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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 前言腦深部電極刺激技術(shù)（deepbrainstimulation,DBS），俗稱“腦起搏器”，在神經(jīng)、精神領(lǐng)域的應(yīng)用探究有10余種疾病。在過去的二十年中，腦深部電極刺激術(shù)?(DBS)?的臨床使用是臨床神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。作為一種外科手術(shù)工具，DBS可以直接測(cè)量病理性腦活動(dòng)，并可以提供可調(diào)節(jié)的刺激，以治療與電路功能異常相關(guān)的神經(jīng)和精神疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術(shù)，涉及將電極植入大腦內(nèi)的特定位置，并從植入的電池電源中提供恒定或間斷的電流。全球有超過160,000名因各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病而接受過DBS的患者，并且這一數(shù)字每年都在增加。作為一種科學(xué)工具，DBS可用于研究腦功能障礙的生理基礎(chǔ)，從而能夠識(shí)別和糾正病理性神經(jīng)元信號(hào)，并有助于推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新并提高安全性和臨床效果。此外，作為高度集中的具有典型毫米級(jí)解剖學(xué)靶點(diǎn)的干預(yù)措施，DBS證明了局部功能障礙和干預(yù)措施可對(duì)全腦網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。DBS作為大腦電路的探針和調(diào)節(jié)劑的這種雙重性導(dǎo)致人們研究了包括影響運(yùn)動(dòng)、邊緣、記憶和認(rèn)知功能的疾病。?DBS發(fā)展史：令人震驚的開端?神經(jīng)刺激療法的開端可以追溯到古埃及時(shí)代，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用電魚來治療疾病。電刺激疼痛最早在公元46年由羅馬的醫(yī)生和藥物學(xué)家ScriboniusLargus描述，他稱電鰩魚的射線沖擊可以用于緩解頭痛和痛風(fēng)。多年來，倒霉的電魚也被用來治療抑郁癥、癲癇和痔瘡。???一般認(rèn)為，現(xiàn)代DBS誕生于1987年。在法國(guó)南部的城市格勒諾布爾，神經(jīng)外科醫(yī)生Benabid和神經(jīng)學(xué)家Pollak的團(tuán)隊(duì)第一次報(bào)道了對(duì)丘腦底核施加深部腦刺激后改善了帕金森病人震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直的現(xiàn)象。??但其實(shí)早在上世紀(jì)五六十年代，人體頭部立體定向框架被發(fā)明的不久以后，就開始有了早期的深部腦刺激探索。耶魯大學(xué)的西班牙神經(jīng)學(xué)家Delgado，在1963年演示了如何通過遠(yuǎn)程控制植入斗牛腦部的刺激器降低它們?cè)诟?jìng)技場(chǎng)內(nèi)的沖鋒行為。在1965年他的一次演講中，他曾指出經(jīng)過訓(xùn)練的猴子，可以在面對(duì)另一個(gè)非常沖動(dòng)的對(duì)手時(shí)通過拍擊一個(gè)按鈕引發(fā)刺激，從而降低對(duì)方的攻擊性。?70年代開始，這種通過植入腦部的刺激來減少慢性疼痛的方式開始引起法國(guó)和美國(guó)DBS最初被用于治療行為障礙和慢性疼痛。然而，DBS運(yùn)動(dòng)障礙領(lǐng)域的安全性和有效性是由Alim-LouisBenabid等人確定的。在上世紀(jì)90年代初，丘腦DBS治療震顫與丘腦毀損術(shù)相比安全許多，這一點(diǎn)已經(jīng)達(dá)到共識(shí)，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治療特發(fā)性震顫和帕金森病相關(guān)震顫獲得了FDA的批準(zhǔn)。2002年，蒼白球內(nèi)部（globuspallidusparsinterna，GPi）DBS和丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）DBS被用于治療帕金森病。多個(gè)實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)的注意，主要刺激的部位包括丘腦中傳遞感覺信息的部分和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）。也正是在這個(gè)時(shí)候，著名醫(yī)療器械公司美敦力于1975年正式成立了神經(jīng)業(yè)務(wù)部門，并同時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)DBS?商標(biāo)。2012年，全世界超過100,000名運(yùn)動(dòng)障礙患者接受美敦力DBS療法。中國(guó)神經(jīng)內(nèi)外科專家共同撰寫并發(fā)表《中國(guó)帕金森病腦深部電刺激療法專家共識(shí)》。在中國(guó)，美敦力3391DBS電極被正式批準(zhǔn)用于治療藥物難治性強(qiáng)迫癥。歐洲、澳大利亞、韓國(guó)等多國(guó)陸續(xù)批準(zhǔn)癲癇作為DBS治療的適應(yīng)癥。2013年，新英格蘭雜志報(bào)道Earlystim研究結(jié)果，在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的早期，腦起搏器+藥物治療相較于單純的藥物治療，患者能有更大的獲益。DBS設(shè)備實(shí)現(xiàn)同時(shí)刺激與記錄的功能、閉環(huán)DBS系統(tǒng)開始癲癇領(lǐng)域的臨床探索。2020年，DBS系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)無線記錄與3.0T核磁兼容的功能。??DBS發(fā)展走向2021年4月19日，首位接受浙江大學(xué)腦機(jī)接口臨床轉(zhuǎn)化研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)，具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的閉環(huán)神經(jīng)刺激器植入手術(shù)的癲癇患者，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院出院。這是一位33歲的女性患者，癲癇病史長(zhǎng)達(dá)19年，臨床診斷為藥物難治性癲癇，無法通過致癇灶切除等傳統(tǒng)外科手術(shù)方式獲益。該患者過去每個(gè)月要發(fā)病20多次，在植入閉環(huán)神經(jīng)刺激器后的一個(gè)月僅在系統(tǒng)關(guān)閉做對(duì)比研究時(shí)發(fā)作了1次。???腦深部電刺激（DBS）手術(shù)過程?DBS的住院手術(shù)過程主要是以下幾個(gè)步驟：1.術(shù)前檢查：手術(shù)前掃描核磁共振，利用核磁共振的影像數(shù)據(jù)，制作手術(shù)計(jì)劃；2.手術(shù)前準(zhǔn)備：手術(shù)前一天晚上開始禁食，做好頭部備皮及術(shù)前腸道準(zhǔn)備等；3.手術(shù)日手術(shù)前局麻下安裝頭架，掃描CT或核磁共振；4.全身麻醉下開始手術(shù)：頭部鉆孔，安裝微電極，使用微電極進(jìn)行核團(tuán)放電記錄尋找核團(tuán)位置，進(jìn)行微電極刺激記錄核團(tuán)位置（一般選用蒼白球內(nèi)側(cè)核，GPi核團(tuán)），植入電極初步縫合；5.術(shù)中CT或術(shù)中核磁共振掃描確認(rèn)電極位置準(zhǔn)確；6.胸部植入電池（脈沖發(fā)生器），并連接頭顱電極和電池之間的導(dǎo)線，確認(rèn)整個(gè)線路通暢，縫合切口，手術(shù)完畢。手術(shù)后1周拆線，手術(shù)后2周開啟脈沖發(fā)生器開關(guān)給個(gè)固定的參數(shù)進(jìn)行電刺激，這種開機(jī)給予固定的參數(shù)叫做“程控（Programming）”。很多時(shí)候有手術(shù)醫(yī)生，或者專門負(fù)責(zé)程控的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生或電生理醫(yī)生負(fù)責(zé)。??DBS治療各類疾病進(jìn)展綜述?帕金森綜合癥?(Parkinsondisease)?帕金森病（PD）是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、四肢肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩為主要癥狀。隨著我國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，目前我國(guó)有超過300萬的帕金森病患者，其發(fā)病率還在逐年增高，帕金森病已成為繼心腦血管病和腫瘤后又一威脅老年人身心健康的“第三大殺手”。帕金森病早期通常采用藥物治療，對(duì)于藥物治療有著3～5年的黃金敏感時(shí)期。但是，隨著時(shí)間推移，藥效會(huì)越來越短，還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。長(zhǎng)期以來，帕金森病就是一直困擾老年人的頑疾，人類一直尋不到有效的治療方案。隨著時(shí)代的發(fā)展和醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，腦深部電刺激技術(shù)的出現(xiàn)為帕金森病患者帶來了奇跡降臨的希望。丘腦底核STN是功能障礙與PD癥狀相關(guān)的關(guān)鍵核團(tuán)，也是過去10年來DBS最常用的目標(biāo)。蒼白球內(nèi)側(cè)核GPi也是一個(gè)共同的目標(biāo)，STN和GPi之間的選擇通常是由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中的討論所決定，并由患者的臨床情況和需求決定。盡管隨機(jī)研究表明，與GPi刺激相比，STN刺激對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀和多巴胺能藥物減少的影響可能更大，但在STN刺激后，不良的認(rèn)知和情緒影響可能更普遍。大量研究還表明，在STN上的DBS手術(shù)，即使在術(shù)后5或10年也能持續(xù)改善癥狀，盡管由于潛在的退行性疾病的無情發(fā)展可能導(dǎo)致認(rèn)知和步態(tài)下降。?在帕金森的治療中，DBS被稱為“第二次蜜月”(多巴胺能治療是第一次)。長(zhǎng)遠(yuǎn)來說，特別是步態(tài)問題，變得很重要和棘手的問題，尤其在疾病的晚期很難解決。有學(xué)者提出了以腦橋核為靶目標(biāo)的DBS手術(shù)，以改善結(jié)冰和姿勢(shì)不穩(wěn)定性，以減少其相關(guān)的跌倒的發(fā)生，但是選擇合適的患者和證明客觀益處的難度已成為該方法廣泛使用的主要障礙。帕金森患者究竟什么時(shí)候應(yīng)該考慮手術(shù)治療尚無明確界定，有證據(jù)表明丘腦底核（STN）DBS術(shù)通過降低STN的過度興奮，從而減少谷氨酸釋放所產(chǎn)生對(duì)黑質(zhì)致密部（SNc）的興奮毒性，延緩帕金森病的進(jìn)展，具有一定神經(jīng)保護(hù)作用。所以，一般認(rèn)為符合手術(shù)適應(yīng)癥的帕金森患者應(yīng)盡早接受DBS治療。帕金森病的手術(shù)治療適用于經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科或者運(yùn)動(dòng)障礙病?？漆t(yī)生在充分、有效的藥物治療后，患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙仍然影響日常的生活或工作。?運(yùn)動(dòng)障礙?(Movementdisorders)?在過去的25年中，DBS已成為治療難治性運(yùn)動(dòng)回路疾病患者(最常見的是帕金森病，肌張力障礙和原發(fā)性震頗)的治療標(biāo)準(zhǔn)。DBS在控制運(yùn)動(dòng)癥狀方面非常有效，但迄今為止DBS的使用常僅限于高收入國(guó)家，盡管許多發(fā)展中國(guó)家的使用正在上升。對(duì)2002年至2011年美國(guó)出院數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明，在此期間進(jìn)行了30,000多例DBS手術(shù)。同期，關(guān)于DBS相關(guān)的論文和著作的數(shù)量也急劇增加，1991年至2014年間出版了7,000份。在過去的5年中，DBS在帕金森治療方面的出版物數(shù)量下降，可能代表了學(xué)術(shù)上的逐漸接受，由此完善或改進(jìn)設(shè)備或程序的研究數(shù)量超過了其評(píng)估初始療效的報(bào)告總數(shù)。?肌張力障礙?(Dystonia)?用于肌張力障礙的DBS手術(shù)治療，比其在PD中的應(yīng)用落后了大約十年。幾項(xiàng)以盲法延遲發(fā)作刺激進(jìn)行的假手術(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)現(xiàn)已證明，蒼白球的DBS對(duì)廣泛性和節(jié)段性原發(fā)性(遺傳性和特發(fā)性)肌張力障礙和宮頸肌張力障礙的治療有效，并證明DBS在肌張力障礙的治療中起著重要作用。例如，如今在一些兒童期肌張力障礙中，蒼白球的DBS手術(shù)被認(rèn)為是一線治療。已確定手術(shù)年齡和肌張力障礙持續(xù)時(shí)間是最重要的預(yù)后指標(biāo)。遺傳背景也被認(rèn)為具有重要作用。例如，與DYT6肌張力障礙患者相比，DYT1肌張力障礙患者的獲益可能更好。結(jié)果，有人建議對(duì)可能接受DBS的肌張力障礙患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以鑒定最有可能從該程序中受益的患者。后腹外側(cè)GPi已成為肌張力障礙中DBS最確定的目標(biāo)。GPi刺激可顯著改善肌張力障礙的許多表現(xiàn)，且不良反應(yīng)的發(fā)生頻率較低。然而，在節(jié)段性肌張力障礙的患者(尤其是成年人)中發(fā)現(xiàn)對(duì)DBS的反應(yīng)良好的運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)問題。這種現(xiàn)象尚未被完全理解，但是它為基底神經(jīng)節(jié)的功能開辟了新的觀點(diǎn)。正在針對(duì)肌張力障礙進(jìn)行研究的DBS的其他目標(biāo)包括STN和丘腦。然而，盡管STN的DBS手術(shù)初步結(jié)果令人鼓舞，但迄今為止其臨床應(yīng)用仍然受到限制。另一個(gè)有趣的靶標(biāo)是感覺運(yùn)動(dòng)性丘腦核團(tuán)，在射頻損傷時(shí)代，它被認(rèn)為是肌張力障礙的標(biāo)準(zhǔn)靶目標(biāo)。未來研究的挑戰(zhàn)之一是確定腹側(cè)丘腦核團(tuán)中的哪個(gè)區(qū)域?qū)⑹荄BS的理想目標(biāo)-前部(即Hassler所說的Voa)，后部(vim)或中間區(qū)域(以前稱為Vop的區(qū)域))。??震顫(Tremor)?原發(fā)性震頗是DBS在1997年被FDA批準(zhǔn)使用的第一個(gè)運(yùn)動(dòng)障礙適應(yīng)癥，并且在眾多研究中證明其功效后，它已成為常規(guī)治療方法。在長(zhǎng)期隨訪中，部分患者的生活習(xí)慣，諸如構(gòu)音障礙(dysarthria)和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)(gaitataxia)之類的長(zhǎng)期不良反應(yīng)的出現(xiàn)，仍然是DBS治療原發(fā)性震顫患者的挑戰(zhàn)。刺激丘腦底核或直接瞄準(zhǔn)該區(qū)域的纖維束是否會(huì)提供更好的長(zhǎng)期改善仍不清楚。盡管DBS是安全有效的，但也經(jīng)常考慮使用諸如射頻消融(radiofrequencyablation)，放射外科以及越來越多的磁共振引導(dǎo)聚焦超聲等病灶療法。丘腦DBS也已用于其他類型的震顫，包括多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)，對(duì)此，一項(xiàng)隨機(jī)盲法試驗(yàn)驗(yàn)證了其巨大的臨床益處。??阿爾茨海默氏病(AlzheimerDiesease)?阿爾茨海默氏病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力和認(rèn)知功能的逐漸下降。盡管在過去的三十年中，我們?cè)诮M織學(xué)，遺傳學(xué)和放射學(xué)上對(duì)AD的病理學(xué)標(biāo)志的理解取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但是在治療上幾乎沒有取得進(jìn)展。當(dāng)前的治療策略旨在提高乙酷膽堿的利用率，逆轉(zhuǎn)已知的生化和代謝紊亂或清除或防止淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積。DBS影響關(guān)鍵邊緣回路傳導(dǎo)活動(dòng)中的能力推動(dòng)了其在AD中的研究。最初的研究報(bào)告說，對(duì)海馬外流途徑(hippocampaloutflowpathway)的刺激導(dǎo)致一些患者代謝不良和認(rèn)知能力下降。已經(jīng)提出了幾種針對(duì)AD的DBS靶目標(biāo)，包括穹隆前部?jī)?nèi)喚皮層和Meynert基底核(NBM)的區(qū)域。迄今為止，大多數(shù)報(bào)告都是前瞻性的，并且已經(jīng)表明，記憶傳導(dǎo)通路中的DBS可能會(huì)導(dǎo)致生理性的、全網(wǎng)絡(luò)范圍的代謝作用，并影響記憶功能的某些方面。一項(xiàng)針對(duì)輕度AD的穹隆DBS的隨機(jī)雙盲II期研究中，在12個(gè)月的主要認(rèn)知結(jié)局指標(biāo)中，并未發(fā)現(xiàn)主動(dòng)刺激與假刺激之間的顯著差異。這項(xiàng)研究確實(shí)顯示了患者年齡和治療結(jié)果之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相互作用，超過65歲的患者在術(shù)后12個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出記憶力和腦代謝改善的趨勢(shì)。因此術(shù)前確定哪些AD患者可能是對(duì)DBS敏感的，哪些患者不宜積極DBS手術(shù)。確實(shí)，影響結(jié)果的因素是DBS臨床應(yīng)用固有的挑戰(zhàn)，這些因素包括神經(jīng)解剖學(xué)基質(zhì)，手術(shù)技術(shù)、導(dǎo)線放置、目標(biāo)人群和結(jié)果測(cè)量的選擇。??精神性疾病(Psychiatricdisorder)?在過去的二十年中，我們?cè)谧畛Ｒ姷纳窠?jīng)系統(tǒng)和精神疾病的病理基礎(chǔ)方面有了飛速發(fā)展為了治療難治性精神病癥狀，已經(jīng)進(jìn)行了一些前瞻性試驗(yàn)來確定離散解剖靶目標(biāo)處的局灶性破壞是否會(huì)影響整個(gè)電路和整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的變化。精神病是高度異質(zhì)的狀況，會(huì)影響多個(gè)重疊傳導(dǎo)通路。這些情況很少(如果有的話)的生物標(biāo)志物來指導(dǎo)治療或結(jié)果，缺乏關(guān)于最佳測(cè)量結(jié)果的共識(shí)。所有這些因素阻礙了嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)的發(fā)展。此外，手術(shù)試驗(yàn)的執(zhí)行受到招募方面的重大挑戰(zhàn)的阻礙。?重度抑郁癥(Maiordepressivedisorder)?重度抑郁是一種常見且具有挑戰(zhàn)性的疾病，可能會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，日常功能以及最終預(yù)期壽命。目前正在研究DBS的幾種大腦靶點(diǎn)，以治療抑郁癥，包括與舌下扣帶皮層(SCC)中的Brodmann區(qū)域25相鄰的白質(zhì)，內(nèi)囊前肢(ALIC)，腹側(cè)尾狀核(ventralcaudate)，外側(cè)核(lateralhabenula)和前腦內(nèi)側(cè)束(sIMFB)的上外側(cè)分支。迄今為止，沒有一個(gè)令人信服的事實(shí)證明這些目標(biāo)比其他目標(biāo)更有效且有一些研究人員建議所有這些領(lǐng)域都代表同一情感調(diào)節(jié)回路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。在所有這些領(lǐng)域中，迄今為止，SCC的為靶目標(biāo)患者數(shù)量最多。但是，在抑郁癥中的兩項(xiàng)針對(duì)在SCC或ALIC靶點(diǎn)的DBS手術(shù)的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均未成功。?雙向情感障礙?(BipolarDisorder)?患有雙向情感障礙的患者會(huì)在不同的時(shí)間出現(xiàn)極端強(qiáng)烈的情緒狀態(tài)，這些疾病的發(fā)生頻率不及嚴(yán)重抑郁癥低，但會(huì)使人衰弱，并增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。很少有患者被納入重度抑郁癥的DBS研究中，但是沒有證據(jù)表明DBS在雙相抑郁癥中的療效不及在單相抑郁癥中。DBS到SCC，伏隔核和SIMFB似乎與雙相情感障礙的治療效果相關(guān)，但尚未完成隨機(jī)，假對(duì)照試驗(yàn)。?強(qiáng)迫癥?(obsessive-compulsivedisorder)?強(qiáng)迫癥?(OCD)是一種破壞性的精神疾病，其特征是嚴(yán)重的性欲減退性強(qiáng)迫癥和焦慮癥。盡管可以使用對(duì)許多患者有效的心理藥物和心理治療策略，但多達(dá)三分之一的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)一致的治療無反應(yīng)。在1999年，有人提議采用ALIC刺激術(shù)替代不可逆囊切開術(shù)(Capsulotomy)來治療強(qiáng)迫癥，這是DBS最早的精神適應(yīng)癥之一。早期結(jié)果導(dǎo)致靶標(biāo)重新定義為ALIC腹側(cè)區(qū)域(腹膜和腹側(cè)紋狀體)和/或伏隔核。在過去的幾年中，有學(xué)者將靶點(diǎn)向后移動(dòng)，以終末皮層的核團(tuán)為目標(biāo)。與抑郁癥一樣，已經(jīng)提出了多種治療DBS的強(qiáng)迫癥的靶標(biāo)，目前大多數(shù)處于研究階段。在北美、歐洲和其他地方，有關(guān)這些應(yīng)用的研究正在進(jìn)行中。?總結(jié)與展望?DBS的風(fēng)險(xiǎn)與局限性?硬件感染是DBS最常見的并發(fā)癥。常見的并發(fā)癥包括移位、斷裂和感染。鑒于長(zhǎng)期植入的性質(zhì)，腦中的電極對(duì)組織有損傷的風(fēng)險(xiǎn)。但是，在FDA批準(zhǔn)前后，長(zhǎng)達(dá)70個(gè)月的研究中，未發(fā)現(xiàn)組織損傷。?未來趨勢(shì)?1.電極改進(jìn)?目前常用的DBS電極已經(jīng)是高度標(biāo)準(zhǔn)化的?？s小電極尺寸是實(shí)現(xiàn)刺激的特異性和精密度的持久目標(biāo)。由于較高的外加電壓或電流可導(dǎo)致組織發(fā)熱，DBS電極附近溫度是一個(gè)重要的考慮因素。一種管理溫度的方法是納入熱導(dǎo)電絕緣材料，如碳和以電極為發(fā)熱體的氧化鋁陶瓷接收器。?2.脈沖交叉?脈沖交叉是應(yīng)用兩種不同波形（例如，不同的波形、頻率、振幅和脈沖寬度），治療兩種不同的情況或癥狀。?3.自適應(yīng)閉環(huán)DBS系統(tǒng)?DBS的一個(gè)持續(xù)發(fā)展的方向是全閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)的建立，快速響應(yīng)神經(jīng)變化的系統(tǒng)活動(dòng)。一個(gè)當(dāng)前的例子是癲癇放電的閉環(huán)檢測(cè)，觸發(fā)性阻止信號(hào)向癲癇的病灶傳遞。?4.光遺傳學(xué)?DBS的基本機(jī)制在光遺傳學(xué)上有所研究。光遺傳學(xué)可用于繪制DBS對(duì)神經(jīng)通路的影響圖譜，如刺激或抑制不同靶點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)丘腦神經(jīng)元區(qū)域。??DBS有著深遠(yuǎn)的意義，不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病如PD的治療，也推動(dòng)對(duì)參與的神經(jīng)元群和通路的研究。作為神經(jīng)刺激最成功的例子，DBS將應(yīng)用于更多的適應(yīng)癥的治療，也將進(jìn)一步應(yīng)用于神經(jīng)回路的研究。2024年07月28日
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劉亞麗主治醫(yī)師 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病的藥物治療都有弊端，起效時(shí)間、有效時(shí)間都會(huì)跟著病程進(jìn)而失效，一般在早期需規(guī)范用藥，才能盡可能的延長(zhǎng)藥物治療的有效期，切不可為了能達(dá)到最佳治療效果自行加藥，不同的患者病情有差異，用藥需考慮藥物自身特性，另外服用方法、食物、個(gè)體差異、其他藥物等也要考慮。常見帕金森病的治療藥物都是怎么吃的？1、美多芭（多巴絲肼片）每天不超過四片，用藥的劑量從小劑量開始，根據(jù)服藥后的癥狀改善情況再調(diào)整。一般需服藥數(shù)天或數(shù)周才見療效，服藥時(shí)需要與蛋白質(zhì)隔開，術(shù)前一小時(shí)或術(shù)后一個(gè)半小時(shí)再吃藥。弊端：服藥數(shù)年后，可能會(huì)出現(xiàn)“開/關(guān)”現(xiàn)象、異動(dòng)癥。2、息寧（卡左雙多巴緩釋片）最好控制在4片以內(nèi)，由于是緩釋片，藥效更平穩(wěn)，4-6小時(shí)藥效最佳。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。3、泰舒達(dá)（吡貝地爾緩釋片）服用后約1小時(shí)達(dá)到最佳效果，首次服藥后應(yīng)臥床休息，以免頭暈。服藥期間可能會(huì)有嗜睡現(xiàn)象，請(qǐng)不要開車或操作機(jī)械。有輕微興奮，盡量在上午服用，晚上服用常影響睡眠。4、森福羅（鹽酸普拉克索片0.25mg）服用后1-3小時(shí)達(dá)到最佳效果，食物會(huì)影響起效速度。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。5、珂丹（恩他卡朋片）抑制左旋多巴和多巴胺的分解、增加腦內(nèi)多巴胺的含量?必須與左旋多巴制劑同時(shí)使用，服用后約1小時(shí)達(dá)到最佳效果，不同人差異較大。會(huì)出現(xiàn)腹瀉，頭疼，轉(zhuǎn)氨酶升高，所以有肝損害的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。6、咪多吡（鹽酸司來吉蘭片）理論上服用后半小時(shí)達(dá)到最佳效果，但主觀感受主要取決于其他藥物，會(huì)引起失眠。7、金剛烷胺片服用后約2-4小時(shí)達(dá)到最佳效果。嚴(yán)重的胃潰瘍、肝病、腎功能不全等患者慎用。盡量在黃昏前服用，避免失眠。8、鹽酸苯海索片服用后約1-2小時(shí)達(dá)到最佳效果。如果引起胃部不適，請(qǐng)與食物一起服用。如果服藥后過度口干，最好在飯前服用。飯后服用可通過大量飲水緩解口干。服藥前，可先喝一口水濕潤(rùn)咽喉部，避免藥物粘到口腔或食管壁上。還需注意的是，患者服藥后家屬要細(xì)心觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，同時(shí)要引導(dǎo)患者主動(dòng)訴說身體不適。嚴(yán)重者要去醫(yī)院求醫(yī)，及時(shí)調(diào)整給藥方案。如果患者伴有吞咽困難，一定要注意避免嗆咳、誤吸。2024年07月25日98
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 總體而言美多芭的近期不良反應(yīng)是比較少的，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)需要長(zhǎng)期預(yù)防。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，美多芭的潛在風(fēng)險(xiǎn)與劑量密切相關(guān)。國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)如果每日服用左旋多巴劑量超過400毫克（相當(dāng)于美多芭2片），長(zhǎng)期服用后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。由于體重、體型和代謝的差異，中國(guó)帕金森病服用美多巴的劑量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該低于上述水平。天壇醫(yī)院馮濤團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)帕友如果想減少或延遲運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥，應(yīng)將每日服用的左旋多巴劑量分別控制在300毫克（美多芭大約1.5片）和400毫克以下，這兩個(gè)劑量水平可被視為預(yù)防運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥的美多巴“安全劑量”水平。美多芭可能降低血壓是容易被忽略的問題。帕金森病的病變影響到心血管調(diào)節(jié)神經(jīng)，導(dǎo)致帕友有低血壓傾向，特別是在長(zhǎng)期站立、行走后出現(xiàn)直立性低血壓，可引起頭暈、反應(yīng)遲鈍、暈厥等。服用美多芭可加劇上述問題。對(duì)老年帕友或者中晚期帕友，尤其要密切監(jiān)測(cè)服用美多芭后各個(gè)體位（平躺后測(cè)血壓、坐位測(cè)血壓、站立后測(cè)血壓）的血壓變化。美多芭劑量越大，低血壓的風(fēng)險(xiǎn)越高，因此帕友平時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化，確定低于哪個(gè)劑量的美多芭后可避免或減少直立性低血壓，從而知道適合于自己的、對(duì)應(yīng)于血壓的“安全劑量”。整體而言，正確服用美多芭是比較安全的。適度控制每日美多芭劑量有助于預(yù)防運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥。因此帕金森?？漆t(yī)師和帕友們都應(yīng)該關(guān)注美多芭的“安全劑量”。2024年07月25日348
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)外科 在帕金森病治療中，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間服藥是取得良好療效的前提。相比于藥物的種類、劑量和組合，服藥時(shí)間對(duì)療效的重要性常常被帕友們忽略。服藥時(shí)間不對(duì)，療效將打折扣。對(duì)于帕金森病患者來說，美多芭可能是他們?cè)偈煜げ贿^的藥物了。但是，美多芭的服藥時(shí)間是有講究的，這你知道嗎？其有何依據(jù)？·美多芭的用藥時(shí)間是固定的，一般是飯前1小時(shí)或飯后1.5小時(shí)服用。研究表明，左旋多巴會(huì)和中性氨基酸產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，尤其是在腸道吸收和血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)。當(dāng)進(jìn)食含高蛋白質(zhì)的食物后,會(huì)提高血漿中的中性氨基酸的濃度，干擾左旋多巴入腦的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低了左旋多巴療效。因此，美多芭的服用大有講究?！こ擞盟帟r(shí)間要與進(jìn)食相間隔外，還要與注意服用美多芭的間隔時(shí)間：早期患者服用美多芭后療效一般能維持4-6小時(shí)或以上，但隨著病情進(jìn)展，療效的維持時(shí)間縮短，每次服藥后療效維持低于4小時(shí)甚至更低。如果服藥間隔大于每次服藥后療效維持時(shí)間，將會(huì)人為地加重病情，導(dǎo)致劑末現(xiàn)象加劇。因此服用美多芭的間隔，應(yīng)是在前一次服藥療效即將消退前大約半小時(shí)即服用下一次的美多芭。這樣療效有望保持連續(xù)。但是，對(duì)于病情嚴(yán)重，藥效維持時(shí)間短的患者，不能單純的縮短間隔時(shí)間，而是要在醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)合用藥或者聯(lián)合手術(shù)干預(yù)，以避免美多芭藥量過大引起的不良反應(yīng)?？傊蓝喟攀侵委熍两鹕〉闹匾幬?，但正確的服藥方式至關(guān)重要?；颊吆图覍僖欢ㄒ浞至私饷蓝喟诺睦?，遵循醫(yī)生的指導(dǎo)，采用正確的服藥方式，才能讓藥效發(fā)揮到最大，更好地控制病情，提高生活質(zhì)量。2024年07月15日193
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 1術(shù)前評(píng)測(cè)和定位技術(shù)DBS術(shù)前評(píng)估及患者篩選1.可穿戴設(shè)備用于客觀化DBS篩查利用可穿戴設(shè)備對(duì)帕金森?。≒D）癥狀如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等進(jìn)行連續(xù)、動(dòng)態(tài)、客觀地記錄，以便于對(duì)患者進(jìn)行DBS術(shù)前篩查，把握最佳治療時(shí)間窗（大數(shù)據(jù)搜集——機(jī)器學(xué)習(xí)——篩選程序——決策DBS手術(shù)）。2.?定量腦電圖用于篩選患者及預(yù)測(cè)療效非多巴胺能癥狀較重的患者，其EEG中慢波功率（δ和θ波）更高，認(rèn)知和精神癥狀嚴(yán)重程度與頻譜功率比（δ+θ）/（α1+α2+β）顯著正相關(guān)，患者非多巴胺能癥狀越重，α2頻帶的功能連接性越差。3.肌電圖用于評(píng)估和預(yù)測(cè)DBS療效肌電圖測(cè)量的峰值肌間一致性（Intermuscularcoherence），其強(qiáng)度與肌張力障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，是GPI-DBS治療肌張力障礙療效的候選非侵入性生物標(biāo)志物，有助于預(yù)測(cè)DBS對(duì)肌張力障礙的療效。4.多模態(tài)捕捉設(shè)備用于評(píng)價(jià)PD凍結(jié)步態(tài)（FOG）情況本中心通過對(duì)進(jìn)行DBS手術(shù)的PD患者植入皮層電極，同步記錄皮層-基底節(jié)局部場(chǎng)電位（LFP）信號(hào)，發(fā)現(xiàn)皮層-基底節(jié)間的相位-振幅耦合（PAC）是反應(yīng)FOG嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，并可以被DBS修正?；诖?，我們進(jìn)一步提出了全新的“緩沖模型”。該模型提出，DBS一方面可以通過降低基線帶寬，另一方面提高負(fù)荷閾值，從而減少FOG的發(fā)生，是首個(gè)闡述DBS治療FOG的系統(tǒng)性模型。DBS核團(tuán)定位技術(shù)1.臨床常見的DBS植入靶點(diǎn)根據(jù)MRI影像和術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)，通過立體定向方法精準(zhǔn)植入DBS電極，術(shù)后根據(jù)測(cè)試選擇最佳觸電，脈沖發(fā)生器產(chǎn)生適宜的刺激強(qiáng)度、脈寬和頻率，通過電刺激調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。2.DBS手術(shù)定位技術(shù)（以STN為例）得益于MRI影像和術(shù)中電生理記錄技術(shù)的進(jìn)步，兩者結(jié)合是目前STN定位的常用、經(jīng)典手段。3.DBS術(shù)前定位序列選擇STN是可視化核團(tuán)，術(shù)前準(zhǔn)確定位核團(tuán)有助于準(zhǔn)確植入電極，根據(jù)Hans等人從評(píng)分者間信度、圖像對(duì)比噪聲比和信噪比為標(biāo)準(zhǔn)比較不同磁共振序列的性能，其中T2-FLASH2D序列最優(yōu)。4.DBS術(shù)前定位新技術(shù)定量磁化率譜技術(shù)（QSM）和7T磁共振是近年來發(fā)展迅速的磁共振定位技術(shù)，可以更清晰地看到核團(tuán)及其輪廓。5.基于纖維束（DTI）治療原發(fā)性震顫（ET）的核團(tuán)定位技術(shù)DBS治療ET的核團(tuán)選擇，除了經(jīng)典的Vim核團(tuán)以外，還包含PSA/cZI、DRTt等全新定位模式。對(duì)于藥物難治性震顫，Vim-DBS可有效改善PD的震顫癥狀，并且療效長(zhǎng)期穩(wěn)定。6.基于靜息態(tài)功能磁共振的核團(tuán)選擇在2021年發(fā)表于AnnualsofNeurology的一篇文章中，通過比較STN和GPi所涉及功能網(wǎng)絡(luò)的變化，首次提出不同靶點(diǎn)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的異同點(diǎn)。其指出STN核團(tuán)可以調(diào)控更廣闊的腦網(wǎng)絡(luò)范圍。2術(shù)中植入和監(jiān)測(cè)技術(shù)術(shù)中輔助植入技術(shù)與設(shè)備1.術(shù)中電生理定位：NeuroOmega&HaGuideHaGuide主要特點(diǎn)為定位刺激位點(diǎn)、簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)記錄和實(shí)時(shí)分析、準(zhǔn)確顯示術(shù)中腦內(nèi)電極的位置、分辨STN及亞結(jié)構(gòu)的邊界。?2.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：改善運(yùn)動(dòng)癥狀術(shù)中LFP輔助定位STN核團(tuán)，并根據(jù)β震蕩繪制STN刺激地形圖，β活動(dòng)強(qiáng)的位置可能是最佳植入點(diǎn)。?3.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：情緒相關(guān)刺激位點(diǎn)STN的腹內(nèi)測(cè)區(qū)存在升高的θ-α慢波信號(hào)，該區(qū)域的刺激可能與患者術(shù)后出現(xiàn)情緒癥狀如沖動(dòng)控制障礙（ICDs）有關(guān)。?4.LFP與單神經(jīng)元放電活動(dòng)（SUA）引導(dǎo)的比較：LFP進(jìn)行術(shù)中定位可能優(yōu)于SUA在20個(gè)半球中的16個(gè)半球中，LFP與SUA信號(hào)一致，而在不一致且依據(jù)LFP定位的3個(gè)患者中，3月療效高于平均。?5.方向性電極在PD中的運(yùn)用傳統(tǒng)的DBS電極觸點(diǎn)為環(huán)形電極觸點(diǎn)，對(duì)電極周圍的環(huán)形區(qū)域進(jìn)行刺激，方向性電極通過將環(huán)狀電極分割為分段電極，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同方向進(jìn)行刺激的目的。（1）提高治療窗：借助LFP中的β頻段能量選擇最優(yōu)的觸電方向，β能量最高的觸點(diǎn)通?？梢詭碜顑?yōu)的治療效率及最大的治療窗。（2）精準(zhǔn)化治療：進(jìn)一步將low/highbeta進(jìn)行細(xì)化，指出丘腦底核STN背前側(cè)的lowbeta活動(dòng)與僵直遲緩相關(guān)，背內(nèi)測(cè)的lowbeta活動(dòng)則與中軸癥狀相關(guān)。?6.機(jī)器人輔助DBS電極植入機(jī)器人輔助DBS電極植入經(jīng)過一代代更迭升級(jí)具有諸多優(yōu)勢(shì)，如精度高、耗時(shí)短、更安全、設(shè)備一體化等。?7.其他術(shù)中定位技術(shù)：術(shù)中MRI（iMRI）iMRI可以確定電極深入核團(tuán)的位置，作出即時(shí)校正，節(jié)省時(shí)間，避免二次手術(shù)。?8.術(shù)中定位輔助技術(shù)：術(shù)中可穿戴設(shè)備如在患者腕部放置加速器，形成閉環(huán)刺激。3術(shù)后電極重建與調(diào)控技術(shù)DBS術(shù)后精細(xì)化程控1.術(shù)后電極重建是程控的基礎(chǔ)激活組織體積（VTA）概念的提出為推斷調(diào)控參數(shù)與刺激范圍發(fā)關(guān)系變得有據(jù)可循，同時(shí)為指導(dǎo)將來多觸點(diǎn)、方向可控電極的程控提供理論依據(jù)。術(shù)后電極位置重建有助于指導(dǎo)程控觸點(diǎn)的選擇，提高程控效率和質(zhì)量。?2.基于結(jié)構(gòu)連接的STN亞區(qū)分割應(yīng)用概率纖維束追蹤算法計(jì)算STN各像素與邊緣皮層、聯(lián)絡(luò)皮層、運(yùn)動(dòng)皮層的連接強(qiáng)度，將STN分割為感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)；術(shù)后電極位置與分割影像融合顯示最佳刺激觸點(diǎn)均在感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)范圍以內(nèi)，提示結(jié)構(gòu)連接影像具有輔助STN靶點(diǎn)定位的價(jià)值。3.低頻與變頻電刺激治療FOGSTN高頻刺激（130Hz）隨著刺激電壓的升高，F(xiàn)OG有加重傾向；低頻刺激（60Hz）隨著電壓升高或達(dá)到與高頻刺激等電量輸出時(shí)，F(xiàn)OG改善效果更好（STN短時(shí)刺激對(duì)比研究，n=13），但由于低頻刺激對(duì)震顫、僵直等癥狀改善不佳，變頻刺激能同時(shí)改善步態(tài)和震顫僵直，可能是將來的趨勢(shì)。4.遠(yuǎn)程程控實(shí)現(xiàn)患者家中看診患者植入DBS后為了能取得最佳的程控效果，還需要往返醫(yī)院與醫(yī)生進(jìn)行面對(duì)面的程控參數(shù)的調(diào)整；對(duì)于行動(dòng)不便的PD患者是很大的一個(gè)障礙，長(zhǎng)途往返風(fēng)險(xiǎn)高，來院候診時(shí)間長(zhǎng)，路上花費(fèi)高昂，遠(yuǎn)程程控技術(shù)能夠很好地解決這一問題。5.越發(fā)精細(xì)的電極觸點(diǎn)——μDBSμDBS形成任何形狀、任何方向的電場(chǎng)，且不同于既往刺激核團(tuán)，μDBS可針對(duì)神經(jīng)纖維束刺激。6.根據(jù)局部場(chǎng)電位-biomarher實(shí)現(xiàn)閉環(huán)程控由于精細(xì)化電極的出現(xiàn)，DBS患者的術(shù)后程控將變得更加費(fèi)時(shí)、費(fèi)力。根據(jù)LFP-β活動(dòng)自動(dòng)選擇最優(yōu)觸點(diǎn)，并根據(jù)VTA評(píng)估刺激范圍，有望實(shí)現(xiàn)閉環(huán)程控。DBS未來的方向——閉環(huán)DBS1.閉環(huán)DBS在PD中的運(yùn)用aDBS系統(tǒng)記錄并分析一個(gè)或多個(gè)能放映患者臨床狀態(tài)的biomarker，并確定刺激參數(shù)是否需要調(diào)整，其被認(rèn)為是更有效的、刺激相關(guān)不良反應(yīng)更少的、更節(jié)能的。2.閉環(huán)DBS的優(yōu)勢(shì)更個(gè)體化；更適應(yīng)患者生理狀態(tài)；療效保證的前提下，刺激相關(guān)不良反應(yīng)（言語(yǔ)障礙）更少；“全局”記錄運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀；延長(zhǎng)電池壽命。3.閉環(huán)DBS的現(xiàn)狀目前，閉環(huán)設(shè)備在癲癇的治療中運(yùn)用最為成熟?；谄又掳B灶放電的反應(yīng)性神經(jīng)刺激（RNS），以及基于心率變化的反應(yīng)性VNS（AspireSR）分別在2013年和2015年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，開始在臨床中應(yīng)用。4.PD-aDBS相關(guān)臨床研究2013—2019年發(fā)表的8篇aDBS臨床研究文章顯示：aDBS在PD中的療效不劣于或優(yōu)于cDBS，且不良反應(yīng)更少，并節(jié)省電池消耗。我們?cè)陂]環(huán)DBS方向的研究工作1.閉環(huán)DBS的信號(hào)來源：可穿戴設(shè)備及肌電圖、深部核團(tuán)神經(jīng)局部場(chǎng)電位（LFP）、皮層電信號(hào)（ECoG）。2.?STN高低頻刺激對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)皮層放電及運(yùn)動(dòng)功能的影響：在刺激STN的同時(shí)記錄皮層ECoG信號(hào)，結(jié)果顯示在靜息狀態(tài)下，高頻較低頻刺激能更好地抑制皮層beta能量；而在行走狀態(tài)下低頻較高頻刺激能更好地抑制皮層beta能量。3.帕金森、舞蹈病患者的情緒、記憶、睡眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀的LFP研究：通過設(shè)計(jì)任務(wù)范式、及使用多導(dǎo)睡眠檢測(cè)設(shè)備，從頭皮腦電（EEG）、皮層電極（ECoG）和深部電極（LFP）多位點(diǎn)分析患者在睡眠、情緒變化及認(rèn)知過程中的LFP變化。4.國(guó)產(chǎn)可感知腦深部電刺激系統(tǒng)：既往的DBS設(shè)備只能在術(shù)后短期（外掛期）記錄患者的深部腦電信息；而借助可感知腦深部電刺激系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)無線傳播腦電信號(hào)，術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年仍能采集高質(zhì)量腦電信號(hào)。展望：大數(shù)據(jù)與多中心合作的臨床研究?我國(guó)患者群龐大，DBS植入中心眾多，多中心研究是未來的發(fā)展趨勢(shì)和必然，無論是流行病學(xué)調(diào)查還是大樣本前瞻性臨床研究都是未來合作發(fā)展的方向。未來DBS將進(jìn)入數(shù)字化、精準(zhǔn)化、個(gè)體化的時(shí)代。2024年07月13日159
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 呃，設(shè)備上面參數(shù)，呃是呃是是不是有上限，設(shè)備的參數(shù)的話，上限的話都是醫(yī)生給你設(shè)定的啊，醫(yī)生給你設(shè)定你這個(gè)上限是多少是多少，但是我們就是建議大家的話，要在家里調(diào)的話，微調(diào)不要大范圍的調(diào)，好吧，不要大范圍調(diào)微調(diào)那調(diào)上去好，那你就往上調(diào)，調(diào)上去不好，那你還是用鋁類的參數(shù)啊，鋁類的脈寬，我講鋁類的電壓剛才前面講過，達(dá)到最好效果的前提下，最低的電壓最低邁寬，你假如說現(xiàn)在2.5電壓，你調(diào)到2.7伏，哎明顯好轉(zhuǎn)了，你就2.7伏，你調(diào)上去還是跟流量2.51樣的話，那你開始用。 2.5伏。2024年06月23日11
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 引用本文陳先文,王剛,陳生弟.帕金森病藥物治療研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2024,49(05):542-547.DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003498.運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的治療帕金森病藥物治療研究進(jìn)展陳先文1，王剛2，陳生弟21安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥230022；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200025摘要目前帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）藥物治療依然是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，長(zhǎng)期用藥帶來的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及神經(jīng)精神癥狀、平衡步態(tài)障礙等問題限制了很多中晚期患者的治療效果。近年來PD藥物治療領(lǐng)域也取得一些進(jìn)展。在癥狀治療方面，一批左旋多巴制劑新劑型和多巴胺受體激動(dòng)劑新劑型，新型單胺氧化酶-B和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，多種非多巴胺能藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床或即將進(jìn)入臨床。目前雖然尚無疾病修飾治療藥物在臨床使用，但一批針對(duì)不同PD發(fā)病機(jī)制靶點(diǎn)疾病修飾治療藥物正在開展早期臨床試驗(yàn)研究，有些藥物顯示較好的應(yīng)用前景。一些已在臨床使用的藥物被再開發(fā)用于PD治療。本文對(duì)該領(lǐng)域新進(jìn)展做一綜述。關(guān)鍵詞帕金森??；藥物治療；進(jìn)展帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）目前依靠藥物、有創(chuàng)及無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控、康復(fù)、護(hù)理等多學(xué)科綜合治療，其中藥物治療依然是最主要的治療手段。根據(jù)治療機(jī)制和目的，藥物治療可分為癥狀治療和疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）?，F(xiàn)有抗PD藥物仍然以多巴胺替代治療為主，治療藥物包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、B型單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidasetypeBinhibitors，MAOB-I）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-Omethytransferaseinhibitor，COMT-I）等。多巴胺能藥物主要局限是長(zhǎng)期使用出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，對(duì)中晚期患者的吞咽障礙、姿勢(shì)平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等中軸癥狀療效不佳。此外，對(duì)認(rèn)知功能減退及神經(jīng)精神癥狀等非運(yùn)動(dòng)癥狀，目前也缺乏有效治療藥物。針對(duì)這些不足，近年來一批新型藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床上市或正在研發(fā)中[1-4]，包括部分疾病修飾治療的藥物[2-4]。本文擬就PD藥物治療領(lǐng)域最新進(jìn)展做一綜述。1多巴胺能癥狀治療藥物1.1 左旋多巴新劑型卡左雙多巴吸入劑（CVT-301）用于快速改善“關(guān)期”癥狀，吸入后（84mg）大約10min起效，30min癥狀較吸入前明顯改善，不良反應(yīng)少[5]，2018年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時(shí)補(bǔ)救用藥，歐洲2021年批準(zhǔn)上市?？ㄗ箅p多巴控釋膠囊（IPX066）含不同吸收速度的速釋顆粒和緩釋顆粒，目的是穩(wěn)定左旋多巴血濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，以克服左旋多巴半衰期較短的缺陷。與常規(guī)即釋劑型卡左雙多巴比較，IPX066使PD患者關(guān)期時(shí)間明顯縮短，在美國(guó)已批準(zhǔn)上市。?長(zhǎng)效左旋多巴制劑除已在國(guó)外上市的用于十二指腸持續(xù)灌注治療的左旋多巴腸凝膠外，還有卡左雙多巴+恩托卡朋腸凝膠正在臨床研究中[6]，其目的是對(duì)癥狀波動(dòng)有更好的改善作用。可皮下灌注給藥的左旋多巴注射劑型（ND0612）主要用于改善癥狀波動(dòng)，Ⅱ期臨床研究顯示ND0612持續(xù)皮下灌注給藥時(shí)左旋多巴血濃度較穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)是注射局部反應(yīng)，其對(duì)癥狀波動(dòng)作用Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[7]。正在開發(fā)中的左旋多巴劑型有一種特殊工藝制成的卡左雙多巴膠囊（accordionPill，AP-CD/LD）[8]，由不同溶解釋放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆蓋在多聚化合物薄膜上，薄膜折疊置于膠囊中，口服后膠囊在胃中溶解，薄膜展開，在胃中停留最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)12h，藥物吸收更穩(wěn)定，作用更持久，薄膜在腸道可降解。Ⅱ期臨床研究顯示AccordionPill增加“開期”時(shí)間，減少“關(guān)期”時(shí)間，未加重異動(dòng)癥[9]，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。正在研發(fā)階段的其他左旋多巴劑型還有IPX203、DM-1992（DepoMed）[1-3]，開發(fā)思路都是將不同吸收速度的卡左雙多巴混合在膠囊或特殊工藝片劑中，以克服左旋多巴吸收代謝缺陷，提供穩(wěn)定的多巴胺能刺激。1.2 新型多巴胺受體激動(dòng)劑/拮抗劑及新劑型他伐帕敦（Tavapadon，PF-06649751）是一種選擇性多巴胺D1/D5受體激動(dòng)劑，Ⅱ期臨床研究顯示其對(duì)早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀有改善作用[10]，Ⅲ期臨床研究[臨床試驗(yàn)編號(hào)（NationalClinicalTrailIdentifierNumber，NCT）04223193]正在測(cè)試其對(duì)癥狀波動(dòng)的改善作用。近期不良反應(yīng)與現(xiàn)有多巴受體激動(dòng)劑類似，長(zhǎng)期不良反應(yīng)有待觀察，從理論上推測(cè)低血壓和沖動(dòng)控制障礙等不良反應(yīng)可能會(huì)少一些。多巴受體激動(dòng)劑透皮貼劑用藥方便，作用時(shí)間長(zhǎng)，避免口服劑型吸收后第一關(guān)卡效應(yīng)，除已上市的羅替戈汀貼劑外，羅匹尼羅透皮貼劑在Ⅲ期臨床研究中顯示療效不劣于羅匹尼羅緩釋片[11]，2019年日本已批準(zhǔn)上市。羅替戈汀緩釋微球（LY03003）是國(guó)內(nèi)研發(fā)的注射劑型，由羅替戈汀和一種可降解聚合物聚己內(nèi)酰胺（polyoxazolines）組成，每周注射1次，藥物可持續(xù)作用，1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT04571164）正在測(cè)試其對(duì)早期未用藥PD患者的療效。阿撲嗎啡除皮下持續(xù)灌注劑型外，還有一種薄膜劑型（APL-130277）[12]，可舌下含服，美國(guó)FDA已在2020年批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時(shí)補(bǔ)救用藥。1項(xiàng)Ⅱb期臨床研究（NCT04435431）正在評(píng)估一種新型多巴胺D3受體拮抗劑美索培坦（mesdopetam）對(duì)PD患者異動(dòng)癥的安全性和療效，此前的臨床前研究顯示美索培坦可改善異動(dòng)癥而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀。1.3 新型MAO-B抑制劑和COMT抑制劑沙芬酰胺（safinamide）是一種可逆性MAO-B抑制劑，還能通過調(diào)節(jié)鈉、鈣離子通道通透性抑制谷氨酸釋放，是一種多靶點(diǎn)PD輔助治療藥物，與左旋多巴制劑聯(lián)用改善PD癥狀波動(dòng)[13]，國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)待上市。第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭和第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭雖然可單藥用于早期PD患者，但療效個(gè)體差異較大，多數(shù)患者療效不足需要添加其他多巴胺能藥物，目前正在開發(fā)一種普拉克索/雷沙吉蘭復(fù)方制劑（P2B001），2種藥物的劑量較單獨(dú)使用劑量低（普拉克索0.3mg或0.6mg，雷沙吉蘭0.75mg），希望能用于早期PD一線治療并減少不良反應(yīng)，初步臨床研究顯示P2BOO1對(duì)改善運(yùn)動(dòng)癥狀和提高生活質(zhì)量有效[14]，大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT03329508）還在進(jìn)行中。傳統(tǒng)抗癲癇藥唑尼沙胺（zonisamide）被認(rèn)為是一種多靶點(diǎn)藥物，可能有抑制MAO-B、調(diào)節(jié)多巴胺代謝及阻滯鈣通道等效應(yīng)，日本的一些臨床研究認(rèn)為唑尼沙胺對(duì)減少“關(guān)期”時(shí)間有效，已在日本被批準(zhǔn)作為左旋多巴添加治療用于改善PD癥狀波動(dòng)。COMT抑制劑主要作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用改善癥狀波動(dòng)，新一代COMT抑制劑奧皮卡朋（opicapone）半衰期較恩托卡朋長(zhǎng)，只需每日1次口服，已在國(guó)外上市[15]，國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床研究還在進(jìn)行中。至于奧皮卡朋在PD早期開始與左旋多巴聯(lián)用能否預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，1項(xiàng)奧皮卡朋Ⅲ期臨床研究（NCT04978597）計(jì)劃在24周隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)束后開放標(biāo)簽研究階段觀察此效應(yīng)。2非多巴胺能癥狀治療藥物2.1 谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)非選擇性N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺對(duì)異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)具有改善作用，其緩釋劑型已在國(guó)外上市[16]。AV-101（L-4-chlorokynurenin）是一種NMDA受體拮抗劑前體，在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為7-氯犬尿酸（7-chlorokynurenicacid），1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04857359）正在研究其對(duì)PD異動(dòng)癥的治療作用。多種作用于代謝型谷氨酸受體的研發(fā)新藥在臨床前研究中對(duì)PD動(dòng)物模型異動(dòng)癥有改善作用，但在臨床研究中大多效果不佳[17-18]，其中代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptors5，mGluR5）負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑dipraglurant（ADX48621）在Ⅱa期臨床試驗(yàn)中安全性較好[19]，對(duì)異動(dòng)癥似乎有一定改善效應(yīng)，目前1項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04857359）正在進(jìn)行中。2.2 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）遞質(zhì)系統(tǒng)作用于5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的抗PD藥物主要通過靶向5-HT1A和5-HT2A受體起作用。5-HT1A受體激動(dòng)劑依托拉嗪（eltoprazine）在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中顯示對(duì)異動(dòng)癥有一定改善作用[20]，進(jìn)一步Ⅱb或Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02439203）正在進(jìn)行中。接受藥物治療PD患者，特別是中晚期患者常出現(xiàn)幻覺、錯(cuò)覺等精神癥狀，傳統(tǒng)抗精神病藥物在改善精神癥狀的同時(shí)會(huì)帶來PD運(yùn)動(dòng)癥狀加重等不良反應(yīng)，匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A受體激動(dòng)劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺錯(cuò)覺癥狀而不加重運(yùn)動(dòng)癥狀，美國(guó)在2016年批準(zhǔn)其進(jìn)入臨床。匹莫范色林對(duì)其他PD精神癥狀（如沖動(dòng)控制障礙）的治療作用有待研究。其他尚在開發(fā)中的5-羥色胺能靶向藥物包括5-羥色氨酸（5-hydroxytrypto?phan）、丁螺環(huán)酮/佐米曲坦、沙立佐坦（sarizotan）、NLX-112等，主要研究目標(biāo)是評(píng)估其能否改善PD運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[1-2]。2.3 其他遞質(zhì)系統(tǒng)腺苷A2A受體對(duì)多巴胺D2受體激活有調(diào)節(jié)作用，腺苷A2A受體拮抗劑在理論上可抑制基底節(jié)間接通路活動(dòng)，有助于減輕PD癥狀波動(dòng)。腺苷A2A受體拮抗劑目前只有伊曲茶堿（istradefylline）進(jìn)入臨床[21]，2013年在日本率先上市，2019年美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于改善左旋多巴使用者的劑末現(xiàn)象，國(guó)內(nèi)尚在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其他腺苷A2A受體拮抗劑在臨床研究中顯示療效不佳，或因不良終止研發(fā)。膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀在臨床小樣本研究及個(gè)案報(bào)道對(duì)PD患者凍結(jié)步態(tài)有一定效果，目前有1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估卡巴拉汀對(duì)PD步態(tài)平衡障礙的改善作用[22]，另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（CHIEF-PD研究，NCT04226248）擬評(píng)估卡巴拉汀對(duì)PD運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知功能、減少跌倒方面作用。N型膽堿受體α亞單位激動(dòng)劑AQW051在臨床前研究中對(duì)PD猴模型可增強(qiáng)左旋多巴療效并減輕異動(dòng)癥，但此效應(yīng)未能在1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)得到證實(shí)[23]。M型膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑TAK-071在動(dòng)物試驗(yàn)中可改善小鼠的注意力和復(fù)雜運(yùn)動(dòng)控制，有可能對(duì)PD步態(tài)障礙有改善作用，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04334317）以評(píng)估TAK071對(duì)PD患者步態(tài)障礙的療效。去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀及哌甲酯可增強(qiáng)注意力，用于治療注意障礙多動(dòng)綜合征。PD患者凍結(jié)步態(tài)可能與注意力下降有關(guān)，小樣本臨床觀察研究報(bào)道托莫西汀及哌甲酯對(duì)PD凍結(jié)步態(tài)有改善作用，有待大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。?舒拉諾龍（zuranolone，SAGE-217）是1種GABAA正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，原用于治療抑郁癥，小樣本探索性研究顯示對(duì)改善PD震顫有一定作用[24]，但需要大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。3PD疾病修飾治療藥物PD疾病修飾治療靶點(diǎn)包括多個(gè)病理?yè)p傷機(jī)制通路[3-4]，如PD相關(guān)致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein）、富含亮氨酸酪氨酸激酶2（leucinerichrepeatkinase2，LRRK2）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）相關(guān)通路，氧化應(yīng)激、線粒體損傷、鈣超載、自噬等病理?yè)p傷通路。從技術(shù)角度可分為小分子化合物、基因治療、免疫療法等。本文僅對(duì)已進(jìn)入Ⅱ期及以上階段臨床試驗(yàn)的候選PD疾病修飾治療藥物做一簡(jiǎn)介。3.1 α-突觸核蛋白靶向藥物3.1.1 α-突觸核蛋白免疫治療α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個(gè)氨基酸組成蛋白分子，生理功能不明，可能參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸和突觸傳遞調(diào)節(jié)，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對(duì)多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用。此外，α-突觸核蛋白通過胞吞和胞吐像朊蛋白一樣在神經(jīng)細(xì)胞間傳播，造成病理?yè)p傷在不同腦區(qū)間擴(kuò)散?；诖?，清除細(xì)胞外α-突觸核蛋白有助于阻斷其在細(xì)胞間傳播，延緩PD病理發(fā)展。2種α-突觸核蛋白單抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示較好的安全性和耐受性[25-26]，可進(jìn)入腦脊液，PRX002Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進(jìn)行中，BIIB054治療PDⅡ期臨床試驗(yàn)（SPARK研究）因未達(dá)到改善運(yùn)動(dòng)癥狀這一主要終點(diǎn)目標(biāo)被終止研發(fā)。Af?fitopePD01和PD03是人工合成模擬α-突觸核蛋白部分氨基酸序列的短肽，屬于靶向α-突觸核蛋白主動(dòng)免疫治療，初步研究其具有良好安全性和耐受性[27]，準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，歐洲成立合作聯(lián)盟SYMPATH推動(dòng)α-突觸核蛋白疫苗開發(fā)。3.1.2 抑制α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集在PD動(dòng)物模型，酪氨酸蛋白激酶Abelson（c-Abl）被激活，抑制Parkin蛋白活性，提示其可能影響α-突觸核蛋白折疊。尼羅替尼（Nilotinib）是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），已被批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病治療。1項(xiàng)納入12例PD患者的探索性研究發(fā)現(xiàn)其安全性耐受性良好，且能透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)[28]。初步臨床研究顯示尼羅替尼可增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物含量，降低腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體含量，改善運(yùn)動(dòng)癥狀[29]。不過上述運(yùn)動(dòng)癥狀改善及腦脊液代謝物指標(biāo)研究結(jié)果沒有在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究得到證實(shí)[30]。UCB0599（NPT200-11）是1種可透過血腦屏障的口服小分子化合物，可抑制α突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊聚集。在臨床前研究中，長(zhǎng)期服用UCB0599α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集減少，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平得到逆轉(zhuǎn)，與PD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能得到改善[31]。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在健康被試和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好[32]，目前1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT04658186）正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估其對(duì)PD運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能及多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體功能影像的影響。3.2 葡萄糖腦苷脂靶向藥物GBA是一種溶酶體酶，催化葡萄糖腦苷脂水解為神經(jīng)酰胺和葡萄糖。GBA基因變異可導(dǎo)致戈謝病或PD。與GBA基因變異有關(guān)的PD患者葡萄糖腦苷脂在腦內(nèi)神經(jīng)元聚集，使溶酶體活性下降，線粒體自噬受阻，具有神經(jīng)毒性α-突觸核蛋白寡聚體形成，促進(jìn)PD發(fā)病和病情發(fā)展。與一般原發(fā)性PD比較，GBA基因突變相關(guān)PD進(jìn)展速度更快、更易發(fā)生認(rèn)知損害。增加GBA活性或抑制葡萄糖腦苷脂合成可能有助于延緩PD病情進(jìn)展。氨溴索（ambroxl）是一種化痰藥物，也是一種GBA分子伴侶（chaperone），在GBA突變細(xì)胞模型氨溴索可增強(qiáng)GBA活性和溶酶體功能。在非隨機(jī)無對(duì)照AiM-PD研究中，氨溴索被認(rèn)為對(duì)伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運(yùn)動(dòng)功能[33]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT05778617）正在評(píng)估氨溴索對(duì)PD患者認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能的改善作用。LTI-291是一種GBA變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)GBA活性，Ⅱ期臨床研究顯示GBA突變相關(guān)PD患者對(duì)其耐受性良好，血及腦脊液GBA活性提高[34]，其臨床治療效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。PR001A是利用腺相關(guān)病毒載體表達(dá)GBA1基因治療藥物[35]，需要鞘內(nèi)注射。1項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期開放標(biāo)簽試驗(yàn)正在GBA基因變異PD患者評(píng)估其安全性和腦內(nèi)表達(dá)能力。葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase，GCS）是合成葡糖腦苷脂的關(guān)鍵酶，臨床前研究發(fā)現(xiàn)用GCS抑制劑可減少α-突觸核蛋白模型小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積聚，改善記憶缺陷，提示GCS抑制劑有可能延緩疾病進(jìn)展。1項(xiàng)GCS抑制劑文魯司他（venglus?tat，GZ/SAR402671）治療PD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神經(jīng)酰胺的含量，但未達(dá)到主要終點(diǎn)（MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ評(píng)分改善）[36]。3.3 神經(jīng)保護(hù)治療藥物3.3.1 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復(fù)和突觸傳遞中起著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性疾病與異常胰島素信號(hào)有關(guān)。降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑在阿爾茨海默病動(dòng)物模型和PD動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)線粒體功能、促進(jìn)自噬、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)、促進(jìn)聚集蛋白清除有關(guān)。1項(xiàng)GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽（exenatide）治療PDⅡ期臨床研究顯示艾塞那肽可改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀，并在DAT顯像研究中顯示可能具有延緩黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)變性的效應(yīng)[37]。有Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究（NCT04232969）正在評(píng)估其對(duì)PD的疾病修飾治療作用。其他GLP-1受體激動(dòng)劑治療PD的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，包括司美格魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、LNY01和一種艾塞那肽緩釋劑（PT320）。3.3.2 Sigma-1受體激動(dòng)劑Sigma-1受體是1種分子伴侶蛋白，廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，主要位于線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)各種受體和離子通道的表達(dá)和活性。激活Sigma-1受體具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子級(jí)聯(lián)反應(yīng)、抗炎、提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。Sigma-1受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)自噬、增加蛋白酶體降解能力，被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)變性疾病特別是帕金森病癡呆可能具有治療作用。1項(xiàng)評(píng)估Sigma-1受體激動(dòng)劑布拉卡美新（blarcamesine，ANAVEX2-73）對(duì)帕金森病癡呆治療作用的Ⅱ期臨床研究（NCT03774459）顯示其具有較好的安全性和耐受性，且達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，Anavex公司正在計(jì)劃進(jìn)一步臨床研究。3.3.3 抗氧化應(yīng)激藥物抗氧化應(yīng)激藥物鐵螯合劑：帕金森病黑質(zhì)等腦區(qū)有過量鐵沉積，鐵離子加重氧化應(yīng)激損傷及脂質(zhì)過氧化，鐵螯合劑可減少游離鐵，可能對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用。1項(xiàng)小樣本Ⅱ期臨床研究顯示鐵螯合劑去鐵酮（deferiprone）可改善早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀并減少齒狀核和尾狀核鐵含量[38]。1項(xiàng)評(píng)價(jià)去鐵酮對(duì)PD療效的Ⅱ期臨床研究（FAIRPARK-Ⅱ研究）結(jié)果顯示去鐵酮雖然可減少腦內(nèi)鐵含量，但對(duì)改善PD患者臨床癥狀有負(fù)面影響[39]。?輔酶Q10類似物：艾地苯醌（idebenone）是一種輔酶Q10類似藥物，也具有抗氧化作用，在PD動(dòng)物模型可保護(hù)神經(jīng)元，改善運(yùn)動(dòng)功能。國(guó)內(nèi)有3個(gè)單位正在開展相關(guān)臨床研究，其中2項(xiàng)臨床研究分別評(píng)估艾地苯醌對(duì)前驅(qū)期PD向PD轉(zhuǎn)化（SEASEiPPD研究，NCT04152655），快動(dòng)眼睡眠行為異常患者向突觸核蛋白病轉(zhuǎn)化的影響（EITRS研究，NCT04534023），還有一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)艾地苯醌對(duì)早期PD運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響（ITEP研究，NCT03727295）。肌苷：尿酸被認(rèn)為具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸人群PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，盡管高尿酸會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)和腎結(jié)石。肌苷是一種尿酸前體，SURE-PD研究發(fā)現(xiàn)肌苷可提高PD患者血尿酸水平，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用[40]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究評(píng)估了肌苷對(duì)早期PD的疾病修飾治療作用（SURE-PD3研究），但未獲得陽(yáng)性結(jié)果[41]。?髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）抑制劑：MPO促進(jìn)氧自由基生成，在PD患者神經(jīng)變性腦區(qū)MPO表達(dá)增加，抑制MPO可能會(huì)減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究通過11C-PBR28PET成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)MPO抑制劑verdipersta（tAZD3241）可減少PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活[42]。尚未見對(duì)AZD3241進(jìn)一步應(yīng)用于PD神經(jīng)保護(hù)治療的臨床研究計(jì)劃公布。3.3.4 其他神經(jīng)保護(hù)治療藥物PD腦內(nèi)和外周都有異常炎性細(xì)胞激活和細(xì)胞因子表達(dá)，炎性機(jī)制和免疫異常在PD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)使用非甾體抗炎藥（如布洛芬）的人群PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[43]，還有1項(xiàng)基于社區(qū)人群的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素）的人群發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)也降低[44]，提示抗炎藥物和免疫抑制劑可能對(duì)PD具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究計(jì)劃評(píng)估硫唑嘌呤對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善作用[45]。二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，能減少細(xì)胞漿和線粒體鈣濃度，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，一些流行病學(xué)調(diào)查顯示這類藥物能降低PD風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了鈣離子通道拮抗劑伊沙地平（isradipine）對(duì)PD進(jìn)展的影響，結(jié)果顯示無效[46]。?他汀類藥物除降脂作用外，還被認(rèn)為有抗炎抗氧化作用，能減少PD細(xì)胞模型細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集，因此對(duì)PD可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)臨床研究顯示使用洛伐他汀的早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展速度較慢，似乎能延緩病情進(jìn)展[47]。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02787590）擬評(píng)估辛伐他汀對(duì)PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用。線粒體功能障礙是PD重要病理?yè)p傷機(jī)制，也是一個(gè)有潛力的疾病修飾治療靶點(diǎn)。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是一種在臨床使用多年的肝病治療藥物，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)線粒體功能有改善作用，1項(xiàng)評(píng)估UDCA對(duì)PD患者線粒體功能及運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展影響的Ⅱ期臨床研究（NCT03840005）正在進(jìn)行中。降糖藥吡格列酮是高選擇性的激動(dòng)過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ（PPAR-γ）激動(dòng)劑，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)胰島素敏感組織代謝活動(dòng)，能幫助恢復(fù)線粒體功能，但1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估吡格列酮延緩PD進(jìn)展的作用沒有獲得陽(yáng)性結(jié)果[48]。4結(jié)語(yǔ)藥物治療仍然是PD最主要的治療手段，目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國(guó)外上市或正在臨床試驗(yàn)中，而老藥新用則成為一種開發(fā)抗PD藥物的捷徑。疾病修飾治療一直是PD治療的短板，目前有多種新藥處在早期臨床研究階段。需要強(qiáng)調(diào)，以往不少在臨床前研究中顯示具有疾病修飾作用的藥物在臨床試驗(yàn)中未獲得成功，分析其原因可能與選擇的藥物作用靶點(diǎn)缺乏特異性，研究對(duì)象篩選標(biāo)準(zhǔn)粗糙，研究終點(diǎn)指標(biāo)不恰當(dāng)，缺乏客觀精準(zhǔn)地評(píng)估病情及其進(jìn)展的技術(shù)手段等因素有關(guān)。今后的需要改進(jìn)研究方法和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如對(duì)研究對(duì)象細(xì)致分層，根據(jù)藥物作用機(jī)制確定研究對(duì)象篩選標(biāo)準(zhǔn)（臨床表型、基因型、病程等），研究終點(diǎn)指標(biāo)需要盡可能客觀可量化。隨著PD發(fā)病機(jī)制研究的深入，還有可穿戴設(shè)備、人工智能技術(shù)、PD特異分子標(biāo)志顯像等技術(shù)的發(fā)展，將有助于疾病修飾治療藥物研究治療靶點(diǎn)的優(yōu)化以及病情評(píng)估手段精準(zhǔn)化，有希望在不久的將來取得突破。2024年06月14日811
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韓彥明主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 美多芭是由芐絲肼和左旋多巴等成分制作而成的復(fù)方制劑，是治療帕金森病的常用藥，與其他治療藥物不同，帕金森病患者在服用美多芭時(shí)需要先確定自己屬于初始治療還是維持療法，然后才能根據(jù)不同的治療情況來調(diào)整藥量。服用美多芭的時(shí)候要遵循這些原則（1）從小劑量開始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；（2）個(gè)體化治療方案；（3）不盲目加藥，不突然停藥，需終生服藥；（4）單藥治療效果不理想應(yīng)適當(dāng)聯(lián)合用藥。服用左旋多巴的小訣竅（1）適宜空腹服用。此藥如果與蛋白質(zhì)共同進(jìn)食會(huì)使藥效大打折扣，因此建議在餐前一小時(shí)或餐后一個(gè)半小時(shí)服用。（2）不建議在服藥期間喝牛奶或進(jìn)食其他含蛋白質(zhì)的食物。不少老人家早餐有喝牛奶的習(xí)慣，但牛奶含蛋白質(zhì)也會(huì)影響藥效。美多芭用法用量：1、在初期治療階段，首次推薦劑量是美多芭每次半片至1片，每日3次。（每天合計(jì)用量為1.5片—3片）。這個(gè)階段具體多長(zhǎng)時(shí)間尚不明確，一般理解應(yīng)該是幾周，一個(gè)月內(nèi)甚至更短。2、第二階段：每周的日服量增加半片-1片，直至達(dá)到適合病人的治療量為止。第二階段就是讓患者自己摸索適合自己的用量。注意事項(xiàng)：①癥狀明顯減輕才叫“適合病人的治療量”；②如何找到患者每天的合適用量（說明書沒說幾片合適，因人因病情而異）最大劑量為每天4片，如果帕金森病患者想服用更多的美多芭來調(diào)理身體，那么就需要在醫(yī)生的確定下才能服用。如您在左旋多巴治療過程中出現(xiàn)以下情況：癥狀波動(dòng)（包括療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、凍結(jié)現(xiàn)象等三種形式）、運(yùn)動(dòng)障礙（又稱異動(dòng)癥，常表現(xiàn)為類舞蹈-手足徐動(dòng)癥不自主運(yùn)動(dòng)或單調(diào)刻板不自主動(dòng)作等）、精神癥狀等，考慮可能出現(xiàn)左旋多巴副作用，請(qǐng)您及時(shí)就診或聯(lián)系您的主治醫(yī)生進(jìn)行調(diào)整左旋多巴用量。2024年06月14日77
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一種多發(fā)于中老年人群，以運(yùn)動(dòng)癥狀為主要臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病，屬于運(yùn)動(dòng)障礙疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大常見神經(jīng)退行性疾病。小知識(shí)在19世紀(jì)初，一位名叫JamesParkinson（詹姆斯·帕金森）的英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的癥狀，如顫抖、僵硬和運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等癥狀。1817年，他在《關(guān)于震顫麻痹的研究》（AnEssayontheShakingPalsy）一文中第一次對(duì)這種疾病進(jìn)行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對(duì)這種疾病進(jìn)行命名。1997年，歐洲帕金森病聯(lián)合會(huì)將他的生日，即每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”。在全球范圍內(nèi)，有數(shù)百萬人患有帕金森病，相關(guān)的診斷和治療需要耗費(fèi)大量醫(yī)療資源?，F(xiàn)在，人工智能有望為醫(yī)生們分憂?！笆侄丁?帕金森？并不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，帕金森病的主要發(fā)病原因和大腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體以及黑質(zhì)紋狀體的病變有關(guān)，其最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine,DA）能神經(jīng)元變性死亡，但導(dǎo)致帕金森病這一病理改變的確切病因尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、還有神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素均可能參與這一改變。多巴胺是大腦中含量豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，對(duì)于控制肌肉動(dòng)作、情緒和行為等方面的正常功能至關(guān)重要。它就像一個(gè)傳遞信號(hào)的信號(hào)兵，負(fù)責(zé)把神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準(zhǔn)確的傳遞給肌肉，指揮肌肉的運(yùn)動(dòng)，因此臨床上缺少多巴胺的患者會(huì)失去控制肌肉的能力。多巴胺細(xì)胞，即合成并釋放多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞，它們會(huì)分泌黑色素，因此解剖時(shí)多巴胺細(xì)胞集中的區(qū)域是黑色的，稱“黑質(zhì)”。黑質(zhì)是大腦中一個(gè)很小的區(qū)域，但對(duì)于控制運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)動(dòng)作的重要性不容小覷。而帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致多巴胺能水平下降。沒有了多巴胺，黑質(zhì)區(qū)域無法向其他大腦區(qū)域傳遞正常的信號(hào)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能受損，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。此外，多巴胺被認(rèn)為與人類的獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)，當(dāng)大腦分泌多巴胺，能夠讓人處于一種即時(shí)的滿足狀態(tài)。多巴胺缺乏會(huì)導(dǎo)致患者情緒低落、興奮性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁癥狀。圖1帕金森患者與正常人中腦切片對(duì)比圖2帕金森患者與正常人神經(jīng)元傳遞對(duì)比很多人認(rèn)為帕金森病就是“手抖病”，這個(gè)看法并不準(zhǔn)確：不見得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特發(fā)性震顫、老年性震顫、腦炎、甲亢、頸椎壓迫等都會(huì)出現(xiàn)手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心癥狀，有的患者甚至根本沒有手抖這個(gè)癥狀。帕金森患者在早期可以無任何癥狀，或者誤認(rèn)為是老年人的正?，F(xiàn)象（如動(dòng)作緩慢、肢體抖動(dòng)、行走不穩(wěn)等），只有當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元減少到一定程度時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)比較典型的運(yùn)動(dòng)癥狀。靜止性震顫：約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側(cè)上肢遠(yuǎn)端，靜止時(shí)出現(xiàn)或明顯，隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)減輕或停止，精神緊張時(shí)加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時(shí)加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢(shì)性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經(jīng)常抖動(dòng)，越是放著不動(dòng)越抖得厲害，干活拿東西的時(shí)候反倒不抖了。遇到生人或激動(dòng)的時(shí)候也抖得厲害，睡著了就不抖了?！奔?qiáng)直：檢查者活動(dòng)患者的肢體、頸部或軀干時(shí)可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點(diǎn)，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強(qiáng)直”?；颊吆喜⒂兄w震顫時(shí)，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪，故稱“齒輪樣強(qiáng)直”?；颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬。”在疾病的早期，有時(shí)肌強(qiáng)直不易察覺到，此時(shí)可讓患者主動(dòng)活動(dòng)一側(cè)肢體，被動(dòng)活動(dòng)的患側(cè)肢體肌張力會(huì)增加。運(yùn)動(dòng)遲緩：指動(dòng)作變慢，始動(dòng)困難，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)喪失。患者的運(yùn)動(dòng)幅度會(huì)減少，尤其是重復(fù)運(yùn)動(dòng)時(shí)。根據(jù)受累部位的不同運(yùn)動(dòng)遲緩可表現(xiàn)在多個(gè)方面。面部表情動(dòng)作減少，瞬目減少稱為面具臉。說話聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”。洗漱、穿衣和其他精細(xì)動(dòng)作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動(dòng)幅度會(huì)逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動(dòng)吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運(yùn)動(dòng)遲緩誤認(rèn)為是無力。姿勢(shì)步態(tài)障礙：姿勢(shì)反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走時(shí)常常會(huì)越走越快，不易止步，稱為慌張步態(tài)?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經(jīng)常越走越快，止不住步?！蓖砥谂两鹕』颊呖沙霈F(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時(shí)突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動(dòng)。凍結(jié)現(xiàn)象常見于開始行走時(shí)（始動(dòng)困難）、轉(zhuǎn)身、接近目標(biāo)時(shí)，或擔(dān)心不能越過已知的障礙物時(shí)，如穿過旋轉(zhuǎn)門。除了黑質(zhì)區(qū)域，帕金森病還可能影響其他大腦區(qū)域，包括腦干、皮層和下丘腦。這些區(qū)域與情感、記憶和認(rèn)知功能密切相關(guān)，這就解釋了為什么有些帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)記憶障礙和認(rèn)知功能下降的情況。癥狀如此復(fù)雜，想必你也能明白，為什么帕金森病的確診和治療是難題了。帕金森病現(xiàn)有診斷和治療方法：耗時(shí)耗力耗人判斷一個(gè)人是否患有帕金森病，目前主要依靠臨床醫(yī)師的臨床觀察、藥物反應(yīng)和主觀量表，如UPDRS帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表和Hoehn&Yahr分級(jí)評(píng)分量表，對(duì)帕金森病進(jìn)行診斷和療效評(píng)估。當(dāng)具備：①靜止性震顫、②肌僵直、③運(yùn)動(dòng)減少、④姿勢(shì)反射消失中兩項(xiàng)以上癥狀時(shí)，會(huì)被診斷為帕金森。當(dāng)前臨床上使用的這些方法，雖然簡(jiǎn)單易行，但存在較強(qiáng)的主觀性，受人為因素影響大，非常依賴診斷醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，并且無法消除不同臨床醫(yī)師對(duì)同一個(gè)病人不同判斷帶來的影響，不利于醫(yī)生對(duì)疾病的進(jìn)展和病程進(jìn)行判斷。直至目前，還沒有治愈帕金森的有效方法，以藥物、手術(shù)和物理治療為主。藥物治療主要通過多巴胺替代療法，以左旋多巴為“金標(biāo)準(zhǔn)”。當(dāng)左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，被多巴胺能神經(jīng)元攝取，然后轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用。當(dāng)藥物治療不能達(dá)到滿意的效果以及出現(xiàn)手術(shù)適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療。神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）是兩種主要的手術(shù)治療手段。神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)即破壞腦內(nèi)特定神經(jīng)核團(tuán)，從而控制患者癥狀，由于神經(jīng)細(xì)胞沒有再生功能，所造成的腦神經(jīng)核團(tuán)毀損終身難以恢復(fù)，臨床使用逐漸減少。DBS屬于國(guó)際推薦治療方法，采用微電極記錄明確電極植入靶點(diǎn)，在腦內(nèi)特定的神經(jīng)核團(tuán)和神經(jīng)組織中植入電極，通過植入電極釋放一定頻率的脈沖電信號(hào)，刺激電極附近的神經(jīng)元或神經(jīng)核團(tuán)，調(diào)控靶點(diǎn)核團(tuán)神經(jīng)元，并對(duì)其功能產(chǎn)生一定影響，從而緩解疾病癥狀?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于帕金森病人，病程超過4年，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥不超過3年的情況下，DBS的療效優(yōu)于藥物治療。DBS具有安全、微創(chuàng)的特點(diǎn)，但和一般的外科手術(shù)不一樣，完成DBS植入手術(shù)并不是治療的結(jié)束，而是治療的開始。圖4X光下的DBS電極，圖片來源：參考資料[3]圖5兩組患者在基線、5、12和24個(gè)月時(shí)PDQ-39的匯總指數(shù)得分，得分范圍從0到100，取值越低，說明生活質(zhì)量越好，圖片來源:參考資料[4]除了以上提到的神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)兩種植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)外，還有許多非植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可以幫助緩解帕金森病的癥狀，比如節(jié)律性聲音刺激、視覺提示、振動(dòng)刺激。圖6激光視覺提示對(duì)PD患者跌倒頻率的影響，左側(cè)為未使用激光提示，右側(cè)為使用激光提示的每周跌倒頻率的變化，可以觀察到明顯的降低。圖片來源:參考資料[5]這些治療手段可以幫助控制癥狀，但治療方案都依靠專業(yè)醫(yī)師制定和調(diào)整，需要耗費(fèi)大量醫(yī)療資源和時(shí)間。根據(jù)國(guó)際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。中國(guó)是全球帕金森病患者最多的國(guó)家之一，目前大約有300萬患者，預(yù)計(jì)到2030年患病人數(shù)將近500萬人，幾乎占到全球患者總數(shù)的一半。但目前，神經(jīng)專科醫(yī)生在國(guó)內(nèi)外均相對(duì)缺乏，并且我國(guó)醫(yī)師總量缺口巨大、分布不均衡，城鄉(xiāng)之間擁有的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)等級(jí)和數(shù)量相差較大，綜合醫(yī)院、?？漆t(yī)院和中醫(yī)院大多分布在市級(jí)以上城市。尤其是在交通不便的郊區(qū)或農(nóng)村地區(qū)，許多患有帕金森的人無法獲得延續(xù)性治療的機(jī)會(huì)。帕金森患者醫(yī)療和家庭照護(hù)面臨醫(yī)療資源不足、診療缺乏客觀量化工具、遠(yuǎn)程監(jiān)管技術(shù)手段落后等重重困局。利用人工智能，助力對(duì)抗帕金森病面對(duì)治療帕金森病的重重困局，?有人說培養(yǎng)更多神經(jīng)科醫(yī)生，平衡區(qū)域醫(yī)療資源就好了啊。然而，培養(yǎng)一個(gè)臨床醫(yī)師是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過程，需要經(jīng)歷多個(gè)階段和環(huán)節(jié)。發(fā)展并利用人工智能輔助診療技術(shù)，就成了打破困局的一種辦法。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，對(duì)于疾病的理解和治療方法也在不斷進(jìn)步。臨床醫(yī)學(xué)、生物工程、計(jì)算機(jī)、電子機(jī)械等多學(xué)科知識(shí)交叉融合與創(chuàng)新，使得人工智能技術(shù)在帕金森藥物的靶點(diǎn)快速精確定位以及潛在有效靶點(diǎn)尋找、DBS手術(shù)可視化與參數(shù)確定方面作出了貢獻(xiàn)。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)通常需要基于驅(qū)動(dòng)疾病的特定靶點(diǎn)和通路，而人工智能方法可以觀察到其他方法觀察不到的細(xì)胞特性，且不受帕金森病相關(guān)先前知識(shí)的影響，尋找全新的疾病特征，確定帕金森患者的細(xì)胞有哪些共性，為后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)提供基礎(chǔ)。2022年發(fā)表在《NatureCommunications》上的一項(xiàng)研究中，來自美國(guó)谷歌研究院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家結(jié)合人工智能技術(shù)從帕金森病患者的皮膚中找到了隱藏的疾病細(xì)胞特征，而這一發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)樗幬锖Y選提供基礎(chǔ)，加速新療法的開發(fā)。除此之外，人工智能技術(shù)還嘗試從腦脊液、體液、影像等數(shù)據(jù)中尋找出典型帕金森病的生物標(biāo)志物。2022年發(fā)表在《NatureMedicine》上的一項(xiàng)研究中，來自麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)人工智能模型，僅通過讀取一個(gè)人的夜間呼吸特征就可以檢測(cè)出帕金森病，該研究也表明人工智能可以獲得傳統(tǒng)手段上無法獲得的臨床見解。圖7人工智能技發(fā)現(xiàn)帕金森病隱藏的疾病細(xì)胞特征，圖片來源：參考資料[6]圖8人工智能技術(shù)通過夜間呼吸信號(hào)檢測(cè)帕金森病，圖片來源：參考資料[7]而移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展為帕金森病的治療和照護(hù)帶來了新的機(jī)遇，通過遠(yuǎn)程醫(yī)療有可能為那些本沒有機(jī)會(huì)或能力接受治療的帕金森病患者提供治療和照護(hù)機(jī)會(huì)，人工智能算法和可穿戴技術(shù)的發(fā)展使得對(duì)疾病的長(zhǎng)期客觀量化監(jiān)測(cè)成為可能。目前，國(guó)內(nèi)外可穿戴設(shè)備主要應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)追蹤和監(jiān)控方面，可以對(duì)帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和記錄，并生成相應(yīng)的數(shù)據(jù)報(bào)告，幫助醫(yī)生更好地診斷和治療帕金森病。在運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估上，它有效地避免了量表評(píng)估的主觀性，更準(zhǔn)確、更加客觀和系統(tǒng)地判斷疾病的進(jìn)程。甚至有的可穿戴設(shè)備還可以實(shí)現(xiàn)對(duì)帕金森病患者藥物劑量的精準(zhǔn)輸送。量化診療與智慧監(jiān)護(hù)：對(duì)抗神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的新武器目前，為對(duì)抗帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)疾病，我們正在發(fā)展智慧診療和監(jiān)護(hù)技術(shù)，用量化診斷和智慧監(jiān)測(cè)干預(yù)技術(shù)復(fù)刻專業(yè)醫(yī)師的診療經(jīng)驗(yàn)，提高疾病預(yù)警、診斷的準(zhǔn)確性和個(gè)體化治療的針對(duì)性，提高遠(yuǎn)程醫(yī)療監(jiān)護(hù)能力。中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院智能機(jī)械研究所針對(duì)帕金森病的量化診療和智慧監(jiān)護(hù)開展了深入研究，團(tuán)隊(duì)建立了針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙量化測(cè)評(píng)平臺(tái)，包括步態(tài)測(cè)試場(chǎng)地、可穿戴IMU、壓力鞋墊和配套軟件。基于傳感檢測(cè)數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)建模，建立了帕金森病量化評(píng)估模型，研發(fā)了帕金森病運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙量化測(cè)評(píng)系統(tǒng)及可穿戴監(jiān)測(cè)干預(yù)設(shè)備，基本實(shí)現(xiàn)了震顫、步態(tài)障礙（含凍結(jié)步態(tài)）、認(rèn)知反應(yīng)障礙的量化評(píng)估與可穿戴監(jiān)測(cè)管理以及凍結(jié)步態(tài)的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控干預(yù)。可穿戴監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)由可穿戴監(jiān)測(cè)干預(yù)設(shè)備、客戶端應(yīng)用程序、web端信息管理網(wǎng)站和云服務(wù)器組成，客戶端應(yīng)用程序與可穿戴設(shè)備通過藍(lán)牙連接，獲取上肢的慣性傳感信號(hào)以及下肢的慣性傳感信號(hào)和足底壓力分布信號(hào)，完成相應(yīng)測(cè)試步驟，即可完成震顫、認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙等的檢測(cè)和量化分級(jí)，當(dāng)后臺(tái)檢測(cè)出異常步態(tài)（如凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)等）時(shí)，客戶端應(yīng)用程序立即控制激光視覺提示設(shè)備在患者前方投射激光以提供外部視覺誘導(dǎo)，調(diào)整步態(tài)到安全狀態(tài)。圖9運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知障礙量化測(cè)評(píng)平臺(tái)圖10研發(fā)的帕金森病可穿戴監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)成果目前在安徽中醫(yī)藥大學(xué)神研所附屬醫(yī)院、安醫(yī)大二附院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)試用，用戶反饋良好。目前的應(yīng)用研究表明，通過可穿戴監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知癥狀進(jìn)行量化評(píng)估，幫助醫(yī)生和患者客觀了解病情現(xiàn)狀，在手杖或步行器上添加激光視覺提示可以適度緩解凍結(jié)步態(tài)發(fā)生，并可能顯著降低伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。圖11帕金森病可穿戴監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)部分臨床試用結(jié)語(yǔ)“良醫(yī)者，常治無病之病，故無病；圣人者，常治無患之患，故無患?！笔澜缛丝诶淆g化趨勢(shì)大潮下，帕金森等退行性疾病人群將會(huì)越來越多，人工智能可以檢測(cè)到細(xì)微的變化，輔助診斷，提供個(gè)性化治療，甚至發(fā)現(xiàn)從未發(fā)現(xiàn)的藥物或藥物新靶點(diǎn)、生物/數(shù)字標(biāo)志物，而量化診療與智慧監(jiān)護(hù)設(shè)備也有望彌補(bǔ)相應(yīng)的醫(yī)療技術(shù)需求缺口，造福醫(yī)患。也許今天的智能手表對(duì)于運(yùn)動(dòng)愛好者并不像前幾年那么搶眼，運(yùn)動(dòng)App也逐漸常態(tài)化，但對(duì)于患者來說，人工智能創(chuàng)新應(yīng)用的春天才啟幕不久。2024年06月09日1374
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