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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 【醫(yī)說(shuō)】帕金森病腦起搏器手術(shù)治療后注意事項(xiàng)https://mp.weixin.qq.com/s/lqqDwL80_T0zkCQycYFQMg你聽(tīng)說(shuō)過(guò)DBS（腦深部電刺激術(shù)，俗稱腦起搏器）手術(shù)嗎？知道DBS手術(shù)對(duì)帕金森病患者有著怎樣的作用嗎？DBS手術(shù)是治療帕金森病的一種方式，能夠?qū)ε两鹕∑鸬骄徑獍Y狀的作用。眾所周知，帕金森病是一種需要在長(zhǎng)期藥物治療下對(duì)癥狀進(jìn)行控制，進(jìn)入疾病中晚期藥物治療效果不佳，則可考慮手術(shù)進(jìn)行治療，當(dāng)前手術(shù)主要治療方式是DBS手術(shù)，那么DBS手術(shù)后帕金森患者有哪些需要注意的呢？1、傷口護(hù)理、防止感染。手術(shù)后拆線時(shí)間一般在10-12天左右，拆線后半年內(nèi)不要用手去抓撓傷口處，以免手指劃到傷口。拆線后一個(gè)月以內(nèi)不建議洗頭洗澡，如果洗澡的話，不能碰到胸口脈沖發(fā)生器所在位置的傷口，只洗下半身，建議在拆線一個(gè)月以后頭上和胸口處的小疤自然脫落以后再洗頭洗澡。在DBS手術(shù)后不要去燙發(fā)或者染發(fā)，減少染發(fā)劑中的化學(xué)物質(zhì)對(duì)DBS手術(shù)后的傷口造成感染。2、遠(yuǎn)離電磁干擾?；颊咴谌粘Ｉ钪校缫?jīng)過(guò)大型變電站，變壓器，大型移動(dòng)基站等強(qiáng)磁場(chǎng)的場(chǎng)所時(shí)，要遠(yuǎn)離這類場(chǎng)所，如果靠近這類場(chǎng)所可能導(dǎo)致腦起搏器關(guān)機(jī)或損壞，從而影響腦起搏器的使用，無(wú)意間關(guān)機(jī)了要及時(shí)聯(lián)系您的主治醫(yī)生確認(rèn)恢復(fù)開(kāi)機(jī)調(diào)節(jié)參數(shù)。3、家用電器可以正常使用嗎？家用電器是可以正常使用的，如冰箱、洗衣機(jī)、電視、烤火器、手持電話等家用電器可正常使用，電磁爐和微波爐在使用時(shí)建議身體間隔30厘米及以上。4、安裝腦起搏器術(shù)后可以做那些檢查？帕金森患者在安裝了腦起搏器術(shù)后在需要就醫(yī)的情況下可以正常做CT、X光、B超、心電圖，目前臨床上正常使用的腦起搏器在關(guān)機(jī)下是可以做1.5T以下的核磁共振的，在需要做核磁共振的時(shí)候一定要提前告訴做檢查的醫(yī)生，自己安裝了腦起搏器。目前國(guó)產(chǎn)3.0T核磁兼容腦起搏器已經(jīng)上市用于臨床，做了3.0T核磁兼容腦起搏器的患者可開(kāi)機(jī)做核磁共振。因?yàn)榕两鹕颊咭岳夏耆司佣?，所以很多帕金森患者就需要拔牙或安牙，在安牙或拔牙之前要告訴牙科醫(yī)生，并且要起搏器關(guān)機(jī)再開(kāi)始整牙，整完牙齒以后再給起搏器開(kāi)機(jī)。5、可以泡溫泉嗎？不建議安裝了腦起搏器的帕金森病患者泡溫泉，因?yàn)闇厝疁乇容^高，泡溫泉可能導(dǎo)致起搏器溫度升高，從而影響腦起搏器正常使用。6、不可以做劇烈運(yùn)動(dòng)?安裝了腦起搏器的帕金森病患者不可以做劇烈運(yùn)動(dòng)，如打網(wǎng)球、打羽毛球、游泳、拉單杠等，因?yàn)榕两鹕』颊甙惭b了腦起搏器后右側(cè)頸部有一根導(dǎo)線，做這類劇烈運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致頸部導(dǎo)線拉斷或者接觸不良，影響腦起搏器的正常使用。建議帕金森病患者可以打太極、八段錦等方式鍛煉。7、可以乘坐交通工具嗎？DBS手術(shù)后，可以安心地乘坐任何交通工具，包括飛機(jī)、高鐵、地鐵、大巴車等交通工具，可以進(jìn)行正常的安檢。在經(jīng)過(guò)安檢時(shí)，需提前告知安檢人員體內(nèi)植入有起搏器，如隨身攜帶有腦起搏器識(shí)別卡，向安檢人員出示識(shí)別卡。安檢人員一般會(huì)關(guān)閉安檢門電源后讓患者通過(guò)，然后進(jìn)行手工安檢。帕金森病作為一種慢性病，治療也是漫長(zhǎng)的過(guò)程，帕金森病DBS手術(shù)不是治療的結(jié)束，而是新的治療方案的開(kāi)始?！芭聊刮覀儚澭劚?，我們一定要直起腰板；在抗帕的路上要勇敢向前”。2024年03月17日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森用藥及調(diào)藥、帕金森相關(guān)癥狀鑒別、左旋多巴等效劑量及藥物互換比例、左旋多巴早用還是晚用、左旋多巴的異動(dòng)癥安全劑量https://mp.weixin.qq.com/s/Q99ORDOHbSam0OO2andKrA帕金森的用藥既要保證當(dāng)前運(yùn)動(dòng)癥狀得到控制，又要減少藥物副作用，還要避免異動(dòng)癥提前。早診斷早治療，劑量滴定，以最小劑量達(dá)到滿意效果。以下介紹Hoehn-Yarh分期、如何給帕金森患者用藥、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療、帕金森相關(guān)癥狀、常用抗帕金森藥物介紹、左旋多巴等效劑量LED及藥物互換比例、左旋多巴應(yīng)該早用還是晚用、左旋多巴的異動(dòng)癥安全劑量是多少、中國(guó)青年帕金森的用藥趨勢(shì)。????一、Hoehn-Yarh分期0期——有輕微帕金森癥狀，但不影響四肢活動(dòng)及日常生活1期——單側(cè)肢體活動(dòng)受限2期——雙側(cè)肢體活動(dòng)受限，但平衡功能正常3期——平衡功能受損，后拉試驗(yàn)陽(yáng)性4期——嚴(yán)重殘疾，勉強(qiáng)能獨(dú)立行走5期——完全不能獨(dú)立行走?????二、如何給帕金森患者用藥？1.HY0-1，剛剛確診、癥狀不影響日常生活、年輕患者，應(yīng)單藥起始，首選普拉克索或雷沙吉蘭。以震顫為主或伴帕金森抑郁的患者可首選普拉克索，但需注意普拉克索的嗜睡、體位性低血壓、沖動(dòng)控制障礙副作用。以步態(tài)障礙為主的患者首選MAO-B抑制劑，雷沙吉蘭和司來(lái)吉蘭可能有對(duì)疾病修飾作用，經(jīng)濟(jì)一般則選司來(lái)吉蘭。注意司來(lái)吉蘭可能導(dǎo)致失眠，下午晚上不要使用。????????2.HY1-2，運(yùn)動(dòng)癥狀加重（震顫、強(qiáng)直等），顯著影響日常生活，可開(kāi)始加用復(fù)方左旋多巴。經(jīng)濟(jì)條件一般且認(rèn)知正常的年輕患者可選用抗膽堿能藥或金剛烷胺。若仍控制不佳可逐漸加用DAs、MAO-BI、COMT。左旋多巴對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩均有效，帕金森治療核心藥物?？鼓憠A能藥僅對(duì)震顫有效，但副作用多，盡可能不要使用在老年患者上。金剛烷胺能改善震顫、強(qiáng)直。?????3.HY2-2.5，出現(xiàn)劑末現(xiàn)象、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象，①劑末現(xiàn)象：改用長(zhǎng)效復(fù)方左旋多巴，可加上此前未用上的普拉克索或雷沙吉蘭或恩他卡朋。DAs還可選用羅匹尼羅、羅替高汀。②開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：改用長(zhǎng)效DAs，如普拉卡索緩釋片、持續(xù)皮下注射阿撲嗎啡。注意這個(gè)階段需逐漸加藥，劑量滴定，減少不良反應(yīng)，不要四藥一步到位。?????4.HY2-3，出現(xiàn)異動(dòng)癥，或開(kāi)期癥狀伴異動(dòng)癥，①左旋多巴減量，換成其他靶點(diǎn)藥物，②少量多次給予復(fù)方左旋多巴，③將部分緩釋劑型左旋多巴換成速效劑型，避免部分時(shí)段藥物累積導(dǎo)致超量，④加用金剛烷胺，⑤DBS手術(shù)時(shí)機(jī)?????5.HY2.5-4，出現(xiàn)體位性低血壓、精神癥狀、睡眠障礙等后期并發(fā)癥。出現(xiàn)精神及認(rèn)知癥狀，①如考慮是帕金森藥物引起，按順序減少抗膽堿藥、金剛烷胺、司來(lái)吉蘭、DAs等，②可加用氯氮平、喹硫平控制精神癥狀，注意使用氯氮平后首個(gè)半年內(nèi)每2周1次檢測(cè)白細(xì)胞數(shù)，臨床上常用喹硫平。出現(xiàn)睡眠障礙，包括失眠、快速動(dòng)眼期睡眠障礙（RBD）、白天過(guò)度嗜睡（EDS）、不寧腿綜合征（RLS）。①RBD首選褪黑素、氯硝西泮，注意氯硝西泮可能增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)。②RLS首選睡前2h內(nèi)服用DAs。③失眠需先排除藥物影響，如司來(lái)吉蘭、金剛烷胺的服藥時(shí)間。嗜睡也需考慮是否藥物過(guò)量，如DAs、左旋多巴。若夜間失眠及隨之而來(lái)的白天嗜睡由夜間藥物濃度過(guò)低導(dǎo)致的癥狀波動(dòng)引起，可改用緩釋劑型的左旋多巴或DAs。???出現(xiàn)體位性低血壓，除增加水鹽攝入、穿彈力褲、不宜快速改變體位外，藥物首選米多君。出現(xiàn)神經(jīng)痛，可選用普瑞巴林、加巴噴丁、度洛西汀等。?????6.HY4-5，藥物治療、支持治療、精心護(hù)理????2020年中國(guó)帕金森治療指南（第四版）強(qiáng)調(diào)了持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）的重要性。以下是指南中的帕金森治療流程。[1]????????三、帕金森癥狀常見(jiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀：遲緩、強(qiáng)直、震顫、平衡姿勢(shì)障礙常見(jiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀：感覺(jué)異常（嗅覺(jué)減退）、自主神經(jīng)功能（體位性低血壓）、睡眠障礙、情緒異常（抑郁、焦慮）、精神異常（幻覺(jué)）、認(rèn)知障礙睡眠障礙表現(xiàn)：失眠、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙、白天過(guò)度嗜睡、不寧腿綜合征運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥：癥狀波動(dòng)（劑末現(xiàn)象、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象）、異動(dòng)癥、肌張力障礙帕金森急癥：帕金森急性高熱綜合征?????異動(dòng)癥、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象的區(qū)別：異動(dòng)癥表現(xiàn)為累及全身的不自主的舞蹈樣動(dòng)作或肌張力障礙樣動(dòng)作（如足或小腿痛性痙攣），與青年起病、長(zhǎng)病程、長(zhǎng)期高劑量左旋多巴治療有關(guān)。開(kāi)關(guān)現(xiàn)象是指患者癥狀在突然緩解（開(kāi)期）和加重（關(guān)期）之間波動(dòng)，關(guān)期表現(xiàn)為突然肢體僵硬，運(yùn)動(dòng)不能，開(kāi)期表現(xiàn)為肢體僵硬消失，活動(dòng)自如，甚至出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，反復(fù)交替出現(xiàn)且不可預(yù)測(cè)，一般出現(xiàn)在左旋多巴治療數(shù)年后。劑末現(xiàn)象/療效減退指每次服藥后起效時(shí)間延長(zhǎng)，但維持時(shí)間縮短。?????靜坐不能、不寧腿綜合征區(qū)別：靜坐不能指患者主觀的無(wú)法控制的躁動(dòng)不安，有強(qiáng)烈想要不停移動(dòng)、改變位置的想法，主要發(fā)生在雙下肢，被認(rèn)為與多巴胺缺失有關(guān)，服用左旋多巴后能緩解靜坐不能相關(guān)疼痛。不寧腿綜合癥是一種睡眠障礙，表現(xiàn)為臨入睡期間患者感覺(jué)雙腿不適、麻癢難耐甚至疼痛感，難以入睡。兩者區(qū)別主要在于不寧腿綜合征在夜間會(huì)加重，而靜坐不能與睡眠周期無(wú)關(guān)。????????四、常用抗帕金森藥物介紹1.復(fù)方左旋多巴對(duì)強(qiáng)直、震顫有效，對(duì)凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)、平衡姿勢(shì)異常、言語(yǔ)緩慢等無(wú)效（左旋多巴抵抗），過(guò)量使用容易提早出現(xiàn)異動(dòng)癥。?????①標(biāo)準(zhǔn)片——美多芭（左旋多巴200mg/芐絲肼50mg）起效時(shí)間：美多芭起效快但短促，服用約1小時(shí)后藥效最佳，適用于快速改善癥狀。高蛋白飲食降低藥效，最好餐前1小時(shí)或餐后1.5小時(shí)服用。服用劑量：初始從每次1/4或1/2片每日3次起始，以后每周的日服用量增加1/4-1/2片。有效劑量通常在每日2-4片之間，日分3-4次服用，日服用量很少超過(guò)5片。當(dāng)服用劑量超過(guò)平常有效劑量（3片以上）時(shí)，劑量增加的間隔期需更長(zhǎng)。在維持階段出現(xiàn)癥狀波動(dòng)（開(kāi)關(guān)現(xiàn)象），可通過(guò)按1/4片分配日劑量得到改善，如原先服用1片/日，可分4次服用1/4片。不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)惡心嘔吐、嗜睡、心律失?；虍惓２蛔灾鬟\(yùn)動(dòng)，包括運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈癥和肌張力障礙的出現(xiàn)或加重。注意：不能驟然停藥，否則可能導(dǎo)致危及生命的帕金森高熱綜合征（如高熱、肌肉強(qiáng)直、橫紋肌溶解等）。????????②緩釋片——息寧（左旋多巴200mg/卡比多巴50mg）起效時(shí)間：息寧起效慢但持久，服藥后4-6小時(shí)內(nèi)藥效最佳，藥效平穩(wěn)，適用于改善白天癥狀波動(dòng)或睡前服用改善夜間癥狀。服用劑量：推薦起始劑量為每次1片，每日2次，逐步增加服藥劑量和頻次。白天服藥間隔時(shí)間為4-12小時(shí)。不良反應(yīng)：同美多芭。注意：目前市面上息寧供應(yīng)量不穩(wěn)定，息寧轉(zhuǎn)換為美多芭時(shí)，理論上服用劑量相應(yīng)減少為原息寧劑量的3/4，服藥頻次相應(yīng)調(diào)整。美多芭轉(zhuǎn)換為息寧時(shí)，每日首劑需提前服用，理論上服用劑量需相應(yīng)增加至原美多芭劑量的4/3，白天服藥間隔應(yīng)為4-8小時(shí)。?????③西萊美（左旋多巴/卡比多巴，250/25mg），劑型和美多芭相同，但成分與息寧相同。④達(dá)靈復(fù)II（左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋，100mg/25mg/200mg），成分相當(dāng)于半片息寧+1片珂丹，但劑型不同。?????2.普拉克索（森福羅速效片規(guī)格0.25mg/片）起效時(shí)間：服藥后1-3小時(shí)達(dá)到最大藥效。食物會(huì)降低吸收速率但不會(huì)降低吸收程度。起始劑量：每日0.375mg起始，有需要?jiǎng)t逐漸增量，第2周增加至0.75mg，此后每周得日劑量可增加0.75mg。日劑量最大為4.5mg。突然中止多巴胺能治療會(huì)導(dǎo)致惡性綜合征發(fā)生，需以每日減少0.75mg的速度逐漸停用森福羅，直至降至0.75mg后每日減少0.375mg。針對(duì)不寧腿綜合征治療，建議起始劑量為0.125mg，睡前2-3小時(shí)服用，每日1次，有需要?jiǎng)t每4-7天加一次量，最大日劑量不超過(guò)0.75mg。治療3個(gè)月后評(píng)估療效，重新考慮是否需要繼續(xù)治療。因日劑量不超過(guò)0.75mg，可直接中止治療，若需要重新治療則按上述方法開(kāi)始用藥。???不良反應(yīng)：惡心、頭暈、低血壓、嗜睡、沖動(dòng)控制障礙和強(qiáng)迫行為癥狀、幻覺(jué)、下肢水腫等。注意：普拉克索速釋片和緩釋片效果相當(dāng)。已服用速釋片的患者可以用當(dāng)前的日治療劑量等劑量隔夜轉(zhuǎn)換為緩釋片，視治療反應(yīng)調(diào)整。?????3.吡貝地爾、羅匹尼羅、羅替高汀泰舒達(dá)（吡貝地爾），高性價(jià)比。力備（羅匹尼羅）嗜睡和低血壓風(fēng)險(xiǎn)較高。優(yōu)普洛（羅替高汀）貼片，持續(xù)穩(wěn)定，較便捷。?????4.司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭咪多吡（司來(lái)吉蘭）傳統(tǒng)老藥，較實(shí)惠，但會(huì)造成失眠，下午晚上不建議使用。不能與SSRI、SNRI、三環(huán)類抗抑郁藥、利奈唑胺、哌替啶同時(shí)使用，禁用于活動(dòng)性胃十二指腸潰瘍。安齊來(lái)（雷沙吉蘭）價(jià)格相對(duì)昂貴，可能導(dǎo)致白天嗜睡，禁用于中重度肝功能受損，避免與氟西汀、氟伏沙明合用。?????5.恩他卡朋單獨(dú)服用無(wú)效，使用后唾液、淚液、尿液顏色可能變成棕黃色。????????6.抗膽堿能藥安坦（苯海索）傳統(tǒng)老藥，較實(shí)惠，對(duì)震顫有效，但有造成口干唾液減少、尿潴留、幻覺(jué)和癡呆風(fēng)險(xiǎn)，不建議老年人使用。?????7.金剛烷胺??傳統(tǒng)老藥，較實(shí)惠，對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫有效，對(duì)異動(dòng)癥有一定幫助，但會(huì)造成失眠，下午晚上不建議使用。癲癇患者不能使用?？赡艹霈F(xiàn)網(wǎng)狀青斑、下肢水腫。?????五、左旋多巴等效劑量LED、藥物互換比例左旋多巴等效劑量（LevodopaEquivalentDose,LED）指各種帕金森藥物換算成左旋多巴的劑量，用于衡量患者用藥總劑量大小。2023年更新的帕金森藥物的LED轉(zhuǎn)換公式如下[2]。通過(guò)以上LEDD轉(zhuǎn)換公式，既可以了解患者目前的用藥總劑量，也可以指導(dǎo)調(diào)整藥物。.某患者以前每天服用吡貝地爾早1片（50mg）、晚上半片（25mg），如果換成普拉克索，吡貝地爾75mg（LED=75mg）相當(dāng)于普拉克索0.75mg（LED=75mg），所以理論上可以換成普拉克索0.25mgtid。應(yīng)當(dāng)注意，換藥應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，堅(jiān)持“劑量滴定”，減少不良反應(yīng)，“盡可能以小劑量達(dá)到滿意的臨床效果”。?????六、左旋多巴應(yīng)該早用還是晚用？帕金森患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥與本身病情進(jìn)展和左旋多巴治療有關(guān)。很長(zhǎng)一段時(shí)間人們不清楚運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)與左旋多巴起始治療時(shí)間或治療劑量之間的關(guān)系。有些人為了推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的到來(lái)而故意拖延左旋多巴的使用。2014年發(fā)表在Brain上的加納-意大利試驗(yàn)解答了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)與左旋多巴起始治療時(shí)間的關(guān)系。[3]????根據(jù)上圖B所示，意大利帕金森患者平均在第1年確診，在第1.6年開(kāi)始左旋多巴藥物治療，在第5.5年出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，在第6年出現(xiàn)異動(dòng)癥。而加納帕金森患者平均在第4.9年確診，在第5.9年開(kāi)始左旋多巴藥物治療，在第6年就出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，在第7年出現(xiàn)異動(dòng)癥。由此看出，早用左旋多巴藥物的患者的確享受了更長(zhǎng)的療效期，卻提前了異動(dòng)癥，但兩者出現(xiàn)異動(dòng)的時(shí)間差別不大（5.5年vs6.0年），在藥物療效期內(nèi)患者可以像正常人一樣生活。而晚用左旋多巴的患者幾乎一用左旋多巴就產(chǎn)生了劑末現(xiàn)象和異動(dòng)癥。因此，沒(méi)有必要為了推遲異動(dòng)癥的到來(lái)而故意拖延左旋多巴的使用，在需要使用左旋多巴的時(shí)候就應(yīng)該使用。?????七、左旋多巴的異動(dòng)癥安全劑量是多少？??很多試驗(yàn)提示了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)與左旋多巴的治療劑量有明顯相關(guān)關(guān)系，長(zhǎng)期大量使用左旋多巴會(huì)明顯提早運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的到來(lái)。那么，是否有這樣一條藥物劑量警戒線幫助我們預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的到來(lái)？???國(guó)外學(xué)者C.WarrenOlanow曾做過(guò)一個(gè)大型雙盲試驗(yàn)STRIDE-PDstudy，為了證實(shí)左旋多巴/卡比多巴+恩他卡朋相比左旋多巴/卡比多巴能減少帕金森患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，但可惜的是研究結(jié)論未能證實(shí)預(yù)期設(shè)想，于是他繼續(xù)研究該試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，將出現(xiàn)患者按照左旋多巴使用劑量進(jìn)行分組：＜400mg/d、400mg/d、400-600mg/d、＞600mg/d，發(fā)現(xiàn)異動(dòng)癥的出現(xiàn)與左旋多巴的劑量呈線性正相關(guān)，且按每公斤體重左旋多巴劑量計(jì)算，＞4mg/kg時(shí)，出現(xiàn)異動(dòng)癥的概率大大增加。此外，該研究還認(rèn)為預(yù)測(cè)異動(dòng)癥的因素有：青年發(fā)病、高劑量左旋多巴、低體重、女性等[4]。于是有些研究就認(rèn)為左旋多巴的異動(dòng)癥安全劑量是400mg/d，認(rèn)為＜400mg/d的左旋多巴劑量一般不引發(fā)異動(dòng)癥提前。但國(guó)內(nèi)馮濤等研究者則認(rèn)為，國(guó)人體重不大，每日左旋多巴總劑量及單位體重劑量是異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素，單位體重劑量每增加1個(gè)單位患個(gè)風(fēng)險(xiǎn)提高1.846倍，每增加1單位左旋多巴用量患異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)提高0.991倍，尤其在低體重和女性患者上[5]。臨床上每日左旋多巴劑量275mg或4.2mg/kg應(yīng)被視為運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的安全劑量[6]。北京天壇醫(yī)院也針對(duì)中國(guó)帕金森人群的每日左旋多巴劑量（mg/d）、左旋多巴累積劑量（g）、按每公斤體重計(jì)算的每日左旋多巴劑量（mg/kg/d）進(jìn)行了回顧性研究。同樣發(fā)現(xiàn)了與異動(dòng)癥相關(guān)的因素有發(fā)病早、低體重、長(zhǎng)病程、左旋多巴治療時(shí)長(zhǎng)等。采用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)400mg/d、6.3mg/kg/d是出現(xiàn)異動(dòng)癥的左旋多巴安全劑量，累積劑量超過(guò)536g更有可能提早出現(xiàn)異動(dòng)癥；采用DTC模型分析則得出400mg/d、5.8mg/kg/d是左旋多巴安全劑量。[7]???八、中國(guó)青年帕金森的用藥趨勢(shì)2022年，復(fù)旦華山醫(yī)院、南京大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院和北京天壇醫(yī)院三家藥劑科聯(lián)合發(fā)表關(guān)于2014-2019中國(guó)青年帕金森用藥處方趨勢(shì)的文章，結(jié)論有；左旋多巴/芐絲肼和普拉克索是目前中國(guó)青帕最常處方的藥物；目前有從單藥治療向多藥治療（左旋多巴+其它抗帕金森藥物）的輕微趨勢(shì)；隨著病程變長(zhǎng)，患者的左旋多巴等效劑量（LED）有所上升。[8]???2024年03月11日1244
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 抗帕金森進(jìn)口藥物大匯總帕金森疾病的原因比較復(fù)雜，臨床上的治療主要是靠服用帕金森藥物進(jìn)行治療，比如最常用的抗帕金森的藥物有多巴絲肼片，這是一種較常用的抗帕金森藥物。正規(guī)服用可以降低患者的肌張力，有助于緩解肢體顫抖等癥狀。服藥方面需要去正規(guī)的醫(yī)院，在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下服用。此類藥物一般是從小劑量開(kāi)始服用，根據(jù)患者的具體情況慢慢進(jìn)行加量。那么，用于帕金森疾病的進(jìn)口藥物有哪些呢？帕金森進(jìn)口藥物大匯總：一、美多芭——瑞士羅氏公司美多芭（多巴絲肼片），適應(yīng)癥為用于帕金森病、癥狀性帕金森綜合癥（腦炎后、動(dòng)脈硬化性或中毒性），但不包括藥物引起的帕金森綜合癥。二、息寧——意大利SavioIndustrialS.r.L.杭州默沙東制藥有限公司分裝息寧（卡左雙多巴緩釋片），適應(yīng)癥為·原發(fā)性帕金森氏病?！つX炎后帕金森氏綜合征?！ぐY狀性帕金森氏綜合征(一氧化碳或錳中毒)?！?duì)以前用過(guò)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑或單用左旋多巴治療有劑末惡化(“漸弱”現(xiàn)象)，峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)不能等特征的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，或有類似短時(shí)間運(yùn)動(dòng)障礙現(xiàn)象的患者，可減少“關(guān)”的時(shí)間。三、泰舒達(dá)——法國(guó)施維雅泰舒達(dá)(吡貝地爾緩釋片），適應(yīng)癥為-用于老年患者的慢性病理性認(rèn)知和感覺(jué)神經(jīng)障礙的輔助性癥狀性治療（除阿爾茨海默病和其他類型的癡呆）。注釋：用于帕金森病的治療：可作為單一用藥（治療震顫明顯的類型)?；蛟谧畛趸蛏院笈c多巴胺治療聯(lián)合用藥，尤其是對(duì)伴有震顫的類型。四、森福羅——德國(guó)勃林格殷格翰森福羅用于治療成人特發(fā)性帕金森病的體征和癥狀，即在整個(gè)疾病過(guò)程中，包括疾病后期，當(dāng)左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現(xiàn)變化和波動(dòng)（劑末現(xiàn)象或\"開(kāi)關(guān)\"波動(dòng)）時(shí)，都可以單獨(dú)應(yīng)用本品（無(wú)左旋多巴）或與左旋多巴聯(lián)用。本品也用于中度到重度特發(fā)性不寧腿綜合征的癥狀治療。五、力備（鹽酸羅匹尼羅緩釋片）——西班牙葛蘭素史克力備適用于與左旋多巴聯(lián)用，治療帕金森病的癥狀和體征?？捎糜谧笮喟童熜p退或治療效果出現(xiàn)反復(fù)波動(dòng)時(shí)（劑末現(xiàn)象或\"開(kāi)關(guān)\"波動(dòng)）。六、珂丹——芬蘭奧立安珂丹可作為標(biāo)準(zhǔn)藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現(xiàn)象（癥狀波動(dòng)）。七、達(dá)靈復(fù)——芬蘭奧立安達(dá)靈復(fù)用于治療經(jīng)左旋多巴/多巴脫羧酶（DDC）抑制劑療法所未能控制出現(xiàn)或者\(yùn)"劑末\"運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)的成人帕金森病患者。八、司來(lái)吉蘭——芬蘭奧立安司來(lái)吉蘭（咪多吡）單用治療早期帕金森病或與左旋多巴或與左旋多巴及外周多巴脫翔酶抑制劑合用。咪多吡與左旋多巴合用特別適用于治療運(yùn)動(dòng)波動(dòng)例如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑末波動(dòng)。九、雷沙吉蘭——丹麥靈北雷沙吉蘭適用于原發(fā)性帕金森病患者的單藥治療，以及伴有劑末波動(dòng)患者的聯(lián)合治療（與左旋多巴合用）。十、羅替高汀貼劑——德國(guó)施瓦茨適用于特發(fā)性帕金森病癥狀及體征的單藥治療(不與左旋多巴聯(lián)用)，或與左旋多巴聯(lián)合用于病程中的各個(gè)階段，直至疾病晚期左旋多巴的療效減退、不穩(wěn)定或出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)(劑末現(xiàn)象或開(kāi)關(guān)現(xiàn)象)。2024年03月10日1747
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張揚(yáng)主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 帕金森病有哪些用藥原則？帕金森病的癥狀會(huì)影響患者的工作和日常生活能力，因此用藥的原則以達(dá)到有效改善癥狀，避免或降低不良反應(yīng)，提高工作能力和生活質(zhì)量，以提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好的改善癥狀，而且可能達(dá)到延緩疾病的進(jìn)展。二、應(yīng)堅(jiān)持劑量滴定及根據(jù)個(gè)體逐漸調(diào)整劑量，以避免產(chǎn)生藥物急性不良反應(yīng)，力求實(shí)現(xiàn)盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果的用藥原則。三、應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)。不同患者的用藥選擇需要綜合考慮患者的疾病特點(diǎn)和疾病嚴(yán)重度、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無(wú)認(rèn)知障礙、有無(wú)共病、藥物可能的不良反應(yīng)、患者的意愿、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。4抗帕金森病藥物治療時(shí)不能突然停藥，特別是使用左旋多巴奇大劑。 像多巴胺受體激動(dòng)劑時(shí)，以免發(fā)生撤藥惡性綜合征。2024年03月10日64
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蘇道慶副主任醫(yī)師 濟(jì)南市中心醫(yī)院 神經(jīng)外科 早晨7點(diǎn)，準(zhǔn)時(shí)在抖音直播間里見(jiàn)到了十三姨敏敏姐。帕友們都親切地稱她為“敏敏姐”，不僅是因?yàn)樗疾?5年，自己舞動(dòng)13年，同時(shí)她還帶領(lǐng)全國(guó)各地的帕友一起舞動(dòng)，用舞動(dòng)療法來(lái)幫助帕友做康復(fù)訓(xùn)練?；寂?5年，不放棄，舞動(dòng)中尋找生機(jī)今年68歲的敏敏姐于15年前出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的左下肢震顫，僵硬伴行動(dòng)遲緩。于2年后癥狀加重被確診為帕金森病。和大多數(shù)帕金森病患者一樣，她也曾多次默默流淚，覺(jué)得命運(yùn)的不公平。但敏敏姐天性不服輸。她告訴自己，她不僅是自己，還是父母的女兒，孩子的母親，丈夫的妻子。這樣想通了之后，敏敏姐覺(jué)得自己要振作起來(lái)。因?yàn)榕两鹕〉木壒首屢幌驉?ài)跳廣場(chǎng)舞的敏敏姐不得不放棄這個(gè)愛(ài)好，于是偶然的機(jī)會(huì)她接觸到了舞動(dòng)療法，訓(xùn)練一段時(shí)間后她感覺(jué)身體癥狀減輕了不少，從那時(shí)起一直到現(xiàn)在，敏敏姐一直堅(jiān)持每日定時(shí)舞動(dòng)。后來(lái)她又通過(guò)抖音平臺(tái)帶動(dòng)全國(guó)的帕友一起舞動(dòng)，無(wú)數(shù)的帕友因跟她舞動(dòng)而受益。順時(shí)而動(dòng)，抓住時(shí)機(jī)坦然接受DBS手術(shù)見(jiàn)到敏敏姐的人，對(duì)她的感覺(jué)都是，樂(lè)觀，豁達(dá)?？偸敲鎸?duì)微笑，對(duì)疾病她有種別樣的云淡風(fēng)清。她總是對(duì)帕友說(shuō)，既然得病了，我們就應(yīng)該接受，該吃藥吃藥，該手術(shù)手術(shù)。堅(jiān)強(qiáng)樂(lè)觀的敏敏姐在她患帕的第15個(gè)年頭突然感覺(jué)病情加重，左下肢和腰部疼痛難忍，一度晚上疼得睡不著覺(jué)，用藥后也沒(méi)改善。在神經(jīng)外科就診后，醫(yī)生建議她做DBS。不像其他的患者，在聽(tīng)到這個(gè)決定后往往會(huì)猶豫不定，她堅(jiān)定地說(shuō)：該做手術(shù)時(shí)候就做手術(shù)。于是經(jīng)過(guò)多方打聽(tīng)和詳細(xì)的比較斟酌后，敏敏姐2024年1月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院濟(jì)南醫(yī)院，由神經(jīng)外科蘇道慶主任為她進(jìn)行了DBS手術(shù)，術(shù)后效果很好，敏敏姐非常滿意。她說(shuō)，現(xiàn)在藥物減了不少，疼痛感得到緩解，而且也沒(méi)有術(shù)前的抖動(dòng)和異動(dòng)了，總體感覺(jué)整個(gè)人精神狀態(tài)好了，活動(dòng)更靈活了，她非常感謝蘇主任及其團(tuán)隊(duì)。手術(shù)后的敏敏姐，在直播間里帶動(dòng)大家一起做健康操，跳健康舞。她說(shuō)，她了解帕金森病人的痛苦，她也通過(guò)舞動(dòng)療法配合藥物手術(shù)受益良多，所以希望能幫助更多的帕金森病患者。也希望更多的帕金森病患者看到敏敏姐的故事，能跟著敏敏姐一起舞出帕友的精彩人生。2024年03月07日17
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師建國(guó)主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 線上診療科 ?鹽酸苯海索（BenzhexolHydrochloride）又稱"安坦"，屬于抗膽堿能藥物，常用于治療震顫麻痹，藥物引起的錐體外系反應(yīng)（EPS），故可有效地緩解抗精神病藥物引起的震顫、靜坐不能及流涎等藥物不良反應(yīng)。2003年6月25日，苯海索正式獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療各種類型的帕金森綜合征（PDS）。精神科臨床工作中，苯海索如同「咖啡伴侶」一般，常與抗精神病藥聯(lián)用，用于改善甚至預(yù)防此類藥物所致錐體外系反應(yīng)（EPS）。但是藥三分毒，敏感個(gè)體使用苯海索也可出現(xiàn)藥物本身的一些不良反應(yīng)，包括口干、視物模糊、心動(dòng)過(guò)速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等，若長(zhǎng)期應(yīng)用還可能導(dǎo)致出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺(jué)、意識(shí)混濁。【藥理作用】苯海索是一種中樞抗膽堿抗帕金森病藥，作用機(jī)制為選擇性阻斷紋狀體膽堿能神經(jīng)通路，從而有利于恢復(fù)腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森癥狀。大腦的紋狀體神經(jīng)核團(tuán)中存在兩種主要的神經(jīng)遞質(zhì)，一種是抑制性遞質(zhì)“多巴胺(DA)”；另一種就是興奮性遞質(zhì)“乙酰膽堿（ACH）”，兩者之間是一種制衡的關(guān)系。當(dāng)人體大腦出現(xiàn)PD病理改變的時(shí)候，多巴胺會(huì)減少，但乙酰膽堿含量就較正常狀態(tài)下無(wú)明顯變化，其結(jié)果會(huì)出現(xiàn)兩種遞質(zhì)之間的失衡。這時(shí)候會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬、震顫、步態(tài)障礙等PD的癥狀。我們通過(guò)：增加外源性左旋多巴（L-Dopa）藥物增強(qiáng)神經(jīng)元活性，重新達(dá)到大腦神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，這是一種金標(biāo)準(zhǔn)的治療手段；減少DA的降解是另外一鐘治療手段，可以間接的提高DA在突觸間隙的濃度。使用抗膽堿能藥物，是通過(guò)減少乙酰膽堿的產(chǎn)生，使其與多巴胺在低水平上保持相對(duì)平衡從而改善癥狀。鹽酸苯海索就是代表性的抗膽堿能藥物。中樞抗膽堿抗帕金森病藥，作用在于選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，而對(duì)外周作用較小，從而有利于恢復(fù)帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森病癥狀。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）的機(jī)制尚不明確，目前的幾種假說(shuō)：突觸后多巴胺受體的上調(diào)和超敏反應(yīng)有關(guān)；藥物直接損害GABA能神經(jīng)元、膽堿能中間神經(jīng)元；氧化應(yīng)激、遺傳等。藥物性PDS的共同機(jī)制：多巴胺受體刺激減少（圖）——原因：藥物阻斷了多巴胺受體；藥物抑制多巴胺合成或釋放；藥物直接損害多巴胺神經(jīng)元，以及其它遞質(zhì)/受體的紊亂（如5-HT受體、膽堿能中間神經(jīng)元-可調(diào)節(jié)多巴胺釋放）。為什么高齡的人容易出現(xiàn)：可能和年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)下降以及腦萎縮相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元減少有關(guān)——推測(cè)：上述患者本身是高齡、腦萎縮狀態(tài)，癡呆（神經(jīng)變性?。┎∫蛭醇右愿深A(yù)，所以才導(dǎo)致更容易出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)PDS。藥物性PDS的共同機(jī)制：多巴胺受體刺激減少（圖）——原因：藥物阻斷了多巴胺受體；藥物抑制多巴胺合成或釋放；藥物直接損害多巴胺神經(jīng)元，以及其它遞質(zhì)/受體的紊亂（如5-HT受體、膽堿能中間神經(jīng)元-可調(diào)節(jié)多巴胺釋放）。為什么高齡的人容易出現(xiàn)：可能和年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)下降以及腦萎縮相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元減少有關(guān)——推測(cè)：上述患者本身是高齡、腦萎縮狀態(tài)，癡呆（神經(jīng)變性?。┎∫蛭醇右愿深A(yù)，所以才導(dǎo)致更容易出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)PDS。圖：多巴胺系統(tǒng)分為直接通路（興奮性）和間接通路（抑制性）——黑質(zhì)產(chǎn)生多巴胺，作用于直接通路（興奮性D1受體）和間接通路（抑制性D2受體）的受體。所以多巴胺不管作用于間接通路還是直接通路的結(jié)果都是起到“興奮運(yùn)動(dòng)”的作用?！具m應(yīng)證】苯海索用于藥物引起的錐體外系疾患以及帕金森病（PD）、帕金森綜合征（PDS）。表1.一代/二代抗精神病藥與PDS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)表2.藥物所致錐體外系反應(yīng)（EPS）表3.“藥物性PDS”和“遲發(fā)性綜合征的定義及流行病學(xué)比較表4.中、高風(fēng)險(xiǎn)誘發(fā)PDS的藥物種類表5.多種多巴胺受體拮抗劑（DRBA）誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙的臨床特征表6.藥物性PDS與散發(fā)性帕金森?。≒D）鑒別表7.藥物性PDS與TD鑒別【用法用量】藥物誘發(fā)的錐體外系疾患：一日2～4mg，分2～3次服用，以后視需要及耐受情況逐漸增加至5～10mg。老年患者應(yīng)酌情減量。帕金森病、帕金森綜合征：開(kāi)始一日1～2mg，以后每3～5日增加2mg,至療效最好而又不出現(xiàn)副反應(yīng)為止，一般一日不超過(guò)10mg，分3～4次服用，須長(zhǎng)期服用。極量一日20mg。苯海索口服后吸收快而完全，可透過(guò)血腦屏障，口服1小時(shí)起效，作用持續(xù)6-12小時(shí)。藥源性PDS應(yīng)對(duì)方法減量/停藥/換藥：當(dāng)更換抗精神病藥物不可行時(shí)，其他策略包括:(1)在臨床可能的情況下逐漸降低抗精神病藥物劑量，(2)添加抗膽堿能藥物（如苯海索，但可能損害認(rèn)知且增加TD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)），或(3)添加非抗膽堿能藥物，如金剛烷胺。2018年更新了對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）的治療推薦：逐漸暫?？鼓憠A能藥物；換藥；抗精神病藥以外的輔助治療：A級(jí)：VMAT2抑制劑：valbenazine（纈苯那嗪）和deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）；B級(jí)：銀杏葉提取物、氯硝西泮；C級(jí)：金剛烷胺、蒼白球深部腦刺激（DBS）。【不良反應(yīng)】常見(jiàn)口干、視物模糊等；偶見(jiàn)心動(dòng)過(guò)速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等；長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺(jué)、意識(shí)混濁。老年患者或大劑量使用者，常見(jiàn)眼內(nèi)壓增高所致的眼痛，及過(guò)敏性皮疹。直立性低血壓等較少見(jiàn)。【禁忌】青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者禁用。【注意事項(xiàng)】心血管功能不全者、肝腎功能不全者、高血壓患者、腸梗阻病史者、重癥肌無(wú)力患者應(yīng)慎用本藥。老年人長(zhǎng)期應(yīng)用容易促發(fā)青光眼。伴有動(dòng)脈硬化者，對(duì)常用量的抗帕金森病藥容易出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、定向障礙、焦慮、幻覺(jué)及精神病樣癥狀，應(yīng)慎用。長(zhǎng)期使用本藥者，停藥后可出現(xiàn)戒斷癥狀，包括焦慮、心動(dòng)過(guò)速、直立性低血壓、因睡眠治療差而導(dǎo)致的頹廢，還可發(fā)生錐體外系綜合征及一過(guò)性精神癥狀惡化。與食物同服或在飯后服用可減輕胃部刺激。本藥可導(dǎo)致嗜睡及頭痛，故用藥期間不宜從事駕駛等活動(dòng)。本藥可減少出汗及熱量散失，故用藥者不宜暴露在炎熱環(huán)境下?！舅幬锵嗷プ饔谩勘舅幣c乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用時(shí)，可使中樞抑制作用加強(qiáng)。本藥與金剛烷胺、抗膽堿藥、單胺氧化酶抑制藥帕吉林及丙卡巴肼合用時(shí)，可加強(qiáng)抗膽堿作用，并可發(fā)生麻痹性腸梗阻。本藥與單胺氧化酶抑制劑合用，可導(dǎo)致高血壓。本藥與制酸藥或吸附性止瀉劑合用時(shí)，可減弱本藥的效應(yīng)。本藥與吩噻嗪類藥物合用時(shí)，本藥可降低其吸收，拮抗其對(duì)行為和精神的抑制作用，減少這些藥物導(dǎo)致的錐體外系癥狀，同時(shí)本藥的不良反應(yīng)增加。與氟哌啶醇合用時(shí)，可引起抗膽堿作用增強(qiáng)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率增加。本藥與強(qiáng)心苷類合用可使后者在胃腸道停留時(shí)間延長(zhǎng)，吸收增加，易于中毒。藥物性PDS預(yù)后：停藥后大部分會(huì)緩解，10%左右可能在數(shù)周數(shù)年內(nèi)持續(xù)或緩慢恢復(fù)；但仍有20%左右會(huì)持久存在甚至進(jìn)展癥狀，提示多巴胺系統(tǒng)的不可逆損害，可能與藥物對(duì)神經(jīng)元的直接損害有關(guān)。然而近年來(lái)，圍繞苯海索的使用也出現(xiàn)了很多爭(zhēng)議，包括濫用、撤藥癥狀及認(rèn)知副作用等。作為解藥，苯海索自身也有不良反應(yīng)。苯海索的長(zhǎng)期并用或許并不是必須的，長(zhǎng)期使用可能增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，甚至還引起認(rèn)知損傷等不良反應(yīng)。抗膽堿突然停藥時(shí)，會(huì)有膽堿能反跳現(xiàn)象，會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、全身不適、腹瀉等癥狀，還會(huì)出汗、焦慮、激動(dòng)、失眠和運(yùn)動(dòng)障礙(運(yùn)動(dòng)不能、靜坐不能、巴金森氏癥)。因此長(zhǎng)期使用抗膽堿能藥物撤藥須慢，否則極易引起反跳現(xiàn)象，出現(xiàn)帕金森綜合征及刺激癥狀加重。苯海索針對(duì)EPS療效確鑿，可有效解除患者痛苦，這也造成了該藥的濫用，主要包括：預(yù)防性地使用、長(zhǎng)期合并使用、應(yīng)患者或家屬的要求而用藥。因此，苯海索的長(zhǎng)期聯(lián)合使用也宜慎重，因其可能會(huì)產(chǎn)生一些不良后果，如增加遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）發(fā)生率、影響抗精神病藥物血濃度及導(dǎo)致患者的心理依賴性等。即便需要聯(lián)用，也應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)逐步撤去。部分病人經(jīng)7-10天的適應(yīng)，EPS可自行消失。參考文獻(xiàn)1.徐偉?圖文并茂｜藥源性帕金森綜合征和遲發(fā)性綜合征的鑒別、治療及新進(jìn)展?醫(yī)脈通神經(jīng)科?2023-05-1118:01:17發(fā)布于北京醫(yī)脈通神經(jīng)科官方賬號(hào)2.方貽儒,王祖承,黃繼忠,謝斌,王士清,蘇炳華,蔡秋艷.苯海索(安坦)與抗精神病藥有必要長(zhǎng)期合用嗎[J].上海精神醫(yī)學(xué),1994,03:129-132.3.黃月花,張凱明,劉燕玉.慢性精神分裂癥患者對(duì)苯海索的撤藥反應(yīng)[J].臨床合理用藥雜志,2018,09:65-66.4.肖林,楊燕,楊男.國(guó)內(nèi)抗精神病藥物聯(lián)用苯海索調(diào)查研究的匯總分析[J].實(shí)用藥物與臨床,2018,03:345-349.5.周義湘,陳雪麗,黃穎華.精神?？漆t(yī)院806例住院患者苯海索應(yīng)用調(diào)查與分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2017,11:1540-1542.6.陸林.沈漁邨精神病學(xué)[M].第8版.人民衛(wèi)生出版社.2018.7.師建國(guó)主編.實(shí)用臨床精神病學(xué).張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學(xué)出版社,2009,111-2458.2020年版中國(guó)帕金森病治療指南（第四版）.中華神經(jīng)科雜志,2020,53(12):973-986東莨菪堿（scopolamine）：視幻覺(jué)、行為紊亂、視力模糊、意識(shí)障礙等。9.趙靖平，施慎遜.中國(guó)精神分裂癥防治指南（第二版）[M].中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社.2015.10.?StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.201311.苯海索說(shuō)明書12.QIS,YINP,WANGL,etal.PrevalenceofParkinson'sDisease:ACommunity-BasedStudyinChina[J].MovDisord,2021,36(12):2940-2944.13.ElenaEVaimanetal.,PathophysiologicalMechanismsofAntipsychotic-InducedParkinsonism.Biomedicines.2022Aug18;10(8):201014.RobertAHauseretal.,Differentiatingtardivedyskinesia:avideo-basedreviewofantipsychotic-inducedmovementdisordersinclinicalpractice.CNSSpectr.2022Apr;27(2):208-217.15.SibylledeGermay,etal.,Drug-inducedparkinsonism:RevisitingtheepidemiologyusingtheWHOpharmacovigilancedatabase.ParkinsonismRelatDisord.2020?Jan;70:55-59.16.閆珉,靳陸平,江德芹.苯海索在精神科的使用[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2006,01:55-56.17.RoongrojBhidayasirietal.,Updatingtherecommendationsfortreatmentoftardivesyndromes:asystematicreviewofnewevidenceand2024年02月23日1014
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 溯洄從之——環(huán)路特異性化學(xué)遺傳干預(yù)開(kāi)創(chuàng)帕金森病治療新策略蒹葭蒼蒼白露為霜所謂伊人在水一方溯洄從之道阻且長(zhǎng)引言帕金森?。≒arkinsondisease,PD）是第二大神經(jīng)退行性疾病。1817年，英國(guó)病理學(xué)家JamesParkinson首次報(bào)道了這種疾病，該病以主動(dòng)運(yùn)動(dòng)功能障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、自發(fā)性靜息震顫、佝僂和步態(tài)異常為典型特征。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)65歲以上人群患病率為1.7%，全國(guó)約有270~300萬(wàn)患者，而到2030年預(yù)計(jì)將增加到500萬(wàn)人，是一個(gè)不容忽視的公眾健康問(wèn)題。最近，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院路中華/戴輯/鮑進(jìn)團(tuán)隊(duì)的研究開(kāi)創(chuàng)了一種全新的“溯洄從之”的環(huán)路特異性化學(xué)遺傳干預(yù)手段，沿軸突逆行標(biāo)記并特異性操控一類神經(jīng)元，成功在小鼠和食蟹猴上緩解PD癥狀，為PD的治療帶來(lái)了一縷新的曙光。自PD發(fā)現(xiàn)后的兩百多年來(lái)，眾多杰出的科學(xué)家投身于PD的病理和臨床研究，使得我們對(duì)于這種疾病的認(rèn)識(shí)逐漸完善，到上世紀(jì)九十年代初，基底神經(jīng)節(jié)（basalganglia，BG）中運(yùn)動(dòng)控制的環(huán)路模型逐漸清晰。在這個(gè)經(jīng)典模型中，紋狀體存在兩種分別表達(dá)D1和D2型多巴胺受體（Drd1/2）的中型多棘神經(jīng)元（mediumspinyneurons，MSN）。D1-MSNs介導(dǎo)了促進(jìn)運(yùn)動(dòng)的直接通路，而D2-MSNs介導(dǎo)了抑制運(yùn)動(dòng)的間接通路。直接和間接通路分別扮演了“油門”和“剎車”的角色，二者互相協(xié)調(diào)控制運(yùn)動(dòng)功能。PD患者的間接通路往往被過(guò)度激活，而直接通路被過(guò)度抑制，這種失衡導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)一直被“踩住剎車”，因而出現(xiàn)各種運(yùn)動(dòng)障礙。既然如此，一個(gè)直接的干預(yù)手段就是特異性地激活直接通路，給患者的運(yùn)動(dòng)控制“踩下油門”。事實(shí)上，如外科手術(shù)般精準(zhǔn)的特異性干預(yù)手段也是從事神經(jīng)疾病和環(huán)路功能研究的科學(xué)家們的共同追求。在嚙齒動(dòng)物模型中，我們可以通過(guò)遺傳改造轉(zhuǎn)入細(xì)胞特異性重組酶系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向干預(yù)，然而這種方法在人類身上行不通。幸運(yùn)的是，控制不同功能的神經(jīng)環(huán)路往往有著不同的連接結(jié)構(gòu)，這種環(huán)路本身的結(jié)構(gòu)差異也可能成為靶向干預(yù)的基礎(chǔ)。直接通路D1-MSNs的軸突特異性地投射到內(nèi)側(cè)蒼白球（internalglobuspallidus，GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantianigraparsreticulata，SNr）；而間接通路的D2-MSNs則特異性地投射到外側(cè)蒼白球（externalglobuspallidus，GPe）。理論上我們可以利用這種軸突投射的差異，從SNr接收的軸突末梢“逆流而上”，靶向地“抓住”紋狀體中的D1-MSNs，而不影響D2-MSNs。在這一思路的指導(dǎo)下，研究團(tuán)隊(duì)基于定向進(jìn)化的策略開(kāi)發(fā)了一套高效AAV逆向標(biāo)記系統(tǒng)，可以高效地從SNr沿著軸突逆向標(biāo)記紋狀體D1-MSNs，由于D2-MSNs的軸突末梢遠(yuǎn)在GPe，D2-MSNs將不會(huì)被標(biāo)記。隨后在改造的全新MSN強(qiáng)啟動(dòng)子G88P2/3/7的幫助下，被標(biāo)記的D1-MSNs可以穩(wěn)健表達(dá)化學(xué)遺傳元件hM3Dq。通過(guò)靜脈注射氯氮平-N-氧化物（CNO），就可以誘導(dǎo)表達(dá)了hM3Dq的D1-MSNs特異性激活，而D2-MSNs不受影響（圖2），從而靶向激活直接通路，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。圖2食蟹猴黑質(zhì)注射AAV8R12后D1-MSNs的穩(wěn)健標(biāo)記結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在小鼠SNr單側(cè)注射經(jīng)改造的AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq病毒后，大部分被標(biāo)記的神經(jīng)元位于紋狀體中，且所有被標(biāo)記的神經(jīng)元均為Drd1陽(yáng)性。離體腦片電生理記錄顯示，給予CNO后，AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq-2A-EYFP轉(zhuǎn)導(dǎo)的MSNs的興奮性增強(qiáng)，而不影響基礎(chǔ)放電率或靜息膜電位，表明該策略可以特異性地興奮紋狀體D1-MSNs。然而，出乎意料的是，在行為學(xué)上并沒(méi)有觀察到給藥后預(yù)期的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)增加，反而出現(xiàn)了對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)減少，這表明直接通路被抑制或者間接通路被激活。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這是病毒注射位點(diǎn)SNr的神經(jīng)元被順帶標(biāo)記導(dǎo)致的。SNr是基底神經(jīng)節(jié)主要的抑制性輸出核團(tuán)，在生理?xiàng)l件下，SNr持續(xù)向下游的丘腦和運(yùn)動(dòng)皮層輸出緊張性抑制信號(hào)，同時(shí)它也接受來(lái)自紋狀體MSN的抑制性輸入，當(dāng)直接通路的D1-MSNs激活時(shí)，會(huì)增加對(duì)SNr的抑制，從而解除SNr對(duì)下游丘腦和運(yùn)動(dòng)皮層的抑制。如果被順帶標(biāo)記的SNr被化學(xué)遺傳激活，顯然會(huì)增加運(yùn)動(dòng)抑制，這與我們的目的完全相悖。為了解決這個(gè)問(wèn)題，我們必須避免SNr被順帶激活，這樣我們又回到了那個(gè)棘手的問(wèn)題面前——如何特異性地操控神經(jīng)元。幸運(yùn)的是，研究團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)精妙的解決辦法。化學(xué)遺傳操控元件普遍是改造的GPCR，依賴于不同的G蛋白激活不同的第二信使來(lái)發(fā)揮改變神經(jīng)元活動(dòng)的功能。hM3Dq使用鈣離子作為第二信使，而鈣信號(hào)可以改變絕大多數(shù)神經(jīng)元的活性，包括SNr神經(jīng)元。另一種化學(xué)遺傳元件rM3Ds像Drd1一樣使用cAMP作為第二信使，在表達(dá)Drd1受體的MSN中可以有效激活神經(jīng)元，但是在SNr中難以發(fā)揮功能。這樣一來(lái)，就可以避免SNr被順帶激活。隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP表達(dá)后確實(shí)可以通過(guò)小鼠全身注射CNO特異性地操控D1-MSNs神經(jīng)元而不影響SNr，并且在行為學(xué)上可以產(chǎn)生穩(wěn)定的預(yù)期效果（圖3）。圖3化學(xué)遺傳激活D1-MSNs影響小鼠運(yùn)動(dòng)難能可貴的是，研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有止步于小鼠實(shí)驗(yàn)，他們還在靈長(zhǎng)類動(dòng)物食蟹猴上檢測(cè)了這套環(huán)路特異性化學(xué)遺傳操控系統(tǒng)的效果。將AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP單側(cè)注射到食蟹猴的SNr后，大部分被標(biāo)記的神經(jīng)元位于紋狀體，且所有被標(biāo)記的紋狀體神經(jīng)元均為Drd1陽(yáng)性；麻醉狀態(tài)下的在體電生理記錄表明D1-MSNs可以在局部或全身給予CNO的情況下被激活；行為學(xué)實(shí)驗(yàn)也出現(xiàn)了強(qiáng)烈的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)增加現(xiàn)象，與預(yù)期相符。這些結(jié)果表明這套操控系統(tǒng)確實(shí)可以達(dá)到特異性干預(yù)直接通路D1-MSNs，影響運(yùn)動(dòng)的功能（圖4）。圖4化學(xué)遺傳激活D1-MSNs影響靈長(zhǎng)類動(dòng)物運(yùn)動(dòng)隨后，為了研究該方法應(yīng)用于PD治療的有效性和安全性，研究人員首先通過(guò)雙側(cè)紋狀體注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）的方式，消除成年小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，誘導(dǎo)帕金森模型。然后注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP到小鼠SNr，通過(guò)給予CNO激活rM3Ds，特異性地激活直接通路，成功實(shí)現(xiàn)了PD小鼠癥狀的有效緩解，包括運(yùn)動(dòng)遲緩表型的緩解（圖5D–5F），轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)能力改善（圖5G）等。腦片全細(xì)胞膜片鉗記錄顯示，注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性增高，而對(duì)照組注射AAV8R12-G88P7-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性不變，帕金森病表型也未能得到緩解（圖5H–5K）。這些結(jié)果表明，靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導(dǎo)的化學(xué)遺傳干預(yù)可以有效地改善帕金森病嚙齒動(dòng)物模型的癥狀。圖5化學(xué)遺傳激活D1-MSN逆轉(zhuǎn)小鼠帕金森病癥狀盡管許多潛在的干預(yù)措施在嚙齒動(dòng)物模型上都被證實(shí)有效，但是它們中的大部分都未能通過(guò)臨床試驗(yàn)。因此，研究人員在靈長(zhǎng)類PD模型中評(píng)估了該方法的臨床潛力。首先在成年食蟹猴上通過(guò)MPP+注射的方式，構(gòu)建典型的靈長(zhǎng)類PD模型。造模后的食蟹猴表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵硬和姿態(tài)異常等癥狀。在SNr注射并表達(dá)AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP后，使用地氯氮平（deschloroclozapine，DCZ）激活食蟹猴腦中的rM3Ds（DCZ是一種有效的跨血腦屏障rM3DS激動(dòng)劑，與CNO相比，脫靶結(jié)合更少），發(fā)現(xiàn)DCZ可以誘導(dǎo)MPP+造模的食蟹猴神經(jīng)元活性增加（圖6D–6H）。系統(tǒng)性給予DCZ能逆轉(zhuǎn)受試猴的典型PD癥狀（圖6I–6S），并且使得自發(fā)活動(dòng)能力增加至注射MPP+之前的水平（圖6K–6O）。另外，DCZ明顯減輕或消除震顫行為（圖6J,6P–6R），使得食蟹猴的運(yùn)動(dòng)能力顯著恢復(fù)（圖6J，6S）。非常重要的是，該研究證實(shí)此方法能在長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的時(shí)間里穩(wěn)定維持運(yùn)動(dòng)改善的療效（圖6T–6X）。這些數(shù)據(jù)有力地證實(shí)了該方法在逆轉(zhuǎn)靈長(zhǎng)類帕金森病模型的核心疾病表型中的安全性和有效性。圖6D1-MSNs的化學(xué)遺傳學(xué)激活逆轉(zhuǎn)了食蟹猴的帕金森癥狀考慮到服用左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）是目前PD臨床治療的首選，該研究還比較了靶向激活BG直接通路與左旋多巴的治療效果。結(jié)果顯示，雖然兩種方法對(duì)帕金森癥狀的逆轉(zhuǎn)效果相似（圖7A），但在給藥的初始階段，DCZ介導(dǎo)的靶向激活顯示出更快的治療效果（圖7B）。在藥物達(dá)到穩(wěn)定療效后，DCZ延長(zhǎng)了單位劑量治療后的療效窗口，在給藥后至少24小時(shí)都能持續(xù)緩解運(yùn)動(dòng)癥狀（圖7C），遠(yuǎn)長(zhǎng)于臨床觀察到的左旋多巴治療窗口。在藥物注射后24小時(shí)采集腦脊液樣本，沒(méi)有在腦脊液中檢測(cè)到DCZ（圖7D），這表明靶向干預(yù)后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)發(fā)生了變化或殘留在受體上的DCZ顯著延長(zhǎng)了治療效果。此外，與長(zhǎng)期服用左旋多巴不同，該方法沒(méi)有引起類似異動(dòng)癥的行為（圖7E）。關(guān)鍵的是，延長(zhǎng)服用左旋多巴的時(shí)間（4個(gè)月）并不影響DCZ的療效（圖7F-7L）。這些結(jié)果證實(shí)了靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導(dǎo)的化學(xué)遺傳學(xué)方法在靈長(zhǎng)類PD模型中的有效性，并支持其用于治療人類PD的潛力。圖7在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的安全性和有效性結(jié)語(yǔ)干預(yù)的特異性不足是目前PD治療面臨的重要問(wèn)題，作為PD治療首選的左旋多巴對(duì)中樞非BG多巴胺系統(tǒng)和外周多巴胺系統(tǒng)的影響導(dǎo)致了許多副作用。本研究提出的靶向D1-MSN的環(huán)路特異性化學(xué)遺傳方法可以精準(zhǔn)調(diào)節(jié)BG直接通路，而不影響體內(nèi)其他多巴胺途徑，從而避免左旋多巴引起的副作用。除此之外，這種操縱神經(jīng)環(huán)路的方法不僅效果顯著，而且起效更快、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，具備良好的臨床應(yīng)用潛力。在設(shè)計(jì)上，本研究提出的基于環(huán)路結(jié)構(gòu)特異性靶向操縱神經(jīng)元和環(huán)路的手段簡(jiǎn)明且富有邏輯美感。眾所周知，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，對(duì)于環(huán)路而言亦是如此，功能的差異往往與環(huán)路連接結(jié)構(gòu)的區(qū)分相偶聯(lián)。如果我們“溯洄從之”，從下游的投射末梢“順藤摸瓜”找到上游特定類群的神經(jīng)元，就有可能實(shí)現(xiàn)特異性地干預(yù)。這種開(kāi)創(chuàng)性的策略有可能改變PD治療的格局，并為開(kāi)發(fā)針對(duì)其他重大腦疾病的特異性的、基于環(huán)路的治療策略提供新的啟發(fā)。但是我們也應(yīng)該注意到，這種新干預(yù)手段距離真正的臨床應(yīng)用還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走，AAV載體的安全性以及更長(zhǎng)久時(shí)間內(nèi)的療效維持都還是懸而未決的問(wèn)。正所謂“溯洄從之，道阻且長(zhǎng)”，科學(xué)探究的道路正是這樣曲折而漫長(zhǎng)，在坎坷之中堅(jiān)定地向前進(jìn)展。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。參考文獻(xiàn)1.Chen,Yefeietal.“Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.”?Cell?vol.186,24（2023）:5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.0042.DeLong,MahlonR,andThomasWichmann.“BasalGangliaCircuitsasTargetsforNeuromodulationinParkinsonDisease.”?JAMAneurology?vol.72,11（2015）:1354-60.doi:10.1001/jamaneurol.2015.23973.Przedborski,Serge.“Thetwo-centuryjourneyofParkinsondiseaseresearch.”?Naturereviews.Neuroscience?vol.18,4（2017）:251-259.doi:10.1038/nrn.2017.254.韓濟(jì)生等《神經(jīng)科學(xué)第四版》北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社ISBN978-7-5659-2725-62024年02月09日1915
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2024年02月08日24
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