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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是一種多發(fā)于中老年人群，以運動癥狀為主要臨床癥狀的神經退行性疾病，屬于運動障礙疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大常見神經退行性疾病。小知識在19世紀初，一位名叫JamesParkinson（詹姆斯·帕金森）的英國內科醫(yī)生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的癥狀，如顫抖、僵硬和運動不協(xié)調等癥狀。1817年，他在《關于震顫麻痹的研究》（AnEssayontheShakingPalsy）一文中第一次對這種疾病進行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對這種疾病進行命名。1997年，歐洲帕金森病聯(lián)合會將他的生日，即每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”。在全球范圍內，有數(shù)百萬人患有帕金森病，相關的診斷和治療需要耗費大量醫(yī)療資源?，F(xiàn)在，人工智能有望為醫(yī)生們分憂?！笆侄丁?帕金森？并不是現(xiàn)代醫(yī)學認為，帕金森病的主要發(fā)病原因和大腦多巴胺轉運體以及黑質紋狀體的病變有關，其最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine,DA）能神經元變性死亡，但導致帕金森病這一病理改變的確切病因尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、還有神經系統(tǒng)老化等因素均可能參與這一改變。多巴胺是大腦中含量豐富的兒茶酚胺類神經遞質，調控中樞神經系統(tǒng)的多種生理功能，對于控制肌肉動作、情緒和行為等方面的正常功能至關重要。它就像一個傳遞信號的信號兵，負責把神經系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準確的傳遞給肌肉，指揮肌肉的運動，因此臨床上缺少多巴胺的患者會失去控制肌肉的能力。多巴胺細胞，即合成并釋放多巴胺的神經細胞，它們會分泌黑色素，因此解剖時多巴胺細胞集中的區(qū)域是黑色的，稱“黑質”。黑質是大腦中一個很小的區(qū)域，但對于控制運動和協(xié)調動作的重要性不容小覷。而帕金森病患者的黑質多巴胺細胞數(shù)量減少，導致多巴胺能水平下降。沒有了多巴胺，黑質區(qū)域無法向其他大腦區(qū)域傳遞正常的信號，導致運動功能受損，出現(xiàn)運動癥狀。此外，多巴胺被認為與人類的獎賞機制有關，當大腦分泌多巴胺，能夠讓人處于一種即時的滿足狀態(tài)。多巴胺缺乏會導致患者情緒低落、興奮性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁癥狀。圖1帕金森患者與正常人中腦切片對比圖2帕金森患者與正常人神經元傳遞對比很多人認為帕金森病就是“手抖病”，這個看法并不準確：不見得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特發(fā)性震顫、老年性震顫、腦炎、甲亢、頸椎壓迫等都會出現(xiàn)手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心癥狀，有的患者甚至根本沒有手抖這個癥狀。帕金森患者在早期可以無任何癥狀，或者誤認為是老年人的正?，F(xiàn)象（如動作緩慢、肢體抖動、行走不穩(wěn)等），只有當多巴胺能神經元減少到一定程度時，才會出現(xiàn)比較典型的運動癥狀。靜止性震顫：約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側上肢遠端，靜止時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，精神緊張時加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經常抖動，越是放著不動越抖得厲害，干活拿東西的時候反倒不抖了。遇到生人或激動的時候也抖得厲害，睡著了就不抖了?！奔娭保簷z查者活動患者的肢體、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強直”?；颊吆喜⒂兄w震顫時，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉動齒輪，故稱“齒輪樣強直”?；颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?！痹诩膊〉脑缙?，有時肌強直不易察覺到，此時可讓患者主動活動一側肢體，被動活動的患側肢體肌張力會增加。運動遲緩：指動作變慢，始動困難，主動運動喪失?；颊叩倪\動幅度會減少，尤其是重復運動時。根據(jù)受累部位的不同運動遲緩可表現(xiàn)在多個方面。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉。說話聲音單調低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力。姿勢步態(tài)障礙：姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走時常常會越走越快，不易止步，稱為慌張步態(tài)。患者典型的主訴為：“我經常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出現(xiàn)凍結現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動。凍結現(xiàn)象常見于開始行走時（始動困難）、轉身、接近目標時，或擔心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉門。除了黑質區(qū)域，帕金森病還可能影響其他大腦區(qū)域，包括腦干、皮層和下丘腦。這些區(qū)域與情感、記憶和認知功能密切相關，這就解釋了為什么有些帕金森病患者會出現(xiàn)記憶障礙和認知功能下降的情況。癥狀如此復雜，想必你也能明白，為什么帕金森病的確診和治療是難題了。帕金森病現(xiàn)有診斷和治療方法：耗時耗力耗人判斷一個人是否患有帕金森病，目前主要依靠臨床醫(yī)師的臨床觀察、藥物反應和主觀量表，如UPDRS帕金森病統(tǒng)一評分量表和Hoehn&Yahr分級評分量表，對帕金森病進行診斷和療效評估。當具備：①靜止性震顫、②肌僵直、③運動減少、④姿勢反射消失中兩項以上癥狀時，會被診斷為帕金森。當前臨床上使用的這些方法，雖然簡單易行，但存在較強的主觀性，受人為因素影響大，非常依賴診斷醫(yī)師的臨床經驗，并且無法消除不同臨床醫(yī)師對同一個病人不同判斷帶來的影響，不利于醫(yī)生對疾病的進展和病程進行判斷。直至目前，還沒有治愈帕金森的有效方法，以藥物、手術和物理治療為主。藥物治療主要通過多巴胺替代療法，以左旋多巴為“金標準”。當左旋多巴進入腦內，被多巴胺能神經元攝取，然后轉化為多巴胺發(fā)揮作用。當藥物治療不能達到滿意的效果以及出現(xiàn)手術適應癥時，應當考慮手術治療。神經核團毀損術和腦深部電刺激術（DBS）是兩種主要的手術治療手段。神經核團毀損術即破壞腦內特定神經核團，從而控制患者癥狀，由于神經細胞沒有再生功能，所造成的腦神經核團毀損終身難以恢復，臨床使用逐漸減少。DBS屬于國際推薦治療方法，采用微電極記錄明確電極植入靶點，在腦內特定的神經核團和神經組織中植入電極，通過植入電極釋放一定頻率的脈沖電信號，刺激電極附近的神經元或神經核團，調控靶點核團神經元，并對其功能產生一定影響，從而緩解疾病癥狀?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》發(fā)表的國外研究發(fā)現(xiàn)：對于帕金森病人，病程超過4年，出現(xiàn)運動并發(fā)癥不超過3年的情況下，DBS的療效優(yōu)于藥物治療。DBS具有安全、微創(chuàng)的特點，但和一般的外科手術不一樣，完成DBS植入手術并不是治療的結束，而是治療的開始。圖4X光下的DBS電極，圖片來源：參考資料[3]圖5兩組患者在基線、5、12和24個月時PDQ-39的匯總指數(shù)得分，得分范圍從0到100，取值越低，說明生活質量越好，圖片來源:參考資料[4]除了以上提到的神經核團毀損術和腦深部電刺激術兩種植入性神經調控技術外，還有許多非植入性神經調控技術可以幫助緩解帕金森病的癥狀，比如節(jié)律性聲音刺激、視覺提示、振動刺激。圖6激光視覺提示對PD患者跌倒頻率的影響，左側為未使用激光提示，右側為使用激光提示的每周跌倒頻率的變化，可以觀察到明顯的降低。圖片來源:參考資料[5]這些治療手段可以幫助控制癥狀，但治療方案都依靠專業(yè)醫(yī)師制定和調整，需要耗費大量醫(yī)療資源和時間。根據(jù)國際帕金森病和運動障礙協(xié)會統(tǒng)計，65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。中國是全球帕金森病患者最多的國家之一，目前大約有300萬患者，預計到2030年患病人數(shù)將近500萬人，幾乎占到全球患者總數(shù)的一半。但目前，神經?？漆t(yī)生在國內外均相對缺乏，并且我國醫(yī)師總量缺口巨大、分布不均衡，城鄉(xiāng)之間擁有的衛(wèi)生機構等級和數(shù)量相差較大，綜合醫(yī)院、?？漆t(yī)院和中醫(yī)院大多分布在市級以上城市。尤其是在交通不便的郊區(qū)或農村地區(qū)，許多患有帕金森的人無法獲得延續(xù)性治療的機會。帕金森患者醫(yī)療和家庭照護面臨醫(yī)療資源不足、診療缺乏客觀量化工具、遠程監(jiān)管技術手段落后等重重困局。利用人工智能，助力對抗帕金森病面對治療帕金森病的重重困局，?有人說培養(yǎng)更多神經科醫(yī)生，平衡區(qū)域醫(yī)療資源就好了啊。然而，培養(yǎng)一個臨床醫(yī)師是一個漫長而復雜的過程，需要經歷多個階段和環(huán)節(jié)。發(fā)展并利用人工智能輔助診療技術，就成了打破困局的一種辦法。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，對于疾病的理解和治療方法也在不斷進步。臨床醫(yī)學、生物工程、計算機、電子機械等多學科知識交叉融合與創(chuàng)新，使得人工智能技術在帕金森藥物的靶點快速精確定位以及潛在有效靶點尋找、DBS手術可視化與參數(shù)確定方面作出了貢獻。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)通常需要基于驅動疾病的特定靶點和通路，而人工智能方法可以觀察到其他方法觀察不到的細胞特性，且不受帕金森病相關先前知識的影響，尋找全新的疾病特征，確定帕金森患者的細胞有哪些共性，為后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)提供基礎。2022年發(fā)表在《NatureCommunications》上的一項研究中，來自美國谷歌研究院等機構的科學家結合人工智能技術從帕金森病患者的皮膚中找到了隱藏的疾病細胞特征，而這一發(fā)現(xiàn)能夠為藥物篩選提供基礎，加速新療法的開發(fā)。除此之外，人工智能技術還嘗試從腦脊液、體液、影像等數(shù)據(jù)中尋找出典型帕金森病的生物標志物。2022年發(fā)表在《NatureMedicine》上的一項研究中，來自麻省理工學院的研究團隊開發(fā)了一個人工智能模型，僅通過讀取一個人的夜間呼吸特征就可以檢測出帕金森病，該研究也表明人工智能可以獲得傳統(tǒng)手段上無法獲得的臨床見解。圖7人工智能技發(fā)現(xiàn)帕金森病隱藏的疾病細胞特征，圖片來源：參考資料[6]圖8人工智能技術通過夜間呼吸信號檢測帕金森病，圖片來源：參考資料[7]而移動互聯(lián)網技術的發(fā)展為帕金森病的治療和照護帶來了新的機遇，通過遠程醫(yī)療有可能為那些本沒有機會或能力接受治療的帕金森病患者提供治療和照護機會，人工智能算法和可穿戴技術的發(fā)展使得對疾病的長期客觀量化監(jiān)測成為可能。目前，國內外可穿戴設備主要應用于運動追蹤和監(jiān)控方面，可以對帕金森病患者的運動進行監(jiān)測和記錄，并生成相應的數(shù)據(jù)報告，幫助醫(yī)生更好地診斷和治療帕金森病。在運動癥狀的評估上，它有效地避免了量表評估的主觀性，更準確、更加客觀和系統(tǒng)地判斷疾病的進程。甚至有的可穿戴設備還可以實現(xiàn)對帕金森病患者藥物劑量的精準輸送。量化診療與智慧監(jiān)護：對抗神經系統(tǒng)失調的新武器目前，為對抗帕金森病、阿爾茨海默病等神經系統(tǒng)失調疾病，我們正在發(fā)展智慧診療和監(jiān)護技術，用量化診斷和智慧監(jiān)測干預技術復刻專業(yè)醫(yī)師的診療經驗，提高疾病預警、診斷的準確性和個體化治療的針對性，提高遠程醫(yī)療監(jiān)護能力。中國科學院合肥物質科學研究院智能機械研究所針對帕金森病的量化診療和智慧監(jiān)護開展了深入研究，團隊建立了針對神經退行性疾病的運動與認知障礙量化測評平臺，包括步態(tài)測試場地、可穿戴IMU、壓力鞋墊和配套軟件。基于傳感檢測數(shù)據(jù)的機器學習建模，建立了帕金森病量化評估模型，研發(fā)了帕金森病運動與認知障礙量化測評系統(tǒng)及可穿戴監(jiān)測干預設備，基本實現(xiàn)了震顫、步態(tài)障礙（含凍結步態(tài)）、認知反應障礙的量化評估與可穿戴監(jiān)測管理以及凍結步態(tài)的無創(chuàng)神經調控干預。可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)由可穿戴監(jiān)測干預設備、客戶端應用程序、web端信息管理網站和云服務器組成，客戶端應用程序與可穿戴設備通過藍牙連接，獲取上肢的慣性傳感信號以及下肢的慣性傳感信號和足底壓力分布信號，完成相應測試步驟，即可完成震顫、認知障礙、步態(tài)障礙等的檢測和量化分級，當后臺檢測出異常步態(tài)（如凍結步態(tài)、慌張步態(tài)等）時，客戶端應用程序立即控制激光視覺提示設備在患者前方投射激光以提供外部視覺誘導，調整步態(tài)到安全狀態(tài)。圖9運動與認知障礙量化測評平臺圖10研發(fā)的帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)成果目前在安徽中醫(yī)藥大學神研所附屬醫(yī)院、安醫(yī)大二附院等醫(yī)療機構試用，用戶反饋良好。目前的應用研究表明，通過可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)對帕金森病的運動、認知癥狀進行量化評估，幫助醫(yī)生和患者客觀了解病情現(xiàn)狀，在手杖或步行器上添加激光視覺提示可以適度緩解凍結步態(tài)發(fā)生，并可能顯著降低伴有凍結步態(tài)的PD患者發(fā)生跌倒的風險。圖11帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)部分臨床試用結語“良醫(yī)者，常治無病之病，故無??；圣人者，常治無患之患，故無患。”世界人口老齡化趨勢大潮下，帕金森等退行性疾病人群將會越來越多，人工智能可以檢測到細微的變化，輔助診斷，提供個性化治療，甚至發(fā)現(xiàn)從未發(fā)現(xiàn)的藥物或藥物新靶點、生物/數(shù)字標志物，而量化診療與智慧監(jiān)護設備也有望彌補相應的醫(yī)療技術需求缺口，造福醫(yī)患。也許今天的智能手表對于運動愛好者并不像前幾年那么搶眼，運動App也逐漸常態(tài)化，但對于患者來說，人工智能創(chuàng)新應用的春天才啟幕不久。2024年06月09日
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楊程顯主治醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 骨科 關注骨質疏松，重視帕金森病患者的骨密度下降和骨折高風險問：對于帕金森病患者，為什么需要重視骨密度檢查？答：主要有以下兩點原因：（1）帕金森病患者跌倒風險高；（2）與健康同齡人相比，帕金森病患者的骨密度水平較低。問：帕金森病患者骨密度較低的原因是什么？答：存在以下原因，可以解釋帕金森病患者骨密度減低的臨床表現(xiàn)：在骨細胞表面有多巴胺受體表達，帕金森病患者體內多巴胺分泌水平減低，會降低骨密度；治療帕金森病的藥物，左旋多巴會降低骨質合成的速度；在帕金森病人中，路易小體（神經系統(tǒng)異常表現(xiàn)）在下丘腦中有沉積，影響下丘腦釋放促進骨形成的激素；帕金森病患者缺乏鍛煉；帕金森病患者缺乏戶外活動，曬太陽少，導致維生素D缺乏（維生素D促進鈣吸收和骨礦化，是骨質的重要營養(yǎng)成分）；帕金森病患者體重下降，消瘦體型增加骨質丟失風險。2024年05月25日94
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 如何幫助帕金森病患者？很多帕金森病患者家屬可能有這樣的問題，我應該做什么來幫助家人?首先，帕金森病患者會有不同程度的運動功能障礙，他們走路變慢，甚至無法啟動。這個時候我們要耐心配合患者的步伐，采取一些方法幫助他們啟動步子；翻身困難時，我們要協(xié)助他們翻身；手抖，倒水時會灑，可以給他們準備一些特殊的杯子，或是通過藥物控制手抖。其次，監(jiān)督他們按時正確服藥，定期陪伴他們就診，不可自行換藥或調整藥物劑量。有高血壓的患者盡量避免服用利血平、降壓靈，長期或大量服用可能誘發(fā)帕金森病樣癥狀。加用特殊藥物之前要咨詢醫(yī)生。最后，鼓勵患者多做些力所能及的事，否則會造成功能的廢用，加速疾病的進展。2024年05月20日709
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 HUMANBRAIN|納米醫(yī)學在帕金森病治療中的潛在應用帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是第二常見的神經退行性疾病，病人會出現(xiàn)多種運動和非運動癥狀，嚴重者可能會導致殘疾甚至死亡，PD已在全球范圍內造成嚴重的社會負擔。目前藥物治療為PD的首選治療方法，也是其他療法如手術療法、運動療法和心理療法的治療基礎，但用于治療PD的藥物存在療效較低、細胞毒性較大、副作用嚴重及靶向性較差等問題。隨著納米醫(yī)學的發(fā)展，納米材料的應用有助于提高PD的藥物療效。2024年4月27日吉林大學基礎醫(yī)學院劉海巖教授團隊于HumanBrain雜志發(fā)表了題為“PotentialapplicationsofnanomedicineinthetreatmentofParkinson’sdisease”的文章，總結了目前治療PD常用藥物的種類及缺陷，并討論了納米材料在PD治療中的潛在作用，從而指出納米醫(yī)學作為PD治療新手段的潛力。1.PD的藥物治療現(xiàn)狀PD發(fā)生的病理學基礎是中腦黑質多巴胺能神經元選擇性缺失和α-突觸核蛋白（α-syn）寡聚體的沉積，導致紋狀體和黑質中多巴胺合成減少，從而引起運動遲緩、靜止性震顫和肌強直等運動癥狀。為了緩解癥狀，目前臨床主要采用多巴胺替代療法，有多種藥物可發(fā)揮多巴胺替代作用。①左旋多巴可以增加多巴胺含量，是PD最常用的治療藥物。②多巴胺受體激動劑（DAs）可與突觸后多巴胺受體結合，從而達到治療效果。③B型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑可抑制MAO-B對多巴胺的分解作用，從而提高多巴胺水平。④兒茶酚-甲基轉移酶（COMT）抑制劑可抑制左旋多巴在外周的分解，進而增加左旋多巴進入大腦的水平，COMT與左旋多巴同時服用可增加其療效。除多巴胺替代療法外，有些藥物可用于對癥治療。如抗膽堿能藥可用于改善震顫癥狀；金剛烷胺可改善多動、強直和震顫等癥狀。但是目前PD的藥物治療方案僅可改善PD的癥狀，不能從根本上減輕神經元的損傷。且隨著PD病程的發(fā)展，患者可能出現(xiàn)“開關現(xiàn)象”、“劑末現(xiàn)象”等副作用，這兩種副作用是藥效波動與藥力減弱的體現(xiàn)，與藥物的生物利用度低、細胞毒性較高和細胞靶向性差有關。因此，尋找更有效、副作用小的靶向藥物至關重要。2.納米醫(yī)學在PD藥物治療中的潛在應用納米材料的物理化學性質，如粒徑、表面電荷和形態(tài)等，在穿過生物屏障方面起著至關重要的作用。使用納米材料治療疾病主要有兩點優(yōu)勢。首先，納米材料具有靶向性，可以增加藥物在目標部位的沉積，減輕全身毒性。其次，納米材料可以創(chuàng)造一個保護藥物不被降解的納米環(huán)境，從而增加藥物的穩(wěn)定性。圖1.納米材料在PD治療中的潛在應用。（1）脂質納米材料目前已制備的脂質納米材料包括脂質體、固體脂質納米顆粒（SLNs）和脂質納米乳液等。有研究者利用氯毒素等具有穿透血腦屏障能力的肽類物質來修飾脂質體，然后再負載多巴胺，達到了減輕小鼠PD癥狀的效果。納米材料一般通過腹腔注射或靜脈注射給藥，但是已有研究者合成了可以口服的負載羅匹尼羅（一種DA）的SLNs，并且動物實驗證實了其療效。目前已經有應用于多發(fā)性神經病臨床治療的脂質納米材料遞送系統(tǒng)，我們期待脂質納米材料作為藥物遞送系統(tǒng)早日進入PD的臨床治療。（2）高分子納米材料高分子納米材料主要包括聚酯、聚氨基酯、聚酸酐和聚酰胺。高分子納米材料除了作為藥物遞送載體外，本身還具有神經保護作用。如聚乙二醇修飾的二維納米材料片（P-sheets）可通過抑制細胞的內質網應激，保護PD小鼠神經元，對中腦黑質區(qū)的多巴胺能神經元起到非侵入性的治療作用。而研究發(fā)現(xiàn)聚多巴胺納米顆粒（PDANPs）能夠穿過血腦屏障，本身就可抑制α-syn寡聚體的沉積，因此PDANPs本身就可作為PD的治療藥物，但也可負載左旋多巴進行藥物輸送。（3）無機納米材料金屬納米材料、金屬氧化物納米材料、磁性納米材料和碳納米材料等無機納米顆?？杀挥米鱌D藥物治療的載體或治療劑。金屬和非金屬納米材料都可以有效地遞送藥物。如銀納米粒子可與羅匹尼羅合成羅匹尼羅銀納米復合物（RPAgNC），動物實驗證實其療效。此外，一種新型非金屬納米材料黑磷（BP）半導體片在近紅外線照射時容易升溫，局部加熱可增加血腦屏障的通透性，因此也被開發(fā)為PD的藥物遞送載體。除作為遞送載體外，一些無機納米粒子還可直接用作治療劑。鉑銅納米材料、銅基納米材料、錳基納米材料等因具有抗氧化活性，可以減輕活性氧對神經元細胞造成的氧化損傷，從而發(fā)揮治療作用。而氧化鈰納米材料和鐵基納米材料則被發(fā)現(xiàn)可能通過限制α-syn的異常積聚對PD產生治療作用。（4）新型仿生納米材料以上3類納米材料雖能穿過血腦屏障，但對神經元細胞或膠質細胞的靶向能力較弱。有研究者選用由狂犬病毒糖蛋白衍生的一段29個氨基酸序列的多肽（RVG29）修飾紅細胞膜（RBCm）進行藥物遞送，RVG29能與乙酰膽堿受體特異性結合，而乙酰膽堿受體在血腦屏障和神經細胞中都有表達，這就實現(xiàn)了腦靶向藥物遞送。還有研究者使用MES23.5神經元細胞膜制備新型仿生納米材料CSPQ@CMNPs，利用MES23.5細胞膜上的血管細胞粘連分子1（VCAM-1）和小膠質細胞表達的α4β1整合素之間的特異性作用實現(xiàn)靶向小膠質細胞的目的。以上工作證明了這些仿生納米材料在PD靶向治療中的巨大潛力。但是，由于納米材料的成本高、制作工藝復雜等問題，目前還沒有納米材料能進入PD的臨床治療，并且有證據(jù)表明納米材料可能會破壞腸道菌群平衡，這提示我們需要在關注納米材料有效性的同時更應關注其安全性。因此，納米材料在PD藥物治療的臨床應用上任重而道遠。2024年05月18日674
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靳俊功主治醫(yī)師 醫(yī)生集團-陜西 神經外科 ?吞咽障礙是帕金森患者常見的非運動癥狀之一，為避免吞咽障礙對帕金病患者造成危害，對于帕金森病患者和家屬來說，首先要學會識別吞咽障礙的表現(xiàn)，尤其是嚴重嗆咳、誤吸等，其次要掌握發(fā)生這些情況時的緊急處理方法。吞咽障礙的表現(xiàn)???吞咽障礙在帕金森患者中表現(xiàn)為食物或液體難以從口腔移動至食管，患者可能會出現(xiàn)食物在喉嚨中卡住，誤吸和吸入性肺炎、甚至會出現(xiàn)窒息而致命。此外，患者還可能出現(xiàn)進食速度減慢、嗆咳等癥狀。嗆咳時的處理方法???當帕金森患者出現(xiàn)嗆咳時，首先要保持冷靜，病人身體略前傾，吐盡口中剩余食物。如果患者嗆咳嚴重，無法自行將食物咳出，可采取海姆立克急救法或尋求醫(yī)療幫助。窒息時的處理方法???當帕金森患者出現(xiàn)窒息時，應立即采取海姆立克急救法進行處理。海姆立克急救法是一種用于處理呼吸道阻塞的緊急救護方法。1.海姆立克急救法：（1）患者站立，救護者站在患者的后面，用雙臂環(huán)繞患者的腰部。（2）救護者一手握拳，拳頭放在患者腹部的中線處，即劍突下緣。（3）救護者用另一只手抓住拳頭，并迅速向上推，重復這個動作，直到患者能夠呼吸。2.海姆立克自救法：當患者自己出現(xiàn)窒息時，可以采取以下自救措施：（1）找一個堅固的物體，如椅子的背部或桌角。（2）將拳頭放在腹部的中線處，即劍突下緣。（3）用另一只手抓住拳頭，并迅速向上推，重復這個動作，直到能夠呼吸。???當帕金森患者出現(xiàn)吞咽困難時，我們要密切觀察患者的癥狀，及時采取相應的處理方法。在患者進食時，盡量保持環(huán)境安靜、輕松，避免讓患者緊張、焦慮。在醫(yī)生的建議下，可以采用一些康復訓練方法，如吞咽訓練、呼吸訓練等，以改善患者的吞咽功能。同時，合理調整飲食，選擇易于吞咽的食物，細嚼慢咽，以降低吞咽困難的風險。2024年05月10日34
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經外科 多巴斯景片啊，這樣吃，那么副作用能夠降到最低，大家好，我是神經外科的張建民醫(yī)生，就職于山東省立第三醫(yī)院那個帕金森患者，對我們多巴斯景片啊應該是都不陌生，很多帕友在服用以后會出現(xiàn)一系列的這種副作用啊，像惡心嘔吐等等這些表現(xiàn)，那么導致以后后果呢，就是有些怕有就投鼠忌器，不敢去吃藥了。其實呀，做到以下這幾點，可以很大的程度去降低我們多巴斯錦的副作用，大家可以點一下右側的小紅心，讓更多的怕油能夠看到。第一呢，就是從最小的劑量開始，在醫(yī)生的指導下用藥，一般是遵循用最小的劑量來獲取最大療效的這個原則，根據(jù)我們病情的變化逐漸的去加量，切記啊，自己去隨意的增減藥物的劑量。 第二個就是服藥的時間也很重要，像杜巴斯汀片的最佳的服藥的時間啊，應該是在吃飯之前，就是飯前一個小時吃藥，如果是怕有在飯前服藥容易出現(xiàn)這種惡心嘔吐這些不良反應的話，那么也可以嘗試去在吃飯以后一個半小時啊，試一試去吃藥。第三就是用藥應該遵循這種個體化的原則，同樣是帕金森，那么別人吃上一片這個多拉斯汀效果很好，不代表你吃上一片效果也很好，做到以上三點啊，不能保證完全沒有副作用，但確確實實可以最大程度的去降低這個多巴斯汀片的副作用，你都2024年04月13日93
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 藥源性帕金森綜合征，從診療到預防都在這里了！丨臨床必備?帕金森綜合征并不等于帕金森?。≒D）。嚴格來講，帕金森病應該叫做原發(fā)性帕金森病，無明確病因。而帕金森綜合征是繼發(fā)性的，通常由腦外傷、中毒、藥物、腦血管病、腫瘤、炎癥等原因引起，拳王阿里退役時便被診斷為帕金森綜合征。藥物是引起帕金森綜合征的病因之一。從臨床表現(xiàn)看，藥源性帕金森綜合征（DIP）和PD很相似，非常容易誤診。本文將對DIP的診斷、鑒別診斷、預防和治療進行闡述。DIP的概述DIP是PD的第二大病因，發(fā)病年齡從10個月到96歲不等，半數(shù)患者的年齡在60-79歲之間。其臨床表現(xiàn)多樣，DIP通常表現(xiàn)為對稱性少動-強直綜合征（akinetic-rigidsyndrome），靜止性震顫和凍結步態(tài)?；仡櫦韧P于DIP的研究，研究人員得出了以下結論：藥物、性別差異都會影響患者的臨床表現(xiàn)，DIP的震顫率較PD更高等。比如抗抑郁藥、外周多巴胺拮抗劑、中樞多巴胺拮抗劑和第一代抗組胺藥物導致的DIP患者最常發(fā)生強直，而鈣通道阻斷劑引起的DIP最常發(fā)生震顫。?DIP與PD的鑒別診斷DIP一直是PD診斷標準中的排除項。DIP的特征和PD很相似，但并非完全一樣，通常會導致誤診。DIP病情進展快，同時癥狀也比較嚴重，早期可能就會存在平衡障礙、易摔倒、吐字不清等癥狀。最重要的區(qū)別是患者有無吩噻嗪類、丁酰苯類、利舍平、鋰劑、α-甲基多巴、甲氧氯普胺、氟桂利等用藥史。目前，上述藥物的應用相當普遍，應引起重視。遺憾的是，除此之外，目前沒有足夠的病例數(shù)據(jù)支持根據(jù)患者的運動特征清楚區(qū)分DIP和PD，輔助鑒別可參考表1。?表1DIP與PD的輔助鑒別那么，對于長期接受抗精神病藥物治療并逐漸發(fā)展為PD的患者，常常會出現(xiàn)這樣的疑問：這是真的PD還是DIP？在這些情況下，腦DAT-SPECT顯像尤其有效，因為盡管抗精神病藥物對大腦多巴胺能系統(tǒng)有顯著影響，但這些藥物對腦部多巴胺轉運體（DAT）的親和力可忽略不計，不會改變DAT的密度，因此藥物對DAT-SPECT的影響可忽略不計。?DIP的治療經驗DIP患者均有明確的用藥史，起病急、進展迅速。確認DIP后，需要了解患者的藥物不良反應史，藥物引起的帕金森綜合征與劑量大小有關，個別患者則可能對此類藥物有易感性，應判斷責任藥物并立即停用，用其他無DIP風險的藥物代替。使用新藥時，應謹慎并嚴密觀察。如果判斷是單純DIP，可不用抗PD藥物，或者試用一段時間后可嘗試停藥。?多數(shù)DIP是可逆的，絕大部分患者在停止服用藥物后數(shù)周至6個月后帕金森綜合征的癥狀即可明顯減輕或消失，無需進行藥物治療。在一項有關DIP的治療研究中，采取多巴絲肼治療后部分患者的癥狀得到緩解，但是部分患者癥狀未見緩解，治療效果不佳。且患者在采用多巴絲肼治療期間，常出現(xiàn)以胃腸道不適為主的不良反應。雖然未發(fā)生因不能耐受不良反應而停藥的患者，但該研究顯示對DIP患者進行藥物治療效果往往不佳。對于不能停藥的患者，則應減量。?起初考慮DIP，若停用責任藥物后不可逆，可能是藥物誘發(fā)提前發(fā)病的PD（占10%-25%），需抗PD藥物并及時調整用藥。思考PD的病因分層及SWEDD（scanswithoutevidenceof?dopaminergicdeficit，掃描無多巴胺能缺乏證據(jù)）解釋。?DIP的預防策略DIP的治療和控制較困難，因此預防其發(fā)生顯得尤為重要。預防策略如下：?（1）使用抗精神病藥物通常同時給予抗膽堿能藥物，如阿托品、苯海索等，可使藥物引起的帕金森綜合征減輕或不發(fā)生。但若患者對抗膽堿能藥物無效，則需要減少抗精神病藥物的劑量、停藥或改用其它藥物。（2）使用鈣通道阻滯劑氟桂利嗪或桂利嗪等藥時，療程不宜過長，劑量宜小，且間歇用藥更為合理，用藥過程中應密切觀察，一旦出現(xiàn)癥狀應盡早停用。（3）由胃腸動力藥及鈣通道阻滯劑而引起的運動或姿勢性震顫，必要時可選用苯海索緩解震顫，但老年人使用容易引起尿潴留。（4）左旋多巴對藥源性帕金森綜合征的效果不明顯，因此不宜作為預防性用藥。（5）注意藥物的遲發(fā)反應。避免不必要的聯(lián)合用藥，了解患者自用藥情況，避免重復用藥。2024年04月06日823
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 【醫(yī)說】關愛帕金森，讓生命不在懼“帕”2024年4月11日是第28個世界帕金森病日，帕金森病是一種神經退行性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、行動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療能夠提高患者的生活質量。治療方面采用多學科綜合治療，藥物治療是首選，藥物治療效果不佳時可考慮神經外科腦起搏器手術治療，心理疏導及照料護理必不可少。在帕金森病的預防方面，適量飲用茶或咖啡可降低發(fā)病風險?；颊呒凹覍僭谌粘Ｉ顟⒁庥盟幹笇?，適當運動鍛煉和日常護理。1、什么是帕金森病帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，是繼阿爾茲海默癥之后我國第二大神經系統(tǒng)退行性疾病，是一種慢性進展的疾病，其主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、行動遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀。中晚期一些帕金森病患者也會出現(xiàn)運動并發(fā)癥。除了常見的運動癥狀外，帕金森病患者同時還會伴有焦慮、抑郁、睡眠障礙、嗅覺減退、認知障礙、感覺異常、尿便障礙、體位性低血壓、多汗、流涎、疼痛等非運動癥狀。這些臨床癥狀極大的影響了帕金森病患者的生活質量，困擾著患者和家屬。2、帕金森病的病因醫(yī)學研究提示，帕金森病的發(fā)生與黑質多巴胺能神經元變性凋亡有關，但引起神經元變性凋亡的原因尚未完全明確，帕金森病可能與遺傳因素，環(huán)境因素，生活方式，神經系統(tǒng)老化等因素有關。目前認為大約有10%的帕金森病患者有家族遺傳史，絕大多數(shù)PD患者為散發(fā)型，如一些殺蟲劑、除草劑等也可能是帕金森病的發(fā)病原因之一。帕金森病多發(fā)于中老年人，隨著年齡的增長，黑質多巴胺能神經元慢慢的呈現(xiàn)退行性病變，但其不一定導致發(fā)病，所以神經系統(tǒng)老化也可能是帕金森病發(fā)病的原因之一。帕金森病的發(fā)病并不是單一因素所致，也可能是多種因素交互下發(fā)病。3、帕金森的治療方式帕金森病的治療包括藥物治療、手術治療、運動療法、心理疏導及照料護理等。采取多學科綜合治療的模式，全面全程管理，藥物治療目前仍是帕金森病的首選。帕金森藥物的用藥是以達到有效的改善帕金森病的癥狀，提高患者的工作能力和生活質量為目標，根據(jù)患者的癥狀情況選擇合適的藥物和用藥劑量。隨著時間的推移，患者的病情進展到一定的階段，患者可在全面的評估后，選擇神經外科腦起搏器手術治療的方式治療。在藥物和腦起搏器手術治療之外，帕金森病的心理疏導及照料護理也很重要?？祻陀柧毢图覍俚南ば恼樟弦灿兄谂两鹕“Y狀的緩解，也是帕金森病治療整個過程不可或缺的一部分。4、帕金森病的預防在帕金森病的預防方面，有研究證實飲用咖啡和茶可降低帕金森病的發(fā)病風險，咖啡中富含咖啡因，茶葉中含有較多的茶多酚，能降低人的血脂和血液粘度，從而降低血液循環(huán)的流速，保持血壓的穩(wěn)定，為大腦提供充足的營養(yǎng)，因此在生活中可以多喝茶，但不建議在晚上飲茶或咖啡，會影響睡眠質量。一些有毒物質也會導致帕金森病的發(fā)生，在工作和生活中長期接觸化學物質、殺蟲劑、農藥、重金屬等，會導致有害物質侵入人體，損傷大腦，所以生活中我們應該盡量避免接觸有害物質的環(huán)境或者佩戴好防護措施。我們需要提高公眾對帕金森病的認識，消除對患者的歧視和誤解，讓他們在社會中得到更多的支持和幫助。同時，我們要關注帕金森病患者的身心健康。每一個有帕金森患者的家庭，都非常關注日常生活中怎么做才能讓帕金森患者更舒適，親情關愛才是最好的良藥。帕金森病并不可怕，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預、早治療、早獲益，在醫(yī)生、患者和家屬的共同努力下，提高患者生活質量。關愛帕金森患者，讓生命不再顫抖！2024年04月06日942
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 TranslNeurodegener︱李偉廣/孫伯民/劉振國團隊合作綜述腦深部電刺激治療帕金森病的神經生物學機制帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是一種常見的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，其主要特征是黑質多巴胺能神經元的喪失，患者表現(xiàn)為肌強直、震顫、運動遲緩以及一系列非運動癥狀。雖然左旋多巴仍然是首選治療藥物，但其療效隨著時間的推移而減弱，常伴有癥狀波動和運動并發(fā)癥等問題。經過數(shù)十年的發(fā)展，腦深部電刺激（deepbrainstimulation，DBS）已成為治療PD（尤其針對晚期PD患者運動障礙）的主要神經外科手段，在全球范圍內取得了顯著的治療效果。盡管大量臨床試驗已經證實了DBS在PD治療中的療效，但其背后的神經生物學機制仍然知之甚少。研究表明，DBS能夠調控特定腦區(qū)的神經元和突觸適應性，影響神經元亞群和神經環(huán)路的功能狀態(tài)，甚至引起神經網絡活動的變化。然而，目前對于DBS在治療PD中的機制缺乏全面的理論框架。為了整理和歸納DBS在PD治療中對特定神經環(huán)路及突觸適應性的調控機制，提煉DBS技術干預神經活動的基本原理，2023年11月30日，復旦大學李偉廣團隊、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院孫伯民團隊、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院劉振國團隊等合作在《TranslationalNeurodegeneration》期刊上在線發(fā)表了關于DBS治療PD的神經元及突觸適應性機制的研究綜述，題為“NeuronalandsynapticadaptationsunderlyingbenefitsofdeepbrainstimulationforParkinson'sdisease”。該綜述系統(tǒng)總結了利用光遺傳學和電刺激方法解析DBS治療機制的最新研究進展，從神經元、突觸和神經環(huán)路層面闡釋DBS的調控效應，提出了DBS治療PD及調控神經活動的概念框架，旨在為DBS治療機制的研究和刺激策略的開發(fā)提供理論依據(jù)。（拓展閱讀：李偉廣團隊相關研究進展，詳見“邏輯神經科學”報道（點擊閱讀）：Research︱李斐/羅強/李偉廣團隊合作揭秘基因背后的智力與代謝之謎：SH2B1連接認知表現(xiàn)和新陳代謝；NeurosciBull?綜述︱復旦大學李偉廣團隊應邀撰寫恐懼消退記憶痕跡的研究綜述；CellRep︱李斐/李偉廣/張孝勇/梅兵團隊合作提出基于突觸細胞生物學特征的自閉癥社交障礙分型標準；NatCommun︱徐天樂/李偉廣/張思宇團隊合作揭示恐懼和消退記憶競爭互作的神經元集群組織規(guī)律；MolPsychiatry︱李偉廣/徐天樂/江帆團隊合作揭示恐懼消退形成新記憶的動態(tài)印跡網絡機制?）DBS是一種基于電刺激的神經調控技術，通過埋置的電極產生的電場影響神經元的胞體、軸突末梢和電極周圍的神經纖維的活動，并可沿神經元結構進行順行、逆行和“侵入式”（invasion）的傳播，進而影響相應的神經環(huán)路，實現(xiàn)癥狀控制或誘發(fā)不良反應（圖1）。其中，丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）和內側蒼白球（globuspallidusinternus，GPi）是PD治療中常用的DBS靶點，而丘腦腹側中間核（ventralintermediatethalamicnucleus，Vim）和腳橋核（pedunculopontinenucleus，PPN）分別用于治療以震顫為主和步態(tài)/姿勢異常的PD患者（圖2）。圖1DBS和光遺傳學具有不同的神經調控機制。（圖源：Xu,Wang,?etal.,?TranslNeurodegener.?2023）圖2?小鼠中對應臨床治療常用PD-DBS靶點的神經核團及其投射連接。（圖源：Xu,Wang,?etal.,?TranslNeurodegener.?2023）一、DBS引起局部神經元適應性改變?在DBS治療過程中，電極產生的電刺激首先對電極周圍區(qū)域的神經結構產生影響，包括局部神經元的細胞體及其所接受的輸入末梢。電刺激通過作用于神經元細胞膜上的離子通道，直接調控神經元的放電活動，或通過影響胞體周圍輸入末梢的活動，引起興奮性和抑制性輸入強度的變化，從而間接調控局部神經元的活動。1）DBS對局部神經元活動的復雜效應關于DBS治療時局部神經元活動的變化，可以采用生物物理學模型進行解釋。該模型提出，單次脈沖電刺激能夠激活局部區(qū)域內所有突觸前輸入末梢，引發(fā)興奮性和抑制性神經遞質的釋放。神經元胞體的反應取決于其興奮性和抑制性（excitatoryandinhibitory,E/I）傳入的相對比例。由于不同刺激靶點接收的突觸輸入E/I比例不同，神經元活動變化也各異。例如，主要接收興奮性輸入的丘腦在DBS刺激時表現(xiàn)為興奮，而主要接收抑制性輸入的基底神經節(jié)核團則表現(xiàn)為抑制（圖1）。此外，同一靶點內分布的多個神經元亞群也可能因突觸輸入E/I比例的不同而對DBS刺激產生不同的反應。與單次刺激不同，重復高頻刺激（high-frequencystimulation,HFS）導致突觸傳遞效能下降，從而產生短期突觸抑制（short-termsynapticdepression,STD）。這使得突觸后神經元活動受到抑制，降低了不同靶點對DBS刺激反應的差異（圖1）。因此，在刺激頻率低于突觸抑制閾值時，局部神經元對DBS的反應取決于興奮性和抑制性輸入的比例（即靶點依賴性效應）。而在刺激頻率高于突觸抑制閾值時，由于突觸抑制效應，局部神經元對DBS的反應逐漸降低（即頻率依賴性效應）。2）DBS調控局部神經元放電模式在生理條件下，STN神經元表現(xiàn)出叢狀和簇狀兩種放電模式，并可在其間進行轉換。這種放電模式的變化與不同膜電位狀態(tài)下離子通道的激活狀態(tài)密切相關。在PD狀態(tài)下，多巴胺神經元的喪失導致STN神經元膜電位超極化，從而產生簇狀放電（圖3）。HFS能夠引起短暫的膜電位去極化，抑制電壓門控電流特別是T型和L型Ca2+電流以及Ca2+激活的內向電流，從而抑制STN神經元的簇狀放電（圖3）。對于GPe和GPiDBS的研究也觀察到了放電模式的轉換。在清醒患者中的研究表明，GPi-DBS并不能一致地沉默局部神經元活動，而是通過松散地夾帶神經元活動來破壞病理性的神經元活動模式。在猴子中的研究也表明，GPe-HFS并非導致完全抑制，而是誘導神經活動的時間結構發(fā)生復雜的重新組織。這種復雜的放電模式的變化可能與DBS治療效果相關，但確切的機制尚不清楚。圖3DBS抑制STN異常簇狀放電的模式圖。（圖源：Xu,Wang,?etal.,?TranslNeurodegener.?2023）綜上所述，局部神經元對DBS的反應受突觸輸入E/I比值和短期突觸抑制的影響，同時也與電刺激對神經元膜電位變化和離子通道狀態(tài)的調控密切相關。二、DBS的順行和逆行效應?DBS不僅僅對神經元胞體產生作用，還能夠作用于電極周圍的軸突和樹突，增加神經元胞體的動作電位輸出頻率。軸突和樹突的刺激閾值低于胞體，因此更容易受到DBS的調控。當刺激強度足夠大時，動作電位被誘發(fā)，可以順向傳導到達胞體遠端，促進神經遞質釋放；同時，逆向傳導則影響近端神經元胞體。此外，動作電位還可以逆行傳導到達軸突基部，然后沿著軸突分支點“侵入”（invasion）到整個軸突分支并到達所有軸突末梢（圖1）。這種“侵入式”傳導不僅導致神經遞質在刺激部位釋放，還會引起位于非刺激區(qū)域的軸突釋放神經遞質。1）STN-DBS的順逆行效應STN-DBS的順行效應主要通過其向GPi和黑質網狀部（substantianigraparsreticulata，SNr）的下游投射發(fā)揮作用（圖2）。STN-DBS能夠增強STN-SNr神經元的抑制以及減少STN-GPi神經元的興奮，在體記錄也顯示STN-DBS能夠引起GPi和SNr神經元的抑制，從而減少基底神經節(jié)的輸出，緩解PD癥狀。此外，STN-DBS還能通過逆行效應調節(jié)上游核團的神經活動。雖然突觸輸入在維持神經元自發(fā)放電中的作用相對次要，但在調節(jié)放電率和放電模式方面卻發(fā)揮著關鍵作用。STN神經元接收到的超直接通路傳入末梢在STN-DBS中受到直接影響，與治療效果密切相關。超直接通路是由皮層投射到STN的神經纖維形成的，光遺傳學模擬的HFS可以模擬STN-DBS的治療效果，同時STN-DBS能夠恢復運動皮層錐體神經元的病理性過度激活，這表明逆向傳導效應在STN-DBS中扮演了重要角色。有研究發(fā)現(xiàn)PD狀態(tài)下皮層神經元的平均放電率減低并伴隨簇狀放電的出現(xiàn)，而STN-DBS可以有效增加皮層神經元的自發(fā)放電頻率。盡管這些研究對于皮層神經元放電的闡述并不一致，但它們都支持了STN-DBS通過超直接通路影響皮層神經元活動的推測。除了超直接通路，STN還接收來自GPe和丘腦PF的大量輸入，STN-DBS逆向傳導后對這兩個上游腦區(qū)的影響也可能貢獻了STN-DBS的治療效果。2）GPi-DBS的順行和逆行效應在臨床實踐中，GPi和STN都是DBS的推薦靶區(qū)，但二者的臨床效果并不完全相同。STN-DBS能夠有效減少左旋多巴的使用量，而GPi-DBS在認知和情緒改善方面效果更為顯著，這可能與二者投射環(huán)路的差異有關。小鼠病毒示蹤結果顯示，GPi主要接收來自紋狀體和外側蒼白球（Globuspallidusexternus，GPe）的輸入，并投射到外側韁核（Lateralhabenula,LHb）和腹前側丘腦核/腹內側丘腦核（ventro-anteriorlateralthalamus/ventro-medialthalamus，VAL/VM）（圖2）。GPi向VAL/VM的抑制性輸出與運動控制有關，而LHb神經元接收來自GPi的輸入，并投射到吻內側被蓋區(qū)、腹側被蓋區(qū)等，與獎賞、厭惡、情緒等有關。根據(jù)順行效應的原理，GPi-DBS可能通過調節(jié)丘腦VAL/VM神經元的活動改善PD運動功能障礙，同時通過影響LHb神經元的活動調節(jié)PD情緒和認知障礙。研究發(fā)現(xiàn)GPi-DBS可以降低STN神經元活動，這可能是由于GPi-DBS激活了起源于GPe并經過GPi投射到STN的神經纖維。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)在DBS中存在一種被稱為誘發(fā)共振神經活動（evokedresonantneuralactivity，ERNA）的現(xiàn)象，這是一種高頻刺激引發(fā)的頻率位于200到500Hz的響應，與同步化神經抑制有關。STN-DBS產生的ERNA與STN和GPe之間的雙向突觸連接有關，而GPi-DBS也存在ERNA，可能是激活了STN-GPe環(huán)路內的纖維或影響了軸突側支，從而間接觸發(fā)ERNA?，F(xiàn)有的證據(jù)提示STN-DBS和GPi-DBS產生相似的治療效果的原因可能是GPi-DBS一定程度上影響了STN的神經元活動。也有理論認為，STN-DBS和GPi-DBS對PD中功能網絡的調控存在重疊是二者效果相似的原因。綜上所述，DBS產生的電刺激具有沿神經元向軸突或胞體順向或逆向傳導的能力，也可以借助軸突分支點進行“侵入式”傳播，影響刺激位點遠隔腦區(qū)的神經元及相關神經環(huán)路的活動，產生治療效果。三、DBS的位置依賴性效應?電極定位及其有效觸點在DBS治療中是至關重要的參數(shù)。目前，臨床上PD治療通常選擇在背外側STN、后外側GPi和尾側PPN植入電極，這些位置能夠取得最佳治療效果。然而，即便在同一腦區(qū)或核團，電極植入位置的微小差異也能導致截然不同的效應（位置依賴性效應），這與不同位置的細胞類型、分布以及環(huán)路連接的差異有關（圖4）。1）拓撲結構對位置依賴性效應的影響研究發(fā)現(xiàn)，拓撲結構對位置依賴性效應具有顯著影響。以STN為例，它沿背外側到腹內側延伸的解剖功能亞區(qū)分別接收來自皮層感覺運動、聯(lián)合和邊緣區(qū)域的投射。雖然這些功能區(qū)域之間存在一定的重疊，但它們沿著STN縱軸的漸變分布十分有秩序（圖4a）。STN與皮層之間的這種精細投射組織形式暗示，DBS治療中對背外側STN區(qū)域的關注可能與其接受感覺運動皮層投射有關。同樣，前部GPi與邊緣區(qū)和聯(lián)合區(qū)連接較強，而后外側區(qū)域與感覺運動功能相關。因此，在GPi-DBS治療中，特別是對于GPi的感覺運動區(qū)域，尤其是后外側部分的聚焦，可能更有效地緩解PD運動癥狀。這進一步強調了在DBS電極植入時考慮拓撲結構的重要性。圖4DBS的位置依賴性效應。（圖源：Xu,Wang,?etal.,?TranslNeurodegener.?2023）2）神經元集群對位置依賴性效應的影響DBS的位置依賴性效應不僅受到拓撲結構的影響，還與腦區(qū)或核團內神經元類型及其分布有關。以STN為例，雖然它主要由谷氨酸能神經元組成，但這些神經元可進一步分為PV+和PV-兩個亞群。谷氨酸能PV+神經元主要分布于STN的背外側和中部，且表現(xiàn)出時相性簇狀放電的特性（圖4a）。這提示PV+神經元可能是PD過度簇狀放電的源頭，而它們在STN的背外側和中部的集群性分布可能是STN-DBS位置依賴性效應的原因之一。在PPN中，存在谷氨酸能、GABA能和膽堿能神經元。其中，谷氨酸能神經元是主要的亞群，其激活后能夠產生不同的運動反應。在尾側PPN，VGLUT2+神經元主要促進運動，而喙側的VGLUT2+神經元則可能引起運動停滯。更多集中于喙側的GABA能神經元則導致運動速度減慢。盡管膽堿能神經元數(shù)量較多，但其對運動的具體影響尚不明確（圖4b）。PPN-DBS已被證明可以改善患者的步態(tài)凍結，增加姿勢穩(wěn)定性，而其治療效果在尾側PPN植入電極時最為顯著，可能與在尾側存在促進運動的谷氨酸能神經元的偏向性分布有關。綜上所述，不同腦區(qū)內的拓撲結構以及神經元類型和分布特征，決定了不同位置存在特異性的輸入和輸出環(huán)路，并產生了DBS位置依賴性的治療效果。四、DBS程控依賴的療效機制?DBS程控是指通過調整頻率、脈寬、電壓和電極觸點等刺激參數(shù)，以實現(xiàn)最佳癥狀改善效果并同時減少副作用的發(fā)生。有效觸點的選擇主要取決于位置依賴性效應，而其他程控參數(shù)也在調節(jié)神經環(huán)路和突觸適應性中發(fā)揮著至關重要的作用。臨床前和臨床研究均顯示DBS的治療效果與脈寬和電流強度呈線性相關。這兩者可以調節(jié)受DBS刺激的神經組織范圍，進而影響DBS的臨床效果。但隨著脈寬和電流的增加，可能會導致異動癥的發(fā)生。因此，在脈寬達到一定閾值時，可能需要降低刺激強度以達到最佳臨床效果。此外，刺激頻率也是DBS程控中的關鍵參數(shù)。以STN為例，STN-DBS的有效刺激頻率在130-185Hz之間。這可能是因為只有在較高頻刺激時，才能引起突觸傳遞強度的減弱以及突觸后神經元放電的抑制，即頻率依賴性效應。盡管STN神經元及其傳入傳出通路的軸突動作電位傳遞可能在較長時間內響應高頻刺激，但突觸囊泡可能在幾秒到幾分鐘內被耗盡，導致STN和更廣泛的基底節(jié)網絡之間的功能性斷開。有一種假說表明，高頻刺激會導致釋放GABA的突觸末梢上的自突觸受體和鄰近突觸末梢上的異突觸受體的Ca2+傳導降低，最終導致神經遞質釋放受到抑制。然而，這些解釋仍然是推測性的，需要更多的基礎研究來進一步驗證。雖然DBS刺激能夠顯著改善PD癥狀，但一旦刺激停止，運動障礙就會重新出現(xiàn)。為了優(yōu)化刺激模式，臨床前和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，協(xié)調復位DBS（CoordinatedresetDBS，CR-DBS）對PD癥狀的改善效果在刺激停止后也能持續(xù)一段時間。CR-DBS的目標是通過調節(jié)突觸可塑性來重構神經元連接，尤其是脈沖時序相關可塑性（spiketiming-dependentplasticity，STDP），從而實現(xiàn)長時程效應。圖5?優(yōu)化DBS程控參數(shù)可產生長時程治療效果。（圖源：Xu,Wang,?etal.,?TranslNeurodegener.?2023）除了CR-DBS，Spix等人描述了另一種具有長時程效應的DBS刺激方案。研究者發(fā)現(xiàn)，在DBS刺激中采用短時的爆發(fā)式刺激模式（175Hz，200ms），可以有效分離PV+和Lhx6+?GPe神經元對電刺激的反應，即激活PV+神經元，同時抑制Lhx6+神經元。這種刺激模式有效改善了PD小鼠的運動遲緩癥狀，并且在刺激停止后其治療效果可以持續(xù)數(shù)小時，實現(xiàn)了長時程效應。盡管PV+和Lhx6+?GPe神經元都接收來自STN相似強度的興奮性輸入，但Lhx6+?GPe神經元接受更多來自紋狀體D1-SPN的抑制性輸入。通過特定模式的電刺激逆行激活D1-SPNs，可以對Lhx6+?GPe神經元產生更強的抑制作用，實現(xiàn)了通過刺激不同神經元亞群來打破網絡平衡，從而產生持續(xù)的治療效果（圖5）。綜上所述，DBS的臨床治療效果受到多種刺激參數(shù)的影響。通過調節(jié)刺激參數(shù)和設計特殊的刺激模式，可以優(yōu)化治療效果，甚至實現(xiàn)長時程效應。五、總結與展望?隨著神經科學和腦功能研究的不斷深入，對不同腦區(qū)之間的拓撲連接和各核團內神經元亞群的分布模式的深入解析為解釋DBS治療的神經元和神經環(huán)路適應性機制提供了理論基礎。這推動了DBS技術朝著更加精準和特異的方向發(fā)展。新興的DBS神經調控技術，例如適應性DBS（adaptiveDBS,aDBS）和方向性刺激，通過提供更高效和更針對性的干預方式，進一步提高了DBS治療效果。這為實現(xiàn)神經功能的精準調控指明了該領域的未來方向。DBS在晚期PD治療中扮演著重要角色。在本綜述中，研究者結合光遺傳學和電刺激等最新技術，深入總結了DBS治療中的神經元和突觸適應性機制。局部神經環(huán)路對DBS的反應受多種因素的影響，包括突觸前輸入的興奮性和抑制性比例、頻率依賴性突觸抑制、以及突觸后神經元膜電位和離子通道狀態(tài)等。同時，局部腦區(qū)的拓撲結構、神經元亞群及其分布也對DBS的治療效果產生影響。電刺激通過多種傳播方式影響非刺激腦區(qū)神經元和神經環(huán)路的功能，從而發(fā)揮治療作用。對DBS調控機制的研究有助于揭示電刺激調控神經元及神經環(huán)路活動的基本原理，為開發(fā)和設計更加精準的神經調控技術提供理論指導。未來，結合更多先進的神經科學技術，將有望揭示更為微觀和全面的DBS調控機制。這不僅對PD等神經系統(tǒng)疾病的治療有著直接意義，也為神經工程和腦機接口等領域的發(fā)展提供了新的思路和可能性。?原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40035-023-00390-w2024年04月05日932
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