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王磊副主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 原創(chuàng)： 馮濤帕金森病團隊 2019-10月15日 馮濤 主任醫(yī)師 教授 博士生導師 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)病學中心副主任 運動障礙性疾病科主任 藥物是治療帕金森病的主要方法?？古两鹕〉乃幬锆熜芨鞣N因素影響。許多人關心選哪種藥？服用多大劑量？如何聯(lián)合用藥？ 餐后服藥對復方多巴的療效影響有多大？這個問題被不少帕金森病患者所忽視。 部分PD患者傾向于餐后服用復方多巴 在帕金森病專病門診中，遇到不少帕金森病患者專門選擇飯后服用美多芭或者息寧等藥物。 他們擔心復方多巴類藥物刺激胃腸道，或者曾經(jīng)空腹服用過美多芭等出現(xiàn)惡心、胃脹、腹部不適等癥狀。 過快增加劑量或者過大劑量空腹服用美多芭、息寧等藥物，部分帕金森病患者的確有可能出現(xiàn)胃腸道反應；但是從小劑量開始服藥，根據(jù)病情逐漸緩慢增加劑量，大多數(shù)帕金森病患者沒有明顯的胃腸道反應，即使有也是一過性、可自行緩解。 如果空腹服用低劑量復方多巴，出現(xiàn)顯著的胃腸道反應，則有必要進行胃鏡、腸鏡等相關檢查，排除是否合并存在胃腸道疾病（常見的包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）。 餐后服藥對復方多巴的療效有嚴重影響 意大利的帕金森病專家Baruzzi博士等進行了一項題為《進食時間對左旋多巴藥物代謝動力學參數(shù)的影響》研究，發(fā)表在《臨床神經(jīng)藥理學雜志》。 研究者在帕金森病患者禁食15-17小時后，交叉試驗了兩種給藥方法： 方法1：進食一頓標準餐，30分鐘后服用復方多巴250毫克。 方法2：服用復方多巴250毫克，2小時后再進食一頓標準餐。 進行兩方面指標的檢測： 檢測1：在服藥后每間隔20分鐘，抽取患者靜脈血，檢測血漿中左旋多巴及其代謝物3-O-甲基多巴的濃度。 檢測2：在服藥后每間隔20分鐘，檢測帕金森病患者手指輕敲的速度以及行走的速度，評估運動癥狀改善的程度。 研究結(jié)果： 與空腹服用復方多巴相比，進食后服用復方多巴患者的血漿中左旋多巴達到峰值濃度時間延遲了2倍，6小時內(nèi)左旋多巴血漿濃度-時間曲線下面積平均下降24%。 在藥效學方面，餐后服用復方多巴，起效速度減慢，起效時間比空腹服用復方多巴明顯延遲。 餐后服用復方多巴，療效持續(xù)時間明顯縮短，顯著低于空腹服藥維持的療效時間。 這項研究顯示 空腹服用復方多巴還是餐后短期內(nèi)即服用復方多巴，對復方多巴的療效影響顯著。 對于同等劑量的復方多巴，為了提高療效，更快起效，延長療效維持的時間，需要盡量空腹服藥，避免飲食的影響。 進食為何影響復方多巴療效？ 在飯后短時間內(nèi)服用左旋多巴藥對療效的影響是多方面的： 影響胃腸蠕動將左旋多巴推送到能吸收藥物的空腸。 影響左旋多巴片劑充分接觸腸粘膜。 食物與左旋多巴在通過腸粘膜吸收時存在競爭關系。 食物中的蛋白質(zhì)分解為氨基酸后，顯著影響左旋多巴通過血腦屏障轉(zhuǎn)運吸收進入大腦。 本文為基于文獻的分析和解讀，僅用于學術交流和討論，不能代替在醫(yī)院診治的具體方案。各類藥物使用時請嚴格遵守國家批準的藥物說明書和有關規(guī)定。2019年11月24日
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王磊副主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 原創(chuàng)： 馮濤帕金森病團隊 2019年9月23日 馮濤 主任醫(yī)師 教授 博士生導師 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)病學中心副主任 運動障礙性疾病科主任 近年一系列研究表明維生素D具有神經(jīng)保護作用。在過去十余年中，應用維生素D防治帕金森病、老年癡呆癥等方面的臨床和臨床前研究顯著增加。 維生素D對神經(jīng)的重要作用 維生素D是一種脂溶性維生素，最主要的是維生素D3與D2。前者由皮下的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射而成；后者由植物或酵母中含有的麥角固醇經(jīng)紫外線照射而成。 傳統(tǒng)觀念認為維生素D的主要功用是促進小腸粘膜細胞對鈣和磷的吸收，此外還有促進細胞生長、分化及調(diào)節(jié)免疫功能作用。近十余年研究發(fā)現(xiàn)維生素D對腦神經(jīng)的發(fā)育和神經(jīng)活動調(diào)控有重要作用。 缺乏維生素D導致患PD風險增高 既然維生素D對腦神經(jīng)發(fā)育和保持功能有重要作用，老年人維生素D缺乏比較常見，維生素D缺乏是否會增加患帕金森病風險？ 研究發(fā)現(xiàn)： PD患者血清維生素D水平明顯低于健康人群 25-羥維生素D（維生素D的活性形式）缺乏可導致PD患病風險增高 增加日光照射可減少PD發(fā)病風險 缺乏維生素D加劇PD患者認知下降 維生素D缺乏可能會加劇帕金森病、阿爾茨海默病和其他癡呆癥等疾病進展過程中的認知功能降低。 輕度認知障礙(MCI)是癡呆的前驅(qū)期。神經(jīng)影像學研究表明這種認知障礙與海馬體積和白質(zhì)結(jié)構完整性降低有關。 維生素D缺乏的帕金森病患者，其海馬體積顯著減少，海馬與其他腦區(qū)的連接缺陷。因此維生素D缺乏可能會加劇認知功能障礙。 補充維生素D對PD的療效和安全性 國外研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者血清維生素D越低，其運動障礙等病情更嚴重。因此補充維生素D能否緩解帕金森病的癥狀呢？ 國外曾經(jīng)有研究探討短期大劑量補充維生素D對帕金森病患者是否有效、安全。這項研究采用隨機雙盲試驗的方法，觀察16周大劑量補充維生素D對帕金森病平衡等運動功能的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn): 年齡在52歲-66歲之間的帕金森病患者平衡能力有改善 年齡在67歲-86歲之間的帕金森病患者平衡能力無明確改善 對于帕金森病短期大劑量補充維生素D可能是安全的 總體而言，維生素D補充劑在改善帕金森病患者的運動功能方面是否有益，尚無明顯的結(jié)論。 合理補充維生素D的方法 人通過暴露于陽光下、膳食攝入和維生素D補充劑等途徑補充維生素D。富含維生素D的食物并不多，乳類、蛋黃、動物肝臟（如魚肝油）和富含脂肪的海魚（如三文魚）等含少量維生素D，而植物性食物如谷類、蔬菜和水果幾乎不含維生素D。所以，與其它營養(yǎng)素不同，維生素D在飲食中很有限。 陽光中只有波長290-315nm的紫外線能穿透皮膚，由此將皮膚中的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D3。在冬季陽光照射減少，通過大氣層的紫外線也大為減少；而在高緯度地區(qū)，有效的陽光照射亦大為減少?，F(xiàn)代人生活方式的改變，如缺少戶外活動、使用防曬產(chǎn)品等，都會影響皮膚有效合成維生素D3。 合理補充維生素D強調(diào)基礎治療，應調(diào)整生活方式、改善膳食營養(yǎng)。建議上午11: 00到下午3:00間，盡可能多地暴露皮膚于陽光下曬15-30分鐘。 一般成年人經(jīng)常接觸日光不致發(fā)生缺乏病，不常到戶外活動的老人可能需要適當補充維生素D。 適當補充維生素D對于老年帕金森病患者防治骨質(zhì)疏松癥有一定效果，也可能有潛在的神經(jīng)保護作用。 根據(jù)2017年中華醫(yī)學會《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》推薦，成人維生素D攝入量為400IU/d；65歲及以上老年人、維生素D缺乏者攝入量應為600 IU/d。臨床上也需注意個體差異，定期監(jiān)測血鈣與尿鈣水平。 尚未解決的問題 維生素D缺乏是否確實導致帕金森病、老年癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，目前還沒有明確的結(jié)論。 維生素D的神經(jīng)保護是否依賴于補充途徑，包括從飲食補充、藥物補充、增加日光照射等尚無明確結(jié)論。 本文為基于文獻的分析和解讀，僅用于學術交流和討論，不能代替在醫(yī)院診治的具體方案。各類藥物使用時請嚴格遵守國家批準的藥物說明書和有關規(guī)定。2019年11月14日2257
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冼文彪副主任醫(yī)師 中山一院 神經(jīng)科 一、腦起搏器：帕金森病治療的第二個里程碑帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常見的運動障礙性疾病。隨著我國人口老齡化，帕金森病人群逐漸增加。目前帕金森病首選藥物治療，但隨著藥物“蜜月期”結(jié)束，患者會出現(xiàn)嚴重的運動并發(fā)癥。而腦深部電刺激術(deep brain stimulation，DBS)為患者迎來藥物治療外的第二個“蜜月期”，是繼左旋多巴發(fā)明之后，帕金森病治療的第二個里程碑。二、腦起搏治療的爭議：凍結(jié)步態(tài)療效不確切目前腦起搏器的原理是采用高頻電刺激，這種刺激療法對PD患者的主要運動癥狀(如震顫、僵直等)能夠?qū)崿F(xiàn)長期改善，但對凍結(jié)步態(tài)、吞咽困難、構音障礙等中軸癥狀的改善則效果存在爭議。而且部分帕金森病患者在刺激初期雖然步態(tài)癥狀能夠獲得一定程度的改善，但隨著病情本身的逐漸加重，以及刺激時間的延長往往又會造成步態(tài)情況惡化。伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者易出現(xiàn)跌倒、抑郁情緒加重等不良事件，嚴重影響其生活質(zhì)量和社會功能。因此，針對這類患者國內(nèi)外開展大量的相關研究，包括新靶點治療舊多靶點聯(lián)合治療及新刺激模式治療。變頻電刺激是一種新型的刺激模式，應用變頻電刺激治療伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者，獲得較好療效，已經(jīng)在國內(nèi)外雜志得到一致的認可。三、何為變頻刺激？變頻刺激：傳統(tǒng)的電刺激采用恒頻刺激，即對患者的大腦核團進行單一頻率的電刺激。高頻電刺激在臨床中能夠?qū)D患者的基本運動癥狀帶來持續(xù)的、長期的改善，而對PD患者的中線癥狀如步態(tài)障礙的改善效果不佳，部分患者反而出現(xiàn)癥狀加重的情況。對于行丘腦底核腦深部電刺激術（STN-DBS）的帕金森病患者，高頻刺激改為低頻刺激后，其步態(tài)障礙可相應改善，但震顫、僵直癥狀控制不佳。因此，腦起搏器高頻刺激對震顫效果好，低頻刺激對凍結(jié)步態(tài)好。簡單地說，控制震顫和肌肉僵硬需使用高頻刺激，控制凍結(jié)步態(tài)需使用低頻刺激，這兩種刺激模式完全不同。目前，常規(guī)的腦起搏器不能同時實現(xiàn)高頻和低頻同時刺激。變頻刺激是采用高頻、低頻或不同頻率切換交替刺激核團，既有助于改善帕金森病震顫等肢體癥狀，也可以改善步態(tài)障礙等癥狀。對于有步態(tài)障礙的患者，可以嘗試應用變頻刺激。變頻電刺激的治療優(yōu)勢：變頻電刺激與傳統(tǒng)刺激模式不同，刺激頻率不是恒定不變的，而是不同頻段交替循環(huán)。常規(guī)DBS系統(tǒng)不能實現(xiàn)變頻刺激的功能，但是變頻新技術可實現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)變頻電刺激時，高頻(130～185 Hz)與低頻(60～90 Hz)或與中頻(100～125 Hz)進行交替，可減輕持續(xù)高頻電刺激引起帕金森病患者的耐受效應及不良反應，同時還可改善中線癥狀如凍結(jié)步態(tài)、構音障礙等。四、新的電池技術：20年以上目前腦起搏器的電池壽命最長只有15年，隨著電池技術的進步，現(xiàn)在最新的腦起搏器電池可以使用20年以上。一次手術，可以收益終生。隨著科技的不斷進步，既往帕金森病患者發(fā)病10年以上大部分需長期臥床休息，然而腦起搏器技術推廣后，很多帕金森病的癥狀可以平穩(wěn)控制20年以上，顯著改善了帕金森病的生活質(zhì)量。想了解更多的帕金森病健康知識，可點擊文章第一行我的“文章列表”。如需咨詢問題可手指長按二維碼與我聯(lián)系：中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科 冼文彪醫(yī)生2019年11月11日4590
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王磊副主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 原創(chuàng)： 馮濤（天壇醫(yī)院） 帕金森病專科醫(yī)師（微信公眾號）2019年10月 馮濤 主任醫(yī)師 教授 博士生導師 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)病學中心副主任 運動障礙性疾病科主任 醫(yī)學專家一直在研究運動方式能否有益于帕金森病患者。近期發(fā)表的一項研究找到了運動有望治療帕金森病的科學依據(jù)。 運動促進PD患者腦內(nèi)釋放多巴胺 今年10月最新出版的國際著名帕金森病學術期刊《運動障礙性疾病雜志》發(fā)表了加拿大英屬哥倫比亞大學Sacheli等學者撰寫的研究文章。 該研究通過功能核磁技術和分子影像技術檢測發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者進行有氧運動后，腦內(nèi)紋狀體代謝活動增強，尾狀核多巴胺釋放增強。 這項研究表明適度的有氧運動，有望調(diào)節(jié)紋狀體的神經(jīng)可塑性、促進紋狀體多巴胺釋放，產(chǎn)生治療作用。 運動對PD有哪些防治作用？ 從帕金森病動物模型的研究，以及對帕金森病患者的研究發(fā)現(xiàn)，適度運動有神經(jīng)保護作用。 認知和步態(tài)障礙是帕金森病中出現(xiàn)的兩種嚴重影響生活質(zhì)量的癥狀。近期國外學者回顧分析三種運動方式(有氧運動、阻力運動和伸展運動)對帕金森病患者步態(tài)的影響，大多數(shù)研究顯示步態(tài)有所改善。 適度運動改善帕金森病患者的認知功能和情緒。有氧運動有益于老年人的大腦功能，已經(jīng)成為國內(nèi)外學者的共識。 哪種運動方式適合帕金森病患者？ 常見的運動形式包括有氧運動、力量訓練和柔韌性運動。 有氧運動主要是改善和提高人體的有氧活動能力，這類運動有步行、慢跑、自行車、健美操等。 力量訓練是以增強力量、健美形體為主的運動，如利用啞鈴、彈力帶等負重法或阻抗法進行的力量練習。 柔韌性運動主要是拉伸肌肉和韌帶，并且伴有調(diào)整呼吸節(jié)律的運動，如瑜伽、太極、養(yǎng)生操等。這種運動形式以伸展和平衡運動為主要內(nèi)容。 國外研究發(fā)現(xiàn)，早期和中期帕金森病患者進行為期16周的多模式運動項目，包括每周兩次的持續(xù)30-60分鐘的運動健身訓練，主要訓練敏捷性、平衡性和協(xié)調(diào)性，結(jié)果顯示這些帕金森病患者的運動能力、認知功能和情緒均有改善。 帕金森病的運動鍛煉應個體化 帕金森病患者的病情千差萬別。需要個體化分析，根據(jù)患者的病情、年齡、健康情況、以往運動能力等多種因素來綜合判斷，決定如何進行合理的運動鍛煉和康復。 避免運動負荷過大，運動時間不宜過長，注意控制心率，加強運動中的保護，避免跌倒等外傷風險，熱身時間要有保障，運動后適度按摩恢復。 一般推薦在帕金森病癥狀相對較好的“開期”進行運動鍛煉。因此，運動應與藥物治療相互銜接好，在藥物治療比較到位的前提下進行運動，可以事半功倍。單純依靠運動，藥物治療不合理，很可能適得其反。2019年11月03日1571
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李建宇主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 功能神經(jīng)外科 對于術前有嚴重凍結(jié)步態(tài)的帕金森患者，傳統(tǒng)的手術靶點（GPi和STN）不但沒有改善癥狀的作用，往往術后還會加重步態(tài)障礙。而大腦腳間核（Pedunculopontine nucleus, PPN）作為唯一可以改善藥物難治性步態(tài)障礙的靶點，已為多個中心所采用。（1）什么是PPN？PPN依據(jù)其神經(jīng)元細胞不同分為致密部（PPNc）和疏松部（PPNd），PPNc位于尾側(cè)和背外側(cè)，而PPNd位于嘴側(cè)。PPNc主要由膽堿能神經(jīng)元組成，PPNd主要由非膽堿能神經(jīng)元組成。（2）PPN-DBS對步態(tài)障礙的改善在PD的動物模型中，低頻刺激PPN可以改善凍結(jié)步態(tài)和姿勢平衡障礙。目前，也有幾組少量的病例報道，PPN-DBS后，PD病人的步僵、姿勢障礙和摔倒有明顯改善。當然，還有很多問題存在著爭議，如病人的選擇、手術靶點的位置以及術前術后病人的評估等。目前雙側(cè)PPN-DBS治療步態(tài)障礙的報導多于單側(cè)PPN-DBS，包括單純雙側(cè)PPN以及聯(lián)合靶點（STN）治療凍結(jié)步態(tài)。Khan報道了5例帕金森病病人，藥物“開”狀態(tài)下，單側(cè)和雙側(cè)刺激UPDRS評分分別改善5.7%和18.4%。而UPDRS軸線癥狀的改善率（27～30項）分別為22%和36%。Thevathasan等報道，藥物“關”狀態(tài)下，病人步僵的改善率，雙側(cè)是單側(cè)的兩倍。所以，根據(jù)上述報道雙側(cè)PPN-DBS的改善要優(yōu)于單側(cè)。當然，這個結(jié)論還需要更多病例和更長時間隨訪的驗證。但是絕大多數(shù)PD病人，除了步態(tài)障礙以外，都還有其它PD常見癥狀，如震顫、僵直和遲緩。所以，聯(lián)合靶點（STN、GPi、cZI）治療PD應該是更佳的選擇。但考慮到PPN核團需要低頻次而其它核團需要高頻刺激，所以至少得植入兩塊脈沖發(fā)生器才能達到上述目的。Stefani等報道6例雙側(cè)PPN聯(lián)合STN治療PD，測試結(jié)果提示兩個靶點對PD癥狀的改善有協(xié)同作用。Ferraye的一項研究結(jié)果，聯(lián)合靶點中PPN可降低步僵發(fā)生的頻率以及減少摔倒的風險，但UPDRS整體評分改善沒有明顯區(qū)別。另外，一項3例PPN聯(lián)合GPi治療PD的研究結(jié)果表明，同時刺激對起步和凍結(jié)步態(tài)有明顯的改善。Khan報道7例PD病人，PPN聯(lián)合cZI治療，運動癥狀的改善率41.8%，軸線癥狀改善率58.3%。由此可見，聯(lián)合靶點治療PD的療效要優(yōu)于單獨靶點，但因為操作復雜、費用高昂等原因現(xiàn)在積累的病例數(shù)量還甚少。（3）宣武醫(yī)院PPN-DBS病例北京功能神經(jīng)外科研究所迄今完成了3例PPN-DBS的手術，其中2例雙側(cè)，1例單側(cè)。病例1，雙側(cè)PPN-DBS術后，起步轉(zhuǎn)身癥狀明顯改善，術后三個月UPDRS III（27-30 項）評分4分，改善率達到63.6%。病例2，雙側(cè)PPN-DBS手術后2周，UPDRS III（27-30項）評分將至4分，改善率為66.7%，手術前后并采用步態(tài)分析儀對患者步態(tài)進行分析，發(fā)現(xiàn)患者開機后步幅明顯增大，步速增快。病例3，考慮到病人有一側(cè)肢體抖動，所以行左側(cè)STN-DBS右側(cè)PPN-DBS。術后3個月UPDRS III（27-30項）評分6分。改善率達到57.1%，且右側(cè)肢體抖動完全控制。中晚期帕金森患者的凍結(jié)步態(tài)，目前機制不明，需要藥物、康復等綜合治療手段；而PPN-DBS給了凍結(jié)步態(tài)患者一個新的手術靶點選擇。2019年09月16日8299
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