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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病患者的麻醉（摘錄）3.帕金森病對(duì)不同系統(tǒng)的影響?3.1.?心血管系統(tǒng)：帕金森病可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性異?；蛘{(diào)節(jié)失常。在帕金森病患者中，這種自主神經(jīng)功能障礙通常導(dǎo)致直立性低血壓，大約在60%的帕金森病患者存在這種情況。直立性低血壓的生理病理學(xué)是多因素的，涉及壓力反射的改變和心臟水平的失交感神經(jīng)支配，直立性低血壓可能被多巴胺能激動(dòng)劑加劇，而IMAO-B和L-dopa也可在一定程度上使其加劇。在全身麻醉期間，自主神經(jīng)功能障礙可能導(dǎo)致血壓不穩(wěn)定，出現(xiàn)高血壓和低血壓的交替。在這種情況下，由于去甲腎上腺素分泌異常，最好首先優(yōu)化血容量，然后給予直接的血管活性藥物。3.2.?呼吸系統(tǒng)：帕金森病可能導(dǎo)致上呼吸道阻塞，即使在癥狀較輕的患者中也會(huì)出現(xiàn)。喉部和聲門以上肌肉的損害可能限制吸氣和呼氣流量，從而可能導(dǎo)致阻塞性呼吸綜合征。這種損害可能導(dǎo)致拔管后立即發(fā)生喉痙攣或急性呼吸衰竭，這是在帕金森病患者中特有的并發(fā)癥。肌肉運(yùn)動(dòng)的不協(xié)調(diào)，加上運(yùn)動(dòng)遲緩，以及呼吸功能的改變，導(dǎo)致了易于上呼吸道阻塞。在自主神經(jīng)功能障礙的情況下，睡眠期間的中樞或外周性呼吸暫停很常見(jiàn)。胸廓順應(yīng)性減退（頸椎和背部）導(dǎo)致的限制性綜合征也會(huì)影響呼吸功能，假設(shè)可能是由于麥角衍生的多巴胺能激動(dòng)劑的胸膜纖維化，或呼吸自主神經(jīng)功能障礙。此外，不自主運(yùn)動(dòng)會(huì)影響呼吸肌，導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)期間的呼吸困難。3.3.?耳鼻喉-消化系統(tǒng)?：將近80%的帕金森病患者出現(xiàn)流涎，不僅是由于唾液分泌的增加，更多的是因?yàn)橥萄蕼p少。吞咽困難在這些患者中很常見(jiàn)，并導(dǎo)致吸入性風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其與過(guò)度唾液分泌相關(guān)聯(lián)。在這種情況下，吸入性肺炎是這些患者死亡的主要原因。吞咽困難在所有吞咽階段都存在：口咽、食管，伴隨著多種類型的異常，如食管痙攣、蠕動(dòng)功能不足或食管下括約肌張力降低。食管下括約肌張力降低也是胃食管反流的原因。胃輕癱，影響四分之一的患者，可能導(dǎo)致餐后飽脹感、惡心和早飽。某些藥物如多潘立酮可以通過(guò)其外周多巴胺能效應(yīng)改善這些癥狀，促進(jìn)胃排空。由于它不穿過(guò)血腦屏障，與甲氧氯普胺（胃復(fù)安）相反，它不會(huì)引起帕金森病患者的癥狀加重。便秘是帕金森病患者中常見(jiàn)的問(wèn)題，這可能導(dǎo)致術(shù)后腸梗阻的發(fā)生。消化癥狀，加上運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知困難，可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。???3.4.?神經(jīng)系統(tǒng)：輕度癡呆出現(xiàn)在14%至30%的帕金森病患者中。最常見(jiàn)是，患者遭受整體認(rèn)知功能下降和/或注意力維持障礙、情感淡漠。也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙綜合征，伴有思維遲緩、注意力障礙、記憶問(wèn)題和視覺(jué)空間改變。?????4.麻醉和帕金森病4.1.術(shù)前評(píng)估：?麻醉會(huì)診：是組織帕金森?。夯颊邍中g(shù)期管理的關(guān)鍵。為此，提出了一份核查清單，以幫助圍手術(shù)期管理。它基于事實(shí)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和作者的專業(yè)知識(shí)（附錄1）。麻醉會(huì)診通常比較耗費(fèi)時(shí)間，因?yàn)榛颊叩牟∈份^復(fù)雜，以及疾病的非神經(jīng)癥狀。帕金森病患者通常有嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)遲緩，伴有步態(tài)、平衡和姿勢(shì)問(wèn)題，以及言語(yǔ)不清和說(shuō)話音量低。運(yùn)動(dòng)障礙可能非常嚴(yán)重，以至于運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬和震顫會(huì)延長(zhǎng)臨床檢查的時(shí)間。不自主的非正常運(yùn)動(dòng)（異動(dòng)）通常在咨詢引起的情緒影響下加劇。???經(jīng)常伴有心血管疾病、肺部或代謝疾病。評(píng)估這些患者的整體狀況非常重要（體重減輕、營(yíng)養(yǎng)狀況）。在疾病的嚴(yán)重程度評(píng)估中，運(yùn)動(dòng)障礙，特別是中軸的（步態(tài)、姿勢(shì)、平衡、言語(yǔ)）是重要的，但非運(yùn)動(dòng)癥狀也是重要的。注意自主神經(jīng)功能障礙，可能表現(xiàn)為直立性低血壓，并評(píng)估患者的呼吸功能。進(jìn)行呼吸功能測(cè)試是必要的。不應(yīng)忽視其他自主神經(jīng)功能障礙的跡象，如排尿問(wèn)題（尿頻和尿急、尿失禁，或前列腺肥大的男性患者可能加重），以及便秘，這通常是嚴(yán)重的。吞咽困難和過(guò)度唾液分泌，需仔細(xì)檢查是否有促進(jìn)吸入性肺炎的因素（如進(jìn)食時(shí)咳嗽、餐后一小時(shí)以上的上呼吸道阻塞、反復(fù)呼吸道感染）。還應(yīng)評(píng)估認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度，可能導(dǎo)致癡呆，以及抑郁癥狀的出現(xiàn)，這些癥狀在帕金森病患者中很常見(jiàn)，通常被忽視。認(rèn)知和行為障礙的后果可能在術(shù)后很重要，譫妄、幻覺(jué)和激動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)在老年帕金森病患者中更高。有幾種量表可用于評(píng)估帕金森病的神經(jīng)病學(xué)嚴(yán)重程度，如統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS），特別是第II部分涉及日常生活活動(dòng)（言語(yǔ)、唾液分泌、吞咽、書(shū)寫(xiě)、飲食、穿衣、衛(wèi)生、在床上翻身、跌倒、步態(tài)、震顫、疼痛）和第III部分的108分運(yùn)動(dòng)評(píng)分（中等運(yùn)動(dòng)障礙在30-50分之間，嚴(yán)重在50分以上），或者是Hoehn和Yahr量表。4.2.圍手術(shù)期抗帕金森病藥物管理：術(shù)前藥物管理，特別是抗帕金森病藥物，根據(jù)法國(guó)麻醉和復(fù)蘇學(xué)會(huì)在2009年組織的建議：左旋多巴，應(yīng)在整個(gè)圍手術(shù)期繼續(xù)使用，盡可能限制其停用[36]。事實(shí)上，即使是暫時(shí)停止左旋多巴，也會(huì)使疾病嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)暴露出來(lái)，伴隨著運(yùn)動(dòng)障礙的復(fù)發(fā)，運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬，并可能發(fā)展為呼吸、自主神經(jīng)和神經(jīng)學(xué)的并發(fā)癥，有時(shí)可能引起神經(jīng)性惡性綜合征[37]，需要與抗膽堿能藥物過(guò)量引起的癥狀區(qū)分開(kāi)來(lái)（表2）。多巴胺能激動(dòng)劑理論上有引起低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。然而，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)很少，沒(méi)有要求術(shù)前停用多巴胺能激動(dòng)劑。一些中心提出術(shù)前逐漸增加多巴胺能激動(dòng)劑（作用時(shí)間長(zhǎng)），以代替減少的美多巴。?????????????????????????????????????????????一般多巴胺能激動(dòng)劑逐漸減少一周，然后在手術(shù)當(dāng)天停用，在術(shù)后逐漸增加劑量。單胺氧化酶抑制劑通過(guò)抑制它們的降解來(lái)增加內(nèi)源性兒茶酚胺的循環(huán)濃度。MAO-A，用于抑郁癥（而不是帕金森?。趪中g(shù)期應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)榕c某些具有血清素能作用的阿片類藥物（如哌替啶、芬太尼、曲馬多）聯(lián)合使用時(shí)，存在血清素能綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。相反，選擇性MAO-B，用于帕金森病，專門針對(duì)多巴胺的降解，在圍手術(shù)期沒(méi)有禁忌?？鼓憠A能藥物通過(guò)抑制副交感神經(jīng)張力而起作用，導(dǎo)致全身性效應(yīng)，特別是心動(dòng)過(guò)速和消化梗阻。此外，它們有導(dǎo)致術(shù)后譫妄和燥動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。其他抗帕金森病藥物（金剛烷胺、COMT抑制劑）在圍手術(shù)期使用沒(méi)有禁忌。???在時(shí)間較長(zhǎng)的手術(shù)中，可能需要在手術(shù)中通過(guò)胃管給予左旋多巴，對(duì)于全身麻醉的患者，或者對(duì)于清醒的患者可通過(guò)口服途徑。需要使用可分散的形式（美多巴分散片）進(jìn)行胃管內(nèi)給藥。在某些情況下，或者由于手術(shù)原因無(wú)法通過(guò)口服途徑，可能需要通過(guò)皮下途徑使用阿撲嗎啡（Apokinon1），作為其他無(wú)法實(shí)施的口服途徑的替代品。只有少數(shù)臨床病例報(bào)告了在胃腸道手術(shù)前通過(guò)靜脈內(nèi)給予左旋多巴。多潘立酮（Motilium）可以作為這些藥物的補(bǔ)充，以促進(jìn)L-dopa在空腸的吸收或限制多巴胺能激動(dòng)劑的消化副作用，尤其是阿撲嗎啡。如果需要在圍手術(shù)期停用抗帕金森病藥物（表1），應(yīng)盡可能延遲停用，并在術(shù)后盡快以遞增劑量恢復(fù)。在某些情況下，可能需要通過(guò)皮下途徑使用阿撲嗎啡（Apokinon）來(lái)替代無(wú)法口服。4.3.深部腦刺激患者的圍手術(shù)期管理DBS患者的圍手術(shù)期管理與心臟起搏器一樣，后者的管理指南更為成熟。深部腦刺激可能會(huì)干擾心電圖的記錄并產(chǎn)生偽影。在外部除顫的情況下，建議將刺激器遠(yuǎn)離以避免在腦內(nèi)產(chǎn)生電弧和干擾刺激器。最后，使用雙極電凝可能在電極軌跡上引起熱性腦損傷，也可能損壞刺激器的程序。在與神經(jīng)科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生協(xié)商后，可能會(huì)考慮在計(jì)劃的手術(shù)前暫時(shí)停止深部腦刺激，以減少其可能引起的干擾，并在術(shù)后盡快檢查刺激器以確保其正常工作和正確的程序。???4.4.麻醉4.4.1.?帕金森病患者的全身麻醉帕金森病患者的全身麻醉方案需要根據(jù)具體情況討論，尤其是誘導(dǎo)順序。由于存在胃輕癱的風(fēng)險(xiǎn)，合理考慮快速順序誘導(dǎo)，同時(shí)考慮到吸入性肺炎在這些患者中的風(fēng)險(xiǎn)。存在自主神經(jīng)功能障礙的患者有術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)，精心控制血容量是這些患者圍手術(shù)期管理的基本要點(diǎn)，要注意PD患者常處于脫水狀態(tài)。評(píng)估對(duì)帕金森病患者的全身麻醉影響的研究數(shù)量有限，且大多是觀察性的或單個(gè)病例報(bào)告。然而，需要認(rèn)識(shí)到某些麻醉劑的特定效果，并預(yù)測(cè)其對(duì)術(shù)前或術(shù)后的影響。4.4.2.催眠藥?丙泊酚在兩個(gè)帕金森病患者中引起了不自主運(yùn)動(dòng)的惡化[42]，而在另外兩個(gè)臨床情況下，使用丙泊酚并未引起震顫[43]。在進(jìn)行立體定向手術(shù)時(shí)，由于其溫和的藥理和短暫的半衰期，使得臨床檢查快速，因此可以使用丙泊酚進(jìn)行全身麻醉。其他靜脈催眠藥如硫噴妥鈉和氯胺酮[45,46]以及最近的揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚、地氟醚、七氟醚）沒(méi)有證據(jù)表明與帕金森病及其治療有相互作用。因此，在這種情況下可以使用它們。理論上，氯胺酮可能加劇帕金森病的精神并發(fā)癥。4.4.3.阿片類藥物?在帕金森病患者中使用阿片類藥物進(jìn)行麻醉沒(méi)有不良影響。4.4.4.肌肉松弛劑?琥珀酰膽堿在帕金森病患者中引起了關(guān)于高鉀血癥發(fā)生的爭(zhēng)論[47]，然而，使用劑量（800毫克/30分鐘）不符合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)。此外，最近的數(shù)據(jù)顯示，在7名帕金森病患者注射琥珀酰膽堿后，血清鉀水平?jīng)]有變化[48]。非去極化肌肉松弛劑或琥珀酰膽堿似乎沒(méi)有與帕金森病及其治療的相互作用。???4.5.帕金森病患者的局部區(qū)域麻醉?局部麻醉（LRA）在帕金森病患者中并非禁忌。保持意識(shí)狀態(tài)允許在必要時(shí)通過(guò)胃管進(jìn)行L-dopa治療。然而，局部麻醉需要特定條件，特別是一個(gè)合作的患者，這在激動(dòng)的帕金森病患者中是禁忌的，尤其是在帕金森病癡呆中。此外，震顫可能影響某些精確的手術(shù)操作。最后，局部麻醉補(bǔ)充鎮(zhèn)靜并不罕見(jiàn)，但由于存在上呼吸道梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，因此并不無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。4.6.深部腦電極植入的麻醉?深部腦電極植入需要通過(guò)MRI進(jìn)行立體定向手術(shù)，以確定可能的目標(biāo)核團(tuán)（內(nèi)蒼白球、丘腦底核和丘腦Vim核）。這些核團(tuán)在MRI圖像上不太可見(jiàn)，其定位是根據(jù)患者的腦解剖統(tǒng)計(jì)計(jì)算得出的。已經(jīng)提出了幾種麻醉技術(shù)，從純局部麻醉到全身麻醉，手術(shù)可能持續(xù)七到八小時(shí)。在手術(shù)前，抗帕金森病治療將停止12小時(shí)，以獲得“關(guān)”狀態(tài)，帕金森病癥狀處于基線狀態(tài)，這對(duì)于評(píng)估“清醒”患者的圍手術(shù)期狀態(tài)和電極刺激是必要的。這一步驟對(duì)于為每個(gè)患者調(diào)整電極的最佳位置至關(guān)重要。它決定了短期和中期的術(shù)后結(jié)果。丙泊酚和/或瑞芬太尼是適用于這種情況的兩種藥物，盡管已經(jīng)描述了在使用這些藥物之一時(shí)震顫消失的病例[43]，這可能會(huì)阻礙圍手術(shù)期的臨床評(píng)估。此外，這種鎮(zhèn)靜可以確保患者的舒適，特別是如果他們焦慮，也為外科醫(yī)生提供便利。然而，必須了解在保持自主呼吸的患者中進(jìn)行這種鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)，即上呼吸道梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，但在嚴(yán)重的胃輕癱的情況下，也可能發(fā)生誤吸。Abregas等人[50]使用Marsch靜脈麻醉模型，提出了丙泊酚的最大目標(biāo)濃度為0.35mg/mL：根據(jù)作者的說(shuō)法，這允許在限制副作用（尤其是上呼吸道梗阻）的同時(shí)獲得最佳鎮(zhèn)靜。如果要檢查“清醒”的患者，需要局部麻醉或間歇性清醒鎮(zhèn)靜技術(shù)。在這種情況下，患者的心理準(zhǔn)備對(duì)于預(yù)防不同的手術(shù)階段、手術(shù)臺(tái)的長(zhǎng)時(shí)間停留以及手術(shù)室的各種約束是必不可少的。此外，當(dāng)可能時(shí)，使用所謂的“清醒”技術(shù)可以獲得更好的手術(shù)結(jié)果[53]。深部腦刺激的主要圍手術(shù)期并發(fā)癥首先是神經(jīng)學(xué)的，包括驚厥（3.6%）或顱內(nèi)出血（2.8%）的風(fēng)險(xiǎn)，以及較少的血流動(dòng)力學(xué)（動(dòng)脈高血壓）或呼吸（上呼吸道梗阻、吸入性肺炎）并發(fā)癥，分別為0.4%和1.6%，在一項(xiàng)美國(guó)回顧性研究中。???4.7.術(shù)后并發(fā)癥和監(jiān)測(cè)?術(shù)后觀察到嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)遲緩并不罕見(jiàn)，這會(huì)延遲拔管并增加不適。有的患者會(huì)出現(xiàn)排尿困難，應(yīng)該術(shù)前導(dǎo)尿；還應(yīng)該盡早開(kāi)始血栓預(yù)防。此外，可能存在運(yùn)動(dòng)遲緩，行走困難和恢復(fù)緩慢，間歇性充氣壓力泵可能在圍手術(shù)期用于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)，以防止深靜脈血栓形成。在這些患者中，甲氯丙胺和哌替啶屬于禁忌，在惡心和/或嘔吐的情況下，不要使用甲氧氯普胺。相反，如果需要神經(jīng)安定劑，可能會(huì)使用氯氮平（Leponex），其抗多巴胺作用更選擇性，其使用是針對(duì)術(shù)后精神并發(fā)癥，如幻覺(jué)或激動(dòng)。較少描述的呼吸并發(fā)癥可能發(fā)生在喉痙攣或上呼吸道梗阻的情況下，有時(shí)可能并發(fā)肺水腫[20-22]，但通常在恢復(fù)治療后是可逆的。L-dopa治療的突然停止可能導(dǎo)致與神經(jīng)性惡性綜合征相似的臨床表現(xiàn)，包括高熱、僵硬、休克狀態(tài)和驚厥[59-63]。最后，多巴胺能治療的突然停藥會(huì)導(dǎo)致帕金森病癥狀的出現(xiàn)，首先是運(yùn)動(dòng)遲緩，但也包括致殘性震顫、可能干擾呼吸的胸膛僵硬，以及吞咽困難，可能導(dǎo)致吸入性肺炎。在無(wú)法給予L-dopa的情況下，應(yīng)通過(guò)皮下注射阿撲嗎啡（Apokinon）進(jìn)行替代，以避免上述并發(fā)癥[64]。阿撲嗎啡的劑量將在1至10毫克之間，每30分鐘一次，每天最多8次，根據(jù)術(shù)前劑量進(jìn)行調(diào)整（術(shù)前治療可能包含大劑量的阿撲嗎啡）。帕金森病中認(rèn)知和行為障礙的存在可能會(huì)在術(shù)后帶來(lái)不良后果，譫妄、幻覺(jué)和激動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)在老年帕金森病患者中是一直存在的。???5.結(jié)論?：帕金森病不僅限于神經(jīng)癥狀。在紋狀體多巴胺能缺乏的情況下，使用了各種特定治療方法，包括藥物治療和神經(jīng)外科手術(shù)。這些患者的圍手術(shù)期管理需要了解他們可能面臨的不同并發(fā)癥，包括呼吸、血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)和感染并發(fā)癥。為了預(yù)防這些并發(fā)癥，除了避免使用任何神經(jīng)安定劑之外，繼續(xù)多巴胺能治療是必不可少的，如果必要，可以皮下注射阿撲嗎啡。此外，深DBS需要采取額外的類似于對(duì)心臟起搏器的建議。因此，帕金森病患者是脆弱的，其中潛在的并發(fā)癥應(yīng)該通過(guò)神經(jīng)科醫(yī)生、外科醫(yī)生和麻醉科醫(yī)生的多學(xué)科合作來(lái)預(yù)防。附1：帕金森病手術(shù)前核查清單：?????附2：手術(shù)干預(yù)：·長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)和/或術(shù)后腸梗阻和/或無(wú)法使用口服途徑：·通過(guò)鼻胃管給予常規(guī)L-多巴（L-dopa）治療-MODOPARDISPERSIBLE?或SINEMET??！せ蛘?·皮下注射阿撲嗎啡0.1mg/kg，每4小時(shí)一次?！ざ唐谑中g(shù)和/或早期恢復(fù)口服飲食：術(shù)后早期恢復(fù)治療。?????附3：術(shù)后管理：???·禁用神經(jīng)安定劑。·如果出現(xiàn)惡心和/或嘔吐：不要使用氟哌啶醇（droperidol）或甲氧氯普胺（metoclopramide）?！ゎA(yù)防性鎮(zhèn)痛（使用嗎啡沒(méi)有禁忌）?！ぬ貏e在行走困難的情況下，進(jìn)行血栓預(yù)防?！ぴ缙诨謴?fù)抗帕金森病治療?！と绻诜緩讲豢赡埽和ㄟ^(guò)皮下注射阿撲嗎啡（apomorphine），逐毫克滴定，直至最大10毫克，每30分鐘一次，直到癥狀消失。聯(lián)系神經(jīng)科醫(yī)生。·如果有深部腦刺激器，術(shù)后由神經(jīng)科醫(yī)生/神經(jīng)外科醫(yī)生重新程控。內(nèi)容來(lái)源：????????2024年05月06日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病細(xì)胞治療策略的研究進(jìn)展今天分享一篇近期發(fā)表于NeuroscienceApplied雜志的綜述性文章，該文章對(duì)各種干細(xì)胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點(diǎn)進(jìn)行了研究和評(píng)估。文章具體內(nèi)容如下：摘要：帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常影響中老年人。其主要特征是腹側(cè)中腦多巴胺能（DA）神經(jīng)元變性。臨床治療主要依靠藥物干預(yù)和外科手術(shù)等綜合方法。然而，這些療法可能只是暫時(shí)緩解癥狀卻會(huì)導(dǎo)致明顯的不良后果，最終無(wú)法達(dá)到治療效果。干細(xì)胞具有自我更新能力和多向分化潛能的優(yōu)點(diǎn)。這使得替代功能障礙的神經(jīng)元和重建神經(jīng)回路成為可能，為治療帕金森病帶來(lái)了希望。本研究對(duì)各種干細(xì)胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點(diǎn)進(jìn)行了研究和評(píng)估。本綜述簡(jiǎn)明扼要地總結(jié)了干細(xì)胞可能有效治療帕金森病的許多潛在過(guò)程。其目的是支持正在進(jìn)行的以干細(xì)胞治療帕金森病為重點(diǎn)的研究和臨床試驗(yàn)。1.?導(dǎo)言帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是由英國(guó)醫(yī)生詹姆斯-帕金森（JamesParkinson）于1817年首次提出并命名的1?，在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，全球確診的帕金森病患者超過(guò)500萬(wàn)，其中近43%來(lái)自中國(guó)。2015?年，漸凍人癥病例數(shù)為?700?萬(wàn)，到?2040?年，這一數(shù)字可能增至?1300?萬(wàn)?。大多數(shù)漸凍人癥病例為散發(fā)性。然而，約有?10%的患者，尤其是患有帕金森病的青少年，有家族遺傳史?。許多研究人員發(fā)現(xiàn),許多基因在帕金森氏癥發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。葡糖腦苷脂酶（GBA）編碼溶酶體酶葡糖腦苷脂酶，該酶介導(dǎo)葡糖腦苷脂向葡萄糖和神經(jīng)酰胺的轉(zhuǎn)化。GBA?基因突變與帕金森病的高易感性有關(guān)，現(xiàn)已被認(rèn)為是帕金森病的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。富亮氨酸重復(fù)激酶?2(LRRK2)?屬于受體相互作用蛋白激酶家族，該家族由通過(guò)控制細(xì)胞死亡和免疫系統(tǒng)激活來(lái)檢測(cè)細(xì)胞壓力并對(duì)其做出反應(yīng)的蛋白質(zhì)組成。在確診為帕金森病的患者中，共發(fā)現(xiàn)了八種?LRRK2?基因的致病突變。Presenilin-associatedrhomboid-likeprotein(PARL)?是一種位于細(xì)胞膜內(nèi)的酶，可控制線粒體的完整性。目前的認(rèn)識(shí)表明，PARL?調(diào)節(jié)和線粒體自噬調(diào)節(jié)的紊亂與帕金森病有關(guān)。還有一些基因，包括?PARK7?和空泡蛋白分選35（VPS35），也被認(rèn)為與帕金森病及其進(jìn)展有關(guān)。以前，人們認(rèn)為帕金森氏癥是一種只影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，但最近的研究表明，帕金森氏癥是一種多器官疾病。目前，已知帕金森氏癥可導(dǎo)致胃腸道功能障礙、呼吸障礙和嗅覺(jué)功能障礙。帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀可能在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就已表現(xiàn)出來(lái)，因此有助于帕金森病的早期診斷和治療。脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病的確切機(jī)制仍不確定。學(xué)者們普遍認(rèn)為，帕金森病并非由單一致病因素引起，而是由遺傳、環(huán)境和年齡相關(guān)因素共同作用的結(jié)果。其主要作用模式大多包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和興奮性毒性損傷15-17。環(huán)境毒素，如?1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）和魚(yú)藤酮，經(jīng)常被用于脊髓灰質(zhì)炎的動(dòng)物模型。這些毒素通過(guò)阻礙線粒體復(fù)合體?I（NADH?泛醌氧化還原酶）的功能，導(dǎo)致線粒體功能障礙和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元（DN）受損，從而模仿?PD?模型?。研究人員通常使用?6-羥基多巴胺（6-OHDA）來(lái)選擇性地誘導(dǎo)這些單胺能神經(jīng)元死亡?，6-羥基多巴胺是一種與多巴胺非常相似的化合物，可被多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收。研究人員發(fā)現(xiàn)，激活患有帕金森病的動(dòng)物模型丘腦下核的谷氨酸能神經(jīng)元受體會(huì)導(dǎo)致鈣離子流入和一氧化氮（NO）生成增加，從而可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性。此外，帕金森病的發(fā)生還與鐵誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡有關(guān)。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種程序性細(xì)胞死亡，主要受鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝的控制。Febbraro?等人發(fā)現(xiàn)，使用去鐵劑限制神經(jīng)元α-突觸核蛋白的產(chǎn)生，可防止細(xì)胞發(fā)生與帕金森病類似的改變帕金森氏癥的主要神經(jīng)病理學(xué)改變包括黑質(zhì)緊實(shí)部的特異性變性和DN耗竭。隨后是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元α-突觸核蛋白堆積以及被稱為路易體的嗜酸性包涵體的形成。中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的功能障礙導(dǎo)致大腦中多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏。這導(dǎo)致基底節(jié)回路中的膽堿能系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)失衡，從而嚴(yán)重影響錐體外系控制運(yùn)動(dòng)功能的能力。主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、齒輪僵硬、靜止性震顫、步態(tài)不穩(wěn)和平衡障礙。此外，還可能出現(xiàn)其他非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括直立性低血壓、夢(mèng)境障礙（快速眼動(dòng)睡眠行為的改變）和幻覺(jué)。帕金森病的最初表現(xiàn)并不典型，這給早期發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。在出現(xiàn)特征性運(yùn)動(dòng)癥狀后，病情會(huì)進(jìn)入中期和晚期。由于帕金森病具有慢性、高發(fā)病率和嚴(yán)重?fù)p傷率等特點(diǎn)，它已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域的一個(gè)突出問(wèn)題。目前，帕金森病的治療方法包括藥物干預(yù)、手術(shù)干預(yù)、基因治療和干細(xì)胞移植，其中藥物干預(yù)是最主要的臨床方法，而其他治療方法大多是試驗(yàn)性的，或僅用于小規(guī)模試驗(yàn)。常用藥物包括多巴胺前體藥物（如左旋多巴）、多巴胺激動(dòng)劑（DA）、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑以及金剛烷胺和抗膽堿能藥物等其他輔助藥物。然而，藥物干預(yù)只能延緩疾病的發(fā)展和控制癥狀，而不能徹底根治疾病。事實(shí)上，這些藥物主要用于治療帕金森病的早期和中期階段，按照霍恩-亞爾系統(tǒng)（I-Ⅲ級(jí)）進(jìn)行分類。假設(shè)患者表現(xiàn)出帕金森病的特征性癥狀，持續(xù)時(shí)間超過(guò)五年。在這種情況下，抗帕金森病藥物或劑量高達(dá)600?毫克的左旋多巴無(wú)法充分改善癥狀，"開(kāi)放?"狀態(tài)出現(xiàn)在Ⅲ期之前。在這種情況下，手術(shù)干預(yù)是最佳治療方案，包括核操作、腦深部刺激（DBS）?。以及正在開(kāi)發(fā)的磁共振引導(dǎo)超聲手術(shù)刀?；蛑委熀透杉?xì)胞移植等其他治療方式也在研發(fā)之中。2.?基因治療基于可通過(guò)提高帕金森病直接通路的興奮性來(lái)緩解運(yùn)動(dòng)障礙的假設(shè)，這種療法被開(kāi)發(fā)出來(lái)，以改變靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，并通過(guò)進(jìn)一步改變特定神經(jīng)元分泌物的水平來(lái)達(dá)到治療目的。為促進(jìn)這一過(guò)程，使用了腺相關(guān)病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等轉(zhuǎn)運(yùn)載體。主要的靶基因有1.?促進(jìn)多巴胺合成的酶基因：在對(duì)大鼠進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）對(duì)緩解帕金森病的癥狀有好處。此外，在人類身上進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，酪氨酸羥化酶（TH）和三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)醇酶?1（GCH1）在治療帕金森病方面具有更大的前景。2.?促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放的基因：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）已在體外試驗(yàn)中顯示出良好的前景?。此外，對(duì)人類患者進(jìn)行的臨床研究表明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素（NTN）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CDNF）對(duì)治療帕金森病有顯著療效。3.?通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)促進(jìn)神經(jīng)元合成的基因：在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)帕金森病有治療作用，在對(duì)帕金森病患者進(jìn)行的兩項(xiàng)獨(dú)立臨床試驗(yàn)中，通過(guò)AAV?基因轉(zhuǎn)移在丘腦下核過(guò)度表達(dá)谷氨酸脫羧酶（GAD）基因，可緩解術(shù)后?6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)障礙，且治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。4.?最初，PTB（多嘧啶束結(jié)合蛋白）主要被用作阻礙控制替代剪接的模型蛋白。隨后，薛曉峰等人發(fā)現(xiàn)，它具有控制下列外顯子的替代剪接過(guò)程的能力。PTB?蛋白在除神經(jīng)元以外的所有細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)，其表達(dá)水平在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中逐漸降低。PTB有能力控制RNA分子的穩(wěn)定性、定位和特異性RNA剪接。2020年6月，Qian等人利用shRNA敲除技術(shù)將6-OHDA治療的帕金森病模型小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為黑質(zhì)DN細(xì)胞，從而根除了帕金森病的癥狀。此外，利用基因技術(shù)將轉(zhuǎn)分化?DN?的?hM4Di?受體與氧化?N-氯氮平進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，獲得了預(yù)期的懸浮液工作結(jié)果。為了證實(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化新產(chǎn)生的神經(jīng)元的功能意義。同年4月，楊振寧團(tuán)隊(duì)利用新開(kāi)發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx，成功抑制了多嘧啶束結(jié)合蛋白1（PTBP1）基因在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)。這一突破促成了成年小鼠視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生，標(biāo)志著首次在成年小鼠中實(shí)現(xiàn)了這種再生。此外，研究小組還恢復(fù)了永久性視力損傷模型小鼠的視力。同時(shí)，研究還揭示了這種方法在將紋狀體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為多巴胺神。經(jīng)元方面的高效性和精確性，從而減輕了帕金森病的癥狀。這項(xiàng)研究將為解決多種神經(jīng)退行性疾病提供一種新方法。針對(duì)上述三個(gè)靶基因進(jìn)行了臨床前實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRS）的評(píng)分有了顯著改善，在安全性和有效性方面都取得了良好的結(jié)果。然而，一些研究顯示對(duì)照組不足，樣本量有限；目前對(duì)帕金森病的研究?jī)H限于小鼠實(shí)驗(yàn)階段?，F(xiàn)有的治療方法無(wú)法緩解認(rèn)知功能等非運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化以及α-突觸核蛋白的堆積。涉及?GDNF?和?NTF?的治療方法對(duì)α-突觸核蛋白表達(dá)升高的動(dòng)物的療效有限。為了提供全面的評(píng)估，將基因治療的載體移植與?DBS?治療進(jìn)行比較至關(guān)重要，因?yàn)閮烧叨及ㄍ饪剖中g(shù)。在將基因療法用于臨床之前，有必要進(jìn)行更全面的隨機(jī)對(duì)照研究。這些試驗(yàn)將有助于通過(guò)靶向特定基因研究帕金森病的分子過(guò)程。3.?細(xì)胞替代療法細(xì)胞替代療法是一種很有前景的治療方法，它是指將去甲腎上腺素能神經(jīng)元移植到功能障礙的中腦核，以恢復(fù)去甲腎上腺素能系統(tǒng)。人類胎兒腹腔間腦（hVM）組織的使用在恢復(fù)?DAergic?系統(tǒng)方面取得了令人鼓舞的成果。多項(xiàng)研究表明，將hVM?組織移植到紋狀體中可提高紋狀體多巴胺水平，減輕帕金森病患者的癥狀。胎兒和患者的年齡可能會(huì)影響?hVM?組織移植的效果。過(guò)多的影響變量可能會(huì)導(dǎo)致治療結(jié)果的巨大差異，也許會(huì)導(dǎo)致一些患者無(wú)法從手術(shù)中獲益，甚至因手術(shù)并發(fā)癥而受傷。2）使用?hVM?組織治療脊髓灰質(zhì)炎會(huì)引發(fā)重大的倫理問(wèn)題。使用豬虛擬器官（pVM）組織已被視為異種移植的可行替代。在比較?hVM和?pVM?時(shí)，pVM?顯然具有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)。1)pVM?不涉及任何倫理問(wèn)題。2)pVM?易于大量制造，需要時(shí)隨時(shí)可以獲得。然而，異種移植也面臨著免疫排斥反應(yīng)的挑戰(zhàn)。一些研究表明，免疫抑制劑不能有效保護(hù)pVM?組織的移植?？傊?，在治療帕金森病時(shí)，hVM?和?pVM?都會(huì)遇到一些挑戰(zhàn)，而這些挑戰(zhàn)很可能會(huì)極大地阻礙研究和治療的進(jìn)展。干細(xì)胞移植是解決hVM?和?pVM?問(wèn)題的一個(gè)非常成功的解決方案，它已引起了人們的極大興趣。4.?干細(xì)胞移植干細(xì)胞是一組尚未特化的細(xì)胞，可不斷自我分裂和再生，也可發(fā)育成其他類型的細(xì)胞。干細(xì)胞治療包括將自體或異體干細(xì)胞移植到體內(nèi)，以恢復(fù)受損組織。干細(xì)胞治療帕金森病的主要過(guò)程可歸納如下：1.?移植后，細(xì)胞會(huì)分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞，為受傷的神經(jīng)元提供更多支持并使其愈合。2.?移植細(xì)胞能夠釋放?BDNF?和?GDNF?等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而改善神經(jīng)微環(huán)境，促進(jìn)損傷組織的恢復(fù)。3.在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中定向分化成?DN?細(xì)胞后，進(jìn)行移植以重建功能腦區(qū)的電路和傳導(dǎo)路徑。這一過(guò)程直接取代功能障礙的神經(jīng)元，達(dá)到細(xì)胞替代的目的，最終恢復(fù)大腦功能。目前，用于治療帕金森病的干細(xì)胞主要包括胚胎干細(xì)胞（ESCs）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）和核移植胚胎干細(xì)胞（ntESCs）。值得注意的是，每種干細(xì)胞療法的效果各不相同。以下是帕金森?。≒D）干細(xì)胞療法的進(jìn)展摘要。4.1.?胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞是從早期胚胎或原始性腺中分離出來(lái)的一種細(xì)胞。這些細(xì)胞具有自我更新、無(wú)限增殖的獨(dú)特能力、并分化成多種類型的胚胎組織。1981?年，Evans?等人首次成功從小鼠胚胎中提取胚胎干細(xì)胞。1998年，湯姆森等人首次從人類胚泡中提取出人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）。胚胎干細(xì)胞治療脊髓灰質(zhì)炎的主要技術(shù)是直接移植到包括黑質(zhì)在內(nèi)的特定中腦核。移植后，干細(xì)胞分化為DN，有助于修復(fù)多巴胺能通路。此外，移植的干細(xì)胞可能有助于管理外源性多巴胺，從而緩解左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。Bjorklund等人將干細(xì)胞移植到6-OHDA誘導(dǎo)的帕金森病模型大鼠體內(nèi)。研究人員注意到，移植的細(xì)胞具有類似中腦DN的形狀，其行為障礙癥狀得到了明顯改善。Tomaskovic?等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，他們將小鼠的ESCs植入了患有帕金森病的小鼠的紋狀體。他們觀察到，部分?ESCs?能夠轉(zhuǎn)化為?DN，從而顯著改善了?PD?動(dòng)物的癥狀。然而，幾周后，約20%的小鼠大腦中出現(xiàn)畸胎瘤。在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中引導(dǎo)?ESCs?發(fā)育成?DN?的過(guò)程結(jié)束后，這些細(xì)胞會(huì)被移植到受體的大腦中，為受到傷害的神經(jīng)元提供額外的支持。最近的研究主要集中在后者。定向分化的主要方法包括懸浮、單層分化和三維支架分化。將ESCs?用于治療?PD?的研究始于?1979?年。Perlow?等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究，他們將小鼠胚胎?DN?移植到尾狀核受損的小鼠體內(nèi)，結(jié)果移植后神經(jīng)元成功生長(zhǎng)，癥狀也得到顯著改善。最近，研究人員利用從嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的ESC中提取的DN細(xì)胞，通過(guò)移植治療帕金森病。他們觀察到，移植的DN細(xì)胞可存活長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月，從而顯著改善宿主動(dòng)物的行為反應(yīng)。為了解決植入后細(xì)胞滲漏或死亡的問(wèn)題，米蘭達(dá)等人設(shè)計(jì)了一種利用三維支架分化細(xì)胞的技術(shù)。這種方法是利用化學(xué)方法將生長(zhǎng)因子附著在細(xì)菌纖維素上，作為培養(yǎng)ESCs?的支架。羅賓斯等人進(jìn)行的研究54?表明，使用功能化細(xì)菌纖維素可對(duì)干細(xì)胞的定向分化產(chǎn)生有益影響，從而有可能提高移植手術(shù)的效果。研究發(fā)現(xiàn)，直接移植ESCs會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良影響，包括腫瘤發(fā)生、免疫反應(yīng)以及定向分化效率低下。這些挑戰(zhàn)以及倫理方面的爭(zhēng)議阻礙了干細(xì)胞在帕金森病治療中的應(yīng)用。4.2.神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種特殊干細(xì)胞。這些細(xì)胞具有在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中自我繁殖的能力，并可發(fā)育成多種類型的腦細(xì)胞，包括神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞58?。NSCs主要存在于脊髓的髓鞘下層、室管膜下區(qū)、紋狀體、海馬齒狀回、小腦和腦室。雷諾茲（Reynolds）等人于?1992?年首次從大鼠紋狀體中提取并識(shí)別出這種化合物，他們是最早提出這一觀點(diǎn)的人。總結(jié)分析表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)治療動(dòng)物模型中的帕金森病具有有益作用?。NSCs治療帕金森病的主要方法有將?NSCs?直接移植到大腦中，使其在腦內(nèi)環(huán)境中分化成中腦?DAergic?神經(jīng)元。研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)研究，在患有帕金森病的成年大鼠紋狀體兩側(cè)植入了間充質(zhì)干細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，大腦病變一側(cè)的NSCs更傾向于轉(zhuǎn)化為?DN。研究人員將大鼠?NSCs?植入患有帕金森病的大鼠大腦的特定區(qū)域。他們觀察到，移植的細(xì)胞成功分化為TH陽(yáng)性細(xì)胞，表明它們成功成熟。這些細(xì)胞還表現(xiàn)出良好的存活率，并能在旋轉(zhuǎn)測(cè)試中減少自體旋轉(zhuǎn)的次數(shù)。此外，在將NSCs?移植到大腦之前，還誘導(dǎo)其分化為?DN?或皮質(zhì)谷氨酸神經(jīng)元。研究人員通過(guò)在受控培養(yǎng)環(huán)境中促使NSCs分化為?TH+?表達(dá)細(xì)胞，然后將其移植到帕金森病大鼠的紋狀體中，成功增強(qiáng)了NSCs?的旋轉(zhuǎn)反應(yīng)。使用基因修飾治療結(jié)合外源基因調(diào)控?NSCs?可能會(huì)提高NSCs?移植后向?DN?分化的潛力。最近的研究表明，腦內(nèi)NSCs?的發(fā)育過(guò)程與腦內(nèi)微環(huán)境中的神經(jīng)化學(xué)因子密切相關(guān)。此外，NSCs?與基因修飾的整合也為未來(lái)推進(jìn)帕金森病的治療提供了潛力。研究人員證明，通過(guò)在NSCs?中過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子?Pitx3，NSCs?在移植后可分化為?DN。帕金森病動(dòng)物的癥狀明顯改善。與此同時(shí)，許多研究人員還通過(guò)改變GDNF、Nurr1?和其他基因與NSCs?結(jié)合來(lái)治療帕金森病。然而，目前利用神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病仍存在一些問(wèn)題：1.神經(jīng)干細(xì)胞移植后重建和修復(fù)神經(jīng)回路的機(jī)制尚不清楚；2.實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)人和小鼠神經(jīng)干細(xì)胞分化的技術(shù)眾多，但移植后結(jié)果的穩(wěn)定性卻不一致。3.防止移植后細(xì)胞存活率降低的方法；4.?降低NSC?移植中腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和其他移植后問(wèn)題的策略。一些學(xué)者認(rèn)為，使用帶有自殺基因的?NSCs?可提高移植的安全性并部分解決上述問(wèn)題。4.3.間充質(zhì)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞是間充質(zhì)干細(xì)胞的簡(jiǎn)稱，是一種多功能干細(xì)胞，能夠分化成多種細(xì)胞類型，并能自我更新。它們起源于胚胎發(fā)育過(guò)程中的中胚層，可在各種組織中找到，包括骨髓、脂肪和臍帶68?。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）最早由弗里登斯坦于1969年在脊髓中發(fā)現(xiàn)69?，隨后由皮頓格于1999年從骨髓中提取和培養(yǎng)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）于1986?年由?Broxmeyer?首次發(fā)現(xiàn)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）于1986年由Broxmeyer首次發(fā)現(xiàn)，它來(lái)源于人類臍帶血，并在受控環(huán)境中生長(zhǎng)71?。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose-derivedmesenchymalstemcells，AD-MSCs）于2001年由Zuk在脂肪組織中首次發(fā)現(xiàn)，隨后獨(dú)立生長(zhǎng)?。間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓灰質(zhì)炎的主要機(jī)制包括1.?間充質(zhì)干細(xì)胞受刺激分化為多巴胺生成細(xì)胞，然后植入大腦。研究表明，將誘導(dǎo)細(xì)胞移植到患有帕金森病的大鼠體內(nèi)可改善其行為癥狀，減少病理?yè)p傷，并提高TH的表達(dá)。2.?移植后，可能會(huì)釋放出一系列細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子，以增強(qiáng)和恢復(fù)受損組織。研究人員將AD-間充質(zhì)干細(xì)胞植入帕金森病大鼠的黑質(zhì)，觀察到SVZ區(qū)域的神經(jīng)前體細(xì)胞大量增加。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還表達(dá)了S100β?和BDNF。一些研究觀察到，移植后的間充質(zhì)干細(xì)胞在大腦中的生長(zhǎng)速度加快。這種生長(zhǎng)被認(rèn)為受到間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF）的影響。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可提高胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的水平，并增強(qiáng)其對(duì)帕金森病的治療效果。3.?它能夠促進(jìn)體內(nèi)天然存在的神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)、特化和活化，并保護(hù)神經(jīng)通路，促進(jìn)損傷部位的自然愈合過(guò)程。研究表明，BM-間充質(zhì)干細(xì)胞能夠刺激臍帶下區(qū)和神經(jīng)祖細(xì)胞中的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）受體，從而產(chǎn)生表皮生長(zhǎng)因子。Schwerk等人的研究發(fā)現(xiàn)，移植AD-間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)海馬新神經(jīng)元的生成有顯著的積極影響。通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和減少炎癥來(lái)增強(qiáng)受損神經(jīng)元。Nakagawa?等人在發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者的腦片中，小膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)以及TNF、IL-1β?和?IFN-γ?等炎癥物質(zhì)的分泌都有所升高。研究表明，UC-間充質(zhì)干細(xì)胞能夠產(chǎn)生免疫因子?B7-H1，即通常所說(shuō)的PD-L1。這種免疫因子可有效控制?T?細(xì)胞的反向激活?。間充質(zhì)干細(xì)胞有能力通過(guò)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Danielyan等人在，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞具有減輕免疫炎癥的能力。其他研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到帕金森病動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，它們可以通過(guò)引發(fā)抗炎反應(yīng)來(lái)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。這主要是通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和減少TNF-α?及其他物質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的。雖然多項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療帕金森病方面療效顯著85?，但這種治療方法仍面臨許多挑戰(zhàn)。主要問(wèn)題概述如下：1.大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞的分離效果不佳，增殖效率較低。2.缺乏穩(wěn)定有效的間充質(zhì)干細(xì)胞分離、培養(yǎng)和擴(kuò)增方案。3.目前，間充質(zhì)干細(xì)胞的分化效率低，移植后的分化機(jī)制不精確。4.?間充質(zhì)干細(xì)胞治療仍處于臨床試驗(yàn)階段，需要考慮臨床安全性、可行性和有效性。此外，移植策略也鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。4.4.誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPSC，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，是利用細(xì)胞重編程技術(shù)對(duì)已分化的體細(xì)胞進(jìn)行重編程而產(chǎn)生的一種干細(xì)胞。這些細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞相似的特征和外觀，包括自我更新和發(fā)育成多種細(xì)胞類型的能力。iPSCs?的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在?2006?年，當(dāng)時(shí)日本科學(xué)家山中伸彌（ShinyaYamanaka）利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在小鼠成纖維細(xì)胞中過(guò)表達(dá)四種因子（Oct4、C-myc、klf4、Sox2），從而實(shí)現(xiàn)了它們的重編程。iPSCs?和?ESCs?在細(xì)胞結(jié)構(gòu)和特性方面表現(xiàn)出高度的相似性。與?ESCs?相比，iPSCs?在治療帕金森病方面的優(yōu)勢(shì)如下：首先，iPSCs?有豐富的自體體細(xì)胞來(lái)源。其次，使用自體iPSCs?可降低免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。最后，iPSCs?不會(huì)帶來(lái)任何倫理難題。在大多數(shù)情況下，iPSCs?來(lái)自宿主的體細(xì)胞，并在體外誘導(dǎo)成多巴胺能祖細(xì)胞。誘導(dǎo)的多巴胺能祖細(xì)胞隨后被移植到中腦87?。這種策略可以在原位替代功能障礙的神經(jīng)，從而重建神經(jīng)回路并緩解癥狀。Wernig等人將成纖維細(xì)胞衍生的IPSC誘導(dǎo)成多巴胺能神經(jīng)元，并將細(xì)胞移植到PD小鼠的中腦。植入物表現(xiàn)出與局部神經(jīng)元相似的形態(tài)和功能，小鼠因帕金森病引起的旋轉(zhuǎn)行為明顯恢復(fù)?。2017?年，Tetsuhiro?協(xié)助從成纖維細(xì)胞和外周血樣本中獲得了iPSCs，這些樣本分別來(lái)自帕金森病患者和健康人。然后有目的地引導(dǎo)這些?iPSCs?發(fā)育成DN。將由?iPSCs?培育出的DN?移植到患有帕金森氏癥的絨毛猴模型的雙側(cè)丘腦后，帕金森氏癥評(píng)分下降。此外，自發(fā)活動(dòng)的頻率也逐漸上升。組織學(xué)檢查還發(fā)現(xiàn)，健康人和帕金森病患者的移植物中TH+DN的平均數(shù)量沒(méi)有顯著差異。這表明移植過(guò)程恢復(fù)良好且安全。2018?年，在日本進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，Jun?設(shè)計(jì)出了一種新型針頭，它可以與立體定向裝置相連。利用這項(xiàng)技術(shù)，他成功地將?iPSCs?移植到帕金森病患者對(duì)側(cè)丘腦的特定區(qū)域。此外，在?2020?年，美國(guó)研究人員從患者自身的成纖維細(xì)胞中獲得iPSCs，該患者?69?歲，有10?年帕金森病病史。該患者在接受iPSC?治療后癥狀有所改善。然后，這些iPSCs?被有目的地轉(zhuǎn)化為中腦多巴胺能神經(jīng)元，并用于包括移植在內(nèi)的定制臨床研究。iPSCs?在細(xì)胞移植治療、藥物篩選和通過(guò)疾病建模研究帕金森病機(jī)制方面具有巨大的應(yīng)用潛力。Tabar?等人發(fā)表的關(guān)于?Bemdaneprocel?的?I?期臨床研究表明，iPSC?用于治療帕金森病具有良好的安全性。2023年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了ANPD001（iPSC療法）在PD患者中的療效，該臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。盡管iPSC?技術(shù)近年來(lái)發(fā)展迅速，并帶來(lái)了許多益處，表明其適用于帕金森病細(xì)胞移植，但仍迫切需要解決安全性問(wèn)題，尤其是在臨床應(yīng)用中。必須建立高效、安全、符合臨床標(biāo)準(zhǔn)的iPSCs，以促進(jìn)其在醫(yī)療環(huán)境中的廣泛應(yīng)用。目前仍存在許多障礙：1.iPSCs?在重編程和分化為多巴胺生成細(xì)胞過(guò)程中的臨床安全性仍在研究之中。2.缺乏可靠的指標(biāo)來(lái)評(píng)估供體細(xì)胞對(duì)移植成功的影響，這導(dǎo)致在使用不同細(xì)胞來(lái)源時(shí)，移植物存活率和移植結(jié)果存在差異。3.來(lái)自患者的?iPSCs?中致病突變基因的影響以及重編程技術(shù)的分子機(jī)制仍不清楚。4.5.來(lái)自新細(xì)胞源的干細(xì)胞ntESCs?是通過(guò)提取同類型胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞核，并利用核移植技術(shù)引入受體細(xì)胞的細(xì)胞核而形成的。這一過(guò)程使ntESCs保留了胚胎干細(xì)胞的特征，同時(shí)防止了異體移植過(guò)程中可能出現(xiàn)的免疫排斥反應(yīng)。1996?年，英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的威爾穆特使用從綿羊身上獲得的發(fā)育完全的體細(xì)胞作為供體細(xì)胞。他提取了這些細(xì)胞的細(xì)胞核，然后將其移植到去除了自身細(xì)胞核的卵母細(xì)胞中。這一過(guò)程成功地克隆出了一只健康的綿羊"多莉"。此后，體細(xì)胞核移植技術(shù)在牛、小鼠、山羊、豬、貓、馬、大鼠等多個(gè)物種中進(jìn)行了有效的克隆試驗(yàn)。2013年，立花成功地通過(guò)核移植技術(shù)創(chuàng)造了第一個(gè)人類胚胎干細(xì)胞系。在此之前，幾位學(xué)者利用小鼠成纖維細(xì)胞核產(chǎn)生了小鼠衍生的ntESCs，用于治療患有帕金森病的動(dòng)物。他們發(fā)現(xiàn)帕金森病模型小鼠的行為評(píng)分有了很大改善，而且沒(méi)有出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象。研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，將源自小鼠的ntESCs植入大鼠大腦紋狀體。這些?ntESCs首先通過(guò)特定的工藝將其轉(zhuǎn)化為DN。結(jié)果表明，與帕金森病有關(guān)的癥狀得到了極大改善，而且沒(méi)有出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。這表明，ntESCs可能是一種很有前景的PD治療方法?。孤雌生殖是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，用來(lái)描述有性生殖動(dòng)物的無(wú)性生殖方法，即卵子在沒(méi)有受精的情況下受刺激并長(zhǎng)成胚胎。某些昆蟲(chóng)和兩棲動(dòng)物利用這種方法復(fù)制后代。孤雌胚胎干細(xì)胞（pESCs）是一種干細(xì)胞，是孤雌生殖過(guò)程中卵母細(xì)胞激活后，從囊胚中分離出內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)而產(chǎn)生的。Revazova?對(duì)分離人類孤雌生殖內(nèi)胚層和培養(yǎng)?pESC?的最佳技術(shù)進(jìn)行了研究。他們成功地從許多患者身上培育出了自體pESCs?品系。pESCs?用于治療帕金森病的主要機(jī)制是在可控的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中誘導(dǎo)pESCs?分化為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，從而有效治療帕金森病。對(duì)孤雌胚胎干細(xì)胞定向誘導(dǎo)和分化方向的研究，與ESCs的誘導(dǎo)技術(shù)非常相似。神經(jīng)前體細(xì)胞具有發(fā)育成多種細(xì)胞類型的能力，是由細(xì)胞系分化而來(lái)的。這些細(xì)胞可進(jìn)一步分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和其他神經(jīng)細(xì)胞系。中國(guó)科學(xué)家Wang?通過(guò)將人類pESCs?移植到帕金森病模型猴的大腦中，緩解了它們的癥狀。這些?pESCs?首先分化為多巴胺前體細(xì)胞和多巴胺神經(jīng)元。這表明pESCs?也是治療帕金森病的一個(gè)非常合適的選擇。然而，仍有一些挑戰(zhàn)需要解決，包括消除pESCs中的印記基因?qū)е碌闹铝鲂?、確定孤雌胚胎干細(xì)胞的合適來(lái)源以及實(shí)現(xiàn)更高的生長(zhǎng)效率。值得注意的是，干細(xì)胞移植的致瘤性是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。干細(xì)胞能夠分化成許多其他類型的細(xì)胞，并能無(wú)限增殖和分裂。從積極方面看，這一特性有助于我們治療疾病。但另一方面，干細(xì)胞的這一特性也可能導(dǎo)致腫瘤。干細(xì)胞產(chǎn)生的未分化/未成熟細(xì)胞仍是細(xì)胞分化的產(chǎn)物，可能導(dǎo)致畸胎瘤或腫瘤。因此，定向分化為目標(biāo)細(xì)胞并在體外純化對(duì)減少畸胎瘤或腫瘤非常重要。Doi?等人將?iPSC?誘導(dǎo)分化為多巴胺能祖細(xì)胞，并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和定量反轉(zhuǎn)錄PCR檢測(cè)是否存在殘余iPSC。在確定沒(méi)有殘余iPSC?后，他們將多巴胺能祖細(xì)胞注射到小鼠模型中，在隨后的實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有觀察到致瘤性。Kojima?等人將自殺基因?qū)敫杉?xì)胞?iPSC，觀察到自殺基因成功殺死了未成熟的增殖細(xì)胞，成熟的神經(jīng)細(xì)胞仍然存活。因此，充分篩查干細(xì)胞殘余和引入自殺基因可避免干細(xì)胞殘余導(dǎo)致腫瘤或畸胎瘤。此外，體外擴(kuò)增細(xì)胞的基因改變也可能導(dǎo)致腫瘤。不過(guò)，生殖細(xì)胞中預(yù)先存在的突變因此，很難確定這些突變是否發(fā)生在體外。在iPSC?療法中,Oct4、c-Myc、klf4?和?Sox2?這四個(gè)重編程因子與致癌有關(guān)。使用腺病毒而不是逆轉(zhuǎn)錄病毒可能有助于改善這一問(wèn)題，因?yàn)檫@四個(gè)因子只參與?iPSC?誘導(dǎo)，而不參與維持。此外，開(kāi)展更多研究以避免在?iPSC?誘導(dǎo)過(guò)程中引入致癌基因，也有助于避免重編程因素導(dǎo)致的致癌。5.?其他治療除上述常規(guī)療法外，免疫療法和益生菌療法等其他療法也被認(rèn)為是治療帕金森病的有前途的療法。帕金森病的一個(gè)固有特征是α-突觸核蛋白（α-syn）的非典型錯(cuò)誤折疊，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，α-syn錯(cuò)誤折疊的主要原因包括基因突變、翻譯后修飾。消除異常的α-突觸核蛋白對(duì)帕金森病有好處。目前，有幾項(xiàng)研究將被動(dòng)免疫作為一種針對(duì)α-syn?的免疫療法。這種方法主要涉及持續(xù)輸送α-syn?和/或構(gòu)象特異性抗體。此外，一些研究表明，腸道微生物可通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥來(lái)改善α-syn?的惡化。益生菌最初用于治療胃腸道疾病，現(xiàn)在已被證明對(duì)多種器官相關(guān)疾病有積極作用。Hsieh等人的研究表明，益生菌能保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，提高帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。益生菌還可能改變大腦的免疫環(huán)境，影響免疫細(xì)胞對(duì)α-syn的免疫反應(yīng)。雖然免疫療法和益生菌療法還不是治療帕金森氏癥的主要療法，但正在進(jìn)行的研究顯示其結(jié)果很有希望。未來(lái)研究的重點(diǎn)應(yīng)是找到一種能增強(qiáng)主動(dòng)免疫的帕金森病療法。這將使患者無(wú)需持續(xù)注射相關(guān)抗體，從而提高帕金森病的治療效果。6.結(jié)論目前，藥物治療是治療帕金森病的主要方法，手術(shù)治療提供了額外的支持。然而，這些療法只能緩解癥狀，不能完全消除疾病或防止其惡化和進(jìn)展。近年來(lái)，研究人員在干細(xì)胞技術(shù)方面取得了重大進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)，利用干細(xì)胞治療帕金森病是一個(gè)突出的研究領(lǐng)域。此外，他們還專注于研究干細(xì)胞治療帕金森病背后的機(jī)制。除了目前廣泛使用的干細(xì)胞移植治療和臨床前試驗(yàn)外，幾種干細(xì)胞療法也在不斷發(fā)展。細(xì)胞可提供獨(dú)特的治療效果，將其與基因療法相結(jié)合可進(jìn)一步提高治療效果。此外，還有其他新技術(shù)。此外，在帕金森病的發(fā)展過(guò)程中，利用干細(xì)胞預(yù)防疾病進(jìn)展的研究還很少。不過(guò)，干細(xì)胞治療仍然大有可為。然而，干細(xì)胞療法并非沒(méi)有局限性，包括缺乏可靠的分化系統(tǒng)、分化效果有限、可能形成腫瘤、安全性不確定以及對(duì)其獨(dú)特治療機(jī)制的理解不精確。干細(xì)胞療法為研究治療帕金森病提供了創(chuàng)新的方法和概念，有望極大地推動(dòng)帕金森病的治療。2024年05月06日1211
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 得了帕金森病的患者經(jīng)常會(huì)陷入一個(gè)誤區(qū)，覺(jué)得中草藥是可以根治帕金森病的。然而，現(xiàn)實(shí)很殘酷，目前對(duì)于帕金森病沒(méi)有可以根治的方法或藥物。一些不正規(guī)的門診或小醫(yī)院用攻克祖?zhèn)髅胤街斡蜔o(wú)毒副作用等字眼夸大帕金森病中草藥治療效果來(lái)騙取錢財(cái)。希望患者朋友們千萬(wàn)不要上當(dāng)受騙了。目前還沒(méi)有真正對(duì)帕金森病有確切效果的中草藥或主方出現(xiàn)，也沒(méi)有任何一種中西藥能夠治愈帕金森病。不管是藥物治療還是手術(shù)治療，都只能緩解帕金森病患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。2024年05月05日1188
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葛明旭副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 根據(jù)研究報(bào)告顯示，我國(guó)帕金森病在65歲以上發(fā)病率為1.7%，而且患病率隨年齡的增加而提高。令人遺憾的是，許多患者將帕金森病的早期癥狀誤以為是身體機(jī)能的正常衰老，以致延誤了治療時(shí)機(jī)。因此，對(duì)于帕金森病人來(lái)說(shuō)，及時(shí)的診斷并接受專業(yè)的治療是非常重要的。雖然目前仍沒(méi)有根治帕金森病的方法，但通過(guò)采取內(nèi)科藥物、外科手術(shù)及其他輔助康復(fù)相結(jié)合的綜合治療方法，可以緩解癥狀，幫助患者獨(dú)立生活，且保持較好的生活質(zhì)量。同時(shí)，帕金森病患者要根據(jù)病情選擇個(gè)體化的治療方案。一、?根據(jù)病情選擇治療一般來(lái)說(shuō)，帕金森病根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為V期：??I期：?jiǎn)蝹?cè)身體受影響，功能減退很小或沒(méi)有減退。??II期：身體雙側(cè)或中線受影響，但沒(méi)有平衡功能障礙。??III期：出現(xiàn)平衡障礙受損害的第一個(gè)癥狀是直立位反射，當(dāng)轉(zhuǎn)動(dòng)身體時(shí)出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當(dāng)患者兩腳并立，身體被推動(dòng)時(shí)不能保持平衡。功能方面，患者的活動(dòng)稍受影響，有某些工作能力的損害。??IV期：嚴(yán)重的無(wú)活動(dòng)能力，要他人扶助才能自己走路和站立。??V期：除非得到幫助，只能臥床或坐輪椅。早期I期與II期的病人可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行藥物治療。如果藥物效果不佳或病情發(fā)展，出現(xiàn)III、IV期癥狀的患者建議經(jīng)過(guò)科學(xué)評(píng)估后，實(shí)行手術(shù)治療。V期患者的術(shù)后癥狀能夠改善，但手術(shù)效果可能不及III、IV期患者明顯，術(shù)后恢復(fù)相對(duì)來(lái)說(shuō)也需要較長(zhǎng)時(shí)間。如果病情繼續(xù)發(fā)展，患者病程時(shí)間長(zhǎng)，且強(qiáng)直等帕金森病癥狀的長(zhǎng)期存在使得關(guān)節(jié)、肢體和軀干的變形、攣縮而致殘疾。即使手術(shù)效果非常理想，緩解了帕金森病的癥狀，但也不能改變殘疾的狀態(tài)。二、?藥物治療帕金森病的合理治療需要正確選擇適當(dāng)?shù)目古两鹕∷幬?，原則之一就是“個(gè)體化治療”。左旋多巴類藥物的禁忌癥是黑色素瘤、閉角型青光眼、心肌梗死等嚴(yán)重疾病等；安坦則可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，眼干口干，部分可導(dǎo)致青光眼的惡化；金剛烷胺可導(dǎo)致心律失常、下肢水腫；多巴胺受體激動(dòng)劑則能導(dǎo)致白天的困倦發(fā)作、惡心和嘔吐、劇烈頭痛等。有些患者在了解到這些藥物的不良反應(yīng)后產(chǎn)生恐懼心理，不敢服藥。實(shí)際上這些抗帕金森病藥物的副作用相對(duì)還是比較少的，合理選擇適當(dāng)?shù)幕颊咭部梢杂行П苊馑幬锊涣挤磻?yīng)。在開(kāi)始服藥前，患者首先要進(jìn)行必要的檢查，排除一些可能的藥物禁忌癥。舉個(gè)例子，70歲以上患者一般不用服用安坦類藥物，以避免出現(xiàn)認(rèn)知下降甚至癡呆。對(duì)于從事高空作業(yè)、駕駛等危險(xiǎn)行業(yè)的人員，即使年齡較小、病情較輕，比較適合服用多巴胺受體激動(dòng)劑，也應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行必要的提醒，建議調(diào)換工作崗位或者換服其他藥物。三、?外科治療手術(shù)治療帕金森病的方法有腦內(nèi)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激療法（DBS）。核團(tuán)毀損術(shù)由于破壞了腦內(nèi)正常結(jié)構(gòu)達(dá)到緩解癥狀的目的，治療效果有限，副作用大，現(xiàn)在已經(jīng)不主張應(yīng)用。DBS手術(shù)，也就是大家熟悉的腦起搏器療法，是在上世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的。1987年，法國(guó)的Benabid教授，首次采用DBS刺激丘腦腹外側(cè)核治療帕金森病的震顫，取得了成功，開(kāi)啟了帕金森病治療的新紀(jì)元。腦起搏器手術(shù)，是指在患者腦內(nèi)植入刺激電極，然后通過(guò)智能化調(diào)控設(shè)備進(jìn)行體外調(diào)控，使大腦的神經(jīng)功能重新達(dá)到平衡，從而控制運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。腦起搏器手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于它的非破壞性、可逆性，可調(diào)節(jié)性，副作用和并發(fā)癥少，可以通過(guò)參數(shù)調(diào)整達(dá)到對(duì)癥狀的控制，長(zhǎng)期效果不錯(cuò)。因此，腦深部電刺激療法被科學(xué)界稱為是帕金森病治療的里程碑。手術(shù)后，患者服用左旋多巴類藥物的量可明顯減少。一般認(rèn)為，患者得帕金森病3~5年以上、藥物療效減退或增加藥物對(duì)帕金森病癥狀改善也不明顯、以及出現(xiàn)藥物的副作用如“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象，異動(dòng)癥時(shí)就可以考慮手術(shù)。除了治療帕金森病，DBS手術(shù)現(xiàn)在還用于治療特發(fā)性震顫，肌張力障礙等“運(yùn)動(dòng)障礙疾病”。值得期待的是，根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究，DBS手術(shù)在治療藥物難治性癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛以及“植物人”的喚醒方面也有著光明的前景。四、?康復(fù)治療帕金森患者的康復(fù)治療是藥物治療及外科手術(shù)的有益補(bǔ)充，主要包括：01改善患者的運(yùn)動(dòng)能力通過(guò)維持主動(dòng)與被動(dòng)的關(guān)節(jié)活動(dòng)度及肌力訓(xùn)練，確保日常運(yùn)動(dòng)量，減輕失用性因素；改善軀干、肢體運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)控制能力，主要包括起、坐、立、臥等動(dòng)作轉(zhuǎn)換及平衡技能訓(xùn)練，糾正異常步態(tài)。此外,利用環(huán)境、姿勢(shì)及音樂(lè)或語(yǔ)言誘導(dǎo)全身肌肉放松，通過(guò)視、聽(tīng)刺激，提高患者運(yùn)動(dòng)能力。02維持基本生活功能鼓勵(lì)患者自行穿衣、脫衣、洗臉、用餐具進(jìn)食，提高生活自立程度。03改善高級(jí)腦功能包括語(yǔ)言功能訓(xùn)練、記憶力訓(xùn)練、定向能力的訓(xùn)練、對(duì)事物集中力和注意力的訓(xùn)練。04情緒管理很重要當(dāng)患者知道得了慢性疾病時(shí)，心理上一定會(huì)感到沮喪和焦慮，出現(xiàn)情緒激動(dòng)甚至恐慌。這些反應(yīng)都是正常的，尤其是帕金森病人，容易出現(xiàn)疲倦、脾氣暴躁、心情不好等癥狀，這時(shí)不妨跟醫(yī)護(hù)人員多溝通，給予專業(yè)幫助。朋友、家人及社會(huì)團(tuán)體也應(yīng)該幫助和鼓勵(lì)病人。2024年04月30日51
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葛明旭副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 一、?什么是異動(dòng)癥？異動(dòng)癥，顧名思義就是不“正?！钡倪\(yùn)動(dòng)，不自主的運(yùn)動(dòng)。帕金森病患者在接受5年及以上左旋多巴藥物治療后，約有40%~50%的患者會(huì)出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥。異動(dòng)癥，主要表現(xiàn)為頭、手、足、肢體、軀干等部位出現(xiàn)難以控制的不自主異?；蝿?dòng)。不同于帕金森病的少動(dòng)，異動(dòng)癥指的是某種意義上的多動(dòng)。少動(dòng)和多動(dòng)并存，使得帕金森的治療面臨“兩難”的選擇。二、?異動(dòng)癥的類型根據(jù)患者病程、臨床表現(xiàn)與服藥的關(guān)系，一般將異動(dòng)癥的發(fā)作類型分為劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和關(guān)期肌張力障礙。a劑峰異動(dòng)癥劑峰異動(dòng)癥，多在用藥后1~2小時(shí)，即患者感覺(jué)藥效最好的時(shí)候出現(xiàn)，隨著藥效的減退，劑峰異動(dòng)癥的癥狀可以得到緩解。b雙相異動(dòng)癥雙相異動(dòng)癥多在患者服藥后、藥效剛剛開(kāi)始起效或者藥效即將消失時(shí)出現(xiàn)，而在藥效最好的時(shí)候卻并無(wú)異動(dòng)癥發(fā)作，通常以下肢的異?；蝿?dòng)為主。c關(guān)期肌張力障礙關(guān)期肌張力障礙多在清晨或夜間發(fā)作，患者服藥后隨著療效逐漸減退，伴發(fā)腿、足部位的痛性痙攣，俗稱“抽筋”。值得注意的是，以上三種類型的異動(dòng)癥并非相互獨(dú)立存在，不同發(fā)作類型的異動(dòng)癥可同時(shí)出現(xiàn)或交替出現(xiàn)在同一例患者身上。三、?異動(dòng)癥和什么因素有關(guān)異動(dòng)癥的發(fā)生率與帕金森患者的發(fā)病年齡密切相關(guān)，有研究表明，在70歲發(fā)病的帕金森患者中約有16%發(fā)生異動(dòng)癥，而在40-59歲發(fā)病的患者中卻高達(dá)50%。此外，帕金森病的嚴(yán)重程度、病程、左旋多巴的日服劑量、低體重和遺傳等因素也和異動(dòng)癥的發(fā)生密切相關(guān)。四、?如果異動(dòng)癥發(fā)生，怎么辦如果患者發(fā)現(xiàn)自己存在吃藥后“身體亂動(dòng)”的情況，切莫驚慌，注意防摔倒，及時(shí)在家屬的陪同下至醫(yī)院就診。就診前，患者及其家屬要注意觀察異動(dòng)癥發(fā)生的規(guī)律，如一般在吃藥后多長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)，是藥效起效、最好還是即將消失的時(shí)候？條件允許者可以請(qǐng)家屬拍攝異動(dòng)癥發(fā)生時(shí)的視頻，以便專科醫(yī)生進(jìn)行正確的診斷和提供個(gè)性化的治療。一般異動(dòng)癥患者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的個(gè)性治療后，均會(huì)得到不同程度的改善。五、?異動(dòng)癥的手術(shù)治療如果帕友出現(xiàn)嚴(yán)重的異動(dòng)癥，經(jīng)藥物治療后效果不佳，甚至影響自理能力和生活質(zhì)量，此時(shí)可考慮腦起搏器手術(shù)治療。一方面，醫(yī)生在患者大腦中植入細(xì)微電極，發(fā)射電脈沖刺激腦深部的特定核團(tuán)，從而控制患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，改善異動(dòng)；另一方面，術(shù)后患者在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下科學(xué)、逐步減少藥物的服用種類和劑量，也可治療異動(dòng)癥。腦起搏器療法具備“微創(chuàng)”、“可逆”、“可調(diào)”的特點(diǎn)，長(zhǎng)期的有效性和安全性得到公認(rèn)，能夠明顯改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量，是目前帕金森病治療的首選外科療法。2024年04月30日94
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 抗帕金森病之兵器------金剛烷胺20世紀(jì)60年代末的一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)，將此抗病毒藥物金剛烷胺帶入了治療帕金森病的兵器庫(kù)。對(duì)于一些患者來(lái)說(shuō)，它一直是最有效地治療震顫的方法（即使對(duì)于多巴胺能或抗膽堿能藥物無(wú)效的患者也可能有效）。隨后，人們發(fā)現(xiàn)金剛烷胺在抑制由左旋多巴引起的異動(dòng)非常有效。隨著美國(guó)推出一種緩釋金剛烷胺制劑，這一適應(yīng)癥最近變得更加明確。此外，金剛烷胺還可減輕劑末現(xiàn)象。?????金剛烷胺的藥理學(xué)，仍然不完全明了它是如何發(fā)揮作用以達(dá)到抗帕金森病效果的。對(duì)于抑制異動(dòng)癥，有證據(jù)支持其在N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體上的阻斷作用。金剛烷胺還具有抗膽堿能特性，盡管這種特性不太可能解釋它抑制震顫的作用。金剛烷胺作為多巴胺能治療的輔助藥物特別有用。它也可以作為單一療法用于那些不需要額外抗帕金森病效果的震顫患者。?????金剛烷胺的普通即釋形式通常劑量為每天2到4次，每次100毫克。美國(guó)有兩種緩釋產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)是為了提供與即釋制劑相同的劑量。金剛烷胺大部分以原型排泄，因此，在腎功能受損的患者中需要考慮其腎臟清除率。藥物的臨床觀察表明，每4到6小時(shí)給藥一次是最佳的。????????金剛烷胺的不良反應(yīng)包括口干和眼干，以及便秘傾向增加。它可能會(huì)引起嗜睡，并導(dǎo)致生動(dòng)的夢(mèng)境和幻覺(jué)。一些患者會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)踝部腫脹。一些接受金剛烷胺治療的患者會(huì)出現(xiàn)皮膚外觀的特異變化，即網(wǎng)狀青斑。這種皮膚上的無(wú)癥狀變化不是過(guò)敏反應(yīng)，也不是停藥的理由，除非是基于其美容方面的影響。網(wǎng)狀青斑（也可能有其他原因）是由于毛細(xì)血管部分的突出而產(chǎn)生的明顯的紅色和網(wǎng)狀圖案，特別是在腿部遠(yuǎn)端的皮膚表面和前臂掌側(cè)皮膚上尤為明顯。???2024年04月25日1045
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森綜合征不能夠做DBS手術(shù)，但是除了吃藥還有這個(gè)辦法供大家選擇啊，大家好，我是山東省立第三醫(yī)院的張建斌醫(yī)生，大家都知道像帕金森綜合征比我們的帕金森病更難處理，因?yàn)榘∵@個(gè)綜合征的患者一般是沒(méi)有手術(shù)的機(jī)會(huì)，只能去盡量的去調(diào)整藥物來(lái)控制癥狀，但是呢，也有一類的帕逆性綜合癥患者啊，除了藥物還可以考慮這個(gè)SCS脊髓電刺激手術(shù)的這種治療啊，那就是步態(tài)異常的患者，比如像起步困難啊，或者是行動(dòng)當(dāng)中雙腳突然像這個(gè)凍住一樣啊，凍在地面上一樣，叫凍結(jié)步態(tài)啊，邁不開(kāi)啊，走不動(dòng)，但是呢，一般只持續(xù)個(gè)幾秒或者是十幾秒啊，慢慢要走開(kāi)就好了，那么這一類的患者存在一個(gè)非常大的一個(gè)安全隱患，就是非常容易摔倒，那么對(duì)于我們身體條件一般的，本身就非常脆弱的這種怕有來(lái)說(shuō)呢，是非常非常危險(xiǎn)的。 根據(jù)我們臨床的案例來(lái)證實(shí)啊，這個(gè)脊髓神經(jīng)電刺激手術(shù)可以有效的緩解我們凍結(jié)步態(tài)的問(wèn)題，這對(duì)于我們帕金森綜合征的患者來(lái)講呢，無(wú)疑是一個(gè)新的希望，我是神經(jīng)外科的張建斌醫(yī)生，感謝您的關(guān)注。2024年04月25日92
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 這類糖尿病神藥，有望緩解帕金森患者癥狀|NEJM2024年4月4日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表2期臨床試驗(yàn)LIXIPARK結(jié)果：與安慰劑相比，治療糖尿病藥物胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利司那肽可減緩早期帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展。NEJM同期發(fā)表的社論指出："這一發(fā)現(xiàn)重要性不在于變化幅度，而在于它預(yù)示著什么。"事實(shí)上，大多數(shù)帕金森病患者最擔(dān)心的不是他們目前狀況，而是對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼。目前結(jié)果顯示只有能進(jìn)入大腦的GLP-1受體激動(dòng)劑才對(duì)帕金森病有效，這類藥物主要包括艾塞那肽和結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)的利司那肽，但利拉魯肽或司美格魯肽對(duì)帕金森病無(wú)效。利司那肽于2016年獲批用于治療2型糖尿病。2023年，該藥退出美國(guó)市場(chǎng)，其生產(chǎn)商賽諾菲表示這是基于商業(yè)而非安全性或療效的決定。《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》在此發(fā)布該篇社論中文翻譯。??????????????????????GLP-1，帕金森病，神經(jīng)保護(hù)GLP-1,Parkinson’sDisease,andNeuroprotectionDavidG.?StandaertNEnglJMed?2024;390:12330-4帕金森病是一種導(dǎo)致人體虛弱的常見(jiàn)疾病。其最顯著特征包括靜止性震顫、肌肉僵硬和動(dòng)作遲緩，但近期研究表明，與此相關(guān)的并發(fā)癥更加廣泛，包括自主神經(jīng)癥狀、睡眠障礙和認(rèn)知障礙。帕金森病患者均會(huì)面對(duì)的問(wèn)題是癥狀不斷進(jìn)展以及由此帶來(lái)的殘疾。長(zhǎng)期以來(lái)，研發(fā)能夠減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性變的神經(jīng)保護(hù)療法一直是該領(lǐng)域首要任務(wù)。1817年，詹姆斯·帕金森（JamesParkinson）發(fā)表了《震顫麻痹論文》（AnEssayontheShakingPalsy），他在其中表達(dá)了對(duì)這種疾病獲得治愈的樂(lè)觀態(tài)度。他指出，盡管對(duì)這種疾病的本質(zhì)了解有限，但?"似乎有足夠理由希望不久就能發(fā)現(xiàn)某種治療方法，至少可以阻止疾病進(jìn)展"。200多年后，我們?nèi)栽诘却@一發(fā)現(xiàn)。在本期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）中，Meissner等人報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利司那肽（用于治療糖尿?。┑脑囼?yàn)。糖尿病是帕金森病危險(xiǎn)因素之一，使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療糖尿病可使新發(fā)帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低50%以上。GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)帕金森病動(dòng)物模型也具有保護(hù)作用。雖然GLP-1受體激活后會(huì)產(chǎn)生多種生理效應(yīng)，但較為一致的發(fā)現(xiàn)是大腦炎癥減少，而這一過(guò)程正是人類帕金森病病理生理學(xué)核心。本項(xiàng)試驗(yàn)納入患有早期臨床帕金森病的參與者，其均已接受左旋多巴或其他藥物治療帕金森病癥狀。參與者被隨機(jī)分配接受利司那肽或安慰劑治療。12個(gè)月后，利司那肽組在運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）第Ⅲ部分評(píng)分基本沒(méi)有變化，但安慰劑組帕金森病癥狀有所惡化（MDS-UPDRS第Ⅲ部分評(píng)分增加3.04，評(píng)分越高表示運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重）（圖1）。從表面上看，這些數(shù)據(jù)表明利司那肽完全阻止了帕金森病癥狀在12個(gè)月內(nèi)的惡化，但這可能是一種過(guò)于樂(lè)觀的看法。包括第Ⅲ部分在內(nèi)的所有MDS-UPDRS量表都是由許多部分組成的復(fù)合量表，某一部分改善可能會(huì)抵消另一部分惡化。此外，兩個(gè)試驗(yàn)組都可能僅僅因?yàn)閰⒓优R床試驗(yàn)而受益。不過(guò)，兩個(gè)試驗(yàn)組之間差異似乎是真實(shí)的，結(jié)果支持利司那肽對(duì)帕金森病癥狀和潛在病程影響。圖1.?兩組MDS-UPDRS評(píng)分變化情況然而，試驗(yàn)參與者確實(shí)發(fā)生了治療相關(guān)的不良反應(yīng)。利司那肽給藥劑量是目前獲準(zhǔn)用于糖尿病治療的最高劑量，36%的參與者在使用該劑量時(shí)出現(xiàn)不可接受的副作用。即使減少給藥劑量，治療副作用也很常見(jiàn)。在利司那肽組中，46%的參與者出現(xiàn)惡心，13%的參與者出現(xiàn)嘔吐（而安慰劑組分別為12%和3%）（圖2）。副作用的發(fā)生率可能會(huì)阻礙利司那肽在帕金森病治療中的廣泛應(yīng)用，因此進(jìn)一步探索降低劑量和其他緩解方法將非常有價(jià)值。圖2.?兩組不良事件此前有試驗(yàn)研究了艾塞那肽（一種密切相關(guān)的GLP-1激動(dòng)劑）對(duì)帕金森病的治療效果。在一項(xiàng)為期23個(gè)月的單盲試驗(yàn)和一項(xiàng)為期48個(gè)月的雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)組MDS-UPDRS評(píng)分差異與本次試驗(yàn)觀察到的相似。這三項(xiàng)試驗(yàn)還檢測(cè)了在2~3個(gè)月內(nèi)停用GLP-1激動(dòng)劑的效果，結(jié)果表明獲益似乎持續(xù)存在。但隨后進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)效聚乙二醇艾塞那肽試驗(yàn)結(jié)果為陰性。要令人信服地證明帕金森病疾病改變和神經(jīng)保護(hù)作用是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。迄今為止，影像學(xué)等技術(shù)手段對(duì)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展仍無(wú)意義，重點(diǎn)仍然是評(píng)估臨床癥狀和體征。在本試驗(yàn)中，利司那肽治療12個(gè)月后，MDS-UPDRS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但差異很小。這一發(fā)現(xiàn)重要性不在于變化幅度，而在于它預(yù)示著什么。事實(shí)上，大多數(shù)帕金森病患者最擔(dān)心的并不是他們目前狀況，而是對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼。如果利司那肽最多能使MDS-UPDRS評(píng)分提高3分，那么該藥物治療價(jià)值可能有限（尤其是考慮到其不良反應(yīng)）。另一方面，如果利司那肽療效是累積性的，在5至10年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)每年再增加3分，那么這可能是一種真正具有變革意義的治療方法。下一步顯然是進(jìn)行持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的試驗(yàn)，考察GLP-1受體激動(dòng)劑是否能實(shí)現(xiàn)帕金森博士的預(yù)測(cè)。????????????????????????利司那肽治療早期帕金森病試驗(yàn)TrialofLixisenatideinEarlyParkinson’sDisease摘要背景糖尿病治療藥物的胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑利司那肽在帕金森病小鼠模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)特性。方法在此項(xiàng)2期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，我們?cè)u(píng)估了利司那肽對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展情況的影響。將過(guò)去3年內(nèi)確診帕金森病、正在接受穩(wěn)定劑量對(duì)癥藥物治療且無(wú)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的參與者以1:1比例隨機(jī)分成兩組，分別每日皮下注射利司那肽或安慰劑，為期12個(gè)月，之后是2個(gè)月洗脫期。主要終點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)，在患者用藥狀態(tài)評(píng)估的MDS-UPDRS（運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)-統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表，MovementDisordersSocietyUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale）第Ⅲ部分評(píng)分（范圍，0~132，評(píng)分較高表明運(yùn)動(dòng)障礙較嚴(yán)重）相對(duì)于基線的變化。次要終點(diǎn)包括6、12和14個(gè)月時(shí)的其他MDS-UPDRS分項(xiàng)評(píng)分，以及左旋多巴當(dāng)量劑量。結(jié)果共計(jì)156人被納入試驗(yàn)，每組78人。兩組患者基線時(shí)的MDS-UPDRS第Ⅲ部分評(píng)分均為約15分。12個(gè)月時(shí)，利司那肽組MDS-UPDRS第Ⅲ部分評(píng)分的變化為－0.04分（表明病情改善），而安慰劑組的評(píng)分變化為3.04分（表明殘疾狀況惡化）（差異，3.08；95%置信區(qū)間，0.86~5.30；P=0.007）。14個(gè)月時(shí)，經(jīng)過(guò)2個(gè)月洗脫期后，停藥狀態(tài)的平均MDS-UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分為利司那肽組17.7分（95%CI，15.7~19.7），安慰劑組20.6分（95%CI，18.5~22.8）。與次要終點(diǎn)相關(guān)的其他結(jié)果在兩組之間無(wú)明顯差異。利司那肽組46%的人出現(xiàn)惡心，13%的人出現(xiàn)嘔吐。結(jié)論此項(xiàng)2期試驗(yàn)表明，對(duì)于早期帕金森病患者，與安慰劑相比，利司那肽減少了12個(gè)月時(shí)的運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)展，但有胃腸道副作用。有必要開(kāi)展更長(zhǎng)時(shí)間、更大規(guī)模試驗(yàn)，以確定利司那肽對(duì)帕金森病患者的療效和安全性。（由法國(guó)衛(wèi)生部[FrenchMinistryofHealth]等資助；LIXIPARK在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT03439943）。2024年04月17日1853
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