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周術(shù)奎主治醫(yī)師 四川省腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 前列腺癌是全球男性第二大常見惡性腫瘤，但傳統(tǒng)診斷方法面臨巨大挑戰(zhàn)。CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查對微小病灶的識別率有限，骨掃描（BS）在骨轉(zhuǎn)移檢測中存在假陽性問題，而穿刺活檢作為有創(chuàng)檢查，可能帶來并發(fā)癥風(fēng)險。更棘手的是，約20%患者在根治性治療后會出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)（BCR），此時傳統(tǒng)影像往往難以定位病灶。這些診斷盲區(qū)導(dǎo)致臨床決策如同"霧中行船"，亟需一種能實現(xiàn)精準(zhǔn)定位、分期和療效評估的新型診斷工具。2025年5月4日，四川省腫瘤醫(yī)院周術(shù)奎博士在國際腫瘤期刊《JournalofCancerResearchandClinicalOncology》發(fā)表PSMAPET/CT在前列腺癌應(yīng)用價值的系統(tǒng)綜述，首次全面評估了前列腺特異性膜抗原（PSMA）PET/CT在前列腺癌診斷中的多維應(yīng)用，1）精準(zhǔn)分期：在局部病灶（如包膜外侵犯、精囊侵犯）檢測中展現(xiàn)出94%的高特異性，有效避免了35%不必要的穿刺活檢2）淋巴結(jié)評估：對盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出準(zhǔn)確率較傳統(tǒng)方法提升40%，但對微轉(zhuǎn)移（<2mm）的敏感性仍待提高3）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：相比骨掃描，PSMAPET/CT使骨轉(zhuǎn)移檢出率提升58%，并能識別肺、肝等非典型轉(zhuǎn)移灶4）生化復(fù)發(fā)：可在PSA低至0.2ng/ml時定位復(fù)發(fā)灶，改變68%患者的治療方案，研究同時指出當(dāng)前技術(shù)瓶頸：約7%的PSMA陰性腫瘤會導(dǎo)致假陰性，且缺乏統(tǒng)一的顯像標(biāo)準(zhǔn)。但人工智能輔助診斷、新型示蹤劑（如靶向神經(jīng)降壓素受體1的化合物）的研發(fā)，正在突破這些限制。這項研究具有以下三重革新價值：第一、診斷范式轉(zhuǎn)變：首次證實PSMAPET/CT可作為前列腺癌全病程管理的"一站式"解決方案，從初診到復(fù)發(fā)監(jiān)測實現(xiàn)全程可視化；第二、精準(zhǔn)醫(yī)療實踐：通過病灶的分子特征顯像，為個體化治療（如PSMA靶向放療）提供導(dǎo)航依據(jù)；第三、技術(shù)融合示范：AI圖像分析+新型示蹤劑的組合模式，為其他腫瘤的分子影像學(xué)研究樹立標(biāo)桿，隨著我國多個醫(yī)療中心引入PSMAPET/CT技術(shù)，這項花費約8000元的檢查正從科研走向臨床。目前四川省腫瘤醫(yī)院率先在省內(nèi)開展PSMAPET/CT檢測，顯著提高前列腺癌原發(fā)灶和全身轉(zhuǎn)移灶精準(zhǔn)診斷效能，無論對于前列腺癌免穿刺技術(shù)開展、前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)檢測及全身微轉(zhuǎn)移灶檢測均有很大幫助，周術(shù)奎博士也建議，下一步應(yīng)建立亞洲人群的PSMA表達(dá)數(shù)據(jù)庫，并開發(fā)更經(jīng)濟(jì)的國產(chǎn)示蹤劑，讓這項"精準(zhǔn)導(dǎo)航"技術(shù)惠及更多患者。05月12日
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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 2025年3月3日，諾華研發(fā)的1類放射性治療藥物[225Ac]Ac-PSMA-617注射液及鎵[68Ga]gozetotide注射液藥盒的臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的臨床試驗?zāi)驹S可。同意[225Ac]Ac-PSMA-617注射液開展“[177Lu]Lu-PSMA靶向治療期間或之后進(jìn)展的PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌”?臨床研究。鎵[68Ga]gozetotide注射液藥盒通過68Ga放射性標(biāo)記后，得到一種放射性顯像劑，用于通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）識別成人前列腺癌患者的前列腺特異性膜抗原（PSMA）的陽性病變。諾華在放射性藥物領(lǐng)域堪稱“王者”一般的存在，有著諸多耀眼的成就。就拿?Pluvicto?來說，它可是核藥賽道近幾年當(dāng)之無愧的“明星產(chǎn)品”。2022年3月，Pluvicto憑借亮眼數(shù)據(jù)被?FDA?率先批準(zhǔn)用于治療PSMA陽性去勢抵抗性前列腺癌。其獲批基于一項關(guān)鍵性?III?期臨床試驗（VISION），結(jié)果顯示，晚期?PSMA?陽性mCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療加入Pluvicto，可顯著延長影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS，8.7vs3.4?個月）和總生存期（OS，15.3vs11.3?個月）。商業(yè)化表現(xiàn)更是高歌猛進(jìn)，首年全球銷售額達(dá)2.71億美元，2024?年財報顯示銷售額達(dá)到了13.92億美元。這款藥物的成功，進(jìn)一步鞏固了諾華在全球核藥領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。?Pluvicto（177Lu-PSMA-617）作為諾華開發(fā)的靶向放射性配體療法（RLT），為前列腺癌患者，尤其是晚期轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者提供了多重希望。mCRPC患者在經(jīng)歷雄激素剝奪治療（ADT）、化療及新型內(nèi)分泌治療后易產(chǎn)生耐藥，預(yù)后極差（5年生存率約15%）。Pluvicto的獲批適應(yīng)癥明確覆蓋此類患者群體，且其作用機(jī)制不依賴激素通路，通過直接破壞腫瘤DNA克服耐藥問題。Pluvicto為晚期前列腺癌患者提供了從生存延長、精準(zhǔn)治療到耐藥突破的全方位希望。諾華的225Ac-PSMA-617和177Lu-PSMA-617均屬于放射性配體療法（RLT），靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。盡管177Lu-PSMA-617已取得顯著成功，但225Ac-PSMA-617的研發(fā)進(jìn)一步優(yōu)化了療效和安全性。首先，225Ac-PSMA-617發(fā)射α射線，能量更高但作用范圍更短，能夠更精準(zhǔn)地摧毀癌細(xì)胞，同時減少對鄰近組織的損傷。研究報道顯示，α射線的線性能量傳遞（LET）是β射線的100倍以上，可引發(fā)更密集的DNA雙鏈斷裂，提高腫瘤細(xì)胞的致死率。其次，225Ac-PSMA-617抗腫瘤活性更強(qiáng)，在177Lu治療后進(jìn)展的患者中，225Ac仍能有效降低PSA水平。有一項臨床研究報道顯示，63%-70%的患者使用225Ac后PSA水平降低50%，部分患者甚至達(dá)到完全緩解。相較于177Lu的緩解持續(xù)時間（中位OS15.3個月），225Ac的緩解時間可達(dá)10-15個月，且部分患者無復(fù)發(fā)生存期更長。對于那些177Lu-PSMA?靶向治療期間或之后進(jìn)展的?PSMA?陽性mCRPC患者而言，這款藥物無疑是黑暗中的曙光。再次，225Ac-PSMA-617可以克服177Lu-PSMA-617的局限性，盡管177Lu-PSMA-617在關(guān)鍵III期VISION研究中顯著延長了患者生存期（中位OS15.3個月?vs11.3個月），但仍有約30%的患者對治療無反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性。225Ac-PSMA-617的α射線機(jī)制可能突破此類耐藥性。西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的研究顯示，即使在接受過177Lu-PSMA靶向治療的患者中，繼續(xù)使用225Ac-PSMA靶向治療仍能實現(xiàn)疾病控制。?最后，臨床數(shù)據(jù)顯示，225Ac-PSMA-617的主要副作用為輕度口干（Ⅰ/Ⅱ級），未觀察到嚴(yán)重唾液腺毒性或血液學(xué)毒性。相較于177Lu-PSMA-617發(fā)射β射線可能引起骨髓抑制等副作用（如貧血、血小板減少），而225Ac發(fā)射α射線對骨髓造成的影響較小。225Ac-PSMA-617將是國內(nèi)首個開展注冊臨床試驗的靶向α核素藥物。225Ac-PSMA-617注射液獲批在中國開展臨床研究，是核藥領(lǐng)域的一個重要里程碑。225Ac核素展現(xiàn)出的獨特優(yōu)勢，以及這款藥物在前列腺癌治療上的巨大潛力，都讓我們對未來充滿期待。[1]https://www.cde.org.cn轉(zhuǎn)自：談核容易https://mp.weixin.qq.com/s/f1hWzpg22sUWY83Y6uJfLA03月09日148
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孫偉桂主任醫(yī)師 揚州大學(xué)附屬醫(yī)院 泌尿外科 前列腺癌研究有什么新進(jìn)展?全世界許多醫(yī)療中心都在對前列腺癌的病因、預(yù)防、檢測、檢測和治療進(jìn)行研究。遺傳學(xué)關(guān)于與前列腺癌相關(guān)的基因變化的新研究正在幫助科學(xué)家更好地了解前列腺癌是如何發(fā)展的。這可以使設(shè)計針對這些變化的藥物成為可能。對異常前列腺癌基因的測試也可能有助于識別可能從篩查或化學(xué)預(yù)防臨床試驗中受益的高風(fēng)險男性，這些試驗使用藥物來防止他們患上癌癥。在已經(jīng)被診斷出患有前列腺癌的男性中，對某些基因變化的測試可以讓男性和他們的醫(yī)生更好地了解癌癥生長和擴(kuò)散的可能性，這可能會影響治療選擇。預(yù)防研究人員繼續(xù)尋找有助于降低前列腺癌風(fēng)險的食物(或其中的物質(zhì))?？茖W(xué)家們在西紅柿(番茄紅素)和大豆(異黃酮)中發(fā)現(xiàn)了一些可能有助于預(yù)防某些前列腺癌的物質(zhì)。研究現(xiàn)在正在更密切地研究這些化合物的可能影響?？茖W(xué)家們也在嘗試開發(fā)更有效的相關(guān)化合物，并可能用作膳食補(bǔ)充劑。但到目前為止，大多數(shù)研究表明，包括這些食物以及其他水果和蔬菜在內(nèi)的均衡飲食可能比服用特定物質(zhì)作為膳食補(bǔ)充劑更有益。一種可能對預(yù)防很重要的維生素是維生素D。一些研究發(fā)現(xiàn)，維生素D含量高的男性患上更致命的前列腺癌的風(fēng)險似乎較低。但總體而言，研究并未發(fā)現(xiàn)維生素D可以預(yù)防前列腺癌。一些研究表明，長期定期服用某些藥物(如阿司匹林或降低膽固醇的他汀類藥物)的男性患前列腺癌或死于前列腺癌的風(fēng)險可能較低。盡管如此，還需要更多的研究來證實這一點，并確認(rèn)任何好處都超過了潛在的風(fēng)險?？茖W(xué)家們還測試了某些稱為5-α還原酶抑制劑的激素藥物作為降低前列腺癌風(fēng)險的一種方法。這在可以預(yù)防前列腺癌嗎?早期發(fā)現(xiàn)醫(yī)生一致認(rèn)為，前列腺特異性抗原(PSA)血液檢測并不是早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌的完美檢測。它會漏掉一些癌癥，有時會發(fā)現(xiàn)可能永遠(yuǎn)不需要治療的癌癥。研究人員正在研究解決這些問題的策略。一種方法是嘗試改進(jìn)測量總PSA水平的測試，如前列腺癌篩查測試中所述。另一種方法是開發(fā)基于其他形式的PSA或其他腫瘤標(biāo)志物的新測試。一些較新的測試似乎比PSA測試更準(zhǔn)確，包括：前列腺健康指數(shù)(PHI)，它結(jié)合了總PSA、游離PSA和proPSA的結(jié)果，以幫助確定男性患前列腺癌需要治療的可能性有多大4Kscore測試結(jié)合了總PSA、游離PSA、完整PSA和人類激肽釋放酶2(hK2)的結(jié)果以及其他一些因素，以幫助確定男性患前列腺癌的可能性有多大，可能需要治療直腸指檢(DRE)后檢查尿液中前列腺癌抗原3(PCA3)水平的測試(例如Progensa)。DRE將一些前列腺細(xì)胞推入尿液。水平越高，存在前列腺癌的可能性就越大。在DRE后收集的尿液中尋找稱為TMPRSS2:ERG的異?；蜃兓臏y試。這種基因變化存在于一些前列腺癌中，但很少在沒有前列腺癌的男性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。ExoDxProstate(IntelliScore)或EPI是一項檢查尿液樣本中3種生物標(biāo)志物水平的測試，以幫助確定男性患侵襲性(高級別)前列腺癌的風(fēng)。ConfirmMDx是一項從前列腺活檢樣本中觀察細(xì)胞中某些基因的測試。這些測試不太可能很快取代PSA測試，但在某些情況下它們可能會有所幫助。例如，其中一些測試可能對PSA略微升高的男性有用，以幫助確定他們是否應(yīng)該進(jìn)行前列腺活檢。其中一些測試可能更有助于確定已經(jīng)進(jìn)行過前列腺活檢但未發(fā)現(xiàn)癌癥的男性是否應(yīng)該進(jìn)行另一次活檢。醫(yī)生和研究人員正試圖確定使用這些測試的最佳方法。診斷進(jìn)行前列腺活檢的醫(yī)生通常依靠經(jīng)直腸超聲(TRUS)，它使用聲波創(chuàng)建前列腺的黑白圖像，以了解從哪里采集樣本。但標(biāo)準(zhǔn)超聲可能會遺漏一些含有癌癥的區(qū)域。有幾種新的診斷前列腺癌的方法。一種方法是使用一種稱為彩色多普勒超聲的技術(shù)來測量腺體內(nèi)的血流。(腫瘤周圍的血管通常比正常組織多。)通過幫助確保對腺體的正確部分進(jìn)行采樣，它可以使前列腺活檢更加準(zhǔn)確。一種更新的技術(shù)可能會進(jìn)一步增強(qiáng)彩色多普勒。首先給患者注射含有微泡的造影劑，這有助于改善超聲圖像。已經(jīng)報道了有希望的早期結(jié)果，并且對該技術(shù)的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。另一種方法結(jié)合了MRI和TRUS圖像來幫助指導(dǎo)前列腺活檢，特別是在以前TRUS引導(dǎo)活檢為陰性但醫(yī)生仍懷疑患有癌癥的男性中。該測試稱為MRI/TRUS融合引導(dǎo)活檢，在前列腺癌診斷和分期測試中進(jìn)行了討論。分期確定前列腺癌的階段(程度)在確定男性的治療方案中起著關(guān)鍵作用。但前列腺癌的影像學(xué)檢查，如CT和MRI掃描，無法檢測出所有癌癥區(qū)域，尤其是淋巴結(jié)中的小范圍癌癥，因此醫(yī)生現(xiàn)在正在研究更新類型的影像學(xué)檢查。多參數(shù)MRI可用于幫助確定癌癥的范圍及其侵襲性，這可能會影響男性的治療選擇。對于該測試，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)MRI以查看前列腺的解剖結(jié)構(gòu)，然后進(jìn)行至少一種其他類型的MRI(例如擴(kuò)散加權(quán)成像[DWI]、動態(tài)對比增強(qiáng)[DCE]MRI或MR光譜)完成以查看前列腺組織的其他參數(shù)。然后比較不同掃描的結(jié)果以幫助發(fā)現(xiàn)異常區(qū)域。增強(qiáng)MRI可能有助于發(fā)現(xiàn)含有癌細(xì)胞的淋巴結(jié)?；颊呤紫冗M(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)MRI檢查。然后他們被注入微小的磁性粒子，并在第二天進(jìn)行另一次掃描。兩次掃描之間的差異表明淋巴結(jié)中可能存在癌細(xì)胞。這種技術(shù)的早期結(jié)果很有希望，但在它被廣泛使用之前還需要更多的研究。對于標(biāo)準(zhǔn)的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)掃描，將一種稱為FDG的放射性示蹤劑注入體內(nèi)，然后用特殊的相機(jī)進(jìn)行檢測。不幸的是，這些掃描對前列腺癌的分期沒有太大幫助。但較新類型的PET掃描可能更有助于檢測身體不同部位的前列腺癌。這些較新的測試使用FDG以外的示蹤劑，例如放射性氟化鈉、氟環(huán)素、膽堿或醋酸碳。一些較新的測試(稱為PSMAPET掃描))使用附著在前列腺特異性膜抗原(PSMA)上的放射性示蹤劑，這種物質(zhì)通常大量存在于前列腺癌細(xì)胞上。其中一些較新的測試現(xiàn)在正在某些中心使用，而其他測試仍在研究中。有關(guān)更多信息，請參閱前列腺癌診斷和分期測試。治療正在開發(fā)更新的治療方法，并且正在對許多標(biāo)準(zhǔn)前列腺癌治療方法進(jìn)行改進(jìn)。手術(shù)醫(yī)生不斷改進(jìn)用于治療前列腺癌的手術(shù)技術(shù)。目標(biāo)是消除所有癌癥，同時降低手術(shù)并發(fā)癥和副作用的風(fēng)險。放射治療正如前列腺癌的放射治療中所述，技術(shù)的進(jìn)步使得放射瞄準(zhǔn)比過去更精確成為可能。當(dāng)前的方法，如適形放射治療(CRT)、強(qiáng)度調(diào)制放射治療(IMRT)和質(zhì)子束放射，可幫助醫(yī)生盡可能避免對正常組織進(jìn)行放射治療。這些方法有望提高放射治療的有效性，同時減少副作用。技術(shù)也使其他形式的放射治療更加有效。新的計算機(jī)程序使醫(yī)生能夠更好地規(guī)劃外部放射治療和近距離放射治療的放射劑量和方法?，F(xiàn)在甚至可以在手術(shù)過程中(術(shù)中)進(jìn)行近距離放射治療計劃。早期癌癥的新療法研究人員正在尋找治療早期前列腺癌的新方法。這些新療法可以用作第一種治療方法，也可以在放射治療不成功后使用。一種稱為高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)的治療方法通過用高度聚焦的超聲波束加熱癌細(xì)胞來破壞癌細(xì)胞。這種療法在一些國家已經(jīng)使用了一段時間，現(xiàn)在在美國也有售。目前正在研究其安全性和有效性，盡管美國的大多數(shù)醫(yī)生目前并不認(rèn)為它是前列腺癌的一線治療方法。營養(yǎng)和生活方式的改變。許多研究已經(jīng)研究了特定營養(yǎng)素(通常作為補(bǔ)充劑)在幫助治療前列腺癌方面的可能益處，盡管到目前為止還沒有顯示出明顯的益處。一些正在研究的化合物包括石榴、綠茶、西蘭花、姜黃、亞麻籽和大豆的提取物。一項研究發(fā)現(xiàn)，選擇不對局部前列腺癌進(jìn)行治療的男性可能能夠通過強(qiáng)烈的生活方式改變來減緩其生長。研究中的男性吃純素飲食(不吃肉、魚、蛋或奶制品)并經(jīng)常鍛煉。他們還參加了支持小組和瑜伽。一年后，這些人的PSA水平平均略有下降。目前尚不清楚這種影響是否會持續(xù)，因為該報告僅跟蹤了男性1年。對于一些男性來說，這種療法也可能難以遵循。對于考慮服用任何類型的營養(yǎng)補(bǔ)充劑的男性來說，首先與他們的醫(yī)療團(tuán)隊交談很重要。它們可以幫助您確定可以安全使用的那些，同時避免那些可能有害的。激素療法近年來已經(jīng)開發(fā)了幾種新形式的激素療法。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)形式的激素療法不再起作用時，其中一些可能會有所幫助。一些例子包括阿比特龍(Zytiga)、恩雜魯胺(Xtandi)和阿帕魯胺(Erleada)，它們在前列腺癌的激素治療中有所描述。其他人現(xiàn)在也在研究中。5-α還原酶抑制劑，例如非那雄胺(Proscar)和度他雄胺(Avodart)，是阻止睪酮轉(zhuǎn)化為更活躍的二氫睪酮(DHT)的藥物。正在研究這些藥物來治療前列腺癌，以幫助進(jìn)行主動監(jiān)測，或者如果前列腺切除術(shù)后PSA水平升高。化療近年來的研究表明，許多化療藥物可以影響前列腺癌。一些，如多西他賽(Taxotere)和卡巴他賽(Jevtana)已被證明可以幫助男性長壽。大型研究的結(jié)果表明，在病程早期給予男性轉(zhuǎn)移性前列腺癌化療(多西他賽)可能有助于他們延長壽命。其他新的化療藥物和藥物組合也在研究中。免疫療法免疫療法的目標(biāo)是增強(qiáng)人體的免疫系統(tǒng)，以幫助抵抗或破壞癌細(xì)胞。疫苗與麻疹或腮腺炎等感染的疫苗不同，前列腺癌疫苗旨在幫助治療而不是預(yù)防前列腺癌。這些類型的治療的一個可能優(yōu)勢是它們似乎具有非常有限的副作用。此類疫苗的一個例子是sipuleucel-T(Provenge)，它已獲得FDA批準(zhǔn)(在前列腺癌免疫療法中描述)。其他幾種治療前列腺癌的疫苗正在臨床試驗中進(jìn)行測試。免疫檢查點抑制劑免疫系統(tǒng)的一個重要部分是它能夠防止自己攻擊體內(nèi)其他正常細(xì)胞。為此，它使用“檢查點”——免疫細(xì)胞上需要打開(或關(guān)閉)以啟動免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)。癌細(xì)胞有時會使用這些檢查點來避免受到免疫系統(tǒng)的攻擊。但針對這些檢查點的新型藥物作為癌癥治療具有很大的前景。例如，pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)等新藥靶向免疫檢查點蛋白PD-1，而atezolizumab(Tecentriq)靶向相關(guān)的PD-L1蛋白。這些類型的藥物已被證明可用于治療多種癌癥，包括一些具有DNA錯配修復(fù)(MMR)基因變化的前列腺癌(盡管這些在前列腺癌中很少見)?，F(xiàn)在正在進(jìn)行研究，以了解這些藥物對其他前列腺癌的療效。未來一種有前途的方法可能是將檢查點抑制劑與另一種藥物結(jié)合使用。例如，將其與前列腺癌疫苗結(jié)合使用可能會增強(qiáng)免疫反應(yīng)并幫助疫苗更好地發(fā)揮作用。其他類型的藥物可能有助于免疫系統(tǒng)更好地識別癌細(xì)胞，這可能有助于檢查點抑制劑本身更好地發(fā)揮作用。嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法在這種治療中，稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞會從患者的血液中去除，并在實驗室中進(jìn)行改造，因此它們的表面上有稱為嵌合抗原受體(CAR)的受體。這些受體可以附著在前列腺細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)上。然后，改變的T細(xì)胞在實驗室中增殖并放回患者的血液中。希望他們能夠找到體內(nèi)的前列腺癌細(xì)胞并對它們發(fā)起精確的免疫攻擊。這種技術(shù)在早期臨床試驗中顯示出一些令人鼓舞的抗前列腺癌結(jié)果，但需要更多的研究來了解它的用途。前列腺癌的CART細(xì)胞療法是一種復(fù)雜的治療方法，具有潛在的嚴(yán)重副作用，目前僅在臨床試驗中可用。靶向治療藥物正在開發(fā)針對癌細(xì)胞或其周圍環(huán)境的特定部分的新型藥物。每種類型的靶向治療都有不同的作用，但都改變了癌細(xì)胞生長、分裂、自我修復(fù)或與其他細(xì)胞相互作用的方式。PARP抑制劑一些前列腺癌患者的DNA修復(fù)基因(如BRCA2)發(fā)生突變，使癌細(xì)胞難以修復(fù)受損的DNA。稱為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑的藥物通過阻斷不同的DNA修復(fù)途徑起作用。癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更容易受到這些藥物的影響。olaparib、rucaparib和niraparib等PARP抑制劑在具有這些基因突變之一的男性的早期研究中顯示出有希望的結(jié)果，這些藥物現(xiàn)在正在更大規(guī)模的臨床試驗中進(jìn)行研究。單克隆抗體這些是人造版本的免疫蛋白，可以設(shè)計為附著在癌細(xì)胞上非常特定的目標(biāo)上(例如前列腺癌細(xì)胞上的PSMA蛋白)。對于前列腺癌，正在研究的大多數(shù)單克隆抗體與化療藥物或放射性小分子有關(guān)。希望一旦注入體內(nèi)，抗體將像一個歸巢裝置一樣，將藥物或放射性分子直接帶到癌細(xì)胞，這可能有助于它們更好地工作。目前正在臨床試驗中研究幾種單克隆抗體。治療已擴(kuò)散到骨骼的前列腺癌醫(yī)生正在研究使用射頻消融(RFA)來幫助控制前列腺癌擴(kuò)散到骨骼中一個或多個區(qū)域的男性的疼痛。在RFA期間，醫(yī)生使用CT掃描或超聲波引導(dǎo)小型金屬探針進(jìn)入腫瘤區(qū)域。高頻電流通過探針加熱并破壞腫瘤。RFA多年來一直用于治療肝臟等其他器官的腫瘤，但它在治療骨痛方面的應(yīng)用仍然是相當(dāng)新的。盡管如此，早期的結(jié)果還是很有希望的。2022年05月29日927
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李思明副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 李思明盛錫楠北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院近二十年來，晚期前列腺癌的藥物治療取得快速發(fā)展，多西他賽為代表的化療、新型內(nèi)分泌藥物、靶向治療、核素治療等不斷涌現(xiàn)，近五年來ADT聯(lián)合多西他賽化療或新型內(nèi)分泌治療在轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）不斷高歌猛進(jìn)，隨之而來的是新形勢下轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）如何治療，多種治療手段的聯(lián)合是否同樣能取得成功，本屆美國臨床腫瘤學(xué)會-泌尿生殖腫瘤年會(2022ASCO-GU)公布了mCRPC的一系列重磅臨床研究治療進(jìn)展，特別是新型內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，毫無疑問，去勢抵抗性前列腺癌的治療再次成為研究熱點。一、NHA聯(lián)合PARP抑制劑大約有20%-30%的mCRPC患者攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因突變，并可能對PARP抑制劑治療起效；而臨床前研究顯示AR抑制劑與PARP抑制劑之間具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，2018年公布的一項II期臨床研究（Study08研究）顯示阿比特龍聯(lián)合奧拉帕利相比較于阿比特龍聯(lián)合安慰劑在治療既往多西他賽化療失敗的mCRPC患者中取得了明顯的影像學(xué)無進(jìn)展生存時間（rPFS）的改善，且不依賴于患者的HRR狀態(tài)。今年ASCO-GU會議公布了兩項關(guān)于新型激素制劑（NHA）聯(lián)合PARP抑制劑的隨機(jī)對照3期臨床研究，使得PARP抑制劑的聯(lián)合治療策略在mCRPC的一線治療獲得成功。1.PROpel研究PROpel研究是一項隨機(jī)、雙盲、對照、3期臨床研究，入組初治的mCRPC患者，按1:1的比例隨機(jī)分配至阿比特龍聯(lián)合奧拉帕利治療組（399例）和阿比特龍聯(lián)合安慰劑對照組（397例）。具體用藥為：阿比特龍1000mgQd；奧拉帕利或安慰劑300mgBid。主要研究終點為研究者評估的影像學(xué)無進(jìn)展生存時間（rPFS），次要研究終點包括總生存時間（OS）等。結(jié)果顯示：聯(lián)合組共入組399例患者，對照組入組397例；兩組基線特征大致平衡，兩組包含的HRR突變患者比例分別為27.9%和29.0%。與對照組相比，一線阿比特龍聯(lián)合奧拉帕利治療顯著延長了rPFS（24.8vs16.6個月；HR=0.66，95%CI：0.54–0.81；PP=0.004）、至二線治療進(jìn)展時間（PFS2：HR=0.69，95%CI：0.51–0.94，P=0.0184）等方面的HR數(shù)據(jù)優(yōu)勢提示聯(lián)合治療組能夠取得長期獲益，不過還需要等待最終的OS結(jié)果。此外，聯(lián)合組的ORR較對照組提高了約10%（58.4%vs.48.1%，P=0.0409）。不良事件（AE）方面，聯(lián)合組的AE數(shù)據(jù)整體略高于對照組，其中≥3級的AE發(fā)生率為47.2%vs.38.4%，主要為≥3級貧血（15.1%vs.3.3%）；聯(lián)合組的生活質(zhì)量評分與對照組無明顯差異。從PROpel研究結(jié)果可以看到，其對照組阿比特龍單藥的rPFS（16.6個月）再次重復(fù)了COU-AA-02研究阿比特龍組的rPFS（16.5個月）數(shù)據(jù)，阿比特龍單藥一線治療的療效得到驗證。此外，PROpel研究的意義不僅在于通過阿比特龍與奧拉帕利聯(lián)合方案一線治療將患者的rPFS顯著提高（24.8個月），更重要的意義在于這種聯(lián)合治療不需要檢測患者的HRR狀態(tài)，這與PROfound研究截然不同，后者僅在HRR突變的mCRPC患者人群中證實了奧拉帕利的療效。顯然，PROpel研究帶來的mCRPC全人群應(yīng)用的臨床意義巨大。當(dāng)然，在國人中使用PARP抑制劑后貧血等不良事件的發(fā)生率不低，雖然PROpel研究應(yīng)用的該聯(lián)合方案安全可靠，但中國患者是否能夠耐受這種聯(lián)合方案治療，尚需臨床實踐來驗證。2.MAGNITUDE研究MAGNITUDE研究是另外一項關(guān)于NHA聯(lián)合PARP抑制劑聯(lián)合用于mCRPC一線治療的隨機(jī)、雙盲、對照3期臨床研究。不同于PRPpel研究，研究入組的mCRPC患者先應(yīng)用HRRBM+panel（包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）進(jìn)行HRR狀態(tài)檢測，區(qū)分為HRRBM+隊列（預(yù)計400例）和HRRBM-隊列（預(yù)計600例），患者進(jìn)入各自隊列之后再按照1:1的比例隨機(jī)分組至阿比特龍聯(lián)合尼拉帕利組或者阿比特龍聯(lián)合安慰劑對照組進(jìn)行一線治療，具體用藥為：阿比特龍1000mgQd，尼拉帕利或安慰劑200mgQd，強(qiáng)的松5mgBid治療。主要研究終點為獨立評審委員會（BICR）評估的rPFS，次要研究終點包括：至開始化療的時間、至癥狀進(jìn)展的時間、OS、至PSA進(jìn)展時間和客觀緩解率（ORR）等。MAGNITUDE研究制定了非常獨特的統(tǒng)計分析計劃：對于HRRBM-隊列在入組200例患者時要求統(tǒng)計疾病進(jìn)展事件（包括影像學(xué)進(jìn)展，或PSA進(jìn)展，或死亡，以先發(fā)生的事件為準(zhǔn)），并進(jìn)行無效分析，來決定HRRBM-隊列是否繼續(xù)入組；而對于HRRBM+隊列，則進(jìn)一步區(qū)分BRCA1/2突變亞組（患者人數(shù)約占全隊列的50%），并要求先進(jìn)行BRCA1/2突變亞組的統(tǒng)計學(xué)分析，如果發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義，則進(jìn)一步對全HRRBM+隊列進(jìn)行統(tǒng)計。結(jié)果在HRRBM-隊列入組了233例患者時，無效分析發(fā)現(xiàn)HRRBM-隊列患者無法從阿比特龍聯(lián)合尼拉帕利治療組中獲益，兩組的PFS數(shù)據(jù)無差異（HR=1.09，95%CI：0.75-1.59），從而在獨立評審委員會的要求下終止了HRRBM-隊列的入組。最終HRRBM+隊列共入組了423例HRR+的mCRPC患者，其中阿比特龍聯(lián)合尼拉帕利組212例，阿比特龍聯(lián)合安慰劑組211例。兩組都有約23%左右的患者在入組前使用過阿比特龍一線治療。聯(lián)合治療組的骨轉(zhuǎn)移（86.3%vs.80.6%）和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（24.1%vs.18.5%）患者略高于對照組，兩組的BRCA1/2突變患者分布大致相當(dāng)（46.3%vs.43.6%），其它基線特征也基本相似。中位隨訪時間為18.6個月。按照預(yù)設(shè)的統(tǒng)計分析計劃，MAGNITUDE研究先進(jìn)行了BRCA1/2突變亞組的分析。結(jié)果顯示：阿比特龍聯(lián)合尼拉帕利治療組的rPFS（BICR評估）顯著優(yōu)于對照組（16.6vs.10.9個月；HR=0.53，95%CI：0.36-0.79；P=0.0014）；聯(lián)合組患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降47%。于是按計劃進(jìn)入到了HRRBM+隊列的統(tǒng)計分析。HRRBM+隊列分析結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組和對照組的中位rPFS（BICR評估）差距縮小，但仍有顯著性差異（16.5vs.13.7個月；HR=0.73，95%CI：0.56-0.96；P=0.0217），聯(lián)合組患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了27%。而各亞組分析也基本顯示了聯(lián)合治療組的獲益。目前，MAGNITUDE研究在HRRBM+隊列中觀察到了27%的患者死亡，但OS數(shù)據(jù)尚不成熟，兩個治療組的中位OS均未達(dá)到。此外，聯(lián)合治療還延長了至開始化療的時間，不論是在HRRBM+全隊列（未達(dá)到vs.26.0個月；HR=0.59，95%CI：0.39-0.89；P=0.0108），還是在BRCA1/2亞組中（未達(dá)到vs.26.0個月；HR=0.58，95%CI：0.33-1.01；P=0.0495）。在HRRBM+全隊列中，兩個治療組的至PSA進(jìn)展時間差異顯著（18.5vs.9.3個月；HR=0.57，95%CI：0.43-0.76；P=0.0001）；而BRCA1/2亞組也同樣觀察到這樣的差異（未達(dá)到vs.9.2個月；HR=0.46，95%CI：0.30-0.69；P=0.0002）。聯(lián)合組的ORR明顯高于對照組：HRRBM+全列隊，60%（CR22%）vs.28%（CR11%），PP=0.035。聯(lián)合組的藥物相關(guān)AE的發(fā)生率（76.4%vs.55.0%）和3-4級AE（67.0%vs.46.4%）的發(fā)生率均更高；此外，聯(lián)合組因AE發(fā)生劑量減量的比例也高于對照組（19.8%vs.3.3%）。3.阿比特龍聯(lián)合PARP抑制劑是否能夠作為mCRPC治療的一線治療？目前轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌一線治療選擇包括新型內(nèi)分泌治療、多西他賽化療、氯化鐳核素等治療，隨著這兩項研究成功證實NHA聯(lián)合PARP抑制劑獲得成功，毫無疑問，轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺的一線治療必然發(fā)生改變。是不是所有患者都要接受這個方案，還有必要開展HRR狀態(tài)的檢測嗎？從這兩項研究的設(shè)計來看，有許多雷同之處，比如均采用了rPFS作為主要研究終點，而不是傳統(tǒng)上將OS作為主要研究終點，這樣的研究設(shè)計對于mCRPC的臨床研究是否能夠廣為接受，比較對于晚期腫瘤患者，生存數(shù)據(jù)才是硬道理，特別是mCRPC的研究，并不需要很長的隨訪時間。目前這兩項臨床研究的生存隨訪數(shù)據(jù)即使是由于事件數(shù)量太少，初步OS隨訪并未取得顯著性差異，但生存獲益的改善對于mCRPC將具有更強(qiáng)的說服力，因此長期生存隨訪的數(shù)據(jù)對于臨床決策更為重要。而兩項研究的不同之處，對于回答mCRPC仍然是否需要基因檢測做了很好的互為驗證。PROpel研究似乎囊括了所有的mCRPC，無論HRR狀態(tài)，而MAGNITUDE研究專門設(shè)置了HRR+隊列和HRR-隊列進(jìn)行了分層。從PROpel研究的亞組分析以及MAGNITUDE研究HRR+隊列均證實HRR+患者從阿比特龍聯(lián)合PARP抑制劑治療中獲益，而對于HRR陰性的患者，MAGNITUDE研究中聯(lián)合治療未能獲益，而PROpel研究的亞組分析顯示HR為0.76，雖然統(tǒng)計學(xué)可信區(qū)間上限小于1，但足以說明獲益的顯著性受到影響，因此基因檢測對于mCRPC進(jìn)行聯(lián)合治療的精準(zhǔn)篩選仍然很重要。至于同樣為PRAP抑制劑，兩個大型臨床研究未能取得一致的結(jié)論，有很多原因，畢竟不同的研究設(shè)計，不同的PRAP抑制劑，特別是受試者人群的差異性，影響了結(jié)果。MAGNITUDE研究的設(shè)計雖然更為嚴(yán)謹(jǐn)，設(shè)定的主要研究終點是獨立評審委員會的rPFS以及復(fù)雜的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計，至于MAGNITUDE研究中設(shè)置了高比例的BRCA1/2亞組，再次證實了BRCA突變患者對于PRAP抑制劑的治療價值。雖然這兩項臨床研究均取得了陽性結(jié)果，但對于激素敏感性前列腺癌的治療，無論是阿比特龍還是恩雜魯胺以及阿帕他、達(dá)羅他胺治療的前移，其實影響了后線CRPC治療對于NHA的選擇，而這兩項研究均選擇了阿比特龍聯(lián)合，這就導(dǎo)致了既往阿比特龍治療的患者，CRPC治療后聯(lián)合PRAP抑制劑能否進(jìn)一步獲益成為疑問，大部分人或許認(rèn)為不應(yīng)該再選擇阿比特龍的治療，這兩項臨床研究的基線數(shù)據(jù)并未披露相關(guān)HSPC階段的治療情況，但今年的另外一項mCRPC的研究，回答了類似的問題，就是新型內(nèi)分泌治療序貫至CRPC仍有可能獲益。二、NHA聯(lián)合化療NHA失敗后二線換用化療或其它NHA藥物治療是mCRPC的常規(guī)治療選擇。然而臨床前研究以及臨床研究發(fā)現(xiàn)，NHA序貫多西他賽化療可能限制化療療效。因此PRESIDE研究就嘗試在一線恩雜魯胺失敗后，二線繼續(xù)恩雜魯胺并聯(lián)合多西他賽化療。寄希望于恩雜魯胺的繼續(xù)給藥能夠維持對應(yīng)答腫瘤的控制，同時多西他賽又能作用于那些耐藥的克隆亞群。該研究結(jié)果在今年的ASCO-GU中作為口頭報道進(jìn)行了公布。PRESIDE研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3b期臨床研究，用于評價未經(jīng)化療的mCRPC患者恩雜魯胺治療進(jìn)展后繼續(xù)恩雜魯胺聯(lián)合多西他賽化療對照單純多西他賽化療的療效。納入未經(jīng)化療的mCRPC患者進(jìn)入第一階段的恩雜魯胺治療（160mg口服，每日1次），滿足“治療后第13周PSA較基線下降≥50%并在之后出現(xiàn)PSA或影像學(xué)進(jìn)展”條件的患者進(jìn)入第二階段，并按1:1的比例隨機(jī)分配至聯(lián)合治療組，具體方案為：恩雜魯胺160mgQd，多西他賽75mg/m2Q3w，強(qiáng)的松10mgQd；或?qū)φ战M，具體方案為：安慰劑160mgQd，多西他賽75mg/m2Q3w，強(qiáng)的松10mgQd；直至疾病進(jìn)展。主要研究終點為第二階段的PFS（定義為rPFS、或明確的臨床進(jìn)展、或死亡），次要研究終點為第二階段的至PSA進(jìn)展時間（定義為PSA升高≥25%或者絕對值升高≥2ng/ml）以及PSA緩解率、ORR。結(jié)果顯示，第一階段入組687例患者，第二階段入組273例患者，實際治療者271例；其中聯(lián)合治療組136例，對照組135例。聯(lián)合治療組患者的基線中位PSA水平高于對照組（36.9ug/Lvs.28.1ug/L），兩組的其它基線特征基本平衡。第一階段的恩雜魯胺中位治療時間為62.6周（14.6個月），第二階段的恩雜魯胺和安慰劑的中位治療時間分別為36.1周（8.4個月）和30.1周（7.0個月）。第二階段中恩雜魯胺聯(lián)合化療組的PFS顯著優(yōu)于單純化療組（9.53個月vs.8.28個月；HR=0.72，95%CI：0.53–0.96；P=0.027）。ECOG、年齡、Gleason評分、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、基線PSA狀態(tài)等各亞組分析均可見聯(lián)合治療組的PFS獲益。軟組織轉(zhuǎn)移似乎更能從聯(lián)合治療組獲益（HR=0.42；95%CI：0.22-0.81）。相比于對照組，聯(lián)合組還顯著延長了至PSA進(jìn)展時間（8.44vs.6.24個月；HR=0.58；95%CI=0.41-0.82；P=0.002），并提高了第13周的PSA50緩解率（38.2%vs.24.4%）。兩組的ORR分別為31.6%和25.9%，聯(lián)合治療組更高，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.142）。而AE方面，聯(lián)合組與單藥化療組并未太多顯著差異。PRESIDE研究結(jié)果提示，一線恩雜魯胺治療失敗后，二線繼續(xù)恩雜魯胺并聯(lián)合多西他賽化療的療效優(yōu)于二線單純多西他賽化療，且聯(lián)合治療并未明確增加毒性；這為新型內(nèi)分泌治療失敗后繼續(xù)序貫原內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合多西他賽提供了新的思路，同時也提示如果不序貫原有NHA，換用其他NHA是否依然有效呢，依然需要更多的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)一步支持。三、NHA聯(lián)合免疫治療去年ASCO-GU公布的兩項免疫聯(lián)合治療的臨床研究結(jié)果引人關(guān)注，分別是CheckMate9KD研究的隊列B和KEYNOTE-365研究的隊列B，均使用PD-1單抗聯(lián)合多西他賽治療既往未化療的mCRPC患者，獲得了不錯的rPFS和OS數(shù)據(jù)，這種免疫聯(lián)合治療被認(rèn)為是突破免疫單藥治療療效不佳的利器。今年的ASCO-GU又公布了KEYNOTE-365研究的隊列D數(shù)據(jù)。KEYNOTE-365研究是一項針對既往未化療的mCRPC患者的1b/2期臨床研究，分為A、B、C、D三個聯(lián)合治療隊列，隊列D為帕博利珠單抗聯(lián)合阿比特龍治療，具體用藥為：帕博利珠單抗200mgQ3w（最多2年）+阿比特龍1000mgQd+潑尼松5mgBid。主要研究終點為：安全性、BICR評估的ORR和PSA緩解率（定義為治療后PSA較基線下降≥50%）；次要研究終點包括疾病控制率（DCR）、PCWG3標(biāo)準(zhǔn)評價的rPFS、OS、至PSA進(jìn)展時間、骨轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移的影像學(xué)進(jìn)展時間。結(jié)果顯示：隊列D共納入103例患者，其中36.9%的患者具有可測量病灶，26.2%的患者既往接受過恩雜魯胺治療?？傮wPSA50緩解率為60.2%，并有78.6%的患者出現(xiàn)PSA下降。37例具有可測量病灶的患者中，總體ORR為16.2%（包括1例CR和5例PR）；其中既往接受過恩雜魯胺治療者的ORR為7.7%；未接受過NHA治療者的ORR為21.7%。PCWG3標(biāo)準(zhǔn)評價的中位rPFS為15.1個月（12個月rPFS率為54.9%），中位PSA進(jìn)展時間為11.1個月，中位骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展時間為18.1個月，中位OS未達(dá)到（12個月的OS率為82.9%）。90.3%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)性AE，其中36.9%為3-5級AE。KEYNOTE-365研究隊列D結(jié)果提示：阿比特龍聯(lián)合帕博利珠單抗治療對于既往接受過恩雜魯胺治療的mCRPC患者的療效似乎差強(qiáng)人意；但對于既往未接受過NHA治療的mCRPC患者（即一線治療）產(chǎn)生的ORR（21.7%）和DCR（57.3%）數(shù)據(jù)尚可，而全隊列的總體PSA緩解率（60.2%）、中位rPFS（15.1個月）和中位骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展時間（18.1個月）數(shù)據(jù)則令人鼓舞。希望后續(xù)能看到相應(yīng)的3期臨床研究開展。四、新型NHA不斷探索目前被大家普遍接受的前列腺癌ADT耐藥的主要機(jī)制是低雄激素水平下AR信號傳導(dǎo)通路的重新激活，包括AR的擴(kuò)增/過表達(dá)、相關(guān)基因突變、共調(diào)節(jié)因子活性改變、配體活化、類固醇激素受體的過表達(dá)等。阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺等AR抑制劑已經(jīng)改變了晚期前列腺癌的臨床實踐，但是對于AR抑制劑的研發(fā)腳步并未停歇。近年來，多項新型AR抑制劑的早期臨床研究結(jié)果陸續(xù)報道，值得關(guān)注。今年ASCO-GU的RapidAbstractSession就公布了兩種新型AR抑制劑的研究結(jié)果。1.ARDENT研究ARV-110是一種口服的蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）蛋白降解劑，能選擇性地針對AR靶點。本次ASCO-GU報道的ARDENT研究是一項應(yīng)用ARV-110治療mCRPC的1/2期研究。在1期研究中，既往接受過≥2種NHA（恩扎魯胺和/或阿比特龍）治療后進(jìn)展的mCRPC患者接受ARV-110治療（3+3劑量遞增設(shè)計）。主要終點是評估ARV-110的安全性，并選擇推薦的2期研究治療劑量（RP2D）。在2期擴(kuò)展研究中，既往接受過1-2種NHA±化療的mCRPC患者被分配至3個生物標(biāo)記物亞組：1）ART878和/或H875突變，2）ARL702H突變或AR-V7，以及3）野生型AR或其他AR改變。另有一個與標(biāo)志物無關(guān)的第4亞組，根據(jù)既往治療史而定義，包括：既往≤1線治療、只接受過1種NHA治療、未接受過化療。主要終點是評估ARV-110的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示：195例患者入組，包括1期患者71例和2期患者124例。經(jīng)1期確認(rèn)420mgQd的劑量被選為RP2D，進(jìn)入2期研究。在28例ART878A/S和/或H875Y突變的亞組中，PSA50緩解率和PSA30緩解率分別高達(dá)46%和57%。當(dāng)然在其它標(biāo)志物亞組中也能觀察到PSA50緩解。在該亞組7例可進(jìn)行RECIST評估的患者中，有6例腫瘤縮小，包括2例確認(rèn)PR。該研究在既往重度治療（包括NHA）后的mCRPC患者中證實了ARV-110的抗腫瘤活性，并發(fā)現(xiàn)ART878A/S和/或H875Y突變患者是ARV-110治療的潛在優(yōu)勢人群。2.CYPIDES研究ODM-208是一種新型、口服、非甾體、選擇性CYP11A1抑制劑，是類固醇生物合成的限速酶。ODM-208能抑制激活A(yù)R信號通路的所有類固醇激素及其前體的產(chǎn)生。CYPIDES是一項1/2期研究，納入了既往接受過NHA以及紫杉類化療的mCRPC患者，接受ODM-208+激素替代治療。研究終點包括劑量限制性毒性（DLT）、PK/PD數(shù)據(jù)、PSA和RECIST緩解率，以及探索性分子分析。結(jié)果顯示：目前有44例患者接受了ODM-208治療。其中，55%的患者接受過阿比特龍以及恩雜魯胺治療，所有患者都接受過≥1種紫杉類化療。在ODM-208開始治療4周后，幾乎所有患者的血清睪酮以及血清DHEA硫酸鹽、雄烯二酮等其它雄激素均檢測不到。可評估患者的PSA50緩解率為32%，而在AR配體結(jié)合域（LBD）突變的患者中，PSA50緩解率達(dá)到了68%，并觀察到長期緩解（＞6個月）。CYPIDES研究提示新型AR抑制劑ODM-208在阻斷類固醇激素產(chǎn)生上具有顯著效果。與ARDENT研究類似，CYPIDES研究也在特異性AR突變的患者中觀察到了更好的抗腫瘤療效，目前2期擴(kuò)大研究仍在進(jìn)行中。五、CAR-T細(xì)胞免疫療法CAR-T細(xì)胞免疫在成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療之后，開始在實體瘤治療上逐漸突破。但實體瘤的腫瘤微環(huán)境給CAR-T療法帶來了挑戰(zhàn)，如何特異性的識別腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫殺傷也是一個難題。前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種位于細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白，在前列腺癌中特異性高表達(dá)，也因此成為核素治療、抗體偶鏈藥物治療、細(xì)胞免疫治療如CAR-T療法等治療前列腺癌的首選靶標(biāo)。近幾年的ASCO-GU均有前列腺癌CAR-T療法的報道，今年數(shù)量尤多，也體現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞免疫治療的逐漸熱門。P-PSMA-101是一種針對PSMA的自體CAR-T療法，攜帶干細(xì)胞記憶T細(xì)胞（Tscm）。P-PSMA-101在臨床前難治性小鼠前列腺癌模型中能夠完全消除腫瘤。今年ASCO-GU報道了P-PSMA-101治療的1期研究數(shù)據(jù)。研究納入NHA治療或化療后，或不適合NHA及化療的mCRPC患者。在給予患者淋巴細(xì)胞刪除性化療后進(jìn)行P-PSMA-101輸注。該研究目前治療了10例既往重度治療的患者。有7例患者治療后出現(xiàn)了PSA下降，包括3例下降＞50%，1例下降＞99%。4例患者在治療前后進(jìn)行了FDG和PSMA-PET檢查，3例出現(xiàn)異常攝取的完全消退，并得到骨掃描和CT掃描以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測的證實。有1例患者治療后腫瘤活檢證實存在P-PSMA-101CAR-T細(xì)胞的浸潤以及腫瘤細(xì)胞的消除（pCR）。6例患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），僅1例≥3級的CRS。前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）也是一種存在于前列腺細(xì)胞膜外表面的膜蛋白，但在正常細(xì)胞表面較少表達(dá)。今年報道的另一項CAR-T細(xì)胞治療1期研究選擇PSCA作為靶點，利用PSCA-41BB共刺激CAR-T細(xì)胞治療既往NHA失敗的mCRPC患者共12例。結(jié)果有7例疾病穩(wěn)定，4例CRS，均為1-2級，顯示了初步的療效和安全性。當(dāng)然，這些是我們看到安全性表現(xiàn)較好的CAR-T研究，也有不盡如人意的；今年的另一項1期研究（CART-PSMA-02）就出現(xiàn)2例患者死亡的報告，目前已經(jīng)關(guān)組。這提示我們CAR-T細(xì)胞免疫療法還存在諸多問題亟待解決，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴、治療脫靶問題、通用型和非通用型CAR-T之爭等。六、小結(jié)無論是PROpel、MAGNITUDE，還是PRESIDE、ACIS研究，雖然針對的是一二線治療的不同mCRPC人群，但均為NHA聯(lián)合治療的大型3期臨床研究，不難看出NHA聯(lián)合治療已經(jīng)成為mCRPC治療的主流，這與近年來晚期前列腺癌藥物治療的發(fā)展趨勢一致。今年ASCO-GU中，mHSPC領(lǐng)域也有一項口頭報道的大型3期臨床研究（ARASENS），將NHA（達(dá)羅他胺）聯(lián)合多西他賽化療，相比于單純多西他賽化療顯著改善了OS。恩雜魯胺在mHSPC方面也加快了步伐，一項應(yīng)用恩雜魯胺聯(lián)合PARP抑制劑（Talazoparib）一線治療mHSPC的2期臨床研究（ZZFIRST）已經(jīng)開展。由此可見，轉(zhuǎn)移性前列腺癌以NHA為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療格局已經(jīng)形成。而越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)新型NHA的療效與某些AR突變相關(guān)，這也使得今后的NHA治療向著更精準(zhǔn)化的方向發(fā)展。同時，CAR-T細(xì)胞免疫療法也承擔(dān)著新的治療希望。相對令人困惑的是，在NHA聯(lián)合治療前移的情況下，原有的NHA單藥或化療等標(biāo)準(zhǔn)治療被取代，一旦NHA聯(lián)合治療失敗，那么后線治療該如何進(jìn)行？這可能又是一個新的課題。七、參考文獻(xiàn)[1]JamesND,SpearsMR,ClarkeNW,etal.SurvivalwithNewlyDiagnosedMetastaticProstateCancerinthe“DocetaxelEra“:Datafrom917PatientsintheControlArmoftheSTAMPEDETrial(MRCPR08,CRUK/06/019).EurUrol.2015.67(6):1028-1038.[2]YuanX,CaiC,ChenS,ChenS,YuZ,BalkSP.Androgenreceptorfunctionsincastration-resistantprostatecancerandmechanismsofresistancetonewagentstargetingtheandrogenaxis.Oncogene.2014.33(22):2815-25.[3]BeerTM,ArmstrongAJ,RathkopfDE,etal.Enzalutamideinmetastaticprostatecancerbeforechemotherapy.NEnglJMed.2014.371(5):424-33.[4]RyanCJ,SmithMR,FizaziK,etal.Abirateroneacetateplusprednisoneversusplaceboplusprednisoneinchemotherapy-naivemenwithmetastaticcastration-resistantprostatecancer(COU-AA-302):finaloverallsurvivalanalysisofarandomised,double-blind,placebo-controlledphase3study.LancetOncol.2015.16(2):152-60.[5]MateoJ,CarreiraS,SandhuS,etal.DNA-RepairDefectsandOlaparibinMetastaticProstateCancer.NEnglJMed.2015.373(18):1697-708.[6]LiL,KaranikaS,YangG,etal.Androgenreceptorinhibitor-induced“BRCAness“andPARPinhibitionaresyntheticallylethalforcastration-resistantprostatecancer.SciSignal.2017.10(480).[7]deBonoJ,MateoJ,FizaziK,etal.OlaparibforMetastaticCastration-ResistantProstateCancer.NEnglJMed.2020.382(22):2091-2102.[8]vanSoestRJ,vanRoyenME,deMorréeES,etal.Cross-resistancebetweentaxanesandnewhormonalagentsabirateroneandenzalutamidemayaffectdrugsequencechoicesinmetastaticcastration-resistantprostatecancer.EurJCancer.2013.49(18):3821-30.[9]MezynskiJ,PezaroC,BianchiniD,etal.AntitumouractivityofdocetaxelfollowingtreatmentwiththeCYP17A1inhibitorabiraterone:clinicalevidenceforcross-resistance.AnnOncol.2012.23(11):2943-2947.2022年03月24日2306
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李思明副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 李思明盛錫楠北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院在國內(nèi)外各大治療指南中，免疫治療包括Pembrolizumab和Sipuleucel-T主要是被推薦應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的后線治療，適應(yīng)癥較窄；目前在mCRPC的治療中占主流地位的仍然是以多西他賽和卡巴他賽為代表的化療和以阿比特龍和恩扎盧胺為代表的新型內(nèi)分泌治療。2021年的ASCO-GU大會上，前列腺癌免疫治療的研究進(jìn)展也全部集中在mCRPC當(dāng)中，這與目前前列腺癌的免疫治療整體現(xiàn)狀是相符的。但是，由于以抗PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療在其它各大實體瘤中取得了良好的腫瘤緩解和優(yōu)異的生存數(shù)據(jù)，因此免疫治療在前列腺癌中雖然還只是“小眾治療”，但仍然引起了大家的廣泛關(guān)注。下面我們就將今年的美國臨床腫瘤學(xué)會-泌尿生殖腫瘤年會(ASCO-GU)中的前列腺癌免疫治療進(jìn)展進(jìn)行梳理并呈現(xiàn)給讀者：一、免疫聯(lián)合治療有可能成為“破圈”利器今年ASCO-GU有兩項涉及免疫治療的臨床研究被選入了RapidAbstractsession，分別做了口頭報告和討論；而這兩項研究均為免疫聯(lián)合化療研究，代表了前列腺癌免疫治療今后的發(fā)展方向；加上免疫放療聯(lián)合和免疫靶向聯(lián)合的嘗試，有可能為免疫治療在晚期前列腺癌治療領(lǐng)域破“小眾”圈打開突破口。1.免疫聯(lián)合化療穩(wěn)步推進(jìn)CheckMate9KD研究CheckMate9KD（NCT03338790）研究是一項nivolumab聯(lián)合方案治療mCRPC的2期臨床研究。研究根據(jù)患者的既往治療狀態(tài)將患者分為A、B、C三個治療組，分別接受nivolumab聯(lián)合rucaparib、nivolumab聯(lián)合多西他賽和強(qiáng)的松、nivolumab聯(lián)合恩扎盧胺方案治療。本次會議報道了CheckMate9KD的B組治療結(jié)果。B組納入的是既往未接受過化療的mCRPC患者，但允許患者既往接受至多2種新型內(nèi)分泌治療（NAT：例如阿比特龍、恩扎盧胺等）。B組治療方案具體為：nivolumab360mgQ3w+多西他賽75mg/m2Q3w+強(qiáng)的松5mgBid，治療不超過10周期→nivolumab480mgQ4w，直至疾病進(jìn)展（PD）或不可耐受的副反應(yīng)（最多治療2年）。主要研究終點為：客觀緩解率（ORR）和PSA緩解率（定義為治療后最低PSA較基線PSA下降≥50%）；次要研究終點為影像學(xué)PFS（rPFS）、總生存時間（OS）和安全性。CheckMate9KD研究B組共納入了84例患者，中位年齡為71歲（范圍：53歲-88歲），其中27%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，54%（45例）的患者具有可測量病灶。多西他賽化療的中位周期數(shù)為8個周期，nivolumab的中位治療次數(shù)為：安全性數(shù)據(jù)方面，治療相關(guān)性不良事件（TRAEs）發(fā)生率為95.2%，包括：乏力（39.3%）、腹瀉（35.7%）、脫發(fā)（34.5%）；其中3-4級TRAEs發(fā)生率為47.6%，最常見的為3-4級TRAE為中性粒細(xì)胞下降（16.7%）；29.8%的患者因TRAEs而終止治療。最常見的免疫相關(guān)性AEs（irAEs）為胃腸道反應(yīng)（35.7%）和皮膚反應(yīng)（26.2%）。3例治療相關(guān)性死亡，分別為nivolumab相關(guān)的肺炎1例和多西他賽化療相關(guān)的肺炎2例。相比于既往接受過NAT的患者，既往未接受過NAT的患者PSA緩解率明顯更高，中位rPFS時間也更長。OS數(shù)據(jù)雖然不成熟，但從OS曲線可以看到，接受或未接受過NAT的兩組OS曲線在1年左右開始交叉，之后未接受過NAT組的OS曲線一直保持著絕對的優(yōu)勢。因此從總體來看，nivolumab聯(lián)合多西他賽化療在既往未化療的mCRPC患者中的療效顯著，安全性可靠。KEYNOTE-365研究KEYNOTE-365研究是一項針對既往未化療但接受過阿比特龍或恩扎盧胺治療的mCRPC患者的1b/2期臨床研究，分為A、B、C、D三個聯(lián)合治療組，分別接受pembrolizumab聯(lián)合rucaparib、pembrolizumab聯(lián)合多西他賽和強(qiáng)的松、pembrolizumab聯(lián)合恩扎盧胺、pembrolizumab聯(lián)合阿比特龍和強(qiáng)的松方案治療。這種研究設(shè)計與CheckMate9KD研究十分相似。本次ASCO-GU大會報道了KEYNOTE-365的B組治療更新結(jié)果。B組治療方案具體為：pembrolizumab200mgQ3w+多西他賽75mg/m2Q3w+強(qiáng)的松5mgBid直至PD。主要研究終點為：安全性、客觀緩解率（ORR）和PSA緩解率（定義為治療后最低PSA較基線PSA下降≥50%）；次要研究終點為疾病控制率（DCR）、影像學(xué)PFS（rPFS）和總生存時間（OS）。研究納入104例患者，中位年齡68歲（范圍：50歲-86歲），其中25.0%的患者具有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，50.0%（51例）的患者具有可測量病灶，可評估PSA者103例。最終的總體ORR為23.1%，DCR為76.0%，PSA緩解率為34.0%。本次中位隨訪時間為32.4個月，中位rPFS為8.5個月（8.3個月-10.1個月），中位OS為20.2個月（16.9個月-24.2個月）。TRAEs的發(fā)生率為96.2%，包括腹瀉（41.3%）、乏力（41.3%）和脫發(fā)（40.4%）?！?級的TRAEs發(fā)生率為44.2%，其中發(fā)熱性中性粒細(xì)胞下降為11.5%。irAEs發(fā)生率為32.7%，≥3級的irAEs發(fā)生率為8.7%。2例治療相關(guān)性死亡，均為肺炎。由于KEYNOTE-365研究B組和CheckMate9KD研究B組（既往NAT）的研究對象都是既往未化療的mCRPC患者，研究方案又都是免疫聯(lián)合多西他賽和強(qiáng)的松化療，因此我們可以試著將兩組的治療結(jié)果進(jìn)行橫向的比較，如下表：結(jié)果從橫向比較結(jié)果來看，對于既往未化療但是接受過新型內(nèi)分泌治療的mCRPC患者，兩個免疫聯(lián)合化療研究的ORR略有差異，而PSA緩解率、rPFS和OS等數(shù)據(jù)均旗鼓相當(dāng)，副反應(yīng)類似并可控。與CheckMate9KD的B組研究設(shè)計一致的3期臨床研究（CheckMate7DX，NCT04100018）以及與KEYNOTE-365的B組研究設(shè)計一致的3期臨床研究（KEYNOTE-921，NCT03834506）目前都在有條不紊的進(jìn)行中。基于各自優(yōu)秀的2期研究數(shù)據(jù)，這些3期研究的結(jié)果都非常值得期待。2.免疫聯(lián)合放射治療喜憂參半免疫聯(lián)合內(nèi)照射治療雖然在中國還沒有得到臨床應(yīng)用，但鐳223早在2013年就已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于骨轉(zhuǎn)移的mCRPC患者的治療。既往有研究提示，鐳223有可能增加mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者的免疫原性從而增加免疫檢查點抑制劑（ICI）的抗腫瘤活性。本次ASCO-GU大會就有人報道了pembrolizumab聯(lián)合鐳223治療的2期臨床研究。研究對象為有骨轉(zhuǎn)移、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＞2cm的mCRPC患者?；颊甙?：1的比例隨機(jī)分配至鐳22355kBq/kgQ4w+pembrolizumab200mgQ3w治療組（A組）或鐳22355kBq/kgQ4w單藥治療組（B組）。在3次鐳223治療后，如果評效至少為穩(wěn)定（SD），則A組患者停用鐳223，單用pembrolizumab維持至PD；而PD時只要沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，就將恢復(fù)鐳223治療直至PD或不可耐受的毒性或完成一共6次的鐳223治療。在入組的45例患者中，42例患者可評估療效（A組29例、B組13例）。A組的3級非血液學(xué)TRAEs發(fā)生率為10%，B組無3級非血液學(xué)TRAEs的發(fā)生。兩組的中位rPFS分別為6.7個月（95%CI：2.7個月-11.0個月）和5.7個月（95%CI：2.6個月-未達(dá)到）；中位OS分別為16.9個月（95%CI：12.7個月-未達(dá)到）和16.0個月（95%CI：9.0個月-未達(dá)到）。兩組的PSA緩解率分別為10%和0，有癥狀的骨不良事件（SSEs）發(fā)生率分別為38%和54%，病理性骨折的發(fā)生率分別為0和23%。由此可以看出，除了聯(lián)合組的骨不良事件和病理性骨折的風(fēng)險更低以外，兩組的PSA緩解率、rPFS和OS療效數(shù)據(jù)并沒有太大差異。因此，將免疫治療加入到鐳223治療中去，雖然副反應(yīng)可控，但并沒有帶來療效的提升。與療效結(jié)果相佐證的是，該研究同時通過活檢標(biāo)本檢測了患者基線和治療后8周的CD4+和CD8+的T細(xì)胞浸潤情況，發(fā)現(xiàn)治療前后并沒有差異。免疫聯(lián)合外照射治療放療在多個瘤種中被認(rèn)為與ICI治療具有協(xié)同效應(yīng)1,2。ICEPAC研究是一項多中心單臂2期臨床研究，將PD-L1抑制劑avelumab與立體定向放療（SABR）相結(jié)合去治療既往接受過≥1種新型內(nèi)分泌治療的mCRPC患者，允許既往接受過紫杉類化療（不超過2種方案）的患者入組。具體治療方案為：avelumab10mg/kgQ2w，治療共12個周期（對于12周期治療后仍然維持疾病控制的患者允許繼續(xù)avelumab治療）；并在第1次和第2次avelumab治療前5天以內(nèi)對1-2個病灶進(jìn)行單次20Gy的SABR治療。該研究入組了31例患者，其中30例可評估療效。所有患者中位年齡71歲（四分位距：64歲-75歲），只有骨轉(zhuǎn)移者占42%，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者占16%，既往紫杉類化療者占84%，既往阿比特龍和恩扎盧胺均失敗者占13%。Avelumab作為二線、三線、四線或以上的治療比例分別為29%、42%和29%。一共有70個轉(zhuǎn)移灶接受了SABR治療，其中骨轉(zhuǎn)移灶占90%，軟組織病灶占29%。Avelumab治療中位周期數(shù)為9周期（四分位距：5周期-13周期），41%的患者接受avelumab治療超過12個周期。≥3級的TRAE僅為16%。最終的DCR為50%（95%CI：31%-69%），軟組織病灶的DCR為60%（31%-84%），ORR為33%（95%CI：12%-61%），放療以外的病灶ORR為36%（95%CI：11%-69%），PSA緩解率為23%（95%CI：10%-42%）。中位隨訪18個月后，中位的rPFS為8.4個月（95%CI：4.5個月-未達(dá)到），中位OS為17.9個月（13.1-未達(dá)到）。值得肯定的是，在經(jīng)歷過既往化療失敗的多線治療（71%的患者為≥3線治療）后的mCRPC患者中，avelumab聯(lián)合放療還是帶來了比較持久的疾病控制（rPFS=8.4個月）。后續(xù)擴(kuò)大樣本量的研究值得繼續(xù)。同時，參照上述免疫聯(lián)合內(nèi)照射的研究，如果avelumab聯(lián)合外照射治療也能結(jié)合免疫微環(huán)境背景或相關(guān)biomarker進(jìn)行療效預(yù)測研究，則可能更具有指導(dǎo)性。3.特殊類型前列腺癌免疫靶向治療引關(guān)注前列腺腺癌經(jīng)過內(nèi)分泌治療耐藥后最終可能會有15-20%的患者會轉(zhuǎn)化為神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌（NEPC）3。這種組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)化也是前列腺癌患者治療耐藥的機(jī)制之一4。由于NEPC具有與小細(xì)胞肺癌相似的特點，包括更高的TMB和遺傳變異5，因此被認(rèn)為可能對免疫治療敏感，但從今年ASCO-GU的一項研究報道來看，單用免疫治療效果差強(qiáng)人意。這項來自Duke大學(xué)癌癥中心的研究報道了應(yīng)用avelumab治療NEPC的2期臨床研究結(jié)果。研究入組了15例患者，均為既往系統(tǒng)治療失敗的患者，既往治療包括卡鉑（27%）、多西他賽（73%）、恩扎盧胺（67%）和阿比特龍（47%），其中73%的患者有肝轉(zhuǎn)移。評效結(jié)果（iRECIST評估）顯示：1例（6.7%）CR、0例PR、3例（20%）SD、11例（73%）PD；中位rPFS為1.8個月，中位OS為7.4個月。如此差的結(jié)果可能也跟入組患者多線化療及內(nèi)分泌治療失敗和高比例的肝轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)，但這也符合NEPC的生物學(xué)行為。唯一的1例CR患者，最終被發(fā)現(xiàn)是MSI-H以及高TMB的患者，并獲得了長期持續(xù)的CR。因此，對于NEPC這種小細(xì)胞類型的前列腺癌，可能最終還是需要依靠化療或者免疫聯(lián)合治療來進(jìn)行嘗試。今年的另一項研究就用免疫治療聯(lián)合靶向藥物（BXCL701）來治療mCRPC（含NEPC）。BXCL701（talabostat）是二肽基肽酶（DPP）的口服小分子抑制劑（主要作用于DPP8和DPP9），在巨噬細(xì)胞中觸發(fā)炎性體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡（細(xì)胞程序性死亡的一種高度炎性形式），誘導(dǎo)IL-18和IL-1?在先天免疫和適應(yīng)性免疫之間架起橋梁6。在同系動物模型中，BXCL701加ICI治療觀察到了顯著的腫瘤抑制作用。今年ASCO-GU報道的一項1b/2期兩階段臨床研究就應(yīng)用pembrolizumab聯(lián)合BXCL701來治療既往治療失?。ú话筆D-1/PD-L1免疫治療）的mCRPC患者。1b期劑量爬坡中BXCL701分為0.4mgQd、0.6mgQd和0.6mgBid三個劑量組，而pembrolizumab則為固定劑量：200mgQ3w。1b期研究目前共入組了13例患者，其中7例為腺癌，6例為NEPC。最終0.6mgQd劑量組出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT），而0.6mgBid劑量組則獲得了較好的耐受性，進(jìn)入了第二階段2期研究。而1b期研究最終有1例患者獲得了PSA緩解，4例患者客觀評效SD（RECIST1.1）。由于研究中納入了NEPC患者，總體治療敏感性差，預(yù)后不佳，因此該研究最終的2期研究結(jié)果是否會帶來驚喜，我們不得而知，但免疫聯(lián)合靶向治療對于多線治療失敗的前列腺癌或者特殊類型的前列腺癌還是比較有益的嘗試。二、免疫治療療效預(yù)測研究還在艱難中探索今年ASCO-GU涉及前列腺癌的免疫治療療效預(yù)測研究非常少，更多的生物標(biāo)志物（biomarker）研究還聚焦在前列腺癌的預(yù)后分析、基因譜分析、DNA損傷同源重組修復(fù)（HRR）基因（BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2和CDK12等）及HRR基因缺陷（HRD）預(yù)測PARP抑制劑療效等領(lǐng)域。來自英國的一項研究通過全外顯子測序（WES）、二代測序（NGS）、RNA測序（RNAseq）、免疫組化等方法檢測了mCRPC患者腫瘤活檢標(biāo)本中的PD-L1表達(dá)、基因表達(dá)譜（GEP）評分、錯配修復(fù)（MMR）基因以及BRCA2、PALB2、CDK12、PTEN、ATM、TP53、SOX2等的表達(dá)水平或突變情況等，并將之與抗PD-1治療后的預(yù)后進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。該研究檢測了100例mCRPC患者腫瘤新鮮活檢樣本。中位隨訪56.2個月，在所有的檢測樣本中，發(fā)現(xiàn)SOX2陽性表達(dá)率為27%，PD-L1陽性表達(dá)率達(dá)33%，GEP高評分患者比例達(dá)26%，且PD-L1表達(dá)與GEP評分呈正相關(guān)。此外，MMR病理性突變率為7%，BRCA2基因有害變異比率為9%，PALB2變異率1%，CDK12變異率3%，PTEN和ATM表達(dá)缺失分別占29%和13%，TP53突變率為25%。單因素分析顯示，PD-L1陽性表達(dá)（HR=1.75，95%CI：1.00-3.06；p=0.045）、GEP高評分（HR=2.00，95%CI：1.18-3.39；p=0.0083）和SOX2陽性表達(dá)（HR=1.81，95%CI：1.12-2.94；p=0.015）均與患者治療后總生存呈負(fù)性相關(guān)，而其它指標(biāo)則與預(yù)后無關(guān)。對于該研究，除了獲得陽性關(guān)聯(lián)結(jié)果的標(biāo)志物以外，MMR突變與免疫治療后生存無關(guān)這一點還是需要進(jìn)一步去判斷，畢竟該研究所給出患者治療背景欠缺，只說明了研究中的患者既往接受過至少一種新型內(nèi)分泌治療和至少一種紫杉類方案化療，但對于抗PD-1治療細(xì)節(jié)并未提及。另一項來自美國的研究專門針對53例MSI-H的美國非裔晚期前列腺癌（PC）患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)患者的MSI-H比率為3.7%（2例/53例），與全美數(shù)據(jù)顯示的3%（62例/2090例）的比例大致相當(dāng)；與英國這項研究不同的是，這兩例MSI-H患者接受pembrolizumab治療后獲得了快速而持久的臨床、生化和分子緩解，包括：PSA大幅度下降、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)獲得影像學(xué)CR療效、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶未進(jìn)展?fàn)顟B(tài)、液體活檢顯示前列腺癌來源的ctDNA突變消失等。但是目前這些研究存在的問題就在于：1）樣本量過少，不足以得出結(jié)論；或者2）標(biāo)志物分散，缺乏強(qiáng)效關(guān)聯(lián)；或者3）分析方法低下（比如單因素分析等），導(dǎo)致分析效力不足；所以無法做出高效的療效預(yù)測。由此可見，前列腺癌免疫治療療效預(yù)測還將有很長的路需要走。三、小結(jié)與展望可以預(yù)見的是，經(jīng)過多年的研究和實踐，化療和新型內(nèi)分泌治療仍將是晚期前列腺癌的主要治療手段。但從今年ASCO-GU的各項研究看，免疫聯(lián)合化療的兩個2期臨床研究都給出了有力的結(jié)果，雖在現(xiàn)階段不足以改變整體治療格局，但未來可期。此外，這些2期研究中的其它組別還以免疫治療去聯(lián)合了靶向或者內(nèi)分泌治療；今年的ASCO-GU在TrialsinProgress環(huán)節(jié)還報告了新抗原（neoantigen）DNA疫苗聯(lián)合NIVO/IPI雙免疫治療mHSPC、atezolizumab聯(lián)合卡博替尼治療mCRPC的研究設(shè)計。雖然這些研究都還沒有披露結(jié)果，但從另一個角度說明，免疫聯(lián)合治療的研究將會是晚期前列腺癌研究的大勢所趨。而預(yù)測標(biāo)志物研究現(xiàn)階段羽翼未豐，但可能也將隨著免疫治療的開展而逐漸豐富并深入。參考文獻(xiàn)：1.Daro-FayeM,KassoufW,SouhamiL,etal:Combinedradiotherapyandimmunotherapyinurothelialbladdercancer:harnessingthefullpotentialoftheanti-tumorimmuneresponse.WorldJUrol,20202.SahebjamS,ForsythPA,TranND,etal:HypofractionatedStereotacticRe-IrradiationwithPembrolizumabandBevacizumabinPatientswithRecurrentHighGradeGliomas:ResultsfromaPhase1Study.NeuroOncol,20203.ConteducaV,OromendiaC,EngKW,etal:Clinicalfeaturesofneuroendocrineprostatecancer.EurJCancer121:7-18,20194.AggarwalR,HuangJ,AlumkalJJ,etal:ClinicalandGenomicCharacterizationofTreatment-EmergentSmall-CellNeuroendocrineProstateCancer:AMulti-institutionalProspectiveStudy.JClinOncol36:2492-2503,20185.BeltranH,PrandiD,MosqueraJM,etal:Divergentclonalevolutionofcastration-resistantneuroendocrineprostatecancer.NatMed22:298-305,20166.OkondoMC,JohnsonDC,SridharanR,etal:DPP8andDPP9inhibitioninducespro-caspase-1-dependentmonocyteandmacrophagepyroptosis.NatChemBiol13:46-53,20172022年03月24日839
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鄭伏甫主任醫(yī)師 中山一院 泌尿外科 最新研究成果 前列腺癌的治療有手術(shù)、放、化療、內(nèi)分泌治療、同位素治療、免疫治療等手段，每種治療方式各有優(yōu)劣，隨著最新藥物的進(jìn)展、微創(chuàng)外科手術(shù)及新興放療技術(shù)的進(jìn)步對臨床治療產(chǎn)生了積極的影響；另外隨著基因檢測的技術(shù)應(yīng)用和改進(jìn)對個體化和精準(zhǔn)治療提供了根據(jù)和可能。分享幾個有關(guān)前列腺癌的幾個最新研究成果。 1 前列腺癌流行病學(xué) 2021年美國泌尿外科學(xué)會（AUA）東南部虛擬會議（SES）上，來自美國奧克拉荷馬大學(xué)健康科學(xué)中心的Dr.Michael Cookson主持了Ballenger專題，指出2021年，每8位男性中就會有1位患上前列腺癌，預(yù)計248530位男性將診斷出前列腺癌，美國前列腺癌患者將共計310萬例，每15分鐘就有一位美國人會死于前列腺癌（每天因前列腺癌而死亡的人數(shù)>93人），而且僅僅2021年就會有34130位男性死于前列腺癌。 前列腺癌患者發(fā)病年齡較大，大多數(shù)為60歲以后。對于80~90歲的超高齡患者，除癌癥本身因素導(dǎo)致疾病進(jìn)展外，患者的身體狀況也會導(dǎo)致自身死亡，因此這一人群具有的年齡特征有重要的臨床意義。高齡患者還有很多共病因素，主要表現(xiàn)為由衰老導(dǎo)致的心、肝、腎功能下降，以及常見的代謝性疾病等因素均會影響患者的生存和治療選擇。因此，對于高齡前列腺癌，尤其是腫瘤是低危的患者，藥物選擇的首要考量因素為安全性，治療方式選擇需要慎重。當(dāng)選擇激進(jìn)的治療方式，如內(nèi)分泌聯(lián)合其他治療方案時，需要考慮聯(lián)合用藥的毒副反應(yīng)。雖然激進(jìn)的治療方式會延長患者的PFS、OS，CSS，但超高齡前列腺癌患者的相對生存率顯著高于病因特異性生存，這與藥物治療的選擇受限有很大關(guān)聯(lián)。 2 基因檢測在前列腺癌診療中的應(yīng)用 關(guān)于前列腺癌的診斷和治療，越來越傾向于個體化和精準(zhǔn)化，通過基因檢測，不僅可以了解基因突變在一些患者腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，也可以部分解釋患者得腫瘤的病因以及預(yù)后如何，為進(jìn)一步新的治療方式選擇帶來幫助。 EAU、NCCN以及CSCO前列腺癌指南中指出，對于BRCA 1或2的突變患者，即使是極低危，也需要進(jìn)行積極治療。而局部高危或極高危以及局部進(jìn)展淋巴結(jié)陽性、甚至轉(zhuǎn)移性激素敏感的前列腺癌（mHSPC）的患者，無論年齡及家族史，應(yīng)提供遺傳咨詢和體系基因檢測。當(dāng)患者進(jìn)入轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）時，除了使用影像學(xué)檢查來評估轉(zhuǎn)移性疾病的程度外，還應(yīng)提供腫瘤種系和體系基因檢測，包括DNA損傷修復(fù)缺陷基因和微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測，以上信息能夠為患者的靶向治療、預(yù)后或遺傳咨詢提供幫助。 基因檢測可以了解前列腺癌的預(yù)后，諸如MMR基因和TP53突變可能與骨以外其他部位的轉(zhuǎn)移風(fēng)險相關(guān)，影響包括內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及CRPC患者的生存。RB1是神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的分子特征，MSI陽性腫瘤與無骨轉(zhuǎn)移（內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）的局部受累相關(guān)，HOXB13基因突變與遺傳的關(guān)系等等。 評估治療方案的療效，尋求積極的治療方式；指導(dǎo)及修改治療方案，例如PARP抑制劑可應(yīng)用于BRCA1、BRCA2、ATM、CDK4等DNA重組修復(fù)基因突變的患者，PI3K/AKT通路抑制劑ipatasertib可用于PTEN功能缺失的mCRPC患者。最新的Decipher GC分析顯示，在RP術(shù)后是進(jìn)行挽救性放療還是輔助性放療方面，GC與臨床進(jìn)展生存率和使用輔助ADT相關(guān)聯(lián)，因此基因檢測可為后續(xù)治療提供一個很好的幫助。 但目前基因檢測仍然存在問題，包括基因檢測范圍，是否每個患者都進(jìn)行全面系統(tǒng)的基因檢測？臨床實際需求的一個組合式基因檢測，如已報道的17基因或12基因組合是否能真正替代全基因組？此外，在檢測結(jié)果和方法上，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)化，導(dǎo)致結(jié)果存在差異性。在檢測標(biāo)本方面，雖然EAU有報道，組織學(xué)和血液學(xué)的檢測一致性可達(dá)到81%，但剩余的20%結(jié)果不一致如何解釋？組織學(xué)檢測和血液學(xué)檢測哪個更為準(zhǔn)確仍需探討。在對原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行基因檢測時，同樣存在結(jié)果不一致的困惑。雖然基因檢測還有很多問題需要解決，但其前景依然非常美好。 3：高危前列腺癌 ISUP 5級或Gleason評分8~10分是腫瘤特異性生存（CSS）最強(qiáng)的預(yù)測因子。其他因素，包括TNM分期中的淋巴結(jié)陽性、包膜外、精囊以及膀胱頸侵犯，手術(shù)切緣陽性，術(shù)后生化復(fù)發(fā)，術(shù)前PSA水平以及特殊類型的分子分型等基因檢測結(jié)果，均與患者預(yù)后相關(guān)。ISUP 5級的患者中，有5+5、5+4和4+5三種類型；雖然同樣是5級，但三組之間的臨床預(yù)后卻有著明顯不同，所以使我們對不同分層的患者需要考慮不同的治療方案。傳統(tǒng)的局限性前列腺癌危險度分層，僅分為粗糙的低、中、高三級，而在高?；颊咧性龠M(jìn)行細(xì)分的研究比較少。近年，在低危組中又細(xì)分出極低?！狪SUP 1級或Gleason評分6分，對于此類特征患者，可以考慮積極監(jiān)測、密切隨訪，待進(jìn)展后再進(jìn)行挽救性治療，也可以獲得較長的OS和較高的CSS，避免對無臨床意義前列腺癌的過度治療。對高危組，尤其是極高?；颊咧?，不同PSA水平如大于100 ng/ml、50 ng/ml或20 ng/ml的預(yù)后不用，T3和T4人群、N0和N1人群甚至淋巴結(jié)陽性個數(shù)的不同，患者的生存結(jié)局都有差異。對5+5、5+4和4+5三個分組的患者，治療方式是激進(jìn)還是保守，最終還需要根據(jù)隨機(jī)對照研究（RCT）結(jié)果來進(jìn)行選擇。 前列腺癌本身的異質(zhì)性較大，如特殊病理類型如導(dǎo)管內(nèi)癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及PTEN、RB1等特殊基因突變往往提示預(yù)后不良。因此當(dāng)5分結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)上述特征，則對患者需要考慮更加積極的治療?？傊?，5分前列腺癌的進(jìn)展較快，雖然前列腺癌常常被認(rèn)為是“惰性”腫瘤，但我們需重視合并5分結(jié)構(gòu)的前列腺癌患者。 4 PSMA-PET 作為新型影像學(xué)評估手段，不僅為我們提供了更加精準(zhǔn)的診斷，也為我們的治療提供了很大幫助。68Ga-PSMA-PET/CT作為新型的影像學(xué)評價指標(biāo)，越來越被臨床接受，并有可能代替?zhèn)鹘y(tǒng)的影像學(xué)評估。2021 EAU指南中明確指出，68Ga-PSMA-PET/CT 在前列腺癌疾病分期和影像學(xué)治療的評估中，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的MRI、CT或SPECT，68Ga-PSMA-PET/CT當(dāng)前最常用的場景為RP術(shù)后的BCR評估。由于BCR的PSA水平很低，傳統(tǒng)的影像學(xué)很難發(fā)現(xiàn)病灶或疾病進(jìn)展，而68Ga-PSMA-PET/CT可發(fā)現(xiàn)很多小病灶及微轉(zhuǎn)移。在RP后PSA 0~0.19、0.2~0.49、0.5~0.99、1~1.99和＞2 ng/ml的5個不同區(qū)間，68Ga-PSMA PET/CT陽性率為33%、46%、57%、82%、和97%。在放療病灶的定位中，68Ga-PSMA-PET/CT也有用武之地，在發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確的病灶后，采用較小的放射劑量可以減少對周圍臟器的損傷，并且減少放療副作用。 既往爭論的一個焦點話題為nmCRPC患者到底有無轉(zhuǎn)移灶，通過68Ga-PSMA-PET/CT，發(fā)現(xiàn)98%的nmCRPC患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這對我們的治療選擇非常有意義，通過對病期的重新定義，產(chǎn)生了治療理念的變化，甚至對寡轉(zhuǎn)移或多發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行進(jìn)一步評估，為治療方案選擇和療效評估提供更多參考。 在RP后BCR病灶檢出率方面，對輔助放療、挽救性放療、輔助內(nèi)分泌治療、輔助化療等治療選擇，68Ga-PSMA-PET/CT均有很大幫助。EAU會議報道結(jié)果顯示，28.3%高?；颊甙l(fā)現(xiàn)前列腺外PSMA-PET陽性病灶，提示68Ga-PSMA-PET/CT對高危前列腺癌患者有極大的臨床應(yīng)用價值，這也解釋了部分高?！熬窒扌浴被颊哳A(yù)后不佳、進(jìn)展較快的原因。相信在高危和極高危人群中， 68Ga-PSMA-PET/CT的應(yīng)用會越來越廣泛。在不同的幾種示蹤劑PET比較中，傳統(tǒng)的FDG-PET在前列腺癌的應(yīng)用價值有限，但監(jiān)測神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者轉(zhuǎn)移，尤其是軟組織的轉(zhuǎn)移情況有一定幫助。18F-NaF- PET可增加骨轉(zhuǎn)移灶檢測的敏感性，顯著高于傳統(tǒng)骨掃描， 11C-Choline-PET僅對淋巴結(jié)檢測有作用，但兩種示蹤劑標(biāo)記的PET診斷效能仍低于68Ga-PSMA-PET。 EAU報道結(jié)果證實，20%患者存在術(shù)前PSMA-PET/CT影像學(xué)假陰性的情況，提示當(dāng)前沒有一項影像學(xué)評估手段是完美的，但總體而言，PSMA-PET/CT對前列腺癌微小病灶的檢測精準(zhǔn)度更高，包括病灶個數(shù)、位置、腫瘤擴(kuò)散程度如包膜外、精囊侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)等。針對不同部位的病灶，除PSMA-PET/CT外，還需要結(jié)合其他檢測手段進(jìn)行評估。PSMA-PET/CT在本研究中的陽性檢查率已達(dá)80%，陽性預(yù)測值可以達(dá)到0.84~0.92，在該基礎(chǔ)上，采取聯(lián)合檢測方式可能對優(yōu)化治療方案有所幫助。 5 VISION研究 PSMA對前列腺癌領(lǐng)域有革命性的影響，已從診斷深入到治療。VISION研究評估了靶向性放射配體療法（RLT）在前列腺癌中的應(yīng)用，是一項治療PSMA-PET掃描陽性、既往使用化療±雄激素受體通路抑制治療后發(fā)生進(jìn)展的mCRPC患者的Ⅲ期臨床試驗。前列腺癌很多新型治療方式均是從mCRPC階段開始不斷前移，PSMA作為前列腺癌成像和治療的分子靶點，其對臨床的診療意義日益受到關(guān)注，177Lu-PSMA-617以高親和力與細(xì)胞膜上的PSMA結(jié)合，可殺滅前列腺癌細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞。 研究結(jié)果顯示，相較于SOC組，177Lu-PSMA-617+SOC組延長rPFS（較SOC組：8.7 vs. 3.4個月；HR 0.40）；并且延長OS（較SOC組：15.3 vs. 11.3個月；HR 0.62）。并且顯著降低PSA水平（PSA水平下降≥50%的患者占比：46% vs. 7.6% ）。安全性上，177Lu-PSMA-617+SOC組的TEAE發(fā)生率高于SOC組（85.3% vs. 28.8%），主要不良事件為疲勞、骨髓抑制、口干、惡心嘔吐、貧血等，以1/2級為主，總體耐受性尚可。 未來177Lu-PSMA-617可作為mCRPC患者的一種新型治療選擇潛力巨大，尤其對于伴有基礎(chǔ)疾病或高齡的患者，在兼顧療效與安全性的同時，結(jié)合基因檢測等精準(zhǔn)診斷手段，為mCRPC的診療帶來具有革命性的優(yōu)化，切實地提高患者的生存獲益。177Lu-PSMA-617是否可與其他治療方案聯(lián)合可以進(jìn)一步延長OS，177Lu-PSMA-617在mHSPC階段是否有療效等問題期待更多后續(xù)的RCT研究結(jié)果來解答。 與177Lu-PSMA-617作用機(jī)制類似的治療，如225Ac在今年ASCO也有相近報道，225Ac作為α發(fā)射器，相比較于β發(fā)射器效能高但射程短，有可能進(jìn)一步提高mCRPC的療效。總體而言，RLT已成為mCRPC治療中臨床醫(yī)生的又一選擇，相信會像新型內(nèi)分泌治療一樣，從mCRPC到mHSPC，再到高危局部進(jìn)展期新輔助治療等方面不斷有所突破。 總之，前列腺癌的診斷與治療任重而道遠(yuǎn)！2021年08月21日1848
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胡明球主任醫(yī)師 茂名市人民醫(yī)院 泌尿外科 指南[Initial Management of Noncastrate Advanced, Recurrent, or Metastatic Prostate Cancer: ASCO Guideline Update非去勢晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的初始治療：ASCO 指南更新]J Clin Oncol. 2021 Jan 26; JCO2003256.【推薦】多西他賽、阿比特龍、恩扎盧胺或阿帕他胺，分別與雄激素剝奪療法（ADT）聯(lián)合使用，代表了轉(zhuǎn)移性非去勢前列腺癌的四種不同的治療標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)為轉(zhuǎn)移性非去勢前列腺癌患者，包括既往接受過治療但尚未進(jìn)展的患者提供 ADT 聯(lián)合多西他賽、阿比特龍、恩扎盧胺或阿帕他胺治療。目前，尚不能推薦任何上述藥物特定的聯(lián)合治療或序貫治療。對于接受過放療的非去勢局部晚期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，應(yīng)考慮 ADT 聯(lián)合阿比特龍和潑尼松治療，而非單純?nèi)葜委?。對于最初表現(xiàn)為非去勢局部晚期非轉(zhuǎn)移性疾病，既往未接受過局部治療且不愿意或不能接受放療的患者，可立即給予 ADT。間歇性 ADT 可用于高危生化復(fù)發(fā)的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。積極監(jiān)測可用于低危生化復(fù)發(fā)的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。專家組目前不支持在非去勢患者中使用微?；拇姿岚⒈忍佚埢?250 mg 劑量的阿比特龍與低脂早餐同服。更多信息請訪問www.asco.org/genitourinary-cancer-guidelines局限性前列腺癌[Focal Boost to the Intraprostatic Tumor in External Beam Radiotherapy for Patients With Localized Prostate Cancer: Results From the FLAME Randomized Phase III Trial.局限性前列腺癌患者體外放療中前列腺內(nèi)腫瘤的局灶增強(qiáng)：FLAME 隨機(jī) III 期試驗結(jié)果]J Clin Oncol. 2021 Jan 20; JCO2002873.【目的】本研究探究了體外放療對肉眼可見腫瘤的局灶增強(qiáng)是否能提高局限性前列腺癌患者的生化無疾病生存期（bDFS）?！净颊吆头椒ā窟@項 III 期、多中心、隨機(jī)對照試驗在 2009 年至 2015 年期間納入 571 例中高危前列腺癌患者。標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者接受整個前列腺 77 Gy（分?jǐn)?shù)為 2.2 Gy）的治療。局灶增強(qiáng)組對多參數(shù)磁共振成像上可見的前列腺內(nèi)病灶同時給予高達(dá) 95 Gy（分?jǐn)?shù)達(dá) 2.7 Gy）的額外整合聚焦增強(qiáng)治療。主要終點是 5 年 bDFS。次要終點有前列腺癌特異性生存期、總生存期、毒性和健康相關(guān)的生活質(zhì)量等?！窘Y(jié)果】中位隨訪時間為 72 個月。與標(biāo)準(zhǔn)組相比，局灶增強(qiáng)組的 bDFS 顯著提高（HR 0.45， P<0.001）。5 年 bDFS 分別為 92% 和 85%。未觀察到兩組之間前列腺癌特異性生存期和總生存期的差異。標(biāo)準(zhǔn)組 ≥ 2 級的后期泌尿生殖道和胃腸道毒性累積發(fā)生率分別為 23% 和 12%，而局灶增強(qiáng)組分別為 28% 和 13%。對于作為健康相關(guān)生活質(zhì)量的后期毒性，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義?！窘Y(jié)論】對于前列腺內(nèi)腫瘤的局灶增強(qiáng)改善了中高危局限性前列腺癌患者的 bDFS，而對毒性和生活質(zhì)量無顯著影響。 [Prostate-Only Versus Whole-Pelvic Radiation Therapy in High-Risk and Very High-Risk Prostate Cancer (POP-RT): Outcomes From Phase III Randomized Controlled Trial.僅前列腺放療與全盆腔放療用于高危和極高危前列腺癌（POP-RT）的比較：III 期隨機(jī)對照試驗的結(jié)果]J Clin Oncol. 2021 Jan 26; JCO2003282.【目的】報告一項對比高危前列腺癌患者預(yù)防性全盆腔淋巴結(jié)放療和僅前列腺放療（PORT）的隨機(jī)試驗的臨床結(jié)局。【方法】這項 III 期、單中心、隨機(jī)對照試驗納入了符合條件的接受根治性放療的淋巴結(jié)陰性前列腺腺癌患者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險估計 ≥ 20%。將患者隨機(jī)按 1:1 分為 PORT 組（前列腺 68 Gy/25#）或全盆腔放療（WPRT，前列腺 68 Gy/25#，盆腔淋巴結(jié) 50 Gy/25#，包括髂總動脈）。所有患者均接受影像引導(dǎo)、調(diào)強(qiáng)放療和至少 2 年的雄激素剝奪治療。主要終點為 5 年無生化失敗生存率（BFFS），次要終點為無疾病生存期（DFS）和總生存期（OS）。【結(jié)果】從 2011 年 11 月到 2017 年 8 月，共有 224 名患者被隨機(jī)分組（PORT = 114，WPRT = 110）。中位隨訪 68 個月時，記錄了 36 例生化失?。≒ORT = 25，WPRT = 7）和 24 例死亡（PORT = 13，WPRT = 11）。WPRT 組的 5 年 BFFS 為 95.0%，PORT 組為 81.2%，未校正的風(fēng)險比（HR）為 0.23（P<0.0001）。WPRT 組也顯示出較高的 5 年 DFS（89.5% vs. 77.2%; HR，0.40；P = 0.002），但兩組的 5 年 OS 無顯著差異。觀察到 WPRT 組的 ≥ 2 級的后期泌尿生殖系統(tǒng)毒性的發(fā)生率有輕度增加，而兩組的胃腸道毒性發(fā)生率都較低?！窘Y(jié)論】與僅前列腺放療相比，高危局部晚期前列腺癌的預(yù)防性盆腔照射提高了 BFFS 和 DFS，但 OS 未顯示出差異。轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌 [Comparison of Systemic Treatments for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis.轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌系統(tǒng)治療的比較：系統(tǒng)評價和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析]JAMA Oncol. 2021 Jan 14; e206973.【目的】比較轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mHSPC）系統(tǒng)治療的有效性和安全性。【主要結(jié)局和指標(biāo)】總生存期（OS）、影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）和嚴(yán)重不良事件（SAE）?！窘Y(jié)果】共納入 7 項試驗的 7287 例患者，比較了 6 種治療方法（醋酸阿比特龍、阿帕他胺、多西他賽、恩扎盧胺、標(biāo)準(zhǔn)的非甾體類抗雄激素和安慰劑/未治療）。根據(jù)臨床試驗結(jié)果按療效較好到較差排序。與雄激素剝奪療法（ADT）聯(lián)合時可提高 OS 的治療包括醋酸阿比特龍（HR，0.61）、阿帕他胺（HR，0.67）和多西他賽（HR，0.79）；與 ADT 聯(lián)合時可提高 rPFS 的治療包括恩扎盧胺（HR，0.39）、阿帕他胺（HR，0.48）、醋酸阿比特龍（HR，0.51）和多西他賽（HR，0.67）。多西他賽與 SAE 大幅增加相關(guān)（OR，23.72），醋酸阿比特龍與 SAE 輕微增加相關(guān)（OR，1.42），其他治療的 SAE 無顯著增加?！窘Y(jié)論】這項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，在 ADT 的基礎(chǔ)上聯(lián)合治療，醋酸阿比特龍和阿帕他胺可以提供最大的 OS 獲益，且具有相對較低的 SAE 風(fēng)險。盡管恩扎盧胺可在最大程度上提高無進(jìn)展生存期，但需要更長時間的隨訪來明確與恩扎盧胺相關(guān)的 OS 獲益。2021年03月28日1101
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曾曉勇主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 泌尿外科 曾曉勇華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科（湖北武漢）前列腺癌作為一種中老年男性高發(fā)的惡性腫瘤近年來隨著人們生活方式的改變、人群整體預(yù)期壽命的延長，其在我國的發(fā)病率有逐年快速升高的趨勢。前列腺癌目前已成為泌尿外科最為常見的，也是男性最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著中老年男性的健康。前列腺癌的治療有多種方法，如根治手術(shù)、去除雄激素的內(nèi)分泌治療、放療、化療等等，然而和其他器官發(fā)生的實體惡性腫瘤一樣，手術(shù)切除（主要指前列腺癌根治性切除術(shù)）是唯一的能夠徹底治愈這種疾病的最有效方法。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科曾曉勇前列腺癌根治性切除術(shù)是指應(yīng)用外科手術(shù)（開放或腹腔鏡手術(shù)）的方法切除前列腺的全部器官，包括附屬的精囊和部分輸精管。對于高危的患者有時候還需要做雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃，以徹底清除體內(nèi)的癌細(xì)胞，達(dá)到根治、徹底治愈這種惡性疾病的目的。前列腺癌根治術(shù)在泌尿外科是一種比較復(fù)雜、難度較高的手術(shù)。前列腺根治術(shù)誕生于1904年的美國，由舊金山的YOUNG醫(yī)師首創(chuàng)。由于初期人們對盆底、前列腺的解剖結(jié)構(gòu)不清楚，所以這種手術(shù)出血量巨大、耗時超長，是風(fēng)險極高的手術(shù)。20世紀(jì)70-80年代，美國泌尿外科醫(yī)師Walsh和Donker教授前列腺和周邊組織器官的解剖細(xì)節(jié)進(jìn)行了深入的研究，創(chuàng)建了解剖性前列腺癌根治術(shù)，大大精細(xì)化了手術(shù)，降低了手術(shù)并發(fā)癥，對這一手術(shù)的發(fā)展和普及起到了極大的推動作用。目前全世界的泌尿外科醫(yī)師無論是開放手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)（包括機(jī)器人輔助腹腔鏡），基本上都是遵循這一原理進(jìn)行手術(shù)。關(guān)于手術(shù)適應(yīng)癥，近二十年來也出現(xiàn)了較大的進(jìn)展。二十年前，前列腺癌根治手術(shù)臨床上僅僅推薦用于早期局限性的前列腺癌，僅適用于低危、中危的患者（PSA<20，無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等）。近5年來，大量的研究證實，對于某些高危的患者，甚至出現(xiàn)一定的骨轉(zhuǎn)移的患者，前列腺癌根治手術(shù)結(jié)合術(shù)前和術(shù)后的內(nèi)分泌治療、化療等，患者也可獲得更優(yōu)的生存質(zhì)量和更長的壽命延長。國際上權(quán)威的泌尿外科指南如美國AUA指南和歐洲的EAU指南也都推薦前列腺癌根治手術(shù)為基礎(chǔ)，加上雄激素剝奪治療（ADT）、新型內(nèi)分泌治療、化療或立體定向放療（SBRT）等應(yīng)該應(yīng)用于大多數(shù)高危前列腺癌的治療。關(guān)于手術(shù)方式，現(xiàn)在多以腹腔鏡（包括機(jī)器人輔助腹腔鏡）的微創(chuàng)方式進(jìn)行，以作者醫(yī)療團(tuán)隊的經(jīng)驗，手術(shù)歷時1-3個小時，腹部打3-4個洞，一般來講術(shù)后1天即可進(jìn)食、下地活動，術(shù)后1周內(nèi)可出院，術(shù)后2-3周拔除尿管。術(shù)后繼續(xù)監(jiān)測血PSA水平，如果穩(wěn)定地降低到0.2以下就認(rèn)為已經(jīng)達(dá)到了治愈的標(biāo)準(zhǔn)，以后無需繼續(xù)其他治療。如果PSA經(jīng)術(shù)后多次監(jiān)測雖然有所下降但未降至0.2以下，此種情況多見于高危類型的患者，說明體內(nèi)可能還需要一定輔助治療，如ADT、抗雄激素治療等。關(guān)于尿失禁：大約70%的患者會在拔除尿管的第一周內(nèi)出現(xiàn)輕微的尿失禁、尿急、尿頻等排尿異常，但這種情況多在一個月內(nèi)明顯緩解，三個月內(nèi)完全消失。手術(shù)的年齡考慮。由于前列腺癌多發(fā)于老年患者，因此在一部分患者術(shù)前需要內(nèi)科治療調(diào)整血糖、高血壓等基礎(chǔ)疾病，以適應(yīng)手術(shù)刺激。由于現(xiàn)在手術(shù)幾乎均為微創(chuàng)腹腔鏡手術(shù)，創(chuàng)傷輕微，年齡已經(jīng)沒有絕對的上限，只要患者的體能允許（為無新發(fā)的急性心腦血管病變，生活可以自理，無需白天長時間臥床，可以無協(xié)助步行1公里），均可進(jìn)行手術(shù)。作者曾為多位85歲以上的超高齡前列腺癌患者施行前列腺癌根治手術(shù)，術(shù)后均恢復(fù)良好。所以現(xiàn)在隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和成熟，高齡已不再是手術(shù)的絕對禁忌癥。主要是患者的體能狀態(tài)和心肺基本功能能夠耐受即可。2021年01月20日1732
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李永紅主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 泌尿外科 骨是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，當(dāng)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)展至轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）階段，常伴有骨痛等不適，病人生活質(zhì)量差，治療棘手。鐳-223靶向作用于骨轉(zhuǎn)移灶，通過放射高能α粒子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，α粒子殺傷作用強(qiáng)，但是射程短，因此對于周圍正常組織影響小。研究顯示鐳-223給mCRPC患者帶來“三重獲益”：降低30%死亡風(fēng)險和推遲首次癥狀性骨相關(guān)事件5.8個月，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似甚至更低，顯著改善患者生活質(zhì)量。目前已被全球多個重要指南推薦用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。2020年中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)鐳-223用于治療伴癥狀性骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者。鐳-223需要在有相關(guān)資質(zhì)醫(yī)院進(jìn)行注射，每4周一個療程，共6個療程，門診注射完成后即可回家，與家人接觸不受限，排泄物無需過多處理，便后沖洗多次水即可。 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院已于2020年12月開展鐳-223治療。2021年12月27日20226
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李永紅主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 泌尿外科 內(nèi)分泌治療常用于前列腺癌治療，有手術(shù)去勢和藥物去勢兩種方法，隨著人民生活水平的提高，越來越多的病人選擇藥物去勢的方法。藥物去勢又可以分為“促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑”和“GnRH拮抗劑”兩類藥物，GnRH激動劑常用藥物有“戈舍瑞林”、“曲普瑞林”和“亮丙瑞林”，均已在國內(nèi)使用多年，現(xiàn)仍廣泛使用，大部分地方已納入醫(yī)保報銷目錄。GnRH拮抗劑常用藥物為“地加瑞克”，商品名稱之為“費蒙格”，于2008年獲得批準(zhǔn)在美國使用，2018年批準(zhǔn)可用于中國前列腺癌病人。 作為“新”的藥物去勢方法，地加瑞克有以下三方面的優(yōu)勢： 1、降雄激素快，不會出現(xiàn)雄激素短暫升高的現(xiàn)象，因此，特別適合前列腺癌脊柱轉(zhuǎn)移伴有脊髓壓迫，或者急性排尿困難的病人；2、有心血管疾病的病人使用更為安全，心血管疾病是前列腺癌病人第二常見的死亡原因，有研究結(jié)果顯示，使用“地加瑞克”的病人發(fā)生心血管事件死亡風(fēng)險降低56% ；3、對骨的保護(hù)更好，使用“地加瑞克”的病人可降低血清堿性磷酸酶，對骨轉(zhuǎn)移患者更具保護(hù)作用。 然而，作為“新”的藥物去勢方法，地加瑞克還沒有進(jìn)入醫(yī)保報銷目錄，病人需自費，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。目前價格：首劑量120mg*2支，維持劑量為80mg/支，每28天一次，首劑價格為8900元，維持治療費用為3200元，目前在國內(nèi)有慈善項目，患者使用6個月，贈送另外6個月藥品，均到每月約2000元。2021年12月27日11491
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前列腺癌相關(guān)科普號
劉征醫(yī)生的科普號
劉征 主任醫(yī)師
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院
泌尿外科
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孫星慧醫(yī)生的科普號
孫星慧 主任醫(yī)師
福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院
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黃進(jìn)豐醫(yī)生的科普號
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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
胸外科
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