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2024年01月04日
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黃世敬主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 老年病科 嗯，中藥治療帕金森效果還是不錯的。 首先帕金森病，帕金森綜合征這一類疾病，它都是以禁止性震顫，那么肢體發(fā)僵，還有呢，言于減少，活動不利，伴有植物神經(jīng)功能紊亂，比如說睡眠障礙，心慌，排便困難，吞咽困難，或者口水比較多，也會伴有情緒障礙。 伴有了情緒波動，容易激熱，還抑郁、焦慮等，那么這些治療對帕金森的如果說是帕金森病。 那么一般來說，運動癥狀用多美多巴這一類，多巴類效果還是比較肯定的，我們通常稱為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)，但是對于植物神經(jīng)功能紊亂，對于情感障礙也需要采用幾何中藥調(diào)理。 第二，一個對于帕金森綜合征。 即是運動障礙的，用美多巴這類西藥，效果也不是很理想，這樣呢，也需要幾合中藥，特別是對氣虛，那么全身乏力，內(nèi)臟功能失調(diào)，恢復(fù)臟腑功能，治腹神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)不同的癥狀，那么采用中藥偏辨證調(diào)理，對改善患者的精神狀態(tài)，改善患者的生活質(zhì)量，防治疾病的進(jìn)展都是非常有利的。 好的，謝謝主任的解答哈，呃，主任說的比較清楚，也比較很比較多哈，內(nèi)容說的比較多，呃，如果你沒有。2024年01月03日12
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2024年12月31日26
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 呃，胡教授你好，美多巴跟西寧對改善癥狀有什么不同，哪一個副作用小一些？美多巴跟西寧的話，西寧啊是應(yīng)該休息的，是不是西寧啊啊美多巴的話它是呃，左權(quán)多巴跟扁斯琴的合計，西寧的話是左決多巴跟卡比多巴的合劑，以下指意美多巴跟西寧的主要成分是一樣的，都是左嚼多巴啊，不同的成分的話，它一個是扁斯金，一個是卡比多巴，另外美多巴跟吸能的話，它這個劑型不一樣，美多巴的話是普通劑型，吸尼的話是緩石片，所以的話，相對說呢，效果的話美多巴強(qiáng)，但種時間的話美多巴短，心里呢正好相反，呃，效果的話強(qiáng)，但是力道的話沒美多巴大。 啊，假如說你吃下去啊，你想我的藥物作用時間，呃，效果是不錯的，但像作用時間長一點，那你換西寧，你假如說效果不是很明顯，也不是吃不吃一樣，那你開始吃美多巴比較好，美多巴效果好，然后副作用的話大差不多差不多，但相對說呢，美多巴引起異動的可能性呢要大一點，心靈呢也小一些啊，但是呢，也不是每個人都一樣，有的人的話，心靈反而不容易移，美多巴反而容易動，另外對胃腸道反應(yīng)的話，各個人也不一樣，所以的話，呃，這個兩個藥的話各有優(yōu)缺點。2024年12月31日17
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 手性金屬有機(jī)框架結(jié)合納米酶作為神經(jīng)炎癥抑制劑來治療帕金森病基于納米藥物的抗神經(jīng)炎癥策略已成為帕金森病（PD）治療的一個有前途的曙光。然而，抗氧化劑納米藥物穿越血腦屏障和緩解炎癥途徑的治療機(jī)制尚沒有準(zhǔn)確的定論。因此，中國科學(xué)院的閻錫蘊(yùn)、范克龍研究團(tuán)隊報道了一種具有良好抗氧化活性和穿透血腦屏障能力的納米酶整合金屬有機(jī)框架作為治療PD的抗神經(jīng)炎藥物。該文章“Chiralmetal-organicframeworksincorporatingnanozymesasneuroinflammationinhibitorsformanagingParkinson’sdisease”發(fā)表于Naturecommunications雜志。研究背景帕金森?。≒D）是一種慢性的、與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其特征是由黑質(zhì)致密部（SNpc）的神經(jīng)元損傷和多巴胺（DA）丟失導(dǎo)致的運動功能障礙和記憶障礙。目前，PD的治療策略主要集中在基于DA的替代治療方法上，包括左旋多巴、DA激動劑和單胺氧化酶B抑制劑。盡管有大量的報道，但很少有方法能有效抑制帕金森病的進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了開發(fā)新策略的重要性。納米酶的最新進(jìn)展促進(jìn)了納米材料介導(dǎo)的抗氧化療法的快速發(fā)展。與天然酶相比，納米酶具有成本更低、制備技術(shù)更直接的優(yōu)點。此外，與天然酶相比，納米酶表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性和膜通透性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的潛力。據(jù)報道，在沸石咪唑酸鹽框架（ZIF）中使用納米酶是開發(fā)納米酶療法的一種有前途的方法。作為一種低毒性和生物相容的金屬有機(jī)框架（MOF），ZIF在生理環(huán)境中保持穩(wěn)定，而在酸性環(huán)境中表現(xiàn)出降解，包括腫瘤微環(huán)境（TME）和炎癥部位。用ZIFs包封可以改善血液循環(huán)時間、跨膜轉(zhuǎn)運和細(xì)胞對納米顆粒的攝取。作者團(tuán)隊通過殼-配體交換將鉑納米酶（Ptzymes）包埋在L型和D型手性ZIF殼中，合理設(shè)計了納米酶整合的手性MOFs，并分別命名為Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF。納米酶集成手性MOFs表現(xiàn)出典型的ZIF晶體結(jié)構(gòu)和優(yōu)異的級聯(lián)SOD和CAT模擬活性。Ptzyme@D-ZIFs通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)和小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用有利于其BBB穿越。此外，與Ptzyme@L-ZIFs相比，Ptzyme@D-ZIFs在血漿中更穩(wěn)定，在腦中表現(xiàn)出更優(yōu)越的積累，在隨后的行為和病理學(xué)評估中對PD小鼠模型的治療效果更令人滿意。此外，轉(zhuǎn)錄組分析和體外研究證實，Ptzyme@D-ZIFs治療PD癥狀的機(jī)制主要與神經(jīng)元凋亡和鐵死亡的緩解有關(guān)。Figure1.基于抑制過量ROS和炎癥損傷的神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡和鐵死亡，Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs對PD的治療機(jī)制示意圖。研究結(jié)果Result1Ptzyme整合手性ZIFs的合成與表征Ptzyme是通過在具有不同分子量（K12、K16、K30和K90）的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）聚合物上原位生長來合成的。不同結(jié)晶程度的4種Ptzyme變體的SOD和CAT樣活性如圖1A所示，并表明與其他模板相比，使用K30作為模板合成的Ptzyme表現(xiàn)出合適的活性?；谶@些結(jié)果，選擇K6作為后續(xù)實驗的模板。透射電子顯微鏡（TEM）表征顯示以K8為模板合成的Ptzymes具有超小的尺寸，直徑范圍為6-8nm（圖1B）。隨后，通過生物礦化法將Ptzymes封裝在ZIF中來制備Ptzyme@ZIFs。最后，通過組氨酸（His）上的咪唑基團(tuán)與Zn2+的競爭配位以及合成后配體交換，將手性氨基酸（L-組氨酸和D-組氨酸）摻入Ptzyme@ZIFs中以獲得手性Ptzyme@ZIF（Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF）。如圖2C-E所示，Ptzyme@ZIFs表現(xiàn)出均勻的立方體形貌，單分散度約為200nm。對于His調(diào)制合成，Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs表現(xiàn)出相似的形態(tài)（圖2F）。TEM表征的晶格間距為0.2nm（圖2G）。動態(tài)光散射（DLS）分析表明，Ptzyme@ZIFs、Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs的流體動力學(xué)粒徑分別為35.48±16.82nm、24.17±33.70nm和37.15±84.2nm，表明His調(diào)控策略影響Ptzyme@ZIFs的粒徑分布（圖2H）。此外，His的加入將Ptzyme@ZIFs的平均zeta電位分別從+18.4mV（Ptzyme@D-ZIF）降低到+25.05mV（Ptzyme@L-ZIF降低（圖2I）。Ptzyme@D-ZIF的元素定位進(jìn)一步驗證了復(fù)合材料中Pt特征的存在，表明Ptzyme摻入了ZIFs殼中（圖8J）。Ptzymes、Ptzyme@ZIFs、Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs的PXRD圖譜顯示出與模擬ZIF-8非常吻合的峰（圖2K）。這些結(jié)果表明，ZIF-216骨架是在仿生礦化過程中形成的，并且在Ptzymes和氨基酸修飾存在下保留了ZIF-8的結(jié)構(gòu)完整性。此外，Ptzyme@ZIF，Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF的圓二色性（CD）光譜顯示在低于216nm的區(qū)域的鏡面CD峰，進(jìn)一步證實了具有相反手性的表面配體的成功修飾（圖2L）。用傅立葉變換紅外光譜（FTIR）分析了樣品的化學(xué)組成。在FTIR光譜中，在1685cm-1附近出現(xiàn)了一個新觀察到的吸收帶（圖2M中的灰色帶）。該吸收帶被分配給來自His的羧基的不對稱拉伸。這些結(jié)果表明，Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs被成功合成。Figure2.A使用不同分子量（K12、K16、K30和K90）的PVP的Ptzyme的CAT樣活性，n=3，數(shù)據(jù)表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。（B）Ptzyme、（C）Ptzyme@ZIF、（D）Ptzyme@L-ZIF的TEM圖像（插入是Ptzyme@L-ZIF的TEM圖像;比例尺為50nm）和（E）Ptzyme@D-ZIF（插入是Ptzyme@D-ZIF的TEM圖像;比例尺為50nm）。FPtzyme和Ptzyme@D-ZIF的示意圖。G嵌入ZIF殼中的Ptzymes的高分辨率TEM（HR-TEM）圖像。H去離子水中Ptzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF的直徑。IPtzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF在去離子水中的Zeta電位，n=3，數(shù)據(jù)表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。JPtzyme@D-ZIF的元素分布。K模擬ZIF-8、Ptzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF的PXRD圖譜。LPtzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF的CD圖譜。MPtzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF的FT-IR光譜。Result2Ptzyme整合手性ZIF對ROS的清除能力接下來，分析了生理條件下Ptzyme@ZIFs、Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs的酶樣活性。如圖3A、B所示，Ptzyme@ZIFs、Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs在磷酸鹽緩沖液（pH7.4）中均表現(xiàn)出SOD和CAT樣活性，并表現(xiàn)出ROS/RNS清除能力。此外，與不同氨基酸修飾的ZIFs結(jié)合的Ptzymes也表現(xiàn)出清除超氧自由基（O2??）的能力（圖3C）。此外，通過電子自旋共振（ESR）光譜檢測，Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs顯著清除了由芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的羥基自由基（·OH）和由黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的O2??（圖3D，3E）。此外，ABTS/K2S2O8體系產(chǎn)生的ABTS自由基（ABTS?+）也被Ptzyme@ZIFs、Ptzyme@L-ZIFs和Ptzyme@D-ZIFs的級聯(lián)SOD/CAT樣活性顯著清除（圖3F，G）。值得注意的是，與非手性ZIF（Ptzyme@ZIFs）相比，納米酶整合的手性ZIFs顯著提高了RNS清除能力，這可能是由于它們在氨基酸修飾下具有優(yōu)異的分散性。與Ptzyme@L-ZIFs相比，Ptzyme@D-ZIFs表現(xiàn)出略高的SOD和CAT樣活性，同時RNS清除能力顯著增強(qiáng)。這些改進(jìn)可能歸因于配體排列和電子環(huán)境的變化。此外，由不同的手性配體修飾引起的活性位點暴露和構(gòu)象效應(yīng)等因素可能進(jìn)一步有助于Ptzyme@D-ZIFs24,26,27的卓越催化性能。Figure3.APtzyme、Ptzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF的SOD樣活性，n=3，數(shù)據(jù)表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。BPtzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF的CAT樣活性。C以胺酸修飾Ptzyme@ZIF的SOD樣活性，n=3，數(shù)據(jù)表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。D、EESR光譜圖所示Ptzyme@D-ZIF納米酶可減少超氧自由基和羥基自由基的產(chǎn)生。F添加Ptzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF后，在0到600s內(nèi)記錄了734nm處的ABTS?+光譜。G加入Ptzyme@ZIF、Ptzyme@L-ZIF和Ptzyme@D-ZIF后1~8min記錄紫外-可見光譜。H納米酶整合手性ZIFs介導(dǎo)的抗氧化活性示意圖。Result3Ptzyme整合手性ZIF的BBB穿越能力及相關(guān)機(jī)制血腦屏障作為血液和腦實質(zhì)之間最關(guān)鍵的屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的正常狀態(tài)具有必要的生理功能。作者團(tuán)隊最初的目標(biāo)是在體外BBB模型中評估納米酶整合手性ZIF穿過BBB并被神經(jīng)元細(xì)胞吸收的能力。該模型涉及在transwell系統(tǒng)中將bEnd.3細(xì)胞與人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）共培養(yǎng)（圖4A）。如下腔室中SH-SY5Y細(xì)胞的熒光顯微圖片所示，F(xiàn)ITC-Ptzyme@D-ZIFs有效地通過體外BBB模型，并在共培養(yǎng)24小時后，被SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)吞（圖4B）。FITC-Ptzyme@D-ZIFs處理的SH-SY5Y細(xì)胞的熒光強(qiáng)度顯著高于L-ZIFs（圖4C），表明與Ptzyme@L-ZIFs相比，Ptzyme@D-ZIFs表現(xiàn)出更有效的BBB穿越能力，更容易被神經(jīng)元內(nèi)吞。此外，未標(biāo)記熒光染料的Ptzyme@ZIFs也用于研究其穿越BBB的能力。由于Ptzyme@D-ZIF和Ptzyme@L-ZIF之間的粒徑差異不大，作者進(jìn)一步研究了這些手性納米酶整合的ZIFs在細(xì)胞水平上穿過BBB的機(jī)制。首先，在分別用Lysotracker（紅色）和Hoechst（藍(lán)色）對bEnd.3細(xì)胞的溶酶體和細(xì)胞核進(jìn)行染色后，通過FITC標(biāo)記的Ptzyme@D-ZIF評估細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。這些結(jié)果表明，Ptzyme@D-ZIFs對BBB內(nèi)皮細(xì)胞的良好細(xì)胞攝取。重要的是，檢測到溶酶體和Ptzyme@D-ZIFS熒光的少量重疊，表明溶酶體介導(dǎo)的途徑不是Ptzyme@D-ZIFs的主要內(nèi)吞機(jī)制（圖4D，E）。此外，通過添加內(nèi)吞抑制劑分析了納米酶整合手性ZIFs的準(zhǔn)確攝取途徑。如圖4F，G所示，在三種抑制劑聯(lián)合處理后，內(nèi)吞過程受到顯著抑制，表明兩種納米系統(tǒng)的攝取是能量介導(dǎo)的。進(jìn)一步探索特定的能量依賴性內(nèi)吞途徑，揭示了兩種手性納米系統(tǒng)之間的差異。Dynasore是動力蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用的抑制劑，包括網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)和小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。此外，蔗糖和甲基-β-環(huán)糊精（MβCD）分別是網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)和小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用的抑制劑。如圖4H、I所示，dynasore、蔗糖和MβCD均顯著抑制Ptzyme@D-ZIFs對BBB內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)吞作用。相比之下，只有dynasore和蔗糖降低了Ptzyme@L-ZIFs的細(xì)胞攝取。這些結(jié)果表明，Ptzyme@D-ZIFs通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)和小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進(jìn)入BBB內(nèi)皮細(xì)胞，而Ptzyme@L-ZIFs僅采用網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（圖4J，K）。綜上所述，有效的溶酶體非依賴性內(nèi)吞途徑促進(jìn)了Ptzyme@D-ZIFs的BBB穿越能力。Figure4.A使用Transwell構(gòu)建的BBB的示意性演示圖，F(xiàn)ITC標(biāo)記的Ptzyme整合手性ZIFs在SH-SY5Y細(xì)胞的下室熒光顯微鏡圖像（B）和相應(yīng)的定量結(jié)果(C)。比例尺為50μm，n=3，數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。D用LysoTracker和Hoechst染色細(xì)胞后，bEnd.3細(xì)胞中FITC-Ptzyme@D-ZIFs的細(xì)胞內(nèi)追蹤。白色箭頭表示Ptzyme@D-ZIFs的細(xì)胞內(nèi)位置。比例尺為10μm。。E通過FITC-Ptzyme@D-ZIFs處理后溶酶體和Ptzyme@D-ZIFs的熒光重疊率以及bEnd.3細(xì)胞的熒光強(qiáng)度來檢測溶酶體共定位情況，n=3，數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。在各種內(nèi)吞抑制劑處理下，bEnd.3細(xì)胞對（F，G）Ptzyme@D-ZIF和（H，I）Ptzyme@L-ZIF內(nèi)化，n=3，數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。在對照組中，bEnd.3細(xì)胞與納米復(fù)合材料一起孵育，但不含內(nèi)吞抑制劑。（J）Ptzyme@D-ZIFs和（K）Ptzyme@L-ZIFs的細(xì)胞內(nèi)吞和胞吞過程。Result4不同處理下PD小鼠的生物分布和行為評估為了分析手性納米酶在大腦中的生物分布，獲得了納米酶整合手性ZIFS處理的PD小鼠的主要器官，并進(jìn)行了生物透射電子顯微鏡（TEM）和電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）分析。如TEM圖像所示（圖5A），將腦組織切成超薄切片后，具有立方體形態(tài)（由具有不同對比度的ZIF和Ptzymes組成，粒徑約為50-100nm）的Ptzyme@D-ZIFs分布在腦組織中，而L-構(gòu)型對應(yīng)物的分布不太明顯。ICP-MS分析也證實了類似的結(jié)果，顯示Ptzyme@D-ZIFs在腦中的歸一化劑量累積（2.20%IDg-1）顯著高于Ptzyme@L-ZIFs（1.42%IDg-1）和Ptzyme（1.12%IDg-1）（圖5B）。它們在腎臟和肝臟上的積聚可能是由于它們的親水直徑。如圖5C所示，進(jìn)行Morris水迷宮試驗，直觀地檢查PD小鼠在給予納米酶制劑后的行為和記憶能力。如圖5D所示，PD小鼠表現(xiàn)出隨機(jī)和無序的運動通路，難以及時定位平臺。相比之下，用Ptzyme@D-ZIF處理的PD小鼠以更短的時間和空間導(dǎo)向的方式到達(dá)平臺。此外，與未處理的PD小鼠相比，Ptzyme@D-ZIFs處理的PD小鼠在治療過程中顯示出改善的靶向能力（圖5E）和平均速度（圖5F），特別是第5天的速度有顯著差異（圖5G），這表明Ptzyme@D-ZIFs可以顯著挽救PD小鼠的運動障礙和記憶喪失。Ptzyme@L-ZIFs的治療效果明顯不如Ptzyme@D-ZIFs，這歸因于Ptzyme@D-ZIFs在體內(nèi)的血液清除率降低和分布優(yōu)化。Figure5A注射后24小時Ptzyme@D-ZIF和Ptzyme@L-ZIF在腦組織中的生物分布，使用TEM可視化。紅色箭頭突出顯示了腦組織中納米顆粒的存在。比例尺表示0.2μm。顯示了來自每組的三個生物學(xué)獨立樣品的代表性圖像。BICP-MS檢測的主要器官和大腦中Ptzyme@D-ZIFs、Ptzyme@L-ZIFs和Ptzymes的生物分布，n=3,數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。C示意圖說明了PD小鼠的建立和治療方案。Morris水迷宮試驗用于檢測納米酶整合手性ZIFs處理后PD小鼠的行為和記憶能力。D為小鼠的代表性路徑追蹤，（E）在目標(biāo)象限上花費的相對時間，（F）小鼠的平均游泳速度，（G）第5天的相應(yīng)具體分析，n=6，數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。Result5納米酶整合手性ZIFs治療后PD小鼠大腦的病理學(xué)評估PD是一種由α-syn病理引起的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元的退行性變和黑質(zhì)神經(jīng)元密度的降低，表現(xiàn)為TH水平的降低（圖6A）。因此，研究了Ptzyme@D-ZIFs是否可以緩解MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)元的α-syn病理。眾所周知，α-syn的異常聚集是PD的主要病理標(biāo)志物。特別是，磷酸化的絲氨酸129α-syn（pS129）已被用作評估α-syn病理和聚集程度的生物標(biāo)志物。與預(yù)期的一樣，MPTP刺激顯著增加了pS129，而用Ptzyme@D-ZIFs處理的小鼠顯示α-syn病理顯著降低（圖6B）。此外，通過免疫組化分析（圖6C）和定量分析（圖6D，E）分析Ptzyme@D-ZIFs給藥后SNpc和ST中TH水平的變化。對pS129和TH的免疫熒光分析顯示，Ptzyme@D-ZIFs顯著降低了PD小鼠的pS129水平，而提高了TH水平（圖6F）。定量分析顯示，pS129/TH的相對熒光強(qiáng)度下降了近4倍，表明pS129-TH的平衡總體上有所改善（圖6G）。此外，對SNpc和ST中的TH神經(jīng)元和TH神經(jīng)元/神經(jīng)元總數(shù)進(jìn)行定量，對TH水平進(jìn)行綜合分析，表明Ptzyme@D-ZIFs處理顯著逆轉(zhuǎn)了MPTP刺激引起的TH神經(jīng)元的損失（圖6H-K）。這些數(shù)據(jù)表明，Ptzyme@D-ZIFs顯著減少了SNpc中對多巴胺能神經(jīng)元的損傷，增加了神經(jīng)元的密度，從而防止了病理蛋白的聚集，減輕了PD的癥狀。Figure6.用納米酶整合的手性ZIFs處理PD小鼠后大腦的病理評價。A用納米酶整合的手性ZIFs處理后，PD中α-syn積累和TH減少的病理變化示意圖。B蛋白質(zhì)印跡法顯示納米酶整合手性ZIFs處理后PD小鼠大腦中pS129的表達(dá)變化。通過（C）免疫組化檢測（D）SNpc和（E）ST、TH水平的變化，n=6獨立樣本中。數(shù)據(jù)代表平均±標(biāo)準(zhǔn)差。比例尺為100μm。F免疫熒光分析PD小鼠腦切片的共免疫反應(yīng)性，用抗pS129抗體（紅色）和抗TH抗體（綠色）染色，（G）相應(yīng)的定量結(jié)果。Result6與氧化損傷和炎癥相關(guān)的治療機(jī)制Result6與氧化損傷和炎癥相關(guān)的治療機(jī)制α-syn的積累抑制了線粒體的氧化磷酸化功能，不可避免地導(dǎo)致ROS的過量產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，從而加劇了腦神經(jīng)元的氧化損傷。納米酶整合手性ZIFs在體外具有良好的抗氧化活性，啟發(fā)基于氧化應(yīng)激與PD發(fā)病機(jī)制的密切關(guān)系，探索其在PD小鼠模型中的神經(jīng)保護(hù)作用。因此，通過給予納米酶整合手性ZIFs后的ROS和丙二醛（MDA）水平來檢測PD小鼠大腦對氧化損傷的保護(hù)作用。如圖7A所示，當(dāng)Ptzyme@D-ZIFs和Ptzyme@L-ZIFs處理PD小鼠時，Ptzyme@D-ZIFs比Ptzyme@L-ZIFs處理的ROS清除能力更強(qiáng)。磷脂對細(xì)胞膜的完整性是至關(guān)重要的，但很容易受到過量的ROS攻擊。為了評估脂質(zhì)過氧化損傷，分析了PD小鼠大腦中MDA的水平（圖7B）。與MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠相比，Ptzyme@D-ZIFs處理后的MDA含量顯著降低，這與ROS水平的檢測結(jié)果一致。這些結(jié)果表明，Ptzyme@D-ZIFs通過清除ROS，減少氧化損傷，避免多巴胺能神經(jīng)元變性。此外，Ptzyme@D-ZIFs比Ptzyme@L-ZIFs具有更強(qiáng)的ROS清除能力，因為它們在體內(nèi)的半衰期更長，在大腦中的積累能力更強(qiáng)。PD小鼠大腦中過量的ROS，以及炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大量神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和激活。在這些膠質(zhì)細(xì)胞中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是必需的炎癥細(xì)胞，它們的激活信號是大腦中的炎癥反應(yīng)。由于膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和Iba-1分別是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的制造者，因此采用免疫組化染色法檢測它們的表達(dá)水平。如圖7C所示，在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠中，GFAP和Iba-1的表達(dá)水平均表達(dá)上調(diào)。相比之下，在Ptzyme@D-ZIFs給藥后，其表達(dá)水平顯著降低。此外，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和相關(guān)的白細(xì)胞介素（ILs），如IL-6和IL-1β也被確定評估病變的炎癥水平，表明Ptzyme@D-ZIFs顯著降低了TNF-α（圖7D）、IL-6（圖7E）和IL-1β（圖7F）的基因表達(dá)水平，在MPTP的刺激下增強(qiáng)。值得注意的是，這些因素的分泌降低到與對照組相似的水平。這些結(jié)果表明，Ptzyme@D-ZIFs具有顯著的減輕腦損傷氧化損傷的能力，從而降低了PD模型小鼠的炎癥反應(yīng)和炎癥因子的表達(dá)，得益于其腦積累和ROS清除能力。Figure7納米酶整合手性ZIFs對PD小鼠氧化損傷和炎癥的治療機(jī)制。A納米酶整合手性ZIFs處理PD小鼠大腦中活性氧（ROS）和（B）丙二醛（MDA）的水平，數(shù)據(jù)代表平均±標(biāo)準(zhǔn)差。C采用免疫組化染色法分析各組PD小鼠腦切片中GFAP和Iba-1的表達(dá)情況。比例尺為50μm。不同組腦組織中（D）TNF-α、（E）IL-6和（F）IL-1β的炎癥因子，數(shù)據(jù)代表平均±標(biāo)準(zhǔn)差。Result7轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析以上研究表明，在組織病理學(xué)水平上，對ROS和炎癥有明顯的治療機(jī)制。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，全面了解Ptzyme@D-ZIFs的治療過程，并在基因水平上闡明其潛在的治療機(jī)制。差異表達(dá)通過維恩圖（圖8A）和火山圖（圖8B）進(jìn)行分析。在維恩圖中，基因在MPTP和MPTP+Ptzyme@D-ZIF處理組中有12487個共表達(dá)，而在MPTP+Ptzyme處理組中有208個基因共表達(dá)。此外，火山圖譜顯示有365個顯著差異表達(dá)基因（DEGs），其中181個表達(dá)下調(diào)，184個表達(dá)上調(diào)?；虮倔w論（GO）富集分析（圖8C）顯示動物行為和位置調(diào)控存在顯著差異，與行為評估一致。此外，京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析（圖8D）表明，帕金森氏癥的疾病途徑發(fā)生了顯著變化。NF-κB信號通路和PI3K-Akt信號通路與Ptzyme@D-ZIFs的治療機(jī)制密切相關(guān)（圖8D）。通過ROS激活NF-κB信號通路及其由此誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)已被廣泛承認(rèn)。此外，離子通道的激活提示了鐵下垂的治療機(jī)制與信號通路有關(guān)。此外，熱圖分析顯示，在Ptzyme@D-ZIFs處理后，一些促進(jìn)鐵死亡的關(guān)鍵基因，如FDFT1、Nox1和CS的表達(dá)水平顯著降低（圖8E）。相反，鐵死亡抑制基因TTC35和GPX4則增加（圖8F），這些結(jié)果提示，Ptzyme@D-ZIFs可能通過去除ROS、緩解炎癥、抑制MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和鐵下垂來發(fā)揮其治療作用。Figure8使用或不使用Ptzyme@D-ZIF治療的PD小鼠的|轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。A使用或不使用Ptzyme@D-ZIF治療的PD小鼠轉(zhuǎn)錄組譜的維恩圖。B火山圖顯示了經(jīng)Ptzyme@D-ZIF處理后，有顯著差異表達(dá)的基因（DEGs）。對已鑒定的DEGs進(jìn)行（C）GO富集和（D）KEGG途徑富集分析，顯示了20個最顯著的富集途徑。矩形的盒子環(huán)繞著富集的目標(biāo)信號通路。（E）顯著下調(diào)和（F）上調(diào)基因的熱圖，用于鐵死亡的分析。Result8治療機(jī)制的驗證和生物安全分析既往研究表明，神經(jīng)毒素MPP+特異性靶向多巴胺能神經(jīng)元，產(chǎn)生過量的ROS，抑制線粒體正常的氧化磷酸化功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。如圖9A所示，Ptzyme@D-ZIFs顯著降低了SH-SY5Y細(xì)胞中的DCFH-DA熒光強(qiáng)度，說明Ptzyme@D-ZIFs有效地消除了MPP+誘導(dǎo)的冗余ROS。進(jìn)一步的定量分析顯示，在MPP+刺激后，DCFH-DA強(qiáng)度增加了2倍以上。此外，通過流式細(xì)胞術(shù)和半胱天冬酶3/7檢測驗證了Ptzyme@SHSY-SY細(xì)胞的抗凋亡作用：MPP+刺激后細(xì)胞凋亡（包括早期和晚期）比例增加了81.42%，而Ptzyme@D-ZIFs處理后，細(xì)胞凋亡率下降到8.02%，與對照細(xì)胞（3.10%）相似（圖9B）。如圖9C所示，MPP+刺激后GPX4的表達(dá)顯著降低，但添加Ptzyme@D-ZIFs后，GPX4具有清除能力。此外，與MPP+刺激的細(xì)胞相比，Ptzyme@D-zif處理的細(xì)胞中MDA水平顯著降低（圖9D）。GPX4的下調(diào)和ROS水平的升高通常會導(dǎo)致MDA的積累，這是鐵死亡的一個重要指標(biāo)。因此，這些結(jié)果表明，Ptzyme@D-ZIFs通過將GPX4的表達(dá)調(diào)節(jié)到正常水平，抑制MDA的過量產(chǎn)生，來防止鐵死亡的發(fā)生。另一方面，在用Ptzyme@D-ZIFs處理時，檢測到強(qiáng)烈的紅色熒光，表明對細(xì)胞中的線粒體功能障礙具有保護(hù)作用（圖9E）。同樣，MPP刺激細(xì)胞的TEM圖像顯示出明顯的細(xì)胞凋亡和鐵死亡特征，如染色質(zhì)凝聚和線粒體收縮，這些特征通過Ptzyme@D-ZIFS處理得到顯著緩解（圖9F）。上述結(jié)果進(jìn)一步證實了轉(zhuǎn)錄組分析在細(xì)胞水平上的結(jié)論，即Ptzyme@D-ZIFs通過捕獲細(xì)胞內(nèi)ROS有效緩解酸鈉炎反應(yīng)，從而通過細(xì)胞凋亡和鐵死亡途徑減輕細(xì)胞損傷（圖9G）。Figure9A在有或沒有納米酶整合的手性ZIFs處理后，使用ROS熒光探針DCFH-DA在SH-SY5Y細(xì)胞中檢測MPP誘導(dǎo)的ROS細(xì)胞內(nèi)水平。比例尺為20μm。顯示了來自每組的三個生物學(xué)獨立樣品的代表性圖像。B在未經(jīng)處理和納米酶整合的手性ZIFs處理的SH-SY5Y細(xì)胞中，使用AnnexinV-FITC/PI染色和流式細(xì)胞術(shù)檢測進(jìn)行細(xì)胞凋亡分析，這些細(xì)胞凋亡與2mMMPP一起孵育。通過蛋白質(zhì)印跡的CGPX4表達(dá)水平和（D）使用測定試劑盒在未經(jīng)處理和納米酶整合的手性ZIFs處理的SH-SY5Y細(xì)胞中分析MDA含量，與2mMMPP一起孵育，n=3。數(shù)據(jù)表示SD±平均值。E分析未經(jīng)處理和納米酶整合的手性ZIFs處理的用5mMMPP孵育的SH-SY2Y細(xì)胞中的線粒體膜電位。比例尺為100μm。顯示了來自每組的三個生物學(xué)獨立樣品的代表性圖像。F使用TEM對未經(jīng)處理和Ptzyme@D-ZIF處理的SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析，這些細(xì)胞與2mMMPP一起孵育。綠色和藍(lán)色箭頭分別表示細(xì)胞核和線粒體的位置。比例尺為1μm。顯示了來自每組的三個生物學(xué)獨立樣品的代表性圖像。G示意圖說明Ptzyme@D-ZIF通過清除細(xì)胞內(nèi)ROS來緩解無堿性炎癥反應(yīng)，從而通過細(xì)胞凋亡和鐵死亡途徑減輕細(xì)胞損傷。總結(jié)與討論在充分研究了納米酶整合手性ZIFs在PD生物模型上的體內(nèi)作用機(jī)制和生物安全性后，有必要對相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)行簡要回顧和未來展望。由于ROS與隨后的神經(jīng)炎癥在PD的發(fā)生和發(fā)展中密切相關(guān)，因此通過向大腦輸送抗氧化劑來減輕PD癥狀的研究已有很長的歷史。雖然天然酶最初因其抗氧化特性而被用于減少神經(jīng)炎癥，但它們在交叉血腦屏障方面的無效性和體內(nèi)不穩(wěn)定性是進(jìn)一步臨床應(yīng)用的顯著缺點。納米酶的發(fā)現(xiàn)刺激了對這些藥物的大腦遞送的研究，以緩解PD癥狀。近年來，基于納米酶的抗氧化活性，不斷探索帕金森病治療的潛在機(jī)制，增強(qiáng)其調(diào)節(jié)帕金森病進(jìn)展的治療潛力，包括α突觸核蛋白傳遞、炎癥小體組裝和預(yù)防細(xì)胞焦亡。本研究深入探討了使用納米酶集成手性ZIFs治療PD的機(jī)制，以往的研究主要集中在納米酶在ROS消除和PD神經(jīng)病理學(xué)改善中的酶樣功能。本研究通過探究納米酶整合ZIFs的手性特性與BBB交叉的穿越模式、體內(nèi)作用機(jī)制和生物安全性評價之間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步探討了納米酶結(jié)構(gòu)的影響，并驗證了其在PD中的治療應(yīng)用潛力。先前的研究已經(jīng)報道了納米顆粒中配體的手性對藥物的藥代動力學(xué)和代謝以及細(xì)胞對外源性刺激的反應(yīng)的影響。在此，基于上述研究，進(jìn)一步解釋了納米酶集成手性ZIFs在細(xì)胞學(xué)和體內(nèi)作用機(jī)制上的差異。進(jìn)一步的研究值得解決各種手性納米酶用于BBB滲透的不同途徑。該調(diào)查的一個關(guān)鍵方面是確定可能參與促進(jìn)BBB滲透的細(xì)胞受體。此外，探索替代手性配體是否能引起相似的生物學(xué)反應(yīng)，以及通過元數(shù)據(jù)分析和材料基因組學(xué)等復(fù)雜技術(shù)確定最佳配體和手性構(gòu)型的能力，對于推進(jìn)該領(lǐng)域的未來研究也至關(guān)重要。2023年12月25日2894
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2023年12月24日29
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 【綜述】中國腦深部電刺激25周年應(yīng)用現(xiàn)狀與展望摘要隨著神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展，腦深部電刺激（DBS）現(xiàn)已成為治療腦功能性疾病的重要方法。DBS在中國的應(yīng)用及發(fā)展迄今已經(jīng)有25年的時間。本文通過對DBS在中國25年的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和綜述，梳理歷史并對未來的發(fā)展方向進(jìn)行展望。目前，DBS開展單位數(shù)量及手術(shù)量均飛速增長，治療疾病譜日趨廣泛（已涵蓋運動障礙性疾病、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病等）。這些進(jìn)步均與腦立體定向技術(shù)在我國的普及推廣，國產(chǎn)DBS設(shè)備的開發(fā)密不可分。目前國產(chǎn)DBS設(shè)備已具備變頻刺激，高場強(qiáng)磁共振兼容，閉環(huán)刺激，遠(yuǎn)程程控等先進(jìn)功能，為服務(wù)患者提供了良好的技術(shù)基礎(chǔ)。當(dāng)然，DBS的發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如DBS的神經(jīng)機(jī)制，最優(yōu)靶點的選擇以及療效的預(yù)測等方面，仍需進(jìn)一步探索和研究?！娟P(guān)鍵詞】腦深部電刺激；腦立體定向；進(jìn)展1987年，Benabid教授受DeLong教授關(guān)于基底節(jié)核團(tuán)的五種功能神經(jīng)環(huán)路模型的研究啟發(fā)，嘗試給帕金森?。≒arkinson′sdisease，PD）患者做丘腦腹中間核（ventralintermediatenucleus，Vim）的高頻刺激，最終建立起了除左旋多巴之外另一個最重要的PD治療方法——腦深部電刺激（deepbrainstimulation，DBS）[1]。隨后，在1997年7月，美敦力（Medtronic）公司的腦起搏器震顫控制療法在美國通過FDA批準(zhǔn)，用以治療原發(fā)性震顫與PD震顫。1998年，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院相繼于9月和11月開展了3例Vim和1例丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）-DBS手術(shù)治療震顫型PD，開創(chuàng)了中國大陸DBS治療PD的先河。DBS在中國大陸應(yīng)用至今，已有25年的歷史，現(xiàn)在被廣泛用于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，如運動障礙性疾病、藥物難治性癲癇、精神類疾病、慢性意識障礙等?[2,3,4]。DBS在中國的應(yīng)用已取得許多驕人的成績，值此25周年之際，本文就1998年以來中國在DBS的應(yīng)用歷史、研究進(jìn)展，以及相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品的開發(fā)與應(yīng)用歸納和展望。一、腦立體定向技術(shù)在中國的發(fā)展與應(yīng)用腦立體定向技術(shù)是DBS應(yīng)用與發(fā)展的基礎(chǔ)。1947年Spiegel與Wycis共同發(fā)明了世界上第一臺人腦立體定向儀，并建立了立體定向手術(shù)[5]。在我國，北京天壇醫(yī)院王忠誠院士[6]從1957年開始使用蒼白球切開器徒手穿刺治療帕金森綜合征患者，初步探索了手術(shù)治療PD。1963年，安徽省立醫(yī)院許建平教授利用自行設(shè)計研發(fā)的“許氏立體定向儀”率先在我國開展立體定向神經(jīng)外科手術(shù)[7,8]。與此同時，湖南湘雅醫(yī)院的王茂山教授、上海華山醫(yī)院的蔣大介教授等老前輩，也紛紛采用立體定向手術(shù)的方式對PD進(jìn)行治療[9,10,11]。我國神經(jīng)外科的眾多前輩為我國立體定向技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用做出了巨大貢獻(xiàn)，但受制于當(dāng)時的歷史條件和技術(shù)設(shè)備，立體定向手術(shù)并沒有像現(xiàn)今一樣在我國得到廣泛應(yīng)用和發(fā)展。經(jīng)過十幾年的發(fā)展停滯，我國立體定向技術(shù)的推廣再次迎來新的發(fā)展高峰。1983年，安徽省立醫(yī)院成立了我國第一家正式的專門從事立體定向神經(jīng)外科的研究機(jī)構(gòu)——安徽省腦立體定向神經(jīng)外科研究所[12]。1997年，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科分會成立了立體定向與功能神經(jīng)外科專業(yè)委員會，為進(jìn)一步促進(jìn)我國立體定向與功能神經(jīng)外科手術(shù)的應(yīng)用提供了一個良好的學(xué)術(shù)交流平臺。2010年，由欒國明教授任主委的中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)調(diào)控專委會成立，為神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展提供了良好的平臺。到目前為止，我國已有200多家醫(yī)院開展了常規(guī)的立體定向神經(jīng)外科手術(shù)，這一切都為DBS技術(shù)的應(yīng)用打下了堅實的基礎(chǔ)。二、DBS在中國的發(fā)展與應(yīng)用01DBS在中國發(fā)展回顧我國人口眾多，腦功能疾病保守估計有近9000萬。龐大的患者群體在給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)的同時，也挑戰(zhàn)著治療方法的發(fā)展。自1998年Vim-DBS在中國首次被應(yīng)用于震顫型PD患者，到目前已經(jīng)歷了25年的歷史。DBS現(xiàn)在已經(jīng)成為治療運動障礙性疾病的首選外科治療方法，很多新的適應(yīng)證也得到了批準(zhǔn)，還有很多適應(yīng)證正在研究中，顯示了廣闊的治療前景[13,14,15,16]。2008年以前，我國DBS手術(shù)數(shù)約1100例次，2008年至2012年約3342例次。2013年至今DBS總實施數(shù)飛速增長，達(dá)到近20000例次，相較前5年同比增長近500%，DBS的增長與國產(chǎn)DBS設(shè)備的研發(fā)與臨床應(yīng)用密不可分。到目前為止，我國已有超過300余家醫(yī)院獨立或在上級醫(yī)院指導(dǎo)下開展DBS手術(shù)，DBS的臨床應(yīng)用正在不斷推廣和普及。在我國，DBS治療的主要適應(yīng)證主要是PD。但是，我國PD患者中接受DBS手術(shù)治療的僅占1%左右，和美國的8%、歐洲的6%相比，仍有一定的差距。基于1997—2021的中國PD患者DBS治療的應(yīng)用現(xiàn)狀及區(qū)域均衡性研究的橫斷面調(diào)查顯示，截至2021年，我國PD患者手術(shù)人數(shù)約3.8萬例，預(yù)計到2030年達(dá)10萬例[17]。02DBS在中國應(yīng)用回顧在DBS治療PD的靶點選擇方面，在國內(nèi)目前仍是以STN為主。目前，越來越多的中心也開始嘗試蒼白球內(nèi)側(cè)部（globuspallidusinternas，GPi）DBS進(jìn)行治療[18,19,20]。另外，有研究認(rèn)為腳橋核（pedunculopontinenucleus，PPN）DBS可用于PD患者的步態(tài)失調(diào)和姿勢不穩(wěn)等軸性癥狀，但是目前國內(nèi)應(yīng)用總例數(shù)不超過10例[21,22]。在手術(shù)方式上，國內(nèi)大部分中心以局麻手術(shù)結(jié)合術(shù)中的微電極電生理監(jiān)測為主，術(shù)中的微電極描記有助于靶點的定位，提高了電極植入的精準(zhǔn)性。同時，術(shù)中的電生理記錄還可以做局部場電位對發(fā)病機(jī)制作用機(jī)制的研究，對于DBS治療機(jī)制的探究意義重大。目前也有一些中心采用全麻手術(shù)，這將有助于增強(qiáng)患者的心理感受和術(shù)中體驗。由北京天壇醫(yī)院牽頭臨床驗證的兩款國產(chǎn)新型神經(jīng)外科手術(shù)輔助機(jī)器人于2018年上市，隨后應(yīng)用手術(shù)機(jī)器人輔助植入SEEG電極和DBS電極的中心逐漸增多，由于其創(chuàng)傷較小，手術(shù)時間較短，為廣大患者所接受。在手術(shù)機(jī)器人方面，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院做了大量工作，并由此積累了豐富的應(yīng)用經(jīng)驗，并針對DBS手術(shù)提出了改進(jìn)方案“校正注冊法”，提高了機(jī)器人輔助DBS手術(shù)的精度[23,24]。在多電極、多靶點治療PD復(fù)雜癥狀方面，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）進(jìn)行了探索性的工作，該團(tuán)隊為1例家族遺傳性青年型PD伴頑固性嚴(yán)重異動癥患者實施了雙側(cè)四電極STN+GPiDBS植入，獲得了滿意的療效[25]。北京天壇醫(yī)院采用尾側(cè)未定帶（caudalzonaincerta，cZI）電刺激治療PD震顫和特發(fā)性震顫，并采用Vim與cZI聯(lián)合靶點，通過路徑設(shè)計將兩個靶點貫穿，取得了較好療效[26]。在我國，DBS第二個比較大的適應(yīng)證就是肌張力障礙。目前DBS治療肌張力障礙的靶點，國際上主流還是選擇GPi，我國多個中心在探索STN-DBS治療肌張力障礙上也取得了較好的效果，北京天壇醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院是最早開展這項工作的單位[27,28]。不過，關(guān)于STN-DBS治療肌張力障礙的前瞻性隨機(jī)對照的大宗病例研究尚罕見報道，這也有待我國多中心繼續(xù)探索。上海瑞金醫(yī)院回顧性分析了其STN-DBS治療Meige綜合征的療效，療效癥狀緩解達(dá)到70%以上[29]。國內(nèi)多家醫(yī)院也做了有益探索，但是，STN-DBS對Meige綜合征的遠(yuǎn)期療效包括它的穩(wěn)定性，還需要進(jìn)一步觀察。另外，中日友好醫(yī)院在GPi-DBS治療顱頸部肌張力障礙尤其Meige綜合征治療方面也做了許多工作[30]。在DBS治療罕見病方面，我國多家中心進(jìn)行了許多有益探索。在DBS治療亨廷頓舞蹈病方面，我國仍處于起步階段，多為案例報道，均選擇GPi作為刺激靶點。在2020年由北京天壇醫(yī)院牽頭，四川大學(xué)華西醫(yī)院及中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院開展的DBS治療亨廷頓舞蹈病的多中心隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行，希望可以獲得好的結(jié)果。同樣，在抽動穢語綜合征的DBS治療上，國內(nèi)多家醫(yī)院也進(jìn)行了有益探索，如北京天壇醫(yī)院對13例抽動穢語綜合征患者實施了GPi-DBS治療，是較早的大宗病例報告[31]。該院采用GPi電刺激聯(lián)合內(nèi)囊前肢毀損，治療伴有強(qiáng)迫的抽動穢語綜合征，耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（YGTSS）改善48.6%±26.7%，耶魯-布朗強(qiáng)迫癥嚴(yán)重程度量表（Y-BOCS）改善61.6%±38.1%，在減輕抽動癥狀的同時，也減輕了患者的強(qiáng)迫癥狀[32]。此外，北京宣武醫(yī)院對10例抽動穢語綜合征患者進(jìn)行治療，也獲得了滿意效果[33]。近些年，我國大量中心在DBS治療意識障礙方面進(jìn)行了探索，由解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心最早開展，隨后北京天壇醫(yī)院何江弘團(tuán)隊做了大量工作，回顧了十年的中央中核-束旁核復(fù)合體（centromedian-parafasicicularnucleicomplex，CM-pf）DBS治療慢性意識障礙的患者療效后發(fā)現(xiàn)半年有效率13.5%，1年有效率32.4%[34,35]。在DBS治療藥物及酒精成癮方面，國內(nèi)最早在2004年由上海仁濟(jì)醫(yī)院在1例阿片類藥物精神依賴的患者上進(jìn)行了DBS治療，成功戒除了藥物成癮[36]。隨后，西安唐都醫(yī)院在該方面進(jìn)行了大量工作[37,38]。在精神疾病的DBS治療方面，國內(nèi)最早由上海瑞金醫(yī)院于2007年率先在強(qiáng)迫癥的治療上進(jìn)行了探索，隨后也在神經(jīng)性厭食的治療方面取得了創(chuàng)新性的成果[39,40]。在DBS治療藥物難治性癲癇方面，國內(nèi)外都比較少，在國內(nèi)北京宣武醫(yī)院、北京天壇醫(yī)院進(jìn)行了初步探索，主要運用的靶點為丘腦前核（anteriornucleusthalamus，ANT）及中央中核（centromediannucleus，CM）[41,42]，刺激參數(shù)涵蓋了高頻與低頻電刺激。另外，在DBS治療阿爾茨海默病方面，全球都仍在探索階段，目前，DBS刺激的核團(tuán)主要集中在穹窿和Meynert基底核。在國內(nèi)，解放軍總醫(yī)院最早嘗試用穹窿DBS治療阿爾茨海默病[43]。北京天壇醫(yī)院應(yīng)用Meynert基底核（nucleusbasalisofMeynert，NBM）-DBS治療阿爾茨海默病[44]。由此可見，在DBS治療精神類疾病、藥物難治性癲癇、慢性意識障礙及阿爾茨海默病方面，仍需要我國大量功能神經(jīng)外科中心繼續(xù)進(jìn)行探索。三、國產(chǎn)DBS設(shè)備的開發(fā)與應(yīng)用如上文所述，近十年我國DBS手術(shù)數(shù)量的迅猛增長，與國產(chǎn)DBS設(shè)備的應(yīng)用有密不可分的關(guān)系。這得益于2000年王忠誠院士提出的設(shè)想，并聯(lián)合清華大學(xué)開始了國產(chǎn)DBS的研發(fā)。2009年11月26日，由北京天壇醫(yī)院完成首例國產(chǎn)DBS植入手術(shù)，并聯(lián)合多家醫(yī)院開展了40例臨床試驗，取得了滿意效果[45]。2013年國產(chǎn)雙通道、可充電DBS通過CFDA批準(zhǔn)正式上市，開啟了國產(chǎn)DBS在中國治療腦疾病的新篇章[46]。2016年國產(chǎn)DBS通過歐盟CE認(rèn)證，標(biāo)志著中國的有源性植入醫(yī)療器械首次進(jìn)入國際市場[47]。截至目前，國內(nèi)臨床應(yīng)用的DBS包括北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司、蘇州景昱醫(yī)療器械有限公司以及美敦力（Medtronic）公司生產(chǎn)的產(chǎn)品都有較好的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。DBS高頻刺激對PD患者的震顫、僵直癥狀有效，低頻刺激對步態(tài)障礙效果良好。基于這個理論，國家神經(jīng)調(diào)控技術(shù)工程實驗室研發(fā)了新的DBS調(diào)控模式使刺激頻率在高頻和低頻之間互相轉(zhuǎn)換，即變頻刺激（variablefrequencystimulation，VFS），這樣既能解決震顫和僵直的問題，同時也對步態(tài)障礙有效。北京天壇醫(yī)院采用VFS模式對7例伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者進(jìn)行了治療，患者的整體改善率約為45%[48]。現(xiàn)在國內(nèi)已有多家中心開展了這方面的臨床試驗，預(yù)計該技術(shù)將在伴有步態(tài)障礙的PD患者中得到廣泛應(yīng)用。另外，之前受制于生物安全性和設(shè)備安全性問題，患者在植入DBS設(shè)備后無法在DBS開機(jī)狀態(tài)下進(jìn)行高場強(qiáng)磁共振掃描（magneticresonanceimaging，MRI）。這對患者的術(shù)后檢查和DBS治療機(jī)制的研究產(chǎn)生了重大制約。為了解決這一問題，清華大學(xué)開展了3.0TMRI兼容DBS設(shè)備的研發(fā)，2016年由北京天壇醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院及山東齊魯醫(yī)院聯(lián)合開展了國產(chǎn)3.0TMRI兼容DBS設(shè)備的臨床試驗，并于2022年通過CFDA批準(zhǔn)上市，成為世界上首款高場強(qiáng)MRI兼容DBS設(shè)備[49]。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）是上市后首家（2022年10月10日）實施3.0TMRI兼容DBS設(shè)備的中心，目前已完成70余例手術(shù)，包括PD、肌張力障礙（Meige綜合征、痙攣性斜頸等）、特發(fā)性震顫等，對DBS術(shù)后3.0TMRI復(fù)查、術(shù)后電極觸點程控以及神經(jīng)調(diào)控機(jī)制研究提供了幫助。四、中國DBS新技術(shù)的應(yīng)用與研究多項DBS新技術(shù)在中國得到了發(fā)展和應(yīng)用。閉環(huán)式植入式DBS具有可根據(jù)患者生理信號的變化，對刺激參數(shù)進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整的特點，成為研究的熱點。2023年3月，由北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司和清華大學(xué)合作研發(fā)的新一代“藍(lán)牙可感知、可充電、可遠(yuǎn)程程控的3.0T磁共振兼容腦起搏器（106RS型）”獲得CFDA批準(zhǔn)上市。同年7月，該設(shè)備在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）完成上市后首例臨床應(yīng)用，標(biāo)志著我國在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域取得了又一進(jìn)步。這是該團(tuán)隊在繼2022年10月完成“可充電、可遠(yuǎn)程程控的3.0T磁共振兼容腦起搏器（106R型）”上市后首例植入后，再次率先完成的新一代腦起搏器的上市后臨床應(yīng)用。近年來，DBS設(shè)備工藝也不斷更新，清華大學(xué)研制的國產(chǎn)DBS成功開發(fā)出遠(yuǎn)程程控系統(tǒng)、方向性電極等新技術(shù)。由國產(chǎn)DBS首創(chuàng)的遠(yuǎn)程程控系統(tǒng)，在新型冠狀病毒感染暴發(fā)期間發(fā)揮了重要作用。通過對PD患者進(jìn)行遠(yuǎn)程程控診療，在患者居家隔離的前提下，精準(zhǔn)化、個體化地對患者進(jìn)行參數(shù)調(diào)控。該技術(shù)已在國內(nèi)外大型醫(yī)療中心廣泛推廣，截至2022年1月已為國內(nèi)33個省份的患者累計進(jìn)行了超過20000多人次程控。遠(yuǎn)程程控技術(shù)是今后的發(fā)展方向，能明顯減輕患者的負(fù)擔(dān)[50,51]。五、展望DBS技術(shù)發(fā)展至今，技術(shù)日趨成熟，其對腦功能性疾病的療效已得到廣泛證實，但同時也存在一些問題。首先，受制于疾病機(jī)制本身的復(fù)雜性及缺乏有效的研究手段，DBS的作用機(jī)制至今仍處于探索階段。隨著DBS設(shè)備及調(diào)控模式的不斷發(fā)展，如可感知設(shè)備、3.0TMRI設(shè)備及閉環(huán)刺激設(shè)備的應(yīng)用，可以實現(xiàn)術(shù)后采集長程高質(zhì)量腦電信號和刺激狀態(tài)下的高質(zhì)量影像數(shù)據(jù)。在未來利用這些新技術(shù)，探索DBS治療成為可能。例如，清華大學(xué)及天壇醫(yī)院利用3.0TMRI兼容DBS設(shè)備，開展了一項基于靜息態(tài)功能MRI的縱向數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，STN-DBS可以調(diào)節(jié)兩條不同的神經(jīng)環(huán)路[52]。其次，神經(jīng)調(diào)控的最佳靶點（包括靶點核團(tuán)的亞分區(qū)）仍存在爭議。目前在國內(nèi)，多個中心采用影像重建技術(shù)對STN的亞分區(qū)刺激效果展開了研究，但受制于重建技術(shù)，研究仍處于探索階段[53]。另外，目前仍缺乏預(yù)測DBS療效的有效工具，這對篩選合適DBS手術(shù)候選者造成了極大障礙。雖然國內(nèi)多家中心已開展基于腦功能連接組學(xué)及腦電信號的預(yù)測模型的開發(fā)，但尚無公認(rèn)的有效預(yù)測工具[54,55]。同時，也缺乏術(shù)后程控的有效依據(jù)，現(xiàn)在的術(shù)后程控模式往往采取不斷嘗試的方法，該方法不僅費時費力，而且造成患者極大的痛苦。在未來，人工智能或許將有助于改變術(shù)后程控模式，在術(shù)后電極與核團(tuán)影像重建的基礎(chǔ)上，依據(jù)人工智能技術(shù)識別和模擬不同刺激觸點和刺激參數(shù)下電極觸點周圍的電場矢量特性，并結(jié)合相應(yīng)臨床癥狀變化，可以精確預(yù)測患者個體化的程控參數(shù)，從而實現(xiàn)術(shù)后程控的優(yōu)化?？傊?，未來DBS有很多方向值得探索和研究。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和功能神經(jīng)外科在腦計劃當(dāng)中占有相當(dāng)重要的地位，DBS的應(yīng)用不僅僅是多學(xué)科合作，還要與人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)及新材料研發(fā)有機(jī)結(jié)合，做到真正的醫(yī)工交叉。我國DBS技術(shù)將在前25年的基礎(chǔ)之上，大步向前邁進(jìn)智能化時代，實現(xiàn)對患者個體化、精準(zhǔn)化、動態(tài)自適應(yīng)性的治療，從而服務(wù)更多的腦功能性疾病患者。2023年12月23日3202
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陳偉主任醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 什么是帕金森治療的“蜜月期”人們常把新婚的第一個月稱“蜜月”。帕金森病和藥物之間也有一段時間，二者關(guān)系“融洽甜蜜”，被稱為“藥物蜜月期”。在蜜月期里，患者通常使用少量的藥物就能使震顫、僵直、遲緩等癥狀顯著改善，肢體功能恢復(fù)到正常，感覺非常舒適。抗帕金森病藥物的蜜月期通常是3-5年。但如果治療方法不合適，蜜月期可以縮短到2年以內(nèi)；如果治療方法規(guī)范，可以將蜜月期延長至8-10年或以上。但是在這蜜月期中很多患者會存在一些誤區(qū)，比如有的患者因為擔(dān)心蜜月期過早結(jié)束而刻意延緩用藥時間。西安交大一附院帕金森病關(guān)愛中心陳偉教授：在帕金森病程早期，運動并發(fā)癥尚未出現(xiàn)時，藥物治療目標(biāo)應(yīng)兼顧改善運動癥狀和預(yù)防運動并發(fā)癥的發(fā)生，建議單獨應(yīng)用多巴胺受體激動藥和單胺氧化酶抑制藥，癥狀改善欠佳者或社會工作要求較高者可聯(lián)合應(yīng)用小劑量左旋多巴?？桃庋泳徸笮喟偷氖褂脤︻A(yù)防運動并發(fā)癥的發(fā)生并無顯著意義。再比如有的患者用藥后效果比較滿意，就不再去醫(yī)院看病，甚至自行調(diào)整藥物，人云亦云。其實帕金森病癥狀復(fù)雜多樣，其用藥方案需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行制定。自行調(diào)整藥物很可能會導(dǎo)致過早出現(xiàn)藥物并發(fā)癥、縮短藥物“蜜月期”。這個時候需要加藥和增加劑量，配合其他藥物治療，雖然做了很多努力，但是效果越來越差。帕金森病一般藥物蜜月期在3-5年，為了延長帕金森病治療效果，推遲運動并發(fā)癥的出現(xiàn)，在帕金森病治療領(lǐng)域中，有句傳誦廣泛的要訣：“細(xì)水長流，不求全效”。運動障礙并發(fā)癥的發(fā)生不僅與長期應(yīng)用左旋多巴制劑有關(guān)，還與用藥的總量、發(fā)病年齡、病程密切相關(guān)。用藥總量越大、用藥時間越長、發(fā)病年齡越輕、病程越長越易出現(xiàn)運動并發(fā)癥。帕金森病患者正規(guī)合理的藥物治療可以延長藥物蜜月期，針對不同分期進(jìn)行針對性治療。?如何提高抗帕金森病藥物的治療效果？1.抓住抗帕金森病藥物的蜜月期。在帕金森病的早期，要及時開始藥物治療。此時，避免使用太大劑量的藥物，尤其是左旋多巴類藥物，堅持“細(xì)水長流，不求全效”。但少用不等于不用，小劑量地使用不僅能減輕藥物副作用，還有利于后期長程管理。另外，建議患者聯(lián)合使用靶點不同的藥物，讓不同種類的藥物發(fā)揮協(xié)同作用，這樣也能有效提高療效，延緩藥效的減退?？傊?，在帕金森病治療的早期，一般采取多種藥物小劑量搭配的治療方案。如果患者年齡超過65歲，就以左旋多巴類藥物為主；如果患者年齡小于65歲，就以非左旋多巴類藥物為主。2.改善劑末現(xiàn)象和異動癥。（1）使用長效藥物，如森福羅緩釋片、羅匹尼羅緩釋片、羅替高汀皮貼劑等。這些藥物都可以24小時緩慢釋放，療效更穩(wěn)定。（2）進(jìn)行腦深部電刺激（DBS），即“腦起搏器”手術(shù)。因為這時候藥物治療面臨著藥效減退和藥物副作用增強(qiáng)的矛盾，而有研究表明，藥物蜜月期過后，采用DBS治療，術(shù)后藥物可以減少50%以上，既可以控制帕金森病癥狀，也能顯著減少藥物所致的副作用?？偠灾?，在帕金森病的早期，一定要抓住藥物治療的蜜月期，才能最大程度上保證治療效果，提高患者的生活質(zhì)量。帕金森病不應(yīng)等到癥狀嚴(yán)重時才開始藥物治療，藥物治療效果不行才考慮腦深部電極植入手術(shù)治療。帕金森病的治療要做到早診斷、早治療。在帕金森病晚期，吃藥后出現(xiàn)運動障礙并發(fā)癥，出現(xiàn)異動、開關(guān)現(xiàn)象，不吃藥又動不了，再吃藥又加重亂動，形成惡性循環(huán)。腦深部電極植入手術(shù)給帕金森病患者，尤其是運動并發(fā)癥患者的治療帶來柳暗花明又一村的效果，打斷了藥物治療異動的惡性循環(huán)。手術(shù)對于帕金森病患者僵硬、抖動等運動癥狀改善有立竿見影的效果，從而提高患者的生活質(zhì)量。帕金森病患者手術(shù)后仍需要服用少劑量的藥物，并且長期堅持康復(fù)鍛煉，才能使手術(shù)效果達(dá)到最佳。?2023年12月15日288
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馬翔宇主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森疊加綜合征是否手術(shù)主要考慮哪些因素？這位患者不符合原發(fā)性帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)，很有可能其帕金森疊加綜合征，來我門診咨詢是否能做腦起搏器。我告訴他，你要是想解決運動遲緩，僵硬，震顫這些問題。可以做手術(shù)，但是對凍結(jié)步態(tài)效果不好，吞咽困難效果也不好，還有就是帕金森綜合征引起的體位性低血壓，也沒有什么好的方法。還有一個因素就是經(jīng)濟(jì)因素，畢竟這個手術(shù)費用還是比較貴的，有的人覺得花10萬塊錢做了手術(shù)，如果效果達(dá)不到自己的期望值會很難以接受，因此很多人也就不再選擇手術(shù)治療。有些患者經(jīng)濟(jì)條件比較好，愿意花錢去試一下，哪怕最后得不到自己想要的治療結(jié)果，自己努力了，盡力了，也可以接受，所以經(jīng)濟(jì)承受能力也是要考量的因素。2023年12月14日234
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