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常等，在中晚期的帕金森病患者可出現(xiàn)記憶力下降、癡呆、幻覺等非運(yùn)動癥狀，但仍以運(yùn)動癥狀為主；阿爾茨海默?。夯颊咴缙跁霈F(xiàn)認(rèn)知功能的障礙、記憶力衰退、語言障礙等，晚期則出現(xiàn)精神行為的障礙，大小便失禁，行動不便，而沒有帕金森病那樣的運(yùn)動癥狀。一個(gè)是疾病后期可能會記憶力下降、癡呆；一個(gè)是疾病早期就記憶力下降、癡呆。?發(fā)病機(jī)制：雖然兩種病的癥狀都出現(xiàn)在“頭腦”中，但帕金森病是腦內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元缺失，導(dǎo)致腦內(nèi)的多巴胺減少，從而引起帕金森病的癥狀；而阿爾茨海默病是以顳葉內(nèi)側(cè)海馬為主的全腦神經(jīng)元缺失而導(dǎo)致的疾病，影像學(xué)檢查帕金森病患者頭顱MRI上一般沒有明顯異常改變，而阿爾茨海默病在頭顱MRI上可見以顳葉、海馬為主的腦萎縮。一個(gè)是腦內(nèi)局部的某種神經(jīng)元減少所致的；一個(gè)是腦內(nèi)局部所有神經(jīng)元都減少所致。?初步了解一下帕金森：目前的部分研究成果哪里受損了為什么受損了受損后的影響如何治療目前的部分研究成果：????帕金森病是由于雙側(cè)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性所致，引起直接通路的活動減弱而間接通路活動增強(qiáng)，運(yùn)動皮層活動減少，導(dǎo)致肌緊張過強(qiáng)，隨意運(yùn)動過少。受損的部位：????基底神經(jīng)節(jié)是位于皮層下一組運(yùn)動核團(tuán)的總稱，基底神經(jīng)節(jié)傳出纖維主要是通過丘腦到達(dá)額葉皮層、前運(yùn)動皮層和運(yùn)動皮層，與大腦皮層形成回路，間接控制運(yùn)動。?1.基底神經(jīng)節(jié)的組成：????主要包括黑質(zhì)、紋狀體、丘腦底核。???紋狀體由尾核、殼核和蒼白球構(gòu)成。尾核和殼核在發(fā)生上較新，稱新紋狀體；蒼白球可分為內(nèi)側(cè)和外側(cè)兩部分，在發(fā)生上較古老，稱為舊紋狀體。黑質(zhì)可分為致密部和網(wǎng)狀部兩部分。2.基底神經(jīng)節(jié)與大腦皮層間的回路：基底神經(jīng)節(jié)接受大腦皮層的纖維投射，其傳出纖維經(jīng)丘腦腹前核和腹外側(cè)核接替后返回大腦皮層，構(gòu)成基底神經(jīng)節(jié)與大腦皮層之間的回路，分為直接通路和間接通路兩條途徑。?受損原因：????病毒感染、損傷的線粒體均可釋放出碎裂的DNA片段而激活STING引發(fā)神經(jīng)炎癥從而引起黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡，并可能由此導(dǎo)致帕金森發(fā)病。——Zhao,M.,Wang,B.,Zhang,C.?etal.TheDJ1-Nrf2-STINGaxismediatestheneuroprotectiveeffectsofWithaferinAinParkinson’sdisease.CellDeathDiffer?28,?2517–2535?(2021)????多巴胺能夠促進(jìn)α-突觸核蛋白的聚集，而這種異常聚集首先使得位于紋狀體的多巴胺突觸發(fā)生退化死亡。之后，死亡會順著神經(jīng)纖維，蠶食位于黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元胞體。但對于帕金森病，目前科學(xué)家還不清楚，為什么單單黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元無法逃出劫難，而同樣處于中腦的腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元卻對帕金森病相對不敏感？????兩個(gè)腦區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元在蛋白分子表達(dá)上，確有不同。對帕金森敏感的黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元，鈣結(jié)合蛋白少、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體多、D2受體多，而腹側(cè)被蓋區(qū)卻剛好相反，鈣結(jié)合蛋白多、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體少、D2受體少，這里面蘊(yùn)藏的深層次原因還需進(jìn)一步研究。——Biostream?受損后的影響：1.直接通路及其作用：直接通路途徑指大腦皮層廣泛區(qū)域—新紋狀體一蒼白球內(nèi)側(cè)部一丘腦腹前核和腹外側(cè)核一大腦皮層運(yùn)動區(qū)。????大腦皮層發(fā)出的神經(jīng)纖維釋放谷氨酸興奮新紋狀體；而從新紋狀體到蒼白球內(nèi)側(cè)部，以及從蒼白球內(nèi)側(cè)部再到丘腦腹前核和腹外側(cè)核的纖維都是釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸，即新紋狀體抑制蒼白球內(nèi)側(cè)部，而蒼白球內(nèi)側(cè)部又抑制丘腦。因此，當(dāng)新紋狀體活動增加時(shí)，丘腦和大腦皮層的活動增加，這種現(xiàn)象稱為去抑制（等于興奮作用）總體上：直接通路激活后對大腦皮層產(chǎn)生興奮作用2.間接通路及其作用：間接通路途徑為大腦皮層廣泛區(qū)域一新紋狀體一蒼白球外側(cè)部一丘腦底核一蒼白球內(nèi)側(cè)部一丘腦腹前核和腹外側(cè)核一大腦皮層運(yùn)動區(qū)。這條通路同樣存在去抑制現(xiàn)象，新紋狀體到蒼白球外側(cè)部、蒼白球外側(cè)部到丘腦底核的投射纖維都是抑制性的，當(dāng)新紋狀體活動增加時(shí)，丘腦底核的活動加強(qiáng)。丘腦底核到達(dá)蒼白球內(nèi)側(cè)部的纖維為興奮性的（遞質(zhì)是谷氨酸），蒼白球內(nèi)側(cè)部興奮，抑制丘腦腹前核和腹外側(cè)核，使大腦皮層的活動減少。因此，間接通路的作用與直接通路完全相反，對抗直接通路對丘腦和大腦皮層的興奮作用。?黑質(zhì)-新紋狀體多巴胺能投射系統(tǒng)，由黑質(zhì)致密部發(fā)出，投射至新紋狀體中分別表達(dá)D1受體和D2受體的中型多棘神經(jīng)元。黑質(zhì)神經(jīng)纖維釋放多巴胺時(shí)，可激活D1受體，受體增強(qiáng)直接通路的活動，也可激活D2受體，受體抑制間接通路的活動，對大腦皮層的運(yùn)動功能起興奮作用。?目前治療策略：???臨床上采用左旋多巴能明顯改善帕金森病患者肌肉強(qiáng)直和動作緩慢等癥狀。???此外，M受體拮抗劑東莨菪堿或安坦等也可改善帕金森病的癥狀，但對靜止性震顫均無明顯療效，提示靜止性震顫可能與丘腦腹外側(cè)核等結(jié)構(gòu)的功能異常有關(guān)。2023年11月24日4669
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 知“帕”不怕|專家?guī)阏J(rèn)識帕金森“異動癥”藥物治療帕金森病，最有效果的就是復(fù)合左旋多巴制劑，對震顫，僵直，行動遲緩都有良好改善，但服用五年左右，會出現(xiàn)副作用，我們稱為“異動癥”。什么是“異動癥”“異動癥”常表現(xiàn)為軀干、肢體的不自主的或舞蹈樣多動或肌張力失常。有以下三種類型：(1)峰劑量的異動癥或肌張力失常是異動癥最常見的形式。(2)關(guān)期異動癥或肌張力失常。在每劑左旋多巴療效消退時(shí)出現(xiàn)，以腿、足痙攣較多見。(3)雙相異動癥：上述兩種異動癥在同一患者中出現(xiàn)，比較難處理。那么出現(xiàn)帕金森病“異動癥”該怎么辦？此種副作用可能出現(xiàn)在藥物效果最好的時(shí)候，也可能出現(xiàn)在藥物馬上要失效的時(shí)候，即一天之內(nèi)可能反復(fù)出現(xiàn)多次。單純依靠藥物調(diào)整，很難糾正這種副作用，減少左旋多巴制劑固然可以減輕舞蹈樣動作，但原有的帕金森癥狀必然會加重。一旦出現(xiàn)異動癥，臨床處理很麻煩，最好的辦法當(dāng)然推遲其發(fā)生，目前早期預(yù)防策略主要為起始治療使用多巴胺激動劑。多巴胺受體激動劑CALM-PD研究證實(shí)：與左旋多巴起始治療相比，多巴胺受體激動劑起始治療可以延遲和減少異動癥的發(fā)生。其次，要科學(xué)規(guī)范地用藥，臨床上有些患者卻忽視這點(diǎn)，不去醫(yī)院由專業(yè)醫(yī)生對其病情進(jìn)行判斷調(diào)藥，擅自調(diào)整劑量和換藥，今天聽別人說這種藥有效就去試，那種藥好就去加。服藥時(shí)間不規(guī)律，不管用藥間隔時(shí)間、用藥劑量，只要自己狀態(tài)好就行。這也是導(dǎo)致異動癥出現(xiàn)比較常見的原因。如果異動癥是嚴(yán)重的，影響到了生活自理，經(jīng)過藥物的調(diào)整也不能解決，可以考慮行外科微創(chuàng)手術(shù)治療。微創(chuàng)腦起搏器DBS手術(shù)成為治療帕金森病的首選有效治療方法，不僅十分顯著地改善了帕金森病患者的運(yùn)動癥狀、十分明顯地提高了生活質(zhì)量，而且，這種治療具有長期的有效性與安全性，與不進(jìn)行手術(shù)的患者比較，疾病的進(jìn)展也可減慢。2023年11月10日220
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葛明旭副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 “我大概多久會發(fā)展到晚期？”臨床上很多帕金森病人都愛問這個(gè)問題，其實(shí)這個(gè)問題是不好回答的，因?yàn)楹艽笠徊糠忠蛩厝Q于你自己。在廣大患者里，有近90歲高齡的還健在的，也有60多歲就走掉的，關(guān)鍵在于病程發(fā)展情況。帕金森病對壽命不會產(chǎn)生影響，但是他會破壞你的大腦結(jié)構(gòu)，讓你的身體沒有辦法正常運(yùn)轉(zhuǎn)。運(yùn)動障礙主要發(fā)生在一側(cè)或雙側(cè)肢體，不存在平衡問題，也不存在嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、神經(jīng)精神癥狀等非運(yùn)動癥狀。最初癥狀主要包括震顫、僵硬和行動緩慢。患者的手和腿繼續(xù)無法控制地顫動，尤其是在沒事不動彈的時(shí)候。震顫通常從手或腿的一側(cè)開始，然后慢慢發(fā)展到身體的同一側(cè)。手和腳的肌肉變得僵硬。當(dāng)患者伸直或彎曲手腳時(shí)，他們會發(fā)現(xiàn)這部分阻力很大，動作就像轉(zhuǎn)動齒輪一樣困難。這種僵硬會導(dǎo)致肌肉酸痛或無法伸直。慢動作包括書寫困難、字體越小、長時(shí)間坐著而不改變坐姿、啟動和停止困難以及缺乏面部表情。會出現(xiàn)運(yùn)動波動、療效下降和劑量終止現(xiàn)象。有中線運(yùn)動癥狀，但平衡紊亂不明顯?？赡艽嬖诜沁\(yùn)動癥狀，如輕度認(rèn)知障礙。中期癥狀主要包括：從身體一側(cè)到兩側(cè)；藥物療效存在“轉(zhuǎn)換”現(xiàn)象。在這兩個(gè)用藥期間，由于藥物不能產(chǎn)生作用而失去了相互作用的能力，就像關(guān)閉電源一樣；走路和姿勢都會受到影響。走路時(shí)，你不能抬起你的腳步和拖地；失去平衡，容易摔倒，行走時(shí)雙手不擺動，因此患者習(xí)慣于起步后以快速、斷斷續(xù)續(xù)的步伐向前沖刺，以保持重心穩(wěn)定；轉(zhuǎn)動身體的速度減慢，但患者仍能保持自我護(hù)理的能力。病情進(jìn)一步惡化，行走明顯受到影響，甚至完全喪失活動能力；患者喪失自我照顧能力，需要他人照顧；說話和吞咽困難；身體有一些“不自主運(yùn)動”，即“運(yùn)動障礙”；肢體關(guān)節(jié)變形。由于帕金森病的進(jìn)展性特點(diǎn)，根據(jù)其進(jìn)展的不同時(shí)期應(yīng)積極應(yīng)對，最新頒布的《中國帕金森病治療指南》，最關(guān)鍵的變化就是強(qiáng)調(diào)“早發(fā)現(xiàn)、早治療、早受益”。有一種極端的患者，一心求快拼命吃藥，只要感覺自己癥狀加重后便自行加藥，起初自己的僵硬、遲緩等癥狀會有所改善，但不久就會由不動變?yōu)槎鄤赢悇?，還會伴隨出現(xiàn)煩躁、幻覺等副作用，導(dǎo)致遠(yuǎn)期治療效果越來越差。也有一種患者害怕藥物的副作用，私自減少藥次，造成病情反復(fù)無法控制，最大的危害會導(dǎo)致撤藥綜合征的發(fā)生。因?yàn)榕两鹕∈钱愘|(zhì)性較強(qiáng)的過程，不同的病人它初期介入的治療方法是否得當(dāng)，能不能配合合理的治療的手段，離開一些有明確的毒物作業(yè)的環(huán)境，這些都是很關(guān)鍵的因素。因此，確保帕金森病患者在最佳的時(shí)機(jī)接受最合適的治療，改善患者的運(yùn)動癥狀，使患者能夠保持正常的日常生活是最重要的。帕金森病目前還沒有可以治愈的方法，對于帕金森病主要是改善患者的運(yùn)動癥狀，藥物、手術(shù)及運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練等綜合治療去保證患者的最大獲益。而作為家人，我們更應(yīng)該去體諒病人內(nèi)心的沮喪，給予他們多一些關(guān)心，密切關(guān)注病人的病癥發(fā)展，讓他們積極的接受最合適的治療，從而保持正常的生活。2023年10月31日254
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 【醫(yī)說】正確認(rèn)識帕金森病帕金森?。≒arkinson′sdisease）是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成的病理變化，紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡的生化改變，震顫、肌強(qiáng)直、動作遲緩、姿勢平衡障礙的運(yùn)動癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和精神障礙等非運(yùn)動癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示歐美國家60歲以上帕金森病患病率達(dá)到1%，80歲以上超過4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%，與歐美國家相似。我國是世界上人口最多的國家，未來我國帕金森病患病人數(shù)將從2005年的199萬人上升到2030年的500萬人，幾乎占到全球帕金森病患病人數(shù)的一半。隨著疾病的進(jìn)展，帕金森病的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀會逐漸加重，一方面會影響患者本身的日常生活，另一方面，也會帶來巨大的社會和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。帕金森病是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺產(chǎn)生減少引起，既通過黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的損害引起肌張力增高、運(yùn)動遲緩等運(yùn)動癥狀，影響日常生活和工作能力，也會引起額葉和邊緣系統(tǒng)多巴胺通路損害導(dǎo)致患者運(yùn)動時(shí)動力不足。長期運(yùn)動減少會導(dǎo)致肢體肌肉的廢用性萎縮，肌張力增高和肌肉廢用性萎縮相互影響，會導(dǎo)致姿勢平衡障礙，甚至引起跌倒。因而不同病程的帕金森病患者會出現(xiàn)不同的運(yùn)動癥狀，這些運(yùn)動癥狀既會以單一癥狀出現(xiàn)，也會多種癥狀疊加出現(xiàn)。震顫是帕金森病患者常見的運(yùn)動癥狀，不管是靜止性震顫還是動作性震顫，癥狀都非常不一。帕金森病患者可表現(xiàn)出各種類型的震顫，例如靜止性震顫、姿勢性震顫或者運(yùn)動性震顫。然而最常見的還是靜止性震顫，指身體完全處于放松狀態(tài)，身體只用于抵抗重力的情況下出現(xiàn)的震顫，可表現(xiàn)為4-5Hz的搓丸樣運(yùn)動，并隨著自主性運(yùn)動的發(fā)起而停止。在帕金森病的大多數(shù)運(yùn)動癥狀中，靜止性震顫是最常見的癥狀之一，帕金森病患者上肢受累常常大于下肢，除了極端個(gè)例，靜止性震顫在舌頭、嘴唇、下頜也會出現(xiàn)，但是很少累及頭部。動作性震顫包括運(yùn)動性震顫、姿勢性震顫和等距性震顫。震顫影響個(gè)人形象，尤其在人群聚集的地方，對患者自身造成心理負(fù)擔(dān)，引起患者心理障礙，產(chǎn)生心理恐懼，導(dǎo)致大部分震顫的患者不愿意參加社會活動。影響帕金森病患者日常生活且最為常見的非運(yùn)動癥狀為長期便秘，造成便秘的原因可能是多方面，一方面可能是帕金森病本身對神經(jīng)中樞腸道運(yùn)動的影響，另一方面長期服用的抗帕金森藥物也會使左旋多巴吸收受到近端小腸菌群的影響，因而合理飲食對于改善便秘、延緩帕金森病進(jìn)展以及促進(jìn)左旋多巴吸收非常重要。此外部分運(yùn)動較少或低血壓患者，服用抗帕金森藥物后可以引起直立性低血壓，因而進(jìn)行合理飲食對于帕金森病的便秘和直立性低血壓也非常重要。部分病人還會出現(xiàn)嗅覺失靈等癥狀，具體原因不明。研究表明地中海飲食有益于帕金森病的非運(yùn)動癥狀的改善，因而建議患者多食用粗糧青菜等富含高纖維膳食，并輔以適當(dāng)?shù)鞍资澄锖投囡嬎木怙嬍场????影響帕金森病患者日常生活的另一常見非運(yùn)動癥狀是睡眠節(jié)律紊亂，表現(xiàn)為夜間睡眠質(zhì)量低下、白天過度嗜睡和日間精神萎靡。夜間深度睡眠對帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病非常重要，帕金森病患者需要改善睡眠節(jié)律，早睡早起，必要時(shí)輔助以藥物，對于保證日間精力充沛，延緩帕金森病進(jìn)展非常重要。在帕金森病患者的癥狀中，對日常生活和工作影響最大的是運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙等運(yùn)動障礙。早期發(fā)病的病人一般采用藥物治療為主的治療方案，但藥物調(diào)整后的3-5年，該病的運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙等癥狀又會加重，影響病人的日常生活和工作能力，目前國際普遍認(rèn)為可以采用手術(shù)結(jié)合藥物的方法進(jìn)行治療。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS），DBS因其相對無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。另外，帕金森病人需要積極參加運(yùn)動，最為簡單的走路和慢跑相結(jié)合，國際推薦運(yùn)動有跑步、瑜伽等，國內(nèi)普及的八段錦及太極拳對于帕金森病患者的平衡訓(xùn)練也極為有效。2023年07月12日27
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)外科 得了帕金森病最壞的結(jié)果是什么？呃，說起這個(gè)帕金森啊，很多人就把它和手抖啊畫上等號了啊，其實(shí)啊，這是一個(gè)非常片面的認(rèn)識，手抖，肌肉僵硬啊，行動緩慢，這些都是我們非常典型的帕逆性的癥狀，而且啊，隨著這個(gè)病情的進(jìn)展以后啊，那么肢體的震顫，還有僵直這些情況會越來越嚴(yán)重，一般在病程在十年以上的這個(gè)帕金森患者啊，會有一半以上會出現(xiàn)這種肢體無力啊，啊癱瘓的問題了，這些運(yùn)動障礙呢，我們怕人患者一般還會出現(xiàn)一些意識的表現(xiàn)，比如說這個(gè)幻覺啊，像抑郁，像癡呆這些等等，都會嚴(yán)重影響我們患者以及家人的這種生活狀態(tài)，所以啊，對于我們已經(jīng)診斷為怕疑心病的這個(gè)朋友啊，應(yīng)當(dāng)及早的、科學(xué)的診治是必不可少的，不要因?yàn)橐粫r(shí)到僥幸的心理加大了我們后期治療的難度，釀成大錯(cuò)。2023年06月29日53
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