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張亢醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)病學(xué)中心 作為一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，我在門診中常常接診到偏頭痛患者。上周三，我與一位偏頭痛患者進(jìn)行深入的交流，每隔一兩個(gè)月，他都會(huì)來復(fù)診，現(xiàn)在也算是我的“老朋友”了。他的笑容里透著熟悉，但也藏著那種常年與偏頭痛斗爭的無奈。那天，他提議我能否寫一篇科普文章，幫助像他一樣的患者更好地理解偏頭痛，少走些彎路。我答應(yīng)了他，不只是因?yàn)獒t(yī)者的責(zé)任，更因?yàn)樵谶@些交流中，我看到偏頭痛對患者生活的種種影響，知道很多人渴望一個(gè)答案，一份指引。今天是周六，北京被濃霧籠罩（見最后的圖片），灰白的城市在窗外漸漸模糊，這種氛圍讓我不禁回想起很多人面對偏頭痛時(shí)的無助和迷茫。借著這個(gè)安靜的思索時(shí)刻，我決定動(dòng)筆，寫下這篇科普文章。我希望這篇文章能成為他們的指南——清晰、易懂，帶著溫度，幫助他們在與偏頭痛的拉鋸戰(zhàn)中找到前行的力量，去認(rèn)識(shí)它、接納它，并學(xué)會(huì)與它和平共處。偏頭痛雖常見，卻并不簡單。希望今天的這份心意，能帶給他們一些安慰和力量，讓我們共同走進(jìn)偏頭痛的世界，從理解開始，尋找希望。什么是偏頭痛？偏頭痛是一種常見的頭痛類型，目前醫(yī)學(xué)上認(rèn)為偏頭痛是一種慢性發(fā)作性腦功能障礙性疾病，影響著全球數(shù)百萬人的生活，流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示全球約10億人患有偏頭痛，男性終身患病率約10%，女性約為22%，我過偏頭痛年患病率約為9%。偏頭痛是一種周期性發(fā)作的頭痛，大多數(shù)偏頭痛患者在發(fā)作期間會(huì)經(jīng)歷強(qiáng)烈的疼痛，頭痛具體位置通常是額顳部，有時(shí)在枕部或則整個(gè)頭部，疼痛通常在頭部一側(cè)（約占60%），但也可能影響兩側(cè)（約占40%），患者頭痛的同時(shí)常常會(huì)伴有其他癥狀，如惡心、嘔吐和對光或聲音的敏感等。偏頭痛的病因及誘發(fā)因素有哪些？偏頭痛的病因較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，但研究發(fā)現(xiàn)其可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)：1、遺傳因素：偏頭痛往往在家族中有遺傳傾向，某些基因的變異可能使個(gè)體更容易患上偏頭痛，在有血緣關(guān)系的家族成員中可能有多人都表現(xiàn)出偏頭痛的癥狀。2、神經(jīng)功能異常：大腦神經(jīng)元的異常活動(dòng)被認(rèn)為是偏頭痛的核心機(jī)制之一。這種異常活動(dòng)可能導(dǎo)致腦血管的擴(kuò)張和炎癥，從而引發(fā)疼痛。3、環(huán)境因素：氣候變化，如氣壓變化、溫度變化等。強(qiáng)烈的光線和聲音，某些光線或噪音可能誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。異常氣味，強(qiáng)烈的香水、化學(xué)氣味或食物氣味都可能成為誘因。4、生活方式：飲食，某些食物和飲料（如巧克力、酒精、咖啡因、奶酪等）可能引發(fā)偏頭痛。睡眠，睡眠不足、睡眠質(zhì)量差或睡眠不規(guī)律都可能導(dǎo)致發(fā)作。壓力，心理壓力、焦慮和抑郁等心理因素常常與偏頭痛發(fā)作有關(guān)。5、生理因素：包括月經(jīng)周期、荷爾蒙水平變化等，尤其在女性患者中，激素波動(dòng)常常是觸發(fā)因素之一。6、藥物：某些藥物（如避孕藥或血管收縮劑）也可能引發(fā)偏頭痛。偏頭痛的分類有哪些？是的，偏頭痛也是有分類的，2018年國際頭痛協(xié)會(huì)（InternationalHeadachesociety，IHS）將偏頭痛分為6個(gè)類型，包括無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、偏頭痛并發(fā)癥、很可能的偏頭痛、可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征6個(gè)類型。另外近期也有學(xué)者提出了一些偏頭痛類型，例如月經(jīng)性偏頭痛、前庭性偏頭痛等。這些分類就很專業(yè)了，咱們不要太緊張，也不用細(xì)究，科普文章主打一個(gè)大家能看懂，知道有分類就行。有很多患者會(huì)問我什么是慢性偏頭痛？簡單的說就是偏頭痛癥狀時(shí)間每個(gè)月≧15天，持續(xù)3個(gè)月以上，就認(rèn)為是慢性偏頭痛。偏頭痛的癥狀有哪些？1、劇烈頭痛：偏頭痛的主要特征是反復(fù)發(fā)作的頭痛，疼痛比較劇烈，通常為中重度頭痛，行走或上樓梯等日常體力活動(dòng)會(huì)加重頭痛，很多患者會(huì)因?yàn)轭^痛較劇烈而不能堅(jiān)持工作、學(xué)習(xí)及日?；顒?dòng)。頭痛性質(zhì)通常為搏動(dòng)性的或者一跳一跳樣的單側(cè)頭痛，也可能波及雙側(cè)。2、頭痛持續(xù)時(shí)間：偏頭痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間通常為4-72小時(shí)。3、伴隨癥狀：惡心和嘔吐，許多患者在發(fā)作時(shí)會(huì)感到惡心，部分患者甚至?xí)I吐。對光和聲音的敏感，患者在發(fā)作時(shí)通常對光線和聲音變得敏感，表現(xiàn)出畏光畏聲，可能需要在黑暗和安靜的環(huán)境中休息。4、前兆癥狀：約20%的偏頭痛患者在發(fā)作前會(huì)經(jīng)歷前兆癥狀，常見的包括：視覺前兆，如閃光點(diǎn)、條紋或盲點(diǎn)；感覺前兆，如肢體麻木或刺痛感；語言障礙，部分患者可能會(huì)感到語言表達(dá)困難。5、疲倦和情緒變化：偏頭痛發(fā)作前，患者可能會(huì)感到異常疲倦、情緒低落或易怒。6、發(fā)作后的恢復(fù)期：偏頭痛發(fā)作后，許多患者會(huì)經(jīng)歷“恢復(fù)期”，此時(shí)可能感到疲憊、頭重、情緒低落或注意力不集中。偏頭痛怎么治療？首先，我們需要明確一點(diǎn)：在目前的醫(yī)療水平下，偏頭痛雖然無法完全根治，但我們完全可以有效控制它。面對這個(gè)現(xiàn)實(shí)，我們不必因此感到沮喪。說實(shí)話，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上能夠根治的疾病并不多，很多時(shí)候我們甚至不清楚某些疾病的“根”在哪里。比如，高血壓就很難根治，糖尿病同樣如此。打起精神來！雖然偏頭痛不能根治，但我們有許多方法可以幫助控制癥狀，減輕發(fā)作的頻率和強(qiáng)度。生活方式的調(diào)整、適當(dāng)?shù)乃幬镏委熞约靶睦碇С郑寄茏屛覀兏玫貞?yīng)對偏頭痛，改善生活質(zhì)量。讓我們共同努力，積極面對這個(gè)挑戰(zhàn)！健康的生活方式對偏頭痛的管理至關(guān)重要，像規(guī)律運(yùn)動(dòng)、保持良好的作息、不熬夜、限制酒精（包括紅酒）攝入....這些都是大家耳熟能詳?shù)慕ㄗh，很多朋友已經(jīng)很熟悉了,就不羅嗦了。接下來，重點(diǎn)聊聊大家常問到的藥物治療部分。這方面的信息可能對很多患者來說更直接，能夠幫助他們在生活中實(shí)際應(yīng)對偏頭痛的發(fā)作。根據(jù)2023年發(fā)表的《中國偏頭痛診斷與治療指南（中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第一版）》，偏頭痛的藥物治療分為兩大部分：急性發(fā)作期的治療和預(yù)防性治療。兩者各有側(cè)重，針對不同的情況選擇合適的方式可以更有效地管理偏頭痛。1.急性發(fā)作期的治療急性發(fā)作期的治療目標(biāo)是在偏頭痛開始時(shí)迅速控制癥狀，減少疼痛的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，恢復(fù)患者功能。治療選擇一般包括以下幾種：非特異性治療藥物推薦：大量研究結(jié)果表明，對于輕、中度的偏頭痛發(fā)作和既往治療有效的中度偏頭痛發(fā)作，解熱鎮(zhèn)痛藥可作為一線藥物。常用的藥物有對乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、雙氯芬酸、萘普生等。我個(gè)人常推薦患者的是乙酰氨基酚，500-1000mg/次，每日最大劑量4000mg；或者布洛芬，200-800mg/次，每日最大劑量800mg。特異性治療藥物推薦：偏頭痛急性發(fā)作期特異性治療藥物包括3類，曲普坦類藥物、降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑、高選擇性5-HF1F受體激動(dòng)劑。目前國內(nèi)常用的是曲普坦類藥物，曲普坦類藥物是5-羥色胺1B/1D受體激動(dòng)劑，是偏頭痛中、重度急性發(fā)作的一線治療藥物。2項(xiàng)大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)曲普坦類藥物在緩解急性偏頭痛方面療效顯著，優(yōu)于或等于上述提到的非特異性的解熱鎮(zhèn)痛藥。常用的藥物有利扎曲普坦、佐米曲普坦、舒馬區(qū)普坦等。我個(gè)人常推薦患者的是利扎曲普坦5-10mg/次，每日最大劑量30mg；佐米曲普坦2.5-5.0mg/次，每日最大劑量10mg。2.預(yù)防性藥物治療偏頭痛預(yù)防性藥物治療的目的在于減少頭痛及先兆頻率，減輕頭痛程度及縮短持續(xù)時(shí)間。預(yù)防性藥物較多，我國目前上市的藥物包括：β受體阻滯劑、抗癲癇藥物、鈣離子拮抗劑、抗抑郁藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。我個(gè)人常推薦患者的是普萘洛爾20-240mg/天；丙戊酸鈉500-1500mg/天，從低劑量逐漸加量；氟桂利嗪5-10mg/天。結(jié)語偏頭痛雖然影響廣泛，但通過了解其癥狀、病因及相應(yīng)的預(yù)防和治療措施，我們可以更好地管理這一疾病。如果您或您身邊的人常常受到偏頭痛的困擾，建議尋求專業(yè)醫(yī)生的幫助，以制定適合的治療方案。最后祝大家周末愉快~（2024-11-2，19：23北京豐臺(tái)）2024年11月02日
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劉娟主治醫(yī)師 鄒平市人民醫(yī)院 疼痛科 偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的搏動(dòng)性中重度頭痛，常伴有惡心或嘔吐、畏光和畏聲等癥狀；偏頭痛發(fā)病率高，病程長，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)中位居第二位。目前我國偏頭痛患者存在就診率低、正確診斷率有待提高、預(yù)防治療不足及止痛藥物過度使用等問題亟待解決。為提高臨床醫(yī)師對偏頭痛疾病的認(rèn)識(shí)、管理與規(guī)范化診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)頭痛協(xié)作組專家結(jié)合國內(nèi)外臨床實(shí)踐，反復(fù)討論后制訂本指南，內(nèi)容包括偏頭痛分類、診斷與鑒別診斷及治療。偏頭痛是一種常見的慢性發(fā)作性腦功能障礙性疾病，長期反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康損失、生活質(zhì)量下降和生產(chǎn)力的損耗，現(xiàn)已成為全球公共衛(wèi)生的主要問題之一?！读~刀》雜志發(fā)布的“2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究”報(bào)告顯示［1］，偏頭痛導(dǎo)致的殘疾損失壽命年（yearslivedwithdisability）在人類全部疾病中排名第二，也是15~49歲女性人群傷殘調(diào)整生命年（disabilityadjustedlifeyears）排名居首位的疾病，對患者及其家庭和社會(huì)均造成非常大的負(fù)面影響。全球約10.4億人患有偏頭痛，男性終身患病率約10%，女性約22%［2,?3］。我國偏頭痛的年患病率為9%，確診為偏頭痛的患者每年治療成本超過2994億元［4,?5］?；谀壳皣鴥?nèi)偏頭痛診療現(xiàn)狀，經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)常委會(huì)批準(zhǔn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)頭痛協(xié)作組各位專家同道參考近年來國內(nèi)外多部指南共識(shí)，結(jié)合我國國情撰寫本指南，旨在指導(dǎo)以神經(jīng)科臨床醫(yī)生為主體的臨床醫(yī)生，開展對成人偏頭痛患者的全程管理，進(jìn)行規(guī)范化診療，降低偏頭痛的疾病負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)療資源消耗，改善偏頭痛患者的生活質(zhì)量。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)頭痛協(xié)作組遵循循證醫(yī)學(xué)原則，參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南制訂方法［6］和國際偏頭痛指南制訂方法與標(biāo)準(zhǔn)［7］，并根據(jù)我國偏頭痛診斷治療的國情制訂本指南（推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)詳見表1）。2018年國際頭痛協(xié)會(huì)（InternationalHeadacheSociety，IHS）發(fā)布了《國際頭痛分類-第三版》（TheInternationalClassificationofHeadacheDisorders，3rdedition；ICHD-3）［8］，將偏頭痛分為無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛、慢性偏頭痛（chronicmigraine，CM）、偏頭痛并發(fā)癥、很可能的偏頭痛和可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征6個(gè)類型（表2），其中最常見的是無先兆偏頭痛。另外，ICHD-3附錄中，還包括尚待進(jìn)一步研究和驗(yàn)證的偏頭痛類型，例如月經(jīng)性偏頭痛和前庭性偏頭痛等類型。正確診斷是偏頭痛有效治療的前提，需要結(jié)合詳盡的頭痛病史問診、可靠的體格檢查以及必要的輔助檢查作出判斷，其中詳細(xì)和準(zhǔn)確的病史采集對偏頭痛的診斷至關(guān)重要。在診斷過程中需識(shí)別繼發(fā)性頭痛的預(yù)警信號(hào)以鑒別其他頭面痛疾病，并篩查是否合并藥物過度使用性頭痛（medication-overuseheadache，MOH）［9,?10］。還應(yīng)根據(jù)偏頭痛的不同臨床特征，進(jìn)行偏頭痛亞型診斷，并評估偏頭痛的嚴(yán)重程度和失能程度等，為制訂準(zhǔn)確、個(gè)體化的治療策略和長期管理方案提供充分的依據(jù)［11］。一、頭痛問診詳細(xì)和準(zhǔn)確的問診對偏頭痛的診斷至關(guān)重要，問診應(yīng)包括以下內(nèi)容（表3）。二、預(yù)警征象部分患者的病程短或臨床表現(xiàn)不典型，在詢問病史和體格檢查時(shí)，應(yīng)特別注意識(shí)別“預(yù)警征象”，即由某些特殊病因所引起特征性癥狀和體征，如發(fā)熱、伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征、突然發(fā)作的劇烈頭痛、非典型先兆頭痛（持續(xù)1h以上）、頭痛性質(zhì)發(fā)生改變或新發(fā)頭痛、與體位或姿勢變化相關(guān)的頭痛、咳嗽或Valsalva動(dòng)作誘發(fā)或加重的頭痛、視乳頭水腫、妊娠或者產(chǎn)褥期、頭痛進(jìn)展或不典型頭痛、存在免疫系統(tǒng)缺陷、伴自主神經(jīng)癥狀、創(chuàng)傷后頭痛、止痛藥過量或使用新藥［12,?13,?14］。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷1.診斷原則：（1）由于原發(fā)性頭痛的發(fā)病率較高，頭痛的診斷是允許多種頭痛同時(shí)診斷的，當(dāng)存在多個(gè)頭痛診斷時(shí)，應(yīng)根據(jù)所診斷頭痛對患者影響程度的大小進(jìn)行排序。（2）偏頭痛分類標(biāo)準(zhǔn)是分層的，如果是全科醫(yī)療，建議達(dá)到第一、二層診斷；如果是頭痛專病門診或頭痛中心，第四、五層診斷更合適。（3）對頭痛患者存在的每種頭痛分類、亞類或亞型必須單獨(dú)診斷和編碼。因此，1例嚴(yán)重的頭痛患者在頭痛門診就診時(shí)，可能被給出下列3種診斷：無先兆偏頭痛，有先兆偏頭痛及MOH。2.無先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)：見表4。3.有先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)：見表5。4.CM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：見表6。5.其他偏頭痛類型可以參見ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。6.偏頭痛與其他主要原發(fā)性頭痛的鑒別：偏頭痛在臨床診療中應(yīng)與緊張型頭痛和叢集性頭痛相鑒別，詳見表7。四、篩查是否合并MOH在偏頭痛的診療過程中，應(yīng)警惕急性止痛藥的過度使用，因其導(dǎo)致的MOH是偏頭痛慢性化的重要因素。當(dāng)每月頭痛天數(shù)≥15d，持續(xù)3個(gè)月以上，且服用單純對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）治療≥15d/月；或服用復(fù)方止痛藥、曲普坦類、麥角胺、阿片類、巴比妥類以及止痛藥聯(lián)用≥10d/月時(shí)，則診斷為CM合并MOH。一、患者教育良好的患者教育是偏頭痛全程管理的基礎(chǔ)。（1）教育患者記錄頭痛日記，幫助識(shí)別偏頭痛發(fā)作的觸發(fā)因素、評估療效，定期隨訪及適時(shí)調(diào)整干預(yù)方案等；（2）提倡健康的生活方式，如規(guī)律的運(yùn)動(dòng)與作息、限制紅酒攝入、避免各種誘因等［11］；（3）告知患者目前偏頭痛無法根治，但可有效控制，幫助患者確立合理的治療預(yù)期（即通過治療可以減少發(fā)作頻率，減輕頭痛程度，縮短頭痛發(fā)作時(shí)間，減少失能）；（4）正確合理使用急性期藥物，告知急性止痛藥物在頭痛發(fā)作初期（頭痛發(fā)作后1h內(nèi)）服用效果更好［15］，但需要控制使用頻率，建議每周不超過1次，避免MOH的發(fā)生，給藥途徑需考慮消化系統(tǒng)癥狀；（5）及時(shí)啟動(dòng)預(yù)防性治療：解釋預(yù)防性藥物治療的目的、療程及注意事項(xiàng)。二、藥物治療偏頭痛的藥物治療是本指南重點(diǎn)介紹內(nèi)容，分為急性發(fā)作期藥物治療與預(yù)防性治療。在預(yù)防性治療中本指南將發(fā)作性偏頭痛（episodicmigraine，EM）與CM的預(yù)防治療用藥分開進(jìn)行闡述，旨在提醒臨床醫(yī)師二者的病理生理機(jī)制與預(yù)防策略不盡相同。同時(shí)本指南也將介紹具有控制偏頭痛急性發(fā)作與預(yù)防治療雙重療效的藥物，可作為臨床治療的選擇。（一）急性發(fā)作期藥物治療1.急性發(fā)作期治療目標(biāo)及原則：（1）治療目標(biāo)：急性發(fā)作期藥物治療的核心目標(biāo)是快速持續(xù)止痛、恢復(fù)患者功能、減少不良事件的發(fā)生、減少經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療資源消耗。（2）頭痛評估：偏頭痛發(fā)作程度的評估可使用視覺模擬量表（VisualAnalogueScale，VAS）、數(shù)字評定量表（NumericRatingScale，NRS）、偏頭痛殘疾程度評估問卷（MigraineDisabilityAssessmentQuestionnaire，MIDAS）、頭痛影響測評量表-6（HeadacheImpactTest-6，HIT-6）等量表。一般認(rèn)為患者在最近1個(gè)月中偏頭痛發(fā)作的天數(shù)≥8d或發(fā)作天數(shù)<8d但滿足：①HIT-6評分≥60分或②多于半數(shù)發(fā)作使患者喪失工作、家務(wù)、學(xué)習(xí)及娛樂能力者，視為重度偏頭痛［16］。（3）治療原則：應(yīng)根據(jù)頭痛嚴(yán)重程度、伴隨癥狀、既往用藥和患者的個(gè)體情況，結(jié)合階梯治療（steppedtreatment）或分層治療（stratifiedtreatment）原則選用急性期治療藥物；避免使用安乃近，以及含有巴比妥類和阿片類成分的止痛藥；并警惕發(fā)生急性止痛藥過度使用和MOH的風(fēng)險(xiǎn)。階梯治療：首先給予治療劑量的對乙酰氨基酚或NSAIDs，根據(jù)患者需求和藥物反應(yīng)，逐步升級或直接給予曲普坦類和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）受體拮抗劑和高選擇性的5-羥色胺1F（5-hydroxytryptamine1F，5-HT1F）受體激動(dòng)劑Ditans等特異性藥物治療。分層治療：頭痛較輕時(shí)，服用NSAIDs，1h后若反應(yīng)不足，加用曲普坦類藥物；中度或重度頭痛（在最近3個(gè)月中喪失工作、家務(wù)、學(xué)習(xí)或娛樂等能力超過50%的天數(shù)大于10d）時(shí)，應(yīng)盡早足量服用曲普坦類藥物，1h后若反應(yīng)不足，可加用NSAIDs；對于有先兆偏頭痛，在先兆開始時(shí)服用NSAIDs，在頭痛開始時(shí)服用曲普坦類藥物［17］。（4）治療有效的評估標(biāo)準(zhǔn)：①服藥2h后無任何疼痛；②服藥2h后疼痛顯著緩解，由中重度轉(zhuǎn)為輕度或無痛（或VAS評分下降50%以上）；③在治療成功后的24h內(nèi)無頭痛再發(fā)或無須再次服藥，且沒有（或極少）不良事件；④2h內(nèi)，最難以忍受的偏頭痛伴隨癥狀（如畏光、畏聲、惡心和嘔吐及體力活動(dòng)受限等）緩解。2.急性發(fā)作期治療藥物：主要治療藥物如下。（1）非特異性藥物治療：解熱鎮(zhèn)痛藥通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素合成而起到鎮(zhèn)痛作用。常用藥物有對乙酰氨基酚、NSAIDs（如布洛芬、雙氯芬酸、萘普生以及阿司匹林等）及其復(fù)方制劑［18,?19,?20,?21］。對乙酰氨基酚因其抗炎作用微弱，通常不被歸為NSAIDs，它主要通過抑制分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的環(huán)氧合酶-2，減少前列腺素的生成，從而緩解疼痛；大多數(shù)的NSAIDs抑制了環(huán)氧合酶-1以及環(huán)氧合酶-2，進(jìn)而減少前列腺素和血栓素的合成。大量研究結(jié)果表明，對于輕、中度的偏頭痛發(fā)作和既往治療有效的重度偏頭痛發(fā)作，解熱鎮(zhèn)痛藥可作為一線藥物。含咖啡因的復(fù)方止痛藥在國內(nèi)偏頭痛急性發(fā)作中廣泛使用，應(yīng)注意合用的咖啡因會(huì)增加藥物過度使用、成癮及MOH的風(fēng)險(xiǎn)。偏頭痛急性發(fā)作期時(shí)，可考慮使用以下非特異性藥物治療，推薦劑量根據(jù)頭痛程度和患者耐受程度決定。同時(shí)應(yīng)注意對乙酰氨基酚和NSAIDs引起的主要不良反應(yīng)（出血綜合征、消化不良、惡心、腹瀉、便秘、頭暈、乏力和腎臟毒性等），對于嚴(yán)重肝腎功能不全的患者禁用。①對乙酰氨基酚：2項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示，對乙酰氨基酚可有效緩解偏頭痛急性發(fā)作癥狀，但僅對輕中度頭痛發(fā)作有效［18,?19］。推薦意見：500~1000mg/次，每日最大劑量4000mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。②布洛芬：2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）結(jié)果表明，200mg的布洛芬可在2h內(nèi)有效緩解偏頭痛癥狀［22,?23］。4項(xiàng)RCT結(jié)果表明，400mg的布洛芬可在1h內(nèi)有效緩解偏頭痛癥狀［22,?23,?24,?25］。1項(xiàng)RCT結(jié)果表明，600mg的布洛芬可在1h內(nèi)有效緩解偏頭痛癥狀［23］。4項(xiàng)RCT結(jié)果表明，400mg布洛芬可在24h內(nèi)持續(xù)緩解偏頭痛［26,?27,?28］。推薦意見：200~800mg/次，每日最大劑量800mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。③阿司匹林：1項(xiàng)納入13項(xiàng)RCT研究的薈萃分析結(jié)果顯示，900~1000mg阿司匹林可有效緩解偏頭痛急性發(fā)作癥狀［29］。由于阿司匹林可引起消化系統(tǒng)疾病、出血、過敏、Reye綜合征等不良反應(yīng)，所以在使用的時(shí)候，要根據(jù)我國國情和患者情況個(gè)體化使用。推薦意見：300~1000mg/次，每日最大劑量3000mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。④雙氯芬酸：5項(xiàng)RCT研究結(jié)果表明，雙氯芬酸可有效緩解偏頭痛急性發(fā)作癥狀［30,?31,?32,?33,?34］。應(yīng)注意雙氯芬酸引起的主要不良反應(yīng)（出血綜合征、消化不良、惡心、腹瀉、便秘、頭暈、乏力和腎臟毒性等），對于嚴(yán)重肝腎功能不全、活動(dòng)性潰瘍、過敏、有出血風(fēng)險(xiǎn)、妊娠等患者禁用。推薦意見：50~100mg/次，每日最大劑量150mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。⑤萘普生：4項(xiàng)大型RCT研究結(jié)果表明，萘普生可有效緩解偏頭痛急性發(fā)作癥狀［35,?36,?37,?38］。應(yīng)注意萘普生引起的主要不良反應(yīng)（出血綜合征、消化不良、惡心、腹瀉、便秘、頭暈、乏力和腎臟毒性等），對于嚴(yán)重肝腎功能不全、活動(dòng)性潰瘍、過敏、有出血風(fēng)險(xiǎn)、妊娠等患者禁用。推薦意見：250~1000mg/次，每日最大劑量1000mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。⑥對乙酰氨基酚與咖啡因復(fù)方制劑：4項(xiàng)大型RCT研究結(jié)果表明，對乙酰氨基酚合用咖啡因可在2h內(nèi)有效緩解偏頭痛癥狀［39,?40,?41,?42］。應(yīng)注意對乙酰氨基酚+咖啡因引起的主要不良反應(yīng)（肝臟和血液毒性、心悸等），對于嚴(yán)重肝腎功能不全患者禁用。推薦意見：1片/次，每日最大劑量2片（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。⑦吲哚美辛：2項(xiàng)系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示吲哚美辛可有效緩解偏頭痛急性發(fā)作期癥狀［43,?44］。應(yīng)注意吲哚美辛引起的主要不良反應(yīng)（出血綜合征、消化不良、惡心、腹瀉、便秘、頭暈、乏力和腎臟毒性等），對于嚴(yán)重肝腎功能不全、活動(dòng)性潰瘍、過敏、有出血風(fēng)險(xiǎn)、妊娠等患者禁用。推薦意見：25~75mg/次（片劑）或100mg/次（栓劑），每日最大劑量200mg（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。偏頭痛急性發(fā)作期非特異性治療藥物推薦詳見表8。（2）特異性藥物治療：主要包括以下藥物。①曲普坦類：曲普坦類藥物是5-羥色胺1B/1D（5-hydroxytryptamine1B/1D，5-HT1B/1D）受體激動(dòng)劑，為偏頭痛中、重度急性發(fā)作的一線治療藥物。2項(xiàng)大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)曲普坦類藥物在緩解急性偏頭痛方面療效顯著，優(yōu)于或等于NSAIDs［45,?46］。曲普坦類藥物越早應(yīng)用效果越好，但是對于有先兆的患者，建議在頭痛開始時(shí)（非先兆期）使用［47］。不同曲普坦類藥物在療效及耐受性方面略有差異，3項(xiàng)RCT研究結(jié)果表明大約30%~40%的偏頭痛患者對曲普坦類藥物的療效和（或）耐受性不足［48,?49,?50］?？赡芟嚓P(guān)因素包括：女性患者、嚴(yán)重的基線頭痛、先兆發(fā)作、畏光畏聲、惡心和共患抑郁癥。若患者對一種曲普坦類藥物療效不佳，增加藥物劑量、換用另一種曲普坦類藥物、聯(lián)合使用曲普坦類藥物與NSAIDs可能使患者獲益。對于中度至重度發(fā)作的患者，曲普坦與對乙酰氨基酚或NSAIDs聯(lián)合使用可能有益。目前國際上已批準(zhǔn)的曲普坦類藥物有佐米曲普坦、利扎曲普坦、舒馬曲普坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、那拉曲普坦和阿莫曲普坦。其中夫羅曲普坦可用于月經(jīng)性偏頭痛患者的急性發(fā)作期治療和短期預(yù)防性治療。曲普坦類藥物在急性發(fā)作期應(yīng)盡早使用，并密切觀察使用曲普坦類藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（四肢感覺異常、惡心、發(fā)冷、頭暈、乏力、胸痛、潮紅、嗜睡、冠狀動(dòng)脈痙攣、嚴(yán)重高血壓、血清素綜合征等）。禁用于偏癱型偏頭痛、腦干先兆偏頭痛、TIA、腦卒中、嚴(yán)重的外周血管疾病、缺血性腸病、心血管疾?。ㄐ慕g痛、心肌梗死、預(yù)激綜合征及難治性高血壓等）及嚴(yán)重肝腎功能不全的患者。就目前國內(nèi)可獲得的曲普坦類藥物做出以下推薦。推薦意見：（1）利扎曲普坦，推薦劑量5~10mg/次（片劑），每日最大劑量30mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。（2）佐米曲普坦，推薦劑量2.5~5.0mg/次（片劑或鼻噴霧劑），每日最大劑量10mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。（3）舒馬曲普坦，推薦劑量25~100mg/次（片劑），每日最大劑量200mg（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。②CGRP受體拮抗劑：CGRP是一種廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肽，具有舒張血管和調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的作用，偏頭痛發(fā)作期患者血漿CGRP水平顯著升高。CGRP受體拮抗劑gepants通過阻斷CGRP與其受體結(jié)合進(jìn)而降低三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)活性，終止偏頭痛急性發(fā)作。3項(xiàng)高質(zhì)量RCT研究結(jié)果表明，口服rimegepant和ubrogepant能有效緩解偏頭痛急性期疼痛［51,?52,?53］。gepants與其他治療偏頭痛藥物的療效比較以及對曲普坦無效或不耐受的患者的療效尚缺乏相關(guān)證據(jù)［54］。在此類藥物使用期間，需要注意監(jiān)測肝功能。部分對曲普坦類無效或不能耐受的患者可能對gepants有治療反應(yīng)［54］。此類藥物使用期間，需要注意監(jiān)測肝功能及其他可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（惡心、嗜睡、罕見的嚴(yán)重過敏反應(yīng)等），過敏患者禁用。根據(jù)藥物可及性與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素做出以下推薦。推薦意見：（1）rimegepant，推薦劑量75mg/次，每日最大劑量75mg（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。（2）ubrogepant，推薦劑量50~100mg/次，每日最大劑量200mg（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。③選擇性5-HT1F受體激動(dòng)劑：lasmiditan是選擇性的5-HT1F受體激動(dòng)劑，通過對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)5-HT1F受體的激動(dòng)作用用于偏頭痛急性期治療。因其對血管上的5-HT1B受體缺乏活性，所以血管收縮等不良反應(yīng)少見。2019年lasmiditan口服劑型（50mg和100mg）被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于成人急性偏頭痛發(fā)作期的治療［55］。2項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)［56,?57］和3項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)［55，58,?59］結(jié)果表明，lasmiditan可有效緩解偏頭痛急性發(fā)作期癥狀。不良反應(yīng)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制（頭暈，鎮(zhèn)靜）、疲勞、感覺異常、惡心、肌肉無力、駕駛障礙等，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)幻覺、欣快等［60］。應(yīng)謹(jǐn)慎與酒精、大麻或其他中樞神經(jīng)抑制劑合用，攝入后8h內(nèi)禁止駕駛。根據(jù)藥物可及性與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素做出以下推薦。推薦意見：推薦劑量50~100mg/次，每日最大劑量200mg（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。偏頭痛急性發(fā)作期特異性治療藥物推薦詳見表9。（3）其他治療藥物：2項(xiàng)系統(tǒng)回顧結(jié)果表明，甲氧氯普胺、多潘立酮等止吐和胃動(dòng)力藥可有效治療與偏頭痛發(fā)作相關(guān)的惡心嘔吐，并有助于其他口服治療藥物的吸收［61,?62］。巴比妥類鎮(zhèn)靜藥雖可促使患者鎮(zhèn)靜、入睡，緩解頭痛，但因鎮(zhèn)靜劑有成癮性，應(yīng)盡量避免使用。可待因、曲馬多、嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物也有成癮性，也會(huì)加劇惡心、增加MOH的風(fēng)險(xiǎn)，并可能誘發(fā)對其他藥物的耐藥性［63,?64］。因此，不推薦使用巴比妥類和阿片類藥物治療偏頭痛發(fā)作。推薦意見：（1）當(dāng)偏頭痛患者出現(xiàn)發(fā)作相關(guān)的惡心嘔吐癥狀時(shí)，推薦使用甲氧氯普胺，推薦劑量10~20mg/次，1日劑量不超過0.5mg/kg（口服、肌內(nèi)注射或靜脈注射）（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。（2）當(dāng)偏頭痛患者出現(xiàn)發(fā)作相關(guān)的惡心、嘔吐癥狀時(shí)，推薦使用多潘立酮，推薦劑量10~30mg/d（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。（二）預(yù)防性藥物治療1.預(yù)防性治療目標(biāo)及原則：在啟動(dòng)預(yù)防性治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、結(jié)合醫(yī)生的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，聯(lián)合用藥；同時(shí)兼顧患者對藥物的耐受性、用藥偏好、對既往治療的反應(yīng)、藥物使用的便利性以及經(jīng)濟(jì)學(xué)成本、禁忌證與過敏史、共患疾病、特殊人群等個(gè)體化地選擇治療方案，并對EM及CM分別有針對性地選取治療藥物及療程。（1）治療目標(biāo)：偏頭痛預(yù)防性治療的目的在于減少頭痛及先兆頻率，減輕頭痛程度及縮短持續(xù)時(shí)間，提高急性治療療效、減少急性治療消耗、避免急性治療升級，減少失能，提高生活質(zhì)量。（2）啟動(dòng)預(yù)防性治療指征：①通過避免誘因并且使用急性治療藥物后，偏頭痛發(fā)作仍明顯影響患者的生活質(zhì)量（HIT-6評分≥60分）；②急性治療失敗或不耐受，存在藥物過度使用或禁忌證；③不伴失能的偏頭痛發(fā)作每月≥4次，伴輕微失能的偏頭痛發(fā)作每月≥3次，伴嚴(yán)重失能的偏頭痛發(fā)作每月≥2次；④特殊類型偏頭痛：偏癱型偏頭痛，腦干先兆偏頭痛，先兆持續(xù)時(shí)間>60min的偏頭痛，偏頭痛性腦梗死，偏頭痛持續(xù)狀態(tài)（偏頭痛發(fā)作時(shí)間持續(xù)72h以上）；⑤患者希望減少發(fā)作次數(shù)。（3）療效評估：評價(jià)偏頭痛預(yù)防性治療有效的指標(biāo)不能僅通過頭痛天數(shù)減少（偏頭痛或中重度頭痛天數(shù)減少50%）來評判預(yù)防性治療效果，還應(yīng)結(jié)合頭痛程度顯著減輕、持續(xù)時(shí)間顯著縮短、偏頭痛相關(guān)失能改善和精神心理痛苦減少等指標(biāo)綜合考慮［65］。同時(shí)，應(yīng)注意：①偏頭痛預(yù)防治療藥物需在足夠治療劑量下使用至少6~8周才能評估療效，其中，使用A型肉毒毒素預(yù)防治療CM時(shí)，應(yīng)在6個(gè)月后評估療效；②通過問診，結(jié)合頭痛日記、HIT-6和MIDAS量表來評估療效、藥物耐受性與依從性以及偏頭痛患者的疾病負(fù)擔(dān)；③若療效或耐受性不佳，應(yīng)重新評價(jià)預(yù)防用藥方案，同時(shí)考慮是否存在急性藥物過度使用。（4）治療方案調(diào)整：①在療效不足且耐受性良好的情況下，可將預(yù)防性藥物每日劑量增加到推薦的最大治療劑量，如仍不能達(dá)到滿意療效，可換用另一種預(yù)防措施。②待達(dá)到滿意療效后，治療需至少維持6個(gè)月，CM或MOH需要維持治療12個(gè)月以上。然后逐漸減停藥物，并監(jiān)測頭痛頻率。③停藥期間或停藥后，若頭痛頻率增加，可再重復(fù)以上步驟。④如存在急性治療藥物的過度使用，需先停用急性藥物，否則預(yù)防藥物療效不佳。⑤對于預(yù)防性治療后仍有發(fā)作的患者，應(yīng)隨訪給出指導(dǎo)意見。2.預(yù)防性治療藥物：預(yù)防性藥物種類較多，本指南僅就已在中國上市或即將上市的藥物做出推薦。CM相較EM具有更嚴(yán)重、更持久、致殘性更高的特點(diǎn)，同時(shí)發(fā)病機(jī)制也不盡相同［66］。常規(guī)的EM治療策略，對部分CM患者療效不佳［67］?？紤]到EM和CM的病理機(jī)制和預(yù)防治療策略不同，故分開闡述［68,?69］。（1）EM的預(yù)防治療：主要藥物如下。①β受體阻滯劑：多項(xiàng)RCT研究結(jié)果表明β受體阻滯劑（普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾）可有效預(yù)防偏頭痛。其中普萘洛爾和美托洛爾的相關(guān)研究充分，療效肯定。阿替洛爾、比索洛爾的相關(guān)研究證據(jù)較少。一些具內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑（醋丁洛爾、阿普洛爾、吲哚洛爾）則被認(rèn)為沒有預(yù)防偏頭痛作用。使用β受體阻滯劑時(shí)應(yīng)注意出現(xiàn)的不良反應(yīng)（心動(dòng)過緩、低血壓、嗜睡、無力、運(yùn)動(dòng)耐量降低等），對本類藥物過敏、哮喘、心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩等患者禁用。A.普萘洛爾：普萘洛爾是偏頭痛預(yù)防性治療高質(zhì)量證據(jù)最充分的非選擇性β受體阻斷劑。1項(xiàng)關(guān)于β受體阻滯劑預(yù)防偏頭痛的系統(tǒng)分析回顧了108個(gè)RCT，試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間從4周到64周不等，其中研究最多、效果最好的藥物是普萘洛爾［70］。普萘洛爾（20~240mg/d）對發(fā)作性偏頭痛有效。由于普萘洛爾可增加利扎曲普坦的血藥濃度，二者同時(shí)使用時(shí)利扎曲普坦最大劑量限制為5mg，利扎曲普坦不應(yīng)在服用普萘洛爾后2h內(nèi)服用［71］。推薦意見：推薦劑量20~240mg/d（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。B.美托洛爾：美托洛爾對β1受體有選擇性阻斷作用，無內(nèi)在擬交感活性，同樣有充分的高質(zhì)量證據(jù)。2項(xiàng)雙盲研究［72,?73］、1篇系統(tǒng)綜述［74］報(bào)道，口服美托洛爾預(yù)防偏頭痛發(fā)作的療效、耐受性及安全性與普萘洛爾相當(dāng)。推薦意見：推薦劑量50~200mg/d（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。C.阿替洛爾：阿替洛爾對β1受體有選擇性阻斷作用，無內(nèi)在擬交感活性。1項(xiàng)雙盲交叉多中心研究證實(shí)每日100mg阿替洛爾用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作是安全有效的［75］。另1項(xiàng)雙盲交叉研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，阿替洛爾治療期間20例患者中有19例患者的頭痛持續(xù)時(shí)間顯著減少，嚴(yán)重程度顯著降低［76］。推薦意見：推薦劑量50~200mg/d（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。D.比索洛爾：比索洛爾為選擇性β1受體阻滯劑，無內(nèi)在擬交感活性。1項(xiàng)雙盲安慰劑對照研究結(jié)果表明，與安慰劑治療相比，比索洛爾5mg/d治療可使偏頭痛發(fā)作頻率降低，但對發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度沒有影響［77］。另1項(xiàng)研究結(jié)果表明，比索洛爾（5~10mg/d）的預(yù)防效果與美托洛爾（50~100mg/d）的效果相當(dāng)［78］。推薦意見：推薦劑量5~10mg/d（Ⅲ級推薦，B級證據(jù)）。②抗癲癇藥：主要包括以下藥物。A.丙戊酸鹽（丙戊酸鈉/丙戊酸鎂）：丙戊酸鹽（丙戊酸鈉/丙戊酸鎂）在幾項(xiàng)較大的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中均顯示預(yù)防偏頭痛的療效［79,?80,?81］，療效與普萘洛爾相當(dāng)［82］。丙戊酸鹽在2項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照的交叉試驗(yàn)中也顯示有效［83,?84］。1項(xiàng)薈萃分析［85］和1項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)［85］結(jié)果表明丙戊酸鹽對EM有效。丙戊酸鹽不良反應(yīng)包括疲乏、震顫、肝損傷、血細(xì)胞異常、低鈉、體重增加、脫發(fā)、精神異常、胎兒畸形等。丙戊酸鹽禁用于急慢性肝炎、其他嚴(yán)重肝病和妊娠期女性，育齡女性服用時(shí)需關(guān)注其對生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)。推薦意見：推薦劑量500~1500mg/d，低劑量開始逐漸加量（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。B.托吡酯：多項(xiàng)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)托吡酯對EM有效［86,?87,?88］，療效可能與普萘洛爾［89］、丙戊酸鹽［90］和阿米替林［91］相當(dāng)，劑量為每天25~200mg。有1項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)每天200mg托吡酯對EM的療效［92］。另外1項(xiàng)針對高頻EM的研究結(jié)果顯示每天100mg托吡酯有顯著療效［93］。1項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)［94］和2項(xiàng)薈萃分析［85，94］結(jié)果表明托吡酯對EM有效。托吡酯常見不良反應(yīng)為感覺異常、食欲減退、體重下降、睡眠障礙及認(rèn)知障礙等，尤其在高劑量時(shí)。此外也需注意，托吡酯可加速口服避孕藥的代謝，從而降低避孕效果［95］。應(yīng)注意使用托吡酯出現(xiàn)的不良反應(yīng)（共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、認(rèn)知和語言障礙、感覺異常、體重減輕等），對本藥或同類藥過敏的患者禁用。推薦意見：推薦劑量25~200mg/d，從低劑量開始逐漸加量（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。C.左乙拉西坦：3項(xiàng)小規(guī)模RCT發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦對EM有效［96,?97,?98］，且療效與丙戊酸鹽相當(dāng)［98］。最近的2項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示左乙拉西坦對EM可能有效［99,?100］。由于研究規(guī)模較小，其療效需要進(jìn)一步研究。左乙拉西坦的常見不良反應(yīng)包括乏力、嗜睡、頭暈、眩暈、震顫、精神異常、消化道癥狀等。應(yīng)注意使用左乙拉西坦出現(xiàn)的不良反應(yīng)（嗜睡、乏力、頭暈、食欲減退等），對本藥或同類藥過敏的患者禁用。推薦意見：推薦劑量500~1000mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。③鈣離子拮抗劑：氟桂利嗪：氟桂利嗪預(yù)防EM，在小規(guī)模隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中顯示有效［101,?102,?103,?104］。3項(xiàng)高質(zhì)量的RCT結(jié)果顯示，氟桂利嗪預(yù)防EM的效果與普萘洛爾相當(dāng)［85，105,?106］。氟桂利嗪常見不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、體重增加、抑郁、腹痛及錐體外系癥狀等，并可誘發(fā)帕金森綜合征，其風(fēng)險(xiǎn)隨年齡、存在共病、暴露劑量和暴露時(shí)間而增加。應(yīng)注意使用氟桂利嗪出現(xiàn)的不良反應(yīng)（嗜睡、疲憊感、體重增加、錐體外系癥狀等），要?jiǎng)討B(tài)隨訪患者的治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案。對本藥或同類藥物過敏、抑郁、急性腦出血性疾病等患者禁用。推薦意見：推薦劑量5~10mg/d（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。④抗抑郁藥：包括以下藥物。A.阿米替林：至少有3項(xiàng)安慰劑對照的RCT［107,?108,?109］、2項(xiàng)薈萃分析［85，110］結(jié)果表明阿米替林療效優(yōu)于安慰劑，可緩解50%的EM，其療效與普萘洛爾［111］和托吡酯［91］相當(dāng)，尤其適用于早醒、覺醒次數(shù)增多的患者。常見不良反應(yīng)為口干、嗜睡、便秘及體重增加等，老年患者應(yīng)警惕意識(shí)模糊或譫妄及抗毒蕈堿和抗腎上腺素作用可能會(huì)增加心臟傳導(dǎo)異常的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)注意使用阿米替林出現(xiàn)的不良反應(yīng)（多汗、口干、便秘、嗜睡、體重增加等），對本藥或同類藥過敏、近期有心肌梗死發(fā)作史、青光眼、尿潴留等患者禁用。推薦意見：推薦劑量12.5~75.0mg/d（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。B.文拉法辛：文拉法辛是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）再攝取抑制劑。1項(xiàng)對無先兆偏頭痛患者進(jìn)行的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果表明，150mg的文拉法辛［112］可能會(huì)減少偏頭痛的發(fā)作頻率。1項(xiàng)比較文拉法辛和阿米替林的隨機(jī)雙盲交叉研究結(jié)果顯示，二者的有效性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［113］。應(yīng)注意使用文拉法辛出現(xiàn)的不良反應(yīng)（多汗、口干和惡心等），對本藥或同類藥過敏、同時(shí)服用單胺氧化酶抑制劑等患者禁用。推薦意見：推薦劑量75~150mg/d（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。⑤血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor/angiotensinⅡreceptorantagonists，ACEI/ARB）：主要藥物如下。A.坎地沙坦：坎地沙坦是一種血管緊張素ⅡAT1型受體阻滯劑。2項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［114,?115］結(jié)果表明坎地沙坦對EM具有一定的預(yù)防作用，療效不低于普萘洛爾，耐受性好，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈和疲倦［114］。應(yīng)注意使用坎地沙坦出現(xiàn)的不良反應(yīng)（血管性水腫、暈厥和意識(shí)喪失、急性腎功能衰竭、血鉀升高、肝功能惡化或黃疸、粒細(xì)胞減少、橫紋肌溶解等），對本藥或同類藥過敏、嚴(yán)重肝腎功能不全或膽汁淤滯患者、孕婦或有妊娠可能的婦女等禁用。推薦意見：推薦劑量8~16mg/d（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。B.賴諾普利：證明賴諾普利治療EM有效的RCT少于3項(xiàng)。1項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照交叉研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，賴諾普利顯著減少偏頭痛的天數(shù)和降低頭痛嚴(yán)重程度［116］。常見不良反應(yīng)有咳嗽、頭昏、頭痛、心悸、乏力等癥狀。對本藥或其他同類藥物過敏、高鉀血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎伴有腎動(dòng)脈狹窄患者以及妊娠中期或末期3個(gè)月婦女等禁用。推薦意見：推薦劑量20mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。⑥其他：主要包括以下藥物。A.鎂劑：在小規(guī)模安慰劑對照研究中發(fā)現(xiàn)每天補(bǔ)充20mmol鎂，對EM無效［117］。另1項(xiàng)安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)每天補(bǔ)充24mmol鎂對EM有效［118］。另1項(xiàng)對照研究發(fā)現(xiàn)，每日補(bǔ)充600mg（24.69mmol）鎂與安慰劑相比未減少偏頭痛天數(shù)，但在頭痛程度和頭痛影響評分的改善方面優(yōu)于安慰劑［119］。2項(xiàng)薈萃分析結(jié)果支持口服鎂劑預(yù)防偏頭痛的療效［120,?121］。鎂劑有多種劑型，如檸檬酸鎂、蘋果酸鎂、甘氨酸鎂、氧化鎂等，不良反應(yīng)有腹瀉、胃腸激惹等。硫酸鎂口服溶液胃腸吸收極少，用于導(dǎo)泄利膽，不用于治療偏頭痛。應(yīng)注意使用鎂劑出現(xiàn)的不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、呼吸困難、心律失常等），對本藥或其他同類藥物過敏、心臟病、胃腸疾病和肝腎功能不全等患者禁用。推薦意見：推薦劑量24mmol/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。B.核黃素：在1項(xiàng)小型對照試驗(yàn)中，每天400mg核黃素較安慰劑組減少了頭痛發(fā)作頻率和頭痛天數(shù)，增加了頭痛頻率下降至少50%的患者比例［122］。在2項(xiàng)小型研究中，每日補(bǔ)充400mg核黃素和不同劑量的鎂、輔酶Q10或小白菊，與對照組相比均未能減少偏頭痛的天數(shù)，但可緩解頭痛嚴(yán)重程度［119，123］。1項(xiàng)小型非安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)核黃素預(yù)防偏頭痛與丙戊酸鹽相當(dāng)［124］。應(yīng)注意使用核黃素出現(xiàn)的不良反應(yīng)（皮膚瘙癢、麻痹、流鼻血、灼燒感、男性乳房增大和女性月經(jīng)增多等），對本藥或其他同類藥物過敏、肝腎功能不全等患者禁用。推薦意見：推薦劑量400mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。C.輔酶Q10：在2項(xiàng)小型對照試驗(yàn)中，每天服用300mg和400mg輔酶Q10較安慰劑組可有效減少頭痛發(fā)作頻率和頭痛天數(shù)［125,?126］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每天服用150mg輔酶Q10，與安慰劑相比未減少偏頭痛天數(shù)，但頭痛程度和HIT-6評分改善［119］。應(yīng)注意使用輔酶Q10出現(xiàn)的不良反應(yīng)（食欲減退、惡心、腹瀉、心悸、皮膚瘙癢和過敏性紅斑等），對本藥或同類藥物過敏、肝腎功能不全等患者禁用。推薦意見：推薦劑量300~400mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。EM預(yù)防性治療藥物推薦詳見表10。⑦EM預(yù)防性治療新型藥物：主要藥物如下。A.CGRP及其受體的單克隆抗體：CGRP是一種由37個(gè)氨基酸組成的具有血管舒張作用的神經(jīng)肽，在偏頭痛中發(fā)揮重要作用。靶向CGRP途徑的單克隆抗體（monoclonalantibodiestargetingtheCGRPpathway，CGRP-mAbs）作為一種新的特異性治療近年來被廣泛關(guān)注，目前獲批用于預(yù)防偏頭痛的有CGRP單克隆抗體eptinezumab、fremanezumab和galcanezumab，以及CGRP受體單克隆抗體erenumab。除eptinezumab采用靜脈注射，其他3種藥物采用皮下注射，注射部位為腹部、大腿或上臂。應(yīng)注意使用CGRP-mAbs出現(xiàn)的不良反應(yīng)（注射部位反應(yīng)、便秘和高血壓等），對本藥或其他同類藥物過敏的患者禁用。根據(jù)藥物可及性與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)因素做出以下推薦。a.CGRP單克隆抗體：包括以下藥物。（a）eptinezumab：eptinezumab是一種能與CGRP配體兩種亞型結(jié)合的人源化單克隆抗體。1項(xiàng)高質(zhì)量的RCT（PROMISE-1）的數(shù)據(jù)支持該藥預(yù)防EM輕度有效［127］。2021年2項(xiàng)關(guān)于eptinezumab的薈萃分析結(jié)果也顯示出其有效性及安全性［128,?129］。推薦意見：推薦劑量為100mg/季度（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。（b）fremanezumab：fremanezumab也是一種能與CGRP配體兩種亞型結(jié)合的人源化單克隆抗體，最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)。2項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果均顯示fremanezumab預(yù)防EM具有有效性及安全性［130,?131］。推薦意見：推薦劑量為皮下注射225mg/月或675mg/季度，注射部位為腹部、大腿或上臂（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。（c）galcanezumab：galcanezumab是一種結(jié)合CGRP配體的人源化單克隆抗體，目前有4項(xiàng)高質(zhì)量RCT研究結(jié)果顯示該藥預(yù)防EM具有較高的有效性和安全性［132,?133,?134,?135］。推薦意見：推薦治療開始時(shí)的負(fù)荷劑量為240mg，之后每月給藥120mg，皮下注射（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。b.CGRP受體單克隆抗體erenumab：erenumab是靶向CGRP受體的全人源單克隆抗體。目前至少有2項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示該藥預(yù)防EM的有效性［136,?137］。與托吡酯相比，erenumab顯示出更少的不良反應(yīng)以及更多的偏頭痛減少天數(shù)［138］，但目前仍沒有足夠的證據(jù)證明其長期的安全性［139］。推薦意見：推薦劑量為70mg，皮下注射，1次/月，根據(jù)需要，可將劑量增至140mg，1次/月（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。B.CGRP受體拮抗劑：gepants類藥物是CGRP受體的小分子拮抗劑，目前研究證實(shí)，rimegepant、atogepant均顯示對預(yù)防偏頭痛有效。2021年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了rimegepant和atogepant用于預(yù)防偏頭痛。（a）rimegepant：目前有1項(xiàng)高質(zhì)量RCT（2/3期）結(jié)果顯示，rimegepant預(yù)防EM具有較高的有效性和安全性［140］。推薦意見：推薦75mg，隔日口服給藥1次，持續(xù)12周（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。（b）atogepant：目前有1項(xiàng)高質(zhì)量RCT結(jié)果顯示（2b/3期），atogepant預(yù)防EM具有較高的有效性和安全性［141］。推薦意見：推薦口服劑量10~60mg/d（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。（2）CM的預(yù)防治療：CM在普通人群的發(fā)病率為1.4%~2.2%，占所有偏頭痛患者的8%。每年約2.5%的EM轉(zhuǎn)化為CM，其中，約有一半的CM患者存在藥物過度使用而演變?yōu)镸OH［66，142,?143,?144］。同時(shí)，CM合并精神、心理、呼吸以及心腦血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)約為EM的2倍［145］。臨床醫(yī)師在診療過程中，識(shí)別CM的促進(jìn)與保護(hù)因素，對降低偏頭痛慢性化風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。CM的促進(jìn)因素包括：肥胖、打鼾、睡眠障礙、咖啡因的過量攝入、精神疾病、基線頭痛頻率水平較高、藥物過度使用、生活變故、頭頸部損傷、皮膚痛覺超敏、女性、共患其他疼痛障礙疾病等。CM的保護(hù)因素包括：堅(jiān)持服用偏頭痛預(yù)防藥物、基線頭痛頻率較低、無皮膚痛覺超敏、適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉及停止藥物過度使用等。①A型肉毒毒素：A型肉毒毒素是肉毒桿菌釋放的嗜神經(jīng)毒素，通過破壞突觸相關(guān)膜蛋白，抑制周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸前膜乙酰膽堿釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭的信號(hào)傳遞來緩解疼痛。4項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示A型肉毒毒素預(yù)防CM有效［146,?147,?148,?149］。近期的1項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，CGRP-mAbs和A型肉毒毒素在CM的預(yù)防治療中具有相似的療效［150］。應(yīng)注意注射A型肉毒毒素出現(xiàn)的不良反應(yīng)（注射部位疼痛、肌無力、頸部僵硬或疼痛等），重癥肌無力、肌萎縮側(cè)索硬化等患者禁用。推薦意見：在面部、顱骨和頸部7塊肌肉31~39個(gè)位點(diǎn)共注射155~195U，每個(gè)位點(diǎn)5U（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。②托吡酯：1項(xiàng)小規(guī)模對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每天服用50~200mg托吡酯對CM有效［151］。1項(xiàng)大規(guī)模對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每天服用100mg托吡酯對CM有效［152］。另外2項(xiàng)小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)托吡酯每天服用50mg［153］或100mg［154］對合并MOH的CM有效。應(yīng)注意使用托吡酯出現(xiàn)的不良反應(yīng)（共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、認(rèn)知和語言障礙、感覺異常、體重減輕等），對本藥或其他同類藥物過敏的患者禁用。推薦意見：推薦口服劑量50~200mg/d（Ⅰ級推薦，A級證據(jù)）。③丙戊酸鹽（丙戊酸鈉/丙戊酸鎂）：1項(xiàng)小規(guī)模對照試驗(yàn)結(jié)果顯示丙戊酸鹽對慢性每日頭痛（chronicdailyheadache，CDH）的療效，且對CM的效果優(yōu)于慢性緊張型頭痛［155］。1項(xiàng)隨機(jī)非安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，丙戊酸鹽預(yù)防CM優(yōu)于左乙拉西坦［156］。應(yīng)注意使用丙戊酸鹽出現(xiàn)的不良反應(yīng)（惡心、體重增加、嗜睡、震顫、脫發(fā)、肝功能異常等），對本藥或同類藥過敏、肝病或明顯肝功能損害等患者禁用。推薦意見：推薦口服劑量500~1500mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。④普萘洛爾：普萘洛爾預(yù)防CM可能有效。1項(xiàng)RCT結(jié)果顯示普萘洛爾與坎地沙坦對預(yù)防偏頭痛有一定療效，受試者中包含CM患者［114］。最近的1項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)結(jié)果顯示普萘洛爾（160mg/d）在CM的預(yù)防性治療上不弱于托吡酯（100mg/d）［157］。2019年1項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，普萘洛爾對CM的預(yù)防性治療有效，療效與丙戊酸鹽和氟桂利嗪相當(dāng)［70］。推薦意見：推薦口服劑量20~240mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。⑤阿替洛爾：阿替洛爾預(yù)防CM可能有效。1項(xiàng)為期3個(gè)月的開放標(biāo)簽研究評估了阿替洛爾（50mg/d）預(yù)防CM的療效和耐受性，結(jié)果證實(shí)其安全有效［158］。推薦意見：推薦口服劑量50~200mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。⑥坎地沙坦：坎地沙坦在1項(xiàng)RCT中顯示對CM預(yù)防治療有效［114］。最近的1項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果也顯示坎地沙坦對預(yù)防偏頭痛有效，該研究中有70%受試者患有CM［115］。推薦意見：推薦口服劑量8~16mg/d（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。持久［130，165,?166］。推薦意見：皮下注射225mg/月或675mg/季度（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。（c）galcanezumab：3項(xiàng)高質(zhì)量的RCT結(jié)果顯示，galcanezumab對CM的預(yù)防性治療具有一定的有效性和安全性［134，167,?168］。推薦意見：皮下注射首月240mg，隨后120mg/月（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。B.CGRP受體單克隆抗體erenumab：2項(xiàng)高質(zhì)量的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，erenumab可顯著減少CM的偏頭痛天數(shù)，且長期有效［169,?170］。即使在MOH和有先前偏頭痛預(yù)防藥物治療無效的情況下，erenumab仍表現(xiàn)出較好的療效［171,?172,?173］。推薦意見：皮下注射70~140mg/月（Ⅱ級推薦，A級證據(jù)）。（3）中藥與偏頭痛預(yù)防性治療：在中醫(yī)藥發(fā)展的歷程中，中醫(yī)師積累了大量的頭痛診治經(jīng)驗(yàn)，目前中藥防治偏頭痛仍需要更多高質(zhì)量的臨床RCT研究來證實(shí)療效。近年來，1項(xiàng)多中心RCT研究使用天舒膠囊預(yù)防性治療偏頭痛，結(jié)果顯示頭痛頻率降低50%以上受試者的比例高于安慰劑組，且具有較好的安全性和耐受性［174］。其他中藥如養(yǎng)血清腦顆粒、都梁軟膠囊等［175］，其在預(yù)防偏頭痛的療效仍需按照國際偏頭痛預(yù)防性治療指南設(shè)計(jì)高質(zhì)量的RCT臨床研究來證實(shí)。推薦意見：中藥的偏頭痛預(yù)防性治療，可用天舒膠囊（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。三、神經(jīng)調(diào)控治療近期發(fā)表的1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析［176］對神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的有效性進(jìn)行了評估。2項(xiàng)高質(zhì)量RCT研究結(jié)果顯示，遠(yuǎn)隔電神經(jīng)調(diào)控（remoteelectricalneuromodulation，REN）可顯著緩解偏頭痛急性發(fā)作期的癥狀［177,?178］。1項(xiàng)高質(zhì)量RCT結(jié)果顯示，單脈沖經(jīng)顱磁刺激（singlepulsetranscranialmagneticstimulation，sTMS）可降低EM患者的頭痛天數(shù)和嚴(yán)重程度，但對CM無效［179］。5項(xiàng)RCT研究結(jié)果顯示，初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（high-frequencyrepetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）可減少偏頭痛的頭痛天數(shù)［180,?181,?182,?183,?184］。1項(xiàng)系統(tǒng)回顧2項(xiàng)隨機(jī)對照安慰劑試驗(yàn)和5項(xiàng)前瞻性病例分析的結(jié)果表明，眶上神經(jīng)電刺激（transcutaneouselectricalnervestimulation，TENS）可顯著減少EM和CM發(fā)作的天數(shù)，降低EM和CM發(fā)作的嚴(yán)重程度［185］。1項(xiàng)高質(zhì)量RCT研究結(jié)果顯示，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（percutaneouselectricalnervestimulation，PENS）可減少EM的頭痛天數(shù)［186］。對藥物不耐受或療效不佳的患者，可給予神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療。急性期治療可選擇REN、sTMS及TENS，預(yù)防性治療可選擇TENS、初級運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)rTMS及經(jīng)皮眶上電刺激。推薦意見見表12。四、急性發(fā)作與預(yù)防雙重療效治療方法此治療方法超越急性發(fā)作和預(yù)防性治療之間傳統(tǒng)界限，既可用于急性發(fā)作期治療，也可用于預(yù)防性治療。常用的治療方法如下：（1）神經(jīng)調(diào)控治療；（2）生物反饋治療；（3）夫羅曲普坦（用于偏頭痛的急性發(fā)作期治療及月經(jīng)性偏頭痛的短期預(yù)防）；（4）部分gepants藥物。五、其他治療藥物治療在偏頭痛的防治中發(fā)揮重要作用，但對藥物治療依從性差或無法耐受藥物不良反應(yīng)的部分患者，非藥物治療可以作為有效補(bǔ)充［187］。常用的非藥物治療包括針刺治療、運(yùn)動(dòng)、飲食調(diào)節(jié)、神經(jīng)調(diào)控治療、行為療法和正念療法（一）針刺治療3項(xiàng)未區(qū)分有無先兆偏頭痛的RCT研究發(fā)現(xiàn)，針刺組與假針刺組對偏頭痛的治療效果無明顯差異［188,?189,?190］。我國2項(xiàng)針對無先兆偏頭痛的RCT研究結(jié)果顯示，針刺組預(yù)防偏頭痛發(fā)作的療效優(yōu)于假針刺組［191,?192］。1項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，針刺聯(lián)合急性治療藥物可減少偏頭痛發(fā)作頻率［193］。對藥物不耐受或療效不佳的患者可考慮針刺治療，但針刺方法、穴位、針刺深度及時(shí)間尚無法標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)視個(gè)人接受度及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)決定。推薦意見：對藥物不耐受或療效不佳的患者可考慮針刺治療，但針刺方法、穴位、針刺深度及時(shí)間尚無法標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)視個(gè)人接受度及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)決定（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。（二）運(yùn)動(dòng)3項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析結(jié)果顯示有氧運(yùn)動(dòng)可減少偏頭痛發(fā)作天數(shù)，提高患者生活質(zhì)量［187，194,?195］。具體運(yùn)動(dòng)形式不限，但偏頭痛患者堅(jiān)持?jǐn)?shù)周的有氧運(yùn)動(dòng)有明確獲益。有研究者建議每次中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30~50min，每周運(yùn)動(dòng)2~3次，至少持續(xù)6周［15］。近期研究結(jié)果顯示，瑜伽也可作為偏頭痛預(yù)防的輔助治療［196］。推薦意見：建議偏頭痛患者每周進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。（三）飲食雖然多項(xiàng)研究結(jié)果顯示飲食干預(yù)可影響偏頭痛發(fā)作的頻率及程度，特殊類型飲食如低血糖指數(shù)飲食、生酮飲食、二十二碳六烯酸（docosahexaeniocacid，DHA）、二十碳五烯酸（eicosapntemacniocacid，EPA）飲食等可緩解頭痛癥狀［197,?198,?199,?200,?201］，但是上述研究均為小樣本研究，證據(jù)等級不充分。推薦意見：建議偏頭痛患者規(guī)律健康飲食（Ⅲ級推薦，C級證據(jù)）。（四）行為療法和正念療法行為療法包括放松訓(xùn)練、生物反饋和認(rèn)知行為療法，目前相關(guān)高質(zhì)量臨床研究較少。1項(xiàng)包括所有頭痛類型的薈萃分析結(jié)果顯示心理治療對偏頭痛預(yù)防有效，認(rèn)知行為療法可用于藥物治療的輔助治療［202］。1項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示生物反饋技術(shù)可顯著減少頭痛發(fā)作頻率，改善患者的焦慮癥狀，減少服用止痛藥次數(shù)。最新的2項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果顯示正念減壓療法對于減少偏頭痛失能、改善患者生活質(zhì)量是有益的［203,?204］。推薦意見：對偏頭痛可考慮行為療法或正念減壓療法作為輔助治療，共病焦慮抑郁患者優(yōu)先推薦（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。（五）卵圓孔未閉（patentforamenovalen，PFO）封堵PFO在偏頭痛患者中較常見，然而，關(guān)于PFO封堵對偏頭痛患者療效的相關(guān)RCT研究均未得出陽性結(jié)論［205,?206,?207,?208］，且術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心房顫動(dòng)、卒中、心包填塞等，故不作推薦［15］。（六）外科手術(shù)治療目前關(guān)于外科手術(shù)與偏頭痛的研究多是小樣本或回顧性及非盲法研究［209,?210］，故不作推薦。2024年10月05日1184
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胡二堯主治醫(yī)師 南京市溧水區(qū)第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 樂泰可即硫酸瑞美吉泮口崩片，是一種降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑，可以阻斷神經(jīng)源性炎癥，抑制血管擴(kuò)張但不收縮血管，抑制過度的疼痛傳遞，因此主要用于成人有或無先兆的偏頭痛急性治療，可以終止偏頭痛的發(fā)作。樂泰可可以用來治療哪些疾??？樂泰可目前僅用于成人偏頭痛的急性治療，無論有無偏頭痛發(fā)作的先兆表現(xiàn)。樂泰可可以用來緩解哪些癥狀？樂泰可可以緩解頭痛及惡心、畏聲、畏光等偏頭痛伴隨癥狀。樂泰可還有什么其他用途？樂泰可屬于吉泮類藥物，其他此類藥物具有預(yù)防偏頭痛的適應(yīng)證，但本品暫未獲批，如您需要預(yù)防偏頭痛，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。瑞美吉泮與其他偏頭痛治療藥物比較：注：僅供科普教育，切勿自行用藥，請至線下神經(jīng)內(nèi)科門診就診，在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下服用！2024年07月29日221
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潘湘斌主任醫(yī)師 阜外醫(yī)院 結(jié)構(gòu)性心臟病中心 --基于超聲引導(dǎo)經(jīng)皮介入技術(shù)的卵圓孔未閉合并偏頭痛的機(jī)制探索及治療策略研究無/需/開/刀藥/物/治/療當(dāng)我們還在母親腹中時(shí)，左右心房中間有一個(gè)縫隙，名曰“卵圓孔”，他是胚胎期心房間遺留的未閉合通道，是為胎兒提供血氧供給的生命之孔，出生1年內(nèi)卵圓孔大部分會(huì)自然閉合，若3歲后仍未閉合，則稱之為卵圓孔未閉（PFO)，成年人中約有25%的卵圓孔沒有完全閉合。大家知道卵圓孔未閉為何會(huì)引起偏頭痛嗎？當(dāng)卵圓孔沒有閉合的時(shí)候，我們右心房里的血液不經(jīng)過肺部“過濾”就直接通過這卵圓孔流入了左心房，隨后到達(dá)腦部，血液中的微小血栓和活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致局部腦血管栓塞并引發(fā)偏頭痛，甚至導(dǎo)致腦組織壞死等。無需開刀通過介入方式進(jìn)行卵圓孔未閉封堵，是目前卵圓孔未閉主要治療方法，它的優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小，風(fēng)險(xiǎn)低，并發(fā)癥少，住院周期短，目的是及時(shí)關(guān)閉卵圓孔，減少并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，外科經(jīng)胸開刀進(jìn)行卵圓孔未閉封堵，因手術(shù)創(chuàng)傷較大，容易發(fā)生心律失常，心包積液等多種并發(fā)癥，已逐步被卵圓孔未閉封堵術(shù)所取代。卵圓孔未閉封堵治療藥物治療偏頭痛用藥包括預(yù)防用藥和急性期用藥。規(guī)范化的藥物治療有助于改善偏頭痛的癥狀，預(yù)防頭痛急性發(fā)作。除傳統(tǒng)偏頭痛治療外，也包括使用抗血小板藥物治療（如阿司匹林、氯吡格雷等）抗凝治療（如華法林、利伐沙班等）。目前本中心開展了卵圓孔未閉合并偏頭痛的項(xiàng)目，一般為先進(jìn)行藥物治療，如果藥物治療效果不佳可進(jìn)行卵圓孔未閉封堵治療。背景研究偏頭痛作為嚴(yán)重致殘的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)病率位居第三，2013年WHO全球疾病排名中，偏頭痛位居第6，人群中，偏頭痛的發(fā)病率為8~13%。原發(fā)隔和繼發(fā)隔未粘連融合留下的小裂隙為卵圓孔，大于3歲的幼兒卵圓孔仍不閉合稱為卵圓孔未閉（PFO)。偏頭痛患者中PFO發(fā)生率14.6~66.5%，明顯高于正常人群中PFO發(fā)生率9~27.3%PFO患者中MHA發(fā)生率9.13~51.7%，顯著高于無PFO人群。卵圓孔未閉偏頭痛患者PFO導(dǎo)致偏頭痛的機(jī)制基礎(chǔ)短暫性低氧血癥：PFO患者出現(xiàn)一過性右向左分流，導(dǎo)致低氧血癥引起刺激性偏頭痛。血管活性物質(zhì)：靜脈血中存在能夠引發(fā)偏頭痛的血管活性物質(zhì)（如5-羥色胺、降鈣素源相關(guān)基因肽等），這些本應(yīng)在肺循環(huán)被滅活的血管活性物質(zhì)經(jīng)過異常通道進(jìn)入體循環(huán)引起偏頭痛。栓塞：靜脈系統(tǒng)的微栓子穿過卵圓孔進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)，引起腦缺血、導(dǎo)致皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制和偏頭痛發(fā)作。偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，其病情特征頭痛反復(fù)發(fā)作，一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性的劇烈頭痛且多發(fā)生于偏側(cè)頭部。偏頭痛多起病于青春期，少部分可在兒童期發(fā)病，到中青年期達(dá)到發(fā)病高峰，這個(gè)年齡段發(fā)作頻繁，癥狀劇烈。偏頭痛人群集中于20~64歲，人群中偏頭痛發(fā)病率為8~13%，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中偏頭痛發(fā)病率位居第三。2013年WTO全球疾病負(fù)擔(dān)中偏頭痛位居第6。大多數(shù)患者頭痛持續(xù)約4個(gè)小時(shí)，但嚴(yán)重者可持續(xù)超過3天，偏頭痛的發(fā)作頻率因人而異，每月頭痛發(fā)作2~4次較為常見，但有些患者每隔幾天就會(huì)發(fā)作，也有患者一年僅發(fā)生一兩次。臨床中約36%的偏頭痛患者在頭痛發(fā)作時(shí)伴隨先兆癥狀，特別是視覺先兆。確診PFO的先兆性偏頭痛患者，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，應(yīng)引起重視！從癥狀上看，先兆性偏頭痛患者頭痛發(fā)作時(shí)會(huì)惡心，嘔吐或存在畏光，畏聲等聽和視覺障礙，視覺先兆多表現(xiàn)為眼前出現(xiàn)暗點(diǎn)、閃光或水波紋等。有卒中史的患者先兆癥狀發(fā)生更為頻繁。2024年07月03日635
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楊文明主治醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-山東 神經(jīng)內(nèi)科 偏頭痛是目前被列為全球第六大致殘性疾病，在所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中排名最高。依據(jù)2022年的研究報(bào)告顯示：2019年全球偏頭痛患者數(shù)量已經(jīng)達(dá)到1.1億。但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前對偏頭痛的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。1偏頭痛的臨床特點(diǎn)01、定義：偏頭痛是一種家族性、突發(fā)性和復(fù)雜的感覺處理障礙，它與一系列癥狀相關(guān)，其中頭痛是主要標(biāo)志。偏頭痛發(fā)作可持續(xù)4～72小時(shí)，包含4個(gè)階段：1）前期階段：頭痛發(fā)作前數(shù)小時(shí)或數(shù)天出現(xiàn)的非疼痛癥狀，包括打哈欠、情緒變化、注意力不集中、頸部僵硬、疲勞、口渴和排尿頻率增加等；2）先兆：約三分之一的偏頭痛患者，尤其是女性患者，在頭痛之前或期間會(huì)出現(xiàn)短暫的局灶性神經(jīng)癥狀，即為先兆。其中視覺先兆是最常見的類型（90%），其次是感覺先兆（30～54%）和語言先兆（31%）。3）頭痛：此階段是由三叉神經(jīng)感覺通路激活引起的，其疼痛的強(qiáng)度可逐漸增加或發(fā)作時(shí)呈爆發(fā)性，可擾亂日常生活，頭部運(yùn)動(dòng)時(shí)可加重疼痛的程度。其通常伴發(fā)惡心和嘔吐，并伴有對觸摸（異常性疼痛）、光（畏光癥）、聲音（恐聲癥）和氣味（恐透癥）的厭惡。4）后期：這個(gè)階段最常見的癥狀是疲倦、嗜睡、注意力難以集中及對噪音過敏。疼痛的強(qiáng)度越大，這些癥狀就越劇烈，并且持續(xù)時(shí)間越長，俗稱「偏頭痛宿醉」。02、診斷：患者應(yīng)該至少有過5次涉及偏頭痛特征的發(fā)作。具體如下：1）成人，未經(jīng)治療的發(fā)作通常至少持續(xù)4小時(shí)以上；2）至少滿足如下2兩個(gè)特征：①單側(cè)分布（一側(cè)）；②搏動(dòng)性；③中度或重度疼痛（5/10以上）及④體力活動(dòng)可加重疼痛；3）具備以下任一癥狀：①惡心或嘔吐；②對光線和噪音敏感。頭痛天數(shù)決定患者是否患有陣發(fā)性偏頭痛（每月頭痛天數(shù)≤14天）或慢性偏頭痛（每月頭痛天數(shù)>15天），如果一個(gè)月中超過一半的天數(shù)出現(xiàn)頭痛，且每月至少有8天有偏頭痛特征，為慢性偏頭痛。目前偏頭痛仍無法完全治愈，但經(jīng)過治療后，通常可以保證足夠的生活質(zhì)量。但若偏頭痛發(fā)作治療不充分，將會(huì)產(chǎn)生巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響，且還會(huì)增加偏頭痛轉(zhuǎn)為慢性形式的風(fēng)險(xiǎn)。2偏頭痛解剖學(xué)機(jī)制傳統(tǒng)意義上，偏頭痛的核心癥狀是頭痛，畏光和嘔吐是與偏頭痛相關(guān)的兩種典型癥狀。越來越清楚的認(rèn)為，偏頭痛發(fā)作可能與下丘腦等顱內(nèi)中心區(qū)域的大腦功能障礙有關(guān)，在解剖學(xué)上，下丘腦與丘腦、三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)及交感和副交感腦干神經(jīng)元之間有直接和間接的連接，可影響偏頭痛的程度和自主調(diào)節(jié)能力。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)是由三叉神經(jīng)節(jié)的外周軸突組成，后者可支配腦膜和顱內(nèi)血管，并集中在三叉神經(jīng)頸復(fù)合體（trigeminocervicalcomplex，TCC）中，該復(fù)合體是由三叉神經(jīng)脊核尾狀核和上頸脊髓組成。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，尤其是三叉神經(jīng)尾狀核的中樞增敏過程對慢性偏頭痛的疾病進(jìn)展起著重要作用，這一過程可能受到細(xì)胞因子和星形細(xì)胞活化的影響。下丘腦具有化學(xué)敏感神經(jīng)元，可以檢測大腦和外周的代謝變化，而丘腦在感覺信息處理過程中起著關(guān)鍵作用，大量證據(jù)提示，丘腦對偏頭痛中樞增敏、畏光和異常性疼痛的進(jìn)展具有至關(guān)重要的作用；而偏頭痛的視覺先兆，如對光敏感、視覺光環(huán)、視覺雪花等等，考慮與枕葉皮質(zhì)受累相關(guān)。對于月經(jīng)期偏頭痛來說，其頭痛發(fā)作與右前扣帶回的結(jié)構(gòu)和功能連接變化有關(guān)，該區(qū)域參與疼痛的認(rèn)知處理。3.偏頭痛急性期治療偏頭痛急性期治療包括特異性治療、非特異性治療和輔助治療。01、非特異性治療：包括對乙酰氨基酚、非甾體類抗炎藥，如乙酰水楊酸、布洛芬、雙氯芬酸和右酮洛芬等，可自行控制輕度偏頭痛發(fā)作和先兆。在特定情況下，撲熱息痛（乙酰氨基酚）的效果較弱，對于限制使用或不能耐受非甾體類抗炎藥或阿司匹林的患者來說，它可能是治療偏頭痛急性發(fā)作的首選藥物。通常僅建議在妊娠期偏頭痛、青春期偏頭痛及沒有嚴(yán)重殘疾的發(fā)作時(shí)使用。02、特異性治療：包括曲坦類、血清素5HT1F受體激動(dòng)劑（ditans）、CGRP?受體拮抗劑等。1）Lasmiditan是目前唯一可用的ditan，它是一種強(qiáng)效和有選擇性的5-HT1F受體激動(dòng)劑，可通過阻斷三叉神經(jīng)尾狀核中的神經(jīng)元激活，從而在偏頭痛中發(fā)揮作用，且不影響脈管系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，拉西米坦（Lasmiditan）在疼痛發(fā)生的2小時(shí)內(nèi)具有較好的療效，尤其是100和200mg的劑量。2）Gepants是一種小分子CGRP受體拮抗劑，可用于偏頭痛急性期治療。目前，Ubrogepant和Rigepant代表了新一代口服gepant，且在第三階段研究中獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，可用于急性偏頭痛治療。研究發(fā)現(xiàn)，Gepants似乎不會(huì)導(dǎo)致藥物過度使用頭痛，且在發(fā)作期間可以多次服用，具有較好的療效。3）代謝型和離子型谷氨酸受體可能會(huì)成為未來偏頭痛急性期治療的重要靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，NMDA、AMPA、iGluR5和mGluR5受體拮抗劑對偏頭痛有療效，但存在一定副作用，如果其肝毒性和短暫性頭暈的相關(guān)問題能夠得到解決，那么目前代謝型谷氨酸受體?5的阻斷劑，尤其是膠凝劑，將具有治療偏頭痛的強(qiáng)大臨床潛力。目前可用的曲坦類藥物總結(jié)：03、輔助治療：主要是止吐藥/神經(jīng)類藥物多巴胺D2受體拮抗劑（多潘立酮、甲氧氯普胺、氯丙嗪），適用于伴有惡心或嘔吐的患者，同時(shí)也有助于促進(jìn)其他治療的藥物吸收。但是需要注意監(jiān)測潛在的椎體外系副作用，及潛在的永久性晚發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、鎮(zhèn)靜和直立性低血壓等。治療過程中，需要注意的是避免適用巴比妥類、可待因、曲馬多和/或咖啡因等鎮(zhèn)痛藥的變體或組合，可能會(huì)導(dǎo)致偏頭痛慢性化或誘發(fā)藥物過度使用性頭痛等。也可將曲坦類藥物與非甾體類抗炎藥或?qū)σ阴０被勇?lián)合使用，或使用其他給藥方式（如注射劑或鼻噴霧劑），可能比標(biāo)準(zhǔn)劑量曲坦類片劑效果更好。4偏頭痛的預(yù)防性治療當(dāng)藥物過度使用和/或生活質(zhì)量嚴(yán)重受損時(shí)，建議每月至少有2天受偏頭痛影響的患者進(jìn)行預(yù)防性治療，最終達(dá)到提高患者的生活質(zhì)量并減少偏頭痛對患者功能的影響。01、適應(yīng)證：預(yù)防性藥物是頭痛治療的基礎(chǔ)，在以下情況下應(yīng)考慮使用：①經(jīng)常頭痛（每月頭痛四次或以上，或每月頭痛八天或以上）；②急性藥物的失敗、禁忌癥、副作用或?yàn)E用；③患者偏好；④存在長期先兆，如偏癱性偏頭痛、腦干先兆，因?yàn)樗鼈兺ǔ毙灾委煕]有反應(yīng)；⑤盡管通過生活方式改變策略和偏頭痛的急性治療進(jìn)行了正確的治療，但仍對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生影響并干擾他們的日常生活；⑥經(jīng)期偏頭痛。02、治療原則：①從低劑量開始治療，然后緩慢增加劑量，直至出現(xiàn)治療效果、達(dá)到上限劑量或不良事件變得無法忍受；②所選擇的治療應(yīng)維持至少3個(gè)月，一般在6～12個(gè)月后嘗試緩慢停藥；③治療通常需要（長達(dá)一個(gè)半月）才能開始發(fā)揮作用；④育齡婦女避免使用那些致畸藥物；⑤對治療的改善和不良反應(yīng)設(shè)定切合實(shí)際的期望。03、預(yù)防偏頭痛的藥物治療：注意：可能對預(yù)防偏頭痛有益的抗驚厥藥物包括：托吡酯、丙戊酸和加巴噴丁，其中托吡酯效果更好，后者的副作用包括認(rèn)知困難、肢體針刺感、腎結(jié)石、抑郁、近視、視網(wǎng)膜變化、青光眼及食欲下降等?？挂钟羲?，最常見的是阿米替林，其會(huì)導(dǎo)致體重增加和嗜睡，治療過程中應(yīng)監(jiān)測血壓變化（可導(dǎo)致潛在的血壓增高）。降壓藥：β阻滯劑是預(yù)防性治療發(fā)作性偏頭痛最常見的藥物之一，有效性約為50%。5偏頭痛非藥物治療01、改變生活方式：睡眠、飲食習(xí)慣、壓力和體育鍛煉等生活方式因素與偏頭痛疾病進(jìn)展有關(guān)。其中誘發(fā)偏頭痛最常見的五個(gè)因素包括：壓力、禁食、大氣變化、睡眠相關(guān)因素及女性荷爾蒙波動(dòng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛非藥物治療主要包含以下幾個(gè)方面：1）建議設(shè)定例行公事和固定的時(shí)間表。建議晚上有規(guī)律且充足的休息，因?yàn)閮H改善睡眠，就可以將慢性偏頭痛轉(zhuǎn)為陣發(fā)性偏頭痛；2）充足的水分，因?yàn)槊撍瞧^痛發(fā)作的常見誘因；3）有氧運(yùn)動(dòng)：有許多研究證據(jù)支持定期進(jìn)行適度的運(yùn)動(dòng)對偏頭痛的發(fā)作有一定的預(yù)防作用；4）避免禁食；5）放松療法、正念療法，尤其是瑜伽。2）其他：顳下頜關(guān)節(jié)檢查，偏頭痛患者經(jīng)常出現(xiàn)咬緊牙關(guān)的情況，且常會(huì)導(dǎo)致耳朵發(fā)脹的感覺。顳下頜關(guān)節(jié)紊亂與偏頭痛慢性化有關(guān)；3）替代療法：具有一定的有效性，包括鎂（400～600mg/d）和核黃素（400mg/d）；4）正確的頭部姿勢，任何導(dǎo)致頭部前傾的活動(dòng)都會(huì)使癥狀惡化；5）物理治療：是治療頭痛癥狀的重要方法，如肩胛骨穩(wěn)定和頸部手法。02、改變飲食習(xí)慣：目前文獻(xiàn)中已有的記載中，可誘發(fā)偏頭痛的可能飲食可包括巧克力、柑橘類水果、堅(jiān)果、冰淇淋、番茄、洋蔥、乳制品、酒精飲料、咖啡、咖啡因、味精、組胺、酪胺、苯乙胺、亞硝酸鹽、阿斯巴甜、三氯蔗糖和面筋等，應(yīng)盡量避免攝入。而對于經(jīng)常飲用咖啡因的人，突然過量或戒斷咖啡因會(huì)使偏頭痛惡化，建議偏頭痛患者每天不要超過200mg，并盡可能保持咖啡因攝入量，以避免戒斷性頭痛。研究發(fā)現(xiàn)，生酮、高葉酸、低脂肪等可降低偏頭痛發(fā)作，其中生酮飲食會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)酮體升高，后者可作用于線粒體功能、氧化應(yīng)激、興奮大腦等，可促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和改善線粒體功能，抑制神經(jīng)炎癥，有益于預(yù)防偏頭痛發(fā)作。此外，偏頭痛患者腦脊液中鈉含量高于對照組，尤其是頭痛發(fā)作期間，但低鈉飲食僅對老年人有益，對于血壓正常且低BMI的年輕女性群體，并不適用，因此，鈉攝入量應(yīng)根據(jù)特定群體進(jìn)行調(diào)整?？傊?，自我控制飲食可影響偏頭痛發(fā)作，但完全避免這些食物又可能會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)不良，且偏頭痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，飲食是生活方式的一部分，需要醫(yī)生和營養(yǎng)師進(jìn)行個(gè)性化的飲食咨詢。6偏頭痛的其他治療A型肉毒桿菌毒素職能用于每月頭痛發(fā)作超過15天的患者，其治療慢性偏頭痛的方法是基于PREEMPT試驗(yàn)，具有31個(gè)標(biāo)準(zhǔn)部位（155個(gè)單位）和額外的后續(xù)疼痛部位（最多40個(gè)單位）。肉毒桿菌毒素的總劑量為195個(gè)單位（每個(gè)部位5個(gè)單位，每100個(gè)單位稀釋2mL），每12周注射一次，直至疼痛消失。不正確的注射可導(dǎo)致不良事件增加，如眼瞼下垂、頭痛加重和頸部疼痛增加，可導(dǎo)致頸部乏力。?2024年05月21日859
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王雷波副主任醫(yī)師 天津市環(huán)湖醫(yī)院 神經(jīng)外科 近日，適用于成年人偏頭痛的藥物——降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑硫酸瑞美吉泮口崩片（商品名：樂泰可）在我國獲批上市（圖1）[1]，那么此藥究竟有何特別之處呢？圖1?瑞美吉泮口崩片批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息（來源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)）偏頭痛是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其臨床特征為反復(fù)發(fā)作性的、多為單側(cè)的中重度搏動(dòng)性頭痛，常同時(shí)伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀，《柳葉刀》雜志發(fā)布的“2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究”報(bào)告顯示[2]，偏頭痛導(dǎo)致的殘疾損失壽命年在人類全部疾病中排名第2，對患者及其家庭和社會(huì)均造成非常大的負(fù)面影響。CGRP是一種廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肽，在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)元敏化和增強(qiáng)體感疼痛的功能，其受體幾乎位于所有可能涉及偏頭痛發(fā)病的部位，CGRP受體拮抗劑通過阻斷CGRP與其受體結(jié)合進(jìn)而降低三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)活性，終止偏頭痛急性發(fā)作[3]。瑞美吉泮（rimegepant）是小分子CGRP受體拮抗劑（圖2），瑞美吉泮口崩片于2020年2月27日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于成人有先兆或無先兆偏頭痛的急性治療[4]。與傳統(tǒng)片劑相比，瑞美吉泮口腔崩解片服用方式更方便，反應(yīng)時(shí)間更快。圖2?瑞美吉泮藥物特點(diǎn)（來源：作者整理）在我國，2023年發(fā)布的《中國偏頭痛診斷與治療指南》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第一版）[5]中推薦瑞美吉泮可作為偏頭痛急性發(fā)作期的特異性藥物治療（圖3）。圖3?偏頭痛急性發(fā)作期特異性治療藥物推薦[5]瑞美吉泮的臨床研究2023年，一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期試驗(yàn)[6]在86家（包括我國73家、韓國13家）醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展。1431名臨床志愿者參與試驗(yàn)，參與者為至少有1年偏頭痛病史的成年人（≥18歲），在篩查就診前3個(gè)月內(nèi)，每月有2~8次中度或重度偏頭痛發(fā)作，每月頭痛天數(shù)少于15天。參與者被隨機(jī)分配75mg瑞美吉泮口崩片或安慰劑，用于治療單次中度或重度偏頭痛發(fā)作。最終，1340名參與者納入療效分析（瑞美吉泮組666例，安慰劑組674例）。結(jié)果顯示，服藥2h后，與安慰劑組比較，瑞美吉泮能夠明顯緩解疼痛、改善偏頭痛相關(guān)癥狀，最常見的不良反應(yīng)是尿蛋白、惡心和尿路感染（發(fā)生率≥1%），兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。另有研究證明[7]，用于偏頭痛的急性治療時(shí)，單次偏頭痛發(fā)作時(shí)按需服用瑞美吉泮能夠有效緩解疼痛、減輕癥狀；在預(yù)防性治療偏頭痛時(shí)，隔天服用瑞美吉泮能夠減少每月偏頭痛天數(shù)。在較長時(shí)間內(nèi)（長達(dá)52周），瑞美吉泮在降低偏頭痛發(fā)作頻率和改善生活質(zhì)量方面的效果都能得以保持，且總體耐受性良好，臨床試驗(yàn)中無肝毒性或心血管毒性證據(jù)。瑞美吉泮口崩片的藥動(dòng)學(xué)特征瑞美吉泮口崩片是一種方便的速溶片劑，可置于舌上或舌下，無需用水即可服用。瑞美吉泮口崩片與傳統(tǒng)的口服片劑具有生物等效性，且吸收明顯加快，其血漿濃度達(dá)峰時(shí)間為1.48h，而傳統(tǒng)片劑為1.92h，兩者相差26min。瑞美吉泮主要通過CYP3A4代謝，其次是CYP2C9代謝，血漿中未檢測到主要代謝物，大部分以原型從糞便或尿液中排出[7-8]。瑞美吉泮的半衰期約為11h，但其藥代動(dòng)力學(xué)不受性別、年齡（即18~45歲的非老年人與≥65歲的老年人）、種族/民族（包括華裔與非華裔）、體重、偏頭痛狀態(tài)、CYP2C9基因型、腎功能受損（輕度、中度或重度）、輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝功能受損的影響。目前尚無針對終末期腎?。◆宄剩?5ml/min）患者或透析患者的研究；終末期腎病患者應(yīng)避免使用瑞美吉泮。嚴(yán)重肝功能損害（Child-PughC級）患者的瑞美吉泮暴露量是肝功能正常者的2倍，應(yīng)避免使用瑞美吉泮。瑞美吉泮是CYP3A4、CYP2C9、P-糖蛋白（P-gp）的底物，是CYP3A4的弱抑制劑。不建議與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。當(dāng)該藥與中度CYP3A4抑制劑或強(qiáng)P-gp抑制劑合用時(shí)，應(yīng)避免在48h內(nèi)再次給藥。偏頭痛的藥物治療那么目前偏頭痛的藥物治療有哪些呢？偏頭痛的藥物治療主要包括急性發(fā)作期治療藥物和預(yù)防性治療藥物，前者旨在快速持續(xù)緩解疼痛和恢復(fù)患者功能，后者旨在降低發(fā)作的總體頻率和嚴(yán)重程度。目前，常用于偏頭痛急性發(fā)作期治療的藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和其他鎮(zhèn)痛藥，但這些藥物并非專門用于治療偏頭痛。曲普坦類是偏頭痛專用藥物，然而，約有1/3的患者對曲普坦類藥物反應(yīng)不佳，而且≥20%的患者患有曲普坦類藥物的心血管疾病禁忌癥。預(yù)防性治療偏頭痛的常用藥物包括降壓藥、抗驚厥藥和抗抑郁藥，其中一些藥物的禁忌癥、相互作用以及輕/中度的不良反應(yīng)發(fā)生率可能導(dǎo)致其臨床應(yīng)用存在一定的局限性。偏頭痛急性發(fā)作期的藥物治療01非特異性藥物用于偏頭痛急性發(fā)作期的非特異性藥物包含NSAIDs（如布洛芬、雙氯芬酸、阿司匹林）、對乙酰氨基酚和含咖啡因的復(fù)方制劑等（圖4、圖5），主要用于輕/中度的偏頭痛發(fā)作和既往治療有效的重度偏頭痛發(fā)作。但注意嚴(yán)重肝腎功能不全的患者禁用，同時(shí)也注意合用的咖啡因會(huì)增加成癮及藥物過度使用性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。圖4?偏頭痛急性發(fā)作期非特異性治療藥物推薦[9]02特異性藥物用于偏頭痛急性發(fā)作期的特異性藥物包括曲普坦類、麥角胺類、地坦類、吉泮類等多種藥物（圖5）。（1）曲普坦類：曲普坦類藥物具有血管收縮功能，臨床上禁用于心血管疾病患者。（2）麥角胺類：麥角胺類藥物是最早用于偏頭痛急性發(fā)作期的藥物。由于不良反應(yīng)較多、易產(chǎn)生藥物依賴而逐漸退出市場，目前國內(nèi)已較難獲取。（3）地坦類藥物：地坦類藥物無收縮血管的不良反應(yīng)，適用于患有心腦血管疾病的偏頭痛患者。但地坦類藥物存在中樞抑制作用，不良反應(yīng)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制（如頭暈、鎮(zhèn)靜）、疲勞、肌肉無力、駕駛障礙等，應(yīng)謹(jǐn)慎與其他中樞神經(jīng)抑制劑合用或在服藥期間飲酒，攝入后8h內(nèi)禁止駕駛。（4）吉泮類藥物：吉泮類藥物是CGRP受體拮抗劑，其脂溶性較弱，不易透過血腦屏障。與曲普坦類藥物相比，吉泮類藥物無血管收縮作用和患藥物過度使用性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究顯示[9-10]吉泮類藥物在偏頭痛急性發(fā)作期治療中安全有效且耐受性良好，適用于有NSAIDs和曲普坦類藥物使用禁忌或治療無效的患者。其中，瑞美吉泮具有預(yù)防性治療偏頭痛的作用，是目前世界唯一獲批偏頭痛急性發(fā)作期治療和預(yù)防性治療雙重適應(yīng)癥的藥物。瑞美吉泮是第二代吉泮類藥物，目前已在我國、美國和歐盟等多個(gè)國家或地區(qū)獲批上市，是目前世界上唯一獲批偏頭痛急性發(fā)作期治療和預(yù)防性治療雙重適應(yīng)癥的藥物，也是唯一一種口腔崩解片劑型的吉泮類藥物，為偏頭痛患者帶來福音2024年05月05日278
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褚鶴齡副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 偏頭痛（Migraine）是一種常見而又頑固的疾病，相信很多人都聽說過，但它并不是字面上“偏側(cè)頭痛”那么簡單。換言之，偏頭痛并非一定只有一側(cè)頭痛，而單側(cè)頭痛也不都是偏頭痛。很多人深受偏頭痛的困擾，發(fā)作時(shí)劇烈疼痛，且反復(fù)發(fā)作，并容易合并其他頭痛。其實(shí)，偏頭痛是可以得到良好控制的，但前提就是必須清楚地了解它。下面就來簡單介紹一下偏頭痛的相關(guān)知識(shí)以及如何科學(xué)防治偏頭痛。一、什么是偏頭痛？偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的、單側(cè)或雙側(cè)的劇烈頭痛。它不僅僅是頭部疼痛那么簡單，頭痛時(shí)還可能伴隨惡心、嘔吐、光和聲音會(huì)引起不適等。一般而言，女性發(fā)病率是男性的2-3倍。偏頭痛有遺傳易感性，60%的偏頭痛患者有家族史。偏頭痛分為先兆型和無先兆型偏頭痛。先兆型偏頭痛患者在頭痛發(fā)生前，會(huì)有一連串感覺、視覺的改變，如眼前看到黑點(diǎn)或曲折的線條，過一會(huì)兒就出現(xiàn)偏頭痛癥狀。無先兆型偏頭痛最常見，毫無征兆，說來就來，突然發(fā)生。二、偏頭痛的病因分析???偏頭痛的病因較為復(fù)雜，可能與遺傳、內(nèi)分泌、飲食、睡眠、情緒等多方面因素有關(guān)。某些食物，如奶酪、巧克力、紅酒等，以及睡眠不足、壓力過大都可能誘發(fā)偏頭痛。也有研究表明，卵圓孔未閉和偏頭痛發(fā)病密切相關(guān)。但值得注意的是，偏頭痛病因和誘因往往是多重的，僅僅解決其中的一個(gè)或一些可能并不能有效治療偏頭痛。三、偏頭痛的診斷偏頭痛的診斷主要依據(jù)患者的病史和臨床表現(xiàn)。醫(yī)生會(huì)詳細(xì)詢問患者的頭痛特點(diǎn)、伴隨癥狀以及發(fā)作頻率等，并結(jié)合體檢和相關(guān)檢查（如頭部CT、MRI等）排除其他可能導(dǎo)致頭痛的疾病?？梢愿鶕?jù)下圖的幾個(gè)問題對偏頭痛進(jìn)行簡單篩查。無先兆型偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)也給大家列出來，但一定要由?？漆t(yī)生來做出診斷。四、偏頭痛的治療措施偏頭痛的治療包括藥物治療和非藥物治療：藥物治療：藥物包括發(fā)作期治療和預(yù)防發(fā)作治療。發(fā)作期治療藥物：包括特異性藥物治療和非特性藥物治療。非特異性藥物包括布洛芬，阿司匹林，對乙酰氨基酚等；特異性藥物治療包括麥角胺類、曲普坦類、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑以及阻斷CGRP作用的單抗類藥物，這類藥物為新近上市，其療效和安全性可能高于其他藥物。預(yù)防發(fā)作藥物：包括鈣離子拮抗劑，如氟桂利嗪；β受體阻滯劑，如美托洛爾、普萘洛爾；抗癲癇藥物，如丙戊酸鈉、托吡酯等。需要注意的是，可能其中的大多數(shù)藥物說明書中并沒有偏頭痛的適應(yīng)癥，但療效都是經(jīng)過多個(gè)臨床研究證實(shí)，并受到國內(nèi)外指南推薦的。所以如果醫(yī)生根據(jù)病情開具了這類藥物也不需要有所顧慮。非藥物治療：包括認(rèn)知行為療法、物理療法等。此外，調(diào)整生活方式，如保持規(guī)律的作息、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)等也有助于減輕偏頭痛的發(fā)作。五、偏頭痛的生活調(diào)整在日常生活中，偏頭痛患者可以通過以下方式調(diào)整生活習(xí)慣，減少發(fā)作頻率：飲食調(diào)整：避免食用可能誘發(fā)偏頭痛的食物，如奶酪、巧克力、紅酒等。同時(shí)，保持均衡的飲食，攝入足夠的維生素和礦物質(zhì)。環(huán)境調(diào)整：減少長時(shí)間暴露在強(qiáng)光或噪音中，保持居住和工作環(huán)境安靜、舒適。工作調(diào)整：避免長時(shí)間緊張工作，適時(shí)休息和放松。合理安排工作和生活，避免過度勞累。六、偏頭痛的心理調(diào)適心理調(diào)適對于偏頭痛的治療和預(yù)防同樣重要。以下是一些心理調(diào)適建議：認(rèn)知調(diào)整：正確認(rèn)識(shí)偏頭痛，了解其成因和治療方法。避免過度焦慮和恐慌，保持積極的心態(tài)。情緒管理：學(xué)會(huì)管理情緒，避免情緒波動(dòng)過大。社交支持：與家人和朋友保持良好的溝通，尋求他們的理解和支持。在困難時(shí)期，他們的陪伴和關(guān)心可以幫助你更好地應(yīng)對偏頭痛帶來的困擾?？傊ㄟ^了解偏頭痛的病因、癥狀、診斷和治療方法，以及采取積極的生活調(diào)整和心理調(diào)適措施，我們可以更好地應(yīng)對這一常見的頭痛，提高生活質(zhì)量和工作效率。同時(shí)，如果頭痛癥狀持續(xù)加重或影響日常生活，請及時(shí)就醫(yī)尋求專業(yè)幫助。2024年04月22日680
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李其壯副主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 偏頭痛(migraine)是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，臨床以發(fā)作性中重度、搏動(dòng)樣頭痛為主要表現(xiàn)，頭痛多為偏側(cè)，一般持續(xù)4～72小時(shí)，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日?；顒?dòng)均可加重頭痛，安靜環(huán)境、休息可緩解頭痛。偏頭痛中青年期達(dá)發(fā)病高峰，女性多見，男女患者比例約為1∶2～3，人群中患病率為5%～10%，常有遺傳背景。內(nèi)科藥物治療為主，但對特定類型的偏頭痛，外科微創(chuàng)手術(shù)是目前最有效，治療效果優(yōu)于藥物治療，且安全有效，副作用最小，尤其是對于有明確“扳機(jī)點(diǎn)”的偏頭痛患者。（扳機(jī)點(diǎn)是指偏頭痛有明確的起始的部位）目前偏頭痛最主流的手術(shù)方式是神經(jīng)微血管減壓術(shù)。特點(diǎn)在簡單，安全，微創(chuàng)，局麻下手術(shù)，傷口隱秘（手術(shù)部位位于發(fā)際線內(nèi)，長度1-3cm），手術(shù)有效率高達(dá)90%以上（疼痛完全緩解或顯著降低發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及服藥劑量）。2024年02月21日90
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楊世偉主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 心血管內(nèi)科 ?對于卵圓孔未閉患者（PFO）患者，大多無癥狀，無需處理。研究發(fā)現(xiàn)，PFO與多種疾病相關(guān)，但證據(jù)的力度各不相同，如：隱源性卒中、直立性低氧血癥、減壓病、睡眠呼吸暫停綜合征、先兆性偏頭痛等。近年來CLOSE、REDUCE、RESPECT、DEFENCE等一系列大型隨機(jī)對照研究表明：PFO與成人不明原因腦卒中密切相關(guān)，并制定了相關(guān)指南，建議對PFO合并中到大量右向左分流者，優(yōu)先推薦經(jīng)皮封堵以預(yù)防PFO相關(guān)腦卒中。對于成人卵圓孔未閉，專家建議以下情況建議封堵治療（16-60歲）：①腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(合并PFO，有中～大量RLS（右向左分流）；或使用抗血小板或抗凝治療仍有復(fù)發(fā)；或有明確的深靜脈血栓；②頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，有中～大量RLS；③PFO合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全，有中～大量RLS；④PFO合并斜臥呼吸-直立型低氧血癥，有中～大量RLS；⑤高危PFO：PFO合并房間隔瘤或間隔活動(dòng)度過大、大的PFO、PFO合并靜息RLS；⑥合并明確腦卒中，年齡可適當(dāng)放寬。右心聲學(xué)造影（發(fā)泡試驗(yàn)）：陽性標(biāo)準(zhǔn)：觀察靜息狀態(tài)或Valsava動(dòng)作后，在右心顯影2-3個(gè)心動(dòng)周期后，根據(jù)左心腔內(nèi)出現(xiàn)的微泡數(shù)量，來進(jìn)行分級:0級：左心腔內(nèi)沒有微泡，無右向左分流（RLS）;I級：左心腔內(nèi)<10個(gè)微泡/幀，為少量RLS;Ⅱ級：左心腔內(nèi)10~30個(gè)微泡/幀，為中量RLS;Ⅲ級：左心腔內(nèi)可見>30個(gè)微泡/幀，左心腔充滿微泡、心腔渾濁，為大量RLS。偏頭痛是一種常見的致殘性原發(fā)性頭痛障礙疾病。兒科總體偏頭痛患病率約為7.7%,5~10歲兒童的患病率為5%,青少年的患病率約為15%,并且隨著年齡的增長呈上升趨勢,嚴(yán)重影響兒童的生活質(zhì)量,正確的診治對患兒自身、家庭、學(xué)校以及社會(huì)均有重要意義。國際頭痛分類將偏頭痛分為：先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。先兆性偏頭痛：此類患者在發(fā)作前1h內(nèi)或頭痛時(shí)會(huì)出現(xiàn)可逆的視覺、感覺或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中最易出現(xiàn)的先兆是視覺癥狀。無先兆性偏頭痛：日常體力活動(dòng)可能加劇的搏動(dòng)性頭痛，且伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如惡心嘔吐或畏光、畏聲。delSETTE等在1998年最早描述了成人偏頭痛和PFO之間的關(guān)系：經(jīng)顱多普勒超聲造影發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛PFO患者存在41%的RLS，顯著高于正常PFO對照組（16%）。少量研究表明患有先兆偏頭痛的兒童PFO的患病率更高，PFO可能有助于解釋兒童先兆偏頭痛的發(fā)病機(jī)制。近年來，大量研究表明成人偏頭痛與PFO之間存在著一定的聯(lián)系，指南承認(rèn):PFO和偏頭痛之間存在持續(xù)聯(lián)系，建議對于無法從常規(guī)藥物治療中獲益的嚴(yán)重偏頭痛患者，可考慮PFO封堵。但是因?yàn)镻FO發(fā)病率高且導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作的發(fā)病機(jī)制不明，兩者之間的因果關(guān)系尚存爭議。PFO合并偏頭痛的可能發(fā)生機(jī)制包括：由于PFO使心腔內(nèi)發(fā)生了右向左分流，導(dǎo)致低氧靜脈血、微栓子、血管活性物質(zhì)等，通過PFO由靜脈血液進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)，從而引發(fā)偏頭痛。如，未經(jīng)肺毛細(xì)血管氧合代謝的低氧靜脈血進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)，發(fā)生短暫性低氧血癥可導(dǎo)致腦微梗塞；微小栓子（靜脈血栓、空氣栓子及脂肪栓子等）直接進(jìn)入動(dòng)脈，發(fā)生“反常栓塞”事件，導(dǎo)致顱腦動(dòng)脈供血區(qū)的低灌注或皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制，引發(fā)疼痛性神經(jīng)源性炎癥，觸發(fā)偏頭痛；5-羥色胺、及其他血管活性物質(zhì)，介導(dǎo)中樞痛覺信號(hào)的傳遞，也可能通過損害腦血管舒縮反應(yīng)性和自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，引起血管收縮；遺傳因素，編碼離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變。PFO是正常兒童心超檢查時(shí)常見的發(fā)現(xiàn)，對于大多數(shù)孤立性PFO，無需密切隨訪或干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)：在一些兒童PFO中，PFO與某些臨床綜合征有關(guān)：如隱源性卒中、減壓病、偏頭痛等。目前對于存在嚴(yán)重偏頭痛的兒童PFO是否需要封堵，缺乏相關(guān)指南指導(dǎo)，臨床報(bào)道不多。2014年ShajiC等成功封堵了104例伴有頭痛的PFO患兒（7-19歲），平均隨訪時(shí)間1年，97例(93%)封堵后頭痛明顯緩解，但是其中19%存在殘余分流，提示存在安慰劑效應(yīng)。2017年KutaySel等成功封堵了3例伴有頭痛的PFO患兒，分別隨訪2.5、5.5和6年，以排除阿司匹林等安慰劑效應(yīng)，封堵后頭痛明顯好轉(zhuǎn)。2022年郭海濤等成功封堵了7例伴有頭痛的PFO患兒，術(shù)后1個(gè)月5例患兒偏頭痛未再發(fā)作，2例患兒偏頭痛偶有發(fā)作。2022年林娟等報(bào)道1例頭痛合并PFO的患兒，封堵后頭痛明顯好轉(zhuǎn)。2023年孫勝濤等報(bào)道了9例反復(fù)頭痛PFO患兒，介入治療后癥狀消失7例，有效率為77.8％。南京市兒童醫(yī)院心內(nèi)科近年來對兒童PFO合并長期頑固性偏頭痛、發(fā)泡試驗(yàn)強(qiáng)陽性的患兒開展了介入封堵治療，隨訪研究發(fā)現(xiàn)97%的患兒術(shù)后頭痛明顯改善。（所有患兒均因“反復(fù)頭痛”于神經(jīng)內(nèi)科多次就診，頭顱MRI、腦電圖等檢查均無異常，排除情緒、心理等因素及其他疾??；口服藥物治療無效）。兒童PFO合并偏頭痛者不少見，但偏頭痛與PFO的相關(guān)性仍不明確，缺乏指南規(guī)范；對兒童PFO合并頑固性偏頭痛，病程長期，如右心聲學(xué)造影強(qiáng)陽性，并其他疾病及心理等各種原因，藥物治療無好轉(zhuǎn)仍反復(fù)發(fā)作頭痛情況下，可嘗試封堵治療。因?yàn)閮和^痛有很多因素，所以術(shù)前必須嚴(yán)格掌握指征和適應(yīng)癥，必須充分知情溝通同意，告知不排除術(shù)后仍存在其他不明原因?qū)е骂^痛可能。?介入封堵結(jié)合右心聲學(xué)造影在兒童PFO合并頑固性偏頭痛中的應(yīng)用2024年01月28日474
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陳永華主任醫(yī)師 安徽省中醫(yī)院 老年病中心腦病科 概念：叢集性頭痛(clusterheadache,CH)是一種原發(fā)性三叉神經(jīng)自主性頭痛，主要表現(xiàn)為嚴(yán)格單側(cè)眼眶、眶上和/或顳部的極重度疼痛，伴痛側(cè)自主神經(jīng)癥狀和（或）不安、躁動(dòng)感。叢集性頭痛常反復(fù)發(fā)作，疼痛劇烈，其持續(xù)時(shí)間為15min～3h不等，發(fā)作頻率從隔日1次到每日8次[1]。在一項(xiàng)對1604例叢集性頭痛患者的回顧性在線調(diào)查中，以VAS評分0～10分來量化頭痛劇烈程度，在0-10數(shù)字評分量表上，叢集性發(fā)作的平均疼痛強(qiáng)度為9.7，而次高疼痛是分娩時(shí)的7.2[2]。CH易并發(fā)焦慮、抑郁和攻擊性行為，并可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥（如心血管疾病和自殺傾向等），導(dǎo)致患者嚴(yán)重的痛苦和生活紊亂。1發(fā)病機(jī)制外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多個(gè)結(jié)構(gòu)參與了叢集性頭痛發(fā)作的產(chǎn)生。然而，這些結(jié)構(gòu)如何相互作用，如何發(fā)動(dòng)攻擊，特別是疼痛感覺起源于何處，仍有待闡明。CH的發(fā)生需要三個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)相互作用：三叉神經(jīng)系統(tǒng)、腦副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及下丘腦的激活。只有當(dāng)三個(gè)系統(tǒng)都參與時(shí)，叢集性頭痛發(fā)作才會(huì)開始，隨后參與疼痛加工和感知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的皮層區(qū)域才會(huì)被激活。目前主要認(rèn)為，叢集性頭痛發(fā)作一般具有晝夜節(jié)律性，多發(fā)生于夜間，且具有季節(jié)性。這種周期性強(qiáng)烈提示下丘腦在叢集性頭痛的病理生理學(xué)中具有突出的作用[3]。此外，目前認(rèn)為還可能與外傷、手術(shù)麻醉、感染及蝶腭神經(jīng)病變等因素有關(guān)。2臨床特征?2.1誘因在叢集期內(nèi)，飲酒、天氣變化、氣味刺激、情緒因素、精神壓力、睡眠不足、藥物（組胺、硝酸甘油）等均可誘發(fā)發(fā)作，其中最常見的誘因是飲酒、天氣變化及睡眠不足。在大多數(shù)患者中，發(fā)作與夜間睡眠有關(guān)，白天小睡也會(huì)觸發(fā)一些。有病例報(bào)道部分患者呼吸暫停低通氣指數(shù)升高，提示阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生率較高，但目前尚無令人信服的機(jī)制或治療見解來解釋這一點(diǎn)[4]。2.2時(shí)間特征CH發(fā)作常有一定的晝夜節(jié)律性和季節(jié)節(jié)律性，多數(shù)病人的每天頭痛發(fā)作時(shí)間相對固定，故有“鬧鐘性頭痛”之稱，且在季節(jié)交替時(shí)容易發(fā)生。CH病人每次頭痛的持續(xù)時(shí)間為15～180分鐘，頭痛頻率為隔日1次至每日8次，多為每日1～2次。2.3預(yù)警征象叢集性頭痛常見的警示征象包括：視物重影、視力下降、雙顳側(cè)視野缺損、腦缺血癥狀、皰疹病毒感染史、垂體功能減退、面部感覺減退、球結(jié)膜水腫伴眼球突出、50歲以上的新發(fā)頭痛、風(fēng)濕性多肌痛病史，體檢示顳動(dòng)脈壓痛或搏動(dòng)減弱、回涕帶血或伴鼻塞、膿涕、嗅覺下降等[5]。2.4頭痛特征CH表現(xiàn)為發(fā)作性單側(cè)的眼眶、眶上和/或顳部的重度或極重度疼痛，疼痛劇烈時(shí)可波及前額、頂、枕或面部，多表現(xiàn)為銳痛、搏動(dòng)樣痛、擠壓痛或炸裂痛，可突發(fā)突止。頭痛時(shí)伴有同側(cè)自主神經(jīng)癥狀是CH的重要特征，超過90%的CH病人至少伴有下述癥狀之一：結(jié)膜充血、流淚、鼻塞、流涕、眼瞼浮腫、上瞼下垂、瞳孔縮小、面部出汗及潮紅等。3分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)2018年國際頭痛協(xié)會(huì)[6]（InternationalHeadacheSociety）發(fā)布了《國際頭痛分類?第三版》（TheInternationalClassificationofHeadacheDisorders，3rdeditionICHD?3），將叢集性頭痛分為發(fā)作性叢集性頭痛、慢性叢集性頭痛及很可能的叢集性頭痛。一、CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：A.符合B～D發(fā)作5次以上；B.發(fā)生于單側(cè)眼眶、眶上和/或顳部的重度或極重度的疼痛，若不治療疼痛持續(xù)15～180分鐘；C.頭痛發(fā)作時(shí)至少符合下列2項(xiàng)中的1項(xiàng)：(1）至少伴隨以下癥狀或體征（和頭痛同側(cè)）中的1項(xiàng)：①結(jié)膜充血和/或流淚；②鼻塞和/或流涕；③眼瞼水腫；④前額和面部出汗；⑤瞳孔縮小和/或上瞼下垂；（2）煩躁不安或躁動(dòng)；D.發(fā)作頻率隔日1次至每日8次；E.不能用ICHD-3中的其他診斷更好地解釋。二、發(fā)作性CH：叢集期持續(xù)7天至1年，頭痛緩解期至少持續(xù)3個(gè)月。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)作符合CH診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在一段時(shí)間內(nèi)（叢集期）發(fā)作；②至少2次頭痛發(fā)作叢集期在未經(jīng)治療的情況下可以持續(xù)7天至1年，且這兩次叢集期之間的無痛緩解期間隔≥3個(gè)月。三、慢性CH：叢集期頭痛至少1年內(nèi)無緩解期或緩解期小于3個(gè)月。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合CH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②至少1年內(nèi)無緩解期或緩解期小于3個(gè)月。四、很可能的CH:這類患者或者典型發(fā)作次數(shù)不夠（例如叢集性頭痛只有第1個(gè)叢集期）,或者發(fā)作次數(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)，但是不符合其他診斷標(biāo)準(zhǔn)中的某1項(xiàng)；診斷標(biāo)準(zhǔn):①符合叢集性頭痛A～D診斷標(biāo)準(zhǔn)中除1項(xiàng)以外的全部標(biāo)準(zhǔn)；②不符合ICHD?3中其他類型的頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；③不能用ICHD?3中的其他診斷更好地解釋。4鑒別診斷4.1叢集性頭痛與繼發(fā)性頭痛的鑒別繼發(fā)性頭痛主要包括腦血管?。i內(nèi)動(dòng)脈夾層、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦靜脈血栓形成）、腫瘤（垂體瘤、催乳素瘤、腦膜瘤）及炎癥（鼻竇炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎）等導(dǎo)致的頭痛。其與叢集性頭痛患者的癥狀可高度相似，因此，對于首次出現(xiàn)的頭痛，需警惕可能的繼發(fā)性原因，同時(shí)藥物治療效果一定程度上可反映其是否為繼發(fā)性頭痛，但治療有效不能完全排除繼發(fā)，治療無效時(shí)更應(yīng)警惕；若發(fā)現(xiàn)了可能的繼發(fā)性原因，需進(jìn)一步確定繼發(fā)性因素與頭痛癥狀是否具有時(shí)間相關(guān)性。故而對所有疑似叢集樣頭痛癥狀的病人都應(yīng)該進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查，并建議根據(jù)具體情況行頭顱MRI及增強(qiáng)掃描、頭頸部血管檢查、眼科及耳鼻喉科相關(guān)檢查，以排除垂體、海綿竇、三叉神經(jīng)出顱處等易繼發(fā)叢集樣頭痛部位的病變。4.2叢集性頭痛與其他原發(fā)性頭痛的鑒別若患者病史典型，部分患者在首次就診時(shí)即可確診；但若患者病程短、發(fā)作次數(shù)少，則難以與其他原發(fā)性頭痛相鑒別。偏頭痛患者通常也表現(xiàn)為單側(cè)頭痛，主要呈搏動(dòng)性頭痛，伴惡心、嘔吐，聲、光刺激或日?；顒?dòng)均可加重頭痛程度，處于安靜環(huán)境、休息時(shí)可緩解，有時(shí)偏頭痛與叢集性頭痛可存在一定的表型重疊，易導(dǎo)致誤診。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，更支持此頭痛為偏頭痛：①未經(jīng)治療的情況下，頭痛持續(xù)時(shí)間較長；②日常體力活動(dòng)會(huì)加重頭痛或因頭痛而避免日?；顒?dòng)（臨床上很多偏頭痛病人于頭痛發(fā)作時(shí)選擇臥床而非繼續(xù)活動(dòng)或工作，相反CH病人于頭痛發(fā)作時(shí)常常躁動(dòng)不安）；③疼痛嚴(yán)重程度有所不同，偏頭痛常為中、重度疼痛，而CH常為極重度疼痛。但當(dāng)存在很明顯的周期規(guī)律發(fā)作時(shí)，頭痛更支持為CH。三叉自主神經(jīng)性頭痛主要包括叢集性頭痛、陣發(fā)性偏側(cè)頭痛、短暫單側(cè)神經(jīng)痛樣頭痛發(fā)作及持續(xù)性偏側(cè)頭痛。三叉神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的同時(shí)激活是所有三叉自主神經(jīng)性頭痛的共同特征，表現(xiàn)為嚴(yán)格的單側(cè)頭痛伴有同側(cè)顏面部自主神經(jīng)癥狀和（或）煩躁不安。上述綜合征可根據(jù)頭痛的持續(xù)時(shí)間、頻率以及對吲哚美辛的治療反應(yīng)等進(jìn)行鑒別。不同類型頭痛的持續(xù)時(shí)間之間可能重疊，因此臨床需要結(jié)合其他特點(diǎn)進(jìn)行綜合分析。5治療5.1急性期治療急性發(fā)作期治療的核心是盡快緩解疼痛、將頭痛導(dǎo)致的不良反應(yīng)限制在最低水平、減少經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療資源消耗。舒馬曲普坦皮下注射、高流量純氧以及佐米曲普坦鼻噴是叢集性頭痛急性發(fā)作的一線治療方案。其他治療還包括奧曲肽皮下注射、口服藥以及其他非藥物治療。5.1.1皮下注射舒馬曲坦CH患者急性發(fā)病時(shí)，皮下注射舒馬曲普坦可能是最快速有效的。皮下注射舒馬曲普坦2～6mg對大多數(shù)患者有效，在15min內(nèi)達(dá)到最大血藥濃度，其口服制劑則需要2h,故不推薦急性發(fā)作時(shí)使用口服制劑。在安慰劑隨機(jī)對照研究中，皮下注射6mg舒馬曲普坦可使74%左右的患者在15min內(nèi)頭痛緩解,發(fā)作期間可隨時(shí)給藥。舒馬曲普坦禁忌用于高血壓病、心梗病史、卒中病史等心腦血管疾病以及具有糖尿病、高脂血癥、吸煙史及年老等危險(xiǎn)因素的患者[7]。5.1.2純氧吸入治療氧療被認(rèn)為是終止CH既安全又有效的方法。據(jù)報(bào)道以12L/min的流速給予氧療15min后,氧療組無疼痛狀態(tài)和頭痛緩解程度顯著高于空氣安慰劑組?[8]。有研究發(fā)現(xiàn)氧療能在15min內(nèi)明顯緩解叢集性頭痛癥狀。超過70%的叢集性頭痛患者對純氧吸入治療有反應(yīng)，30min內(nèi)疼痛明顯減輕。但該治療方法不適用于嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病患者，在這些患者中使用該治療方法有導(dǎo)致嚴(yán)重高碳酸血癥和二氧化碳麻醉的風(fēng)險(xiǎn)。5.1.3佐米曲普坦鼻噴霧劑佐米曲普坦鼻噴霧劑均可作為叢集性發(fā)作急性治療的替代方案，一項(xiàng)對69名患者的研究顯示，在30分鐘時(shí)，佐米曲普坦5mg和10mg劑量的頭痛緩解率分別為42%和61%，而安慰劑組為23%[9]。佐米曲普坦鼻噴霧劑對于發(fā)作性CH患者的反應(yīng)優(yōu)于慢性CH患者。口服佐米曲普坦10mg可以緩解頭痛，但較鼻噴效果緩慢。對曲普坦類藥物而言，其藥物及治療方式選擇順序?yàn)槠は伦⑸涫骜R曲普坦>佐米曲普坦鼻噴劑/舒馬曲普坦鼻噴霧劑>口服佐米曲普坦。5.2預(yù)防性治療發(fā)作性及慢性CH患者均應(yīng)在診斷成立后給予預(yù)防性治療。預(yù)防性治療通常不能終止頭痛發(fā)作，但其具有降低發(fā)作頻率和強(qiáng)度的作用而使患者受益，常用預(yù)防性治療藥物有維拉帕米與碳酸鋰。維拉帕米屬于鈣通道阻滯劑，是CH預(yù)防性治療應(yīng)用最為廣泛的首選藥物，可對70%的患者有效。鋰是治療精神類疾病的主要藥物，多項(xiàng)研究證明其可用于CH的預(yù)防性治療，900mg/d的鋰可以有效降低發(fā)作頻率。一項(xiàng)對比碳酸鋰和維拉帕米預(yù)防性治療慢性叢集性頭痛的雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰（300mg/次，每日3次）與維拉帕米（120mg/次，每日3次）的療效相似，但維拉帕米的患者耐受性更好。碳酸鋰有更多的潛在不良反應(yīng)，如震顫、多尿、惡心、腹瀉和步態(tài)不穩(wěn)，這些不良反應(yīng)呈劑量依賴性。血中鋰濃度過高還可出現(xiàn)肌陣攣、構(gòu)音障礙、低血壓、腎功能不全、甲狀腺功能減退等。對嚴(yán)重的急性中毒，透析治療有良好效果。碳酸鋰治療需要密切監(jiān)測患者的腎臟和甲狀腺功能，應(yīng)避免同時(shí)使用利尿劑和非甾體抗炎藥。5.3過渡性治療????過渡性治療可以被認(rèn)為是因?yàn)轭A(yù)防性治療藥物需要在一定時(shí)間并達(dá)到治療劑量才能起效，為快速降低CH發(fā)作頻率為而暫時(shí)使用一段時(shí)間的療法，治療周期通常持續(xù)不超過2周。甾體類藥物因其使用方便，且缺乏其他可靠的選擇，常用作過渡性治療。國外一項(xiàng)最新的研究推薦口服潑尼松起始劑量每日100mg，連續(xù)5天，每3天減20mg，同時(shí)逐漸加用維拉帕米預(yù)防性治療[10]。盡管口服類固醇激素被證明是有效的，但由于其潛在的全身副作用，特別是在長期或重復(fù)使用時(shí)可能導(dǎo)致體重增加、內(nèi)分泌異常和缺血性壞死等，所以應(yīng)謹(jǐn)慎使用。6預(yù)后發(fā)作性CH和慢性CH病人的長期結(jié)局有所差異。發(fā)作性CH與慢性CH之間可相互轉(zhuǎn)化，發(fā)作性CH如控制不佳通常易轉(zhuǎn)化為慢性CH，而慢性CH在規(guī)范管理下可轉(zhuǎn)為預(yù)后較好的發(fā)作性CH。研究表明發(fā)病年齡晚、男性、病程超過20年可能為影響CH預(yù)后的關(guān)鍵因素。7總結(jié)與展望叢集性頭痛是一種相對少見的原發(fā)性頭痛，全球叢集性頭痛患病率為0.12%，年患病率為0.05%，平均發(fā)病年齡晚，通常在20～40歲，以男性多見。絕大多數(shù)CH患者是吸煙者，在叢集期，飲酒可誘發(fā)頭痛發(fā)作，但戒煙戒酒并不能改變頭痛發(fā)作的結(jié)局。多種研究推測CH與三叉神經(jīng)系統(tǒng)、腦副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及下丘腦的激活有關(guān)，但確切機(jī)制仍不清楚，需要更多的研究去進(jìn)一步明確各個(gè)結(jié)構(gòu)在發(fā)作產(chǎn)生時(shí)所發(fā)揮的作用，從而更好的認(rèn)識(shí)和治療本病。治療方法包括一線急性治療氧療和舒馬曲普坦，一線預(yù)防性治療維拉帕米和一線過渡期治療糖皮質(zhì)激素。然而，新的治療方法不斷涌現(xiàn)，并且一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這將有望為這種嚴(yán)重致殘的疾病提供更有效的治療方法。參考文獻(xiàn)[1]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛與感覺障礙學(xué)組,中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)頭痛與感覺障礙專委會(huì).中國叢集性頭痛診治指南[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2022,28(09):641-653.[2]SchindlerEAD,BurishMJ.Recentadvancesinthediagnosisandmanagementofclusterheadache[J].BMJ,2022,376:e059577.[3]HoffmannJ.MayA.Diagnosis,pathophysiology,andmanagementofclusterheadache[J].LancetNeurol,2018,17(1):75-83.[4]DongZ,DiH,DaiW,etal.ClinicalprofileofclusterheadachesinChina-aclinic-basedstudy.JHeadachePain.2013;14(1):27.[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)頭痛協(xié)作組.中國叢集性頭痛診斷與治療指南（中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)第一版）[J].中華神經(jīng)科雜志,2023,56(6):626-636.[6]HeadacheClassificationCommitteeoftheInternationalHeadacheSociety(IHS)TheInternationalClassificationofHeadacheDisorders,3rdedition[J].Cephalalgia,2018,38(1):1?211.[7]楊蓉,李佳佳,崔子婷等.關(guān)于叢集性頭痛的治療進(jìn)展[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2022,39(10):942-945.[8]王達(dá)巖,黎倫晞,鄧勇等.叢集性頭痛臨床特征與療效觀察[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2017,42(10):1249-1253.[9]SuriH,AilaniJ.ClusterHeadache:AReviewandUpdateinTreatment.CurrNeurolNeurosciRep.2021;21(7):31.[10]ObermannM,N?gelS,OseC,etal.Safetyandefficacyofprednisoneversusplaceboinshort-termpreventionofepisodicclusterheadache:amulticentre,double-blind,randomisedcontrolledtrial.LancetNeurol.2021;20(1):29-37.?2024年01月07日740
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