原創(chuàng)蝴蝶書院蝴蝶書院6月8日如何篩查妊娠期甲狀腺疾?。咳焉锲诩谞钕俟δ墚惓＃缂谞钕俟δ軠p退癥(甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甚至單純甲狀腺自身抗體陽性與不良妊娠結(jié)局直接相關(guān)，并可能損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育。妊娠婦女甲狀腺疾病很常見，但是她們或沒有癥狀或一些不典型癥狀例如疲乏、易困、食欲下降、心慌、焦慮等易與妊娠表現(xiàn)混淆。因此，妊娠期甲亢、甲減和甲狀腺自身免疫異常的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)。中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病指南建議篩查甲狀腺異常的指標(biāo)包括促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）[1] 。診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立方法特異和妊娠期(早、中、晚期)特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)(TSH、FT4、TT4) 參考范圍。如果不能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以通過以下2個(gè)方法得到：普通人群TSH參考范圍上限下降22％得到的數(shù)值或者4.0ｍＵ/Ｌ[1] 。臨床可參考“妊娠期甲狀腺疾病診治流程圖”對妊娠期篩查TSH、FT4和TPOAb的患者進(jìn)行診斷和治療。TSH降低怎么辦？妊娠早期血清TSH<妊娠期特異性參考范圍下限(或0.1 ｍＵ/Ｌ)，提示可能存在甲狀腺毒癥。要進(jìn)一步根據(jù)FT4（或FT3）水平，診斷為臨床甲狀腺毒癥或亞臨床甲狀腺毒癥。無論上述哪種甲狀腺毒癥都要進(jìn)一步鑒別原因：甲亢或一過性甲狀腺毒癥（GTT）。GTT與胎盤分泌高水平的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂，不主張給予抗甲狀腺藥物（ATD）治療。亞臨床甲亢通常不會導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局，無需應(yīng)用ATD治療。一旦根據(jù)臨床表現(xiàn)例如彌漫性甲狀腺腫大伴血管鳴、浸潤性突眼或TRAb陽性或甲狀腺超聲表現(xiàn)建立臨床甲亢的診斷，妊娠期甲亢以Graves病最常見，在過了ATD致畸敏感期妊娠10周之后，可以根據(jù)臨床癥狀和甲功結(jié)果考慮應(yīng)用ATD治療。妊娠期應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能，及時(shí)調(diào)整ATD劑量，甲亢的控制目標(biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的PTU或者M(jìn)MI，使血清FT4/TT4接近或者輕度高于參考范圍上限。對具有高滴度TRAb（通常高于正常參考范圍上限3倍）的甲亢妊娠婦女，要密切監(jiān)測胎兒和新生兒，以早期發(fā)現(xiàn)新生兒甲亢或甲減。TSH升高怎么辦？妊娠期血清TSH>妊娠期特異性參考范圍上限，要進(jìn)一步評估FT4。如果血清FT4<妊娠期參考范圍下限，診斷為臨床甲減（甲減）；如果血清FT4在妊娠期特異性參考范圍之內(nèi)，則診斷為亞臨床甲減（SCH）。妊娠期臨床甲減和亞臨床甲減都需要左甲狀腺素（LT4）治療。妊娠期臨床甲減的完全替代劑量可以達(dá)到2.0~2.4μｇ/(kg·d) ，在心臟功能允許的情況下應(yīng)足量起始，盡快達(dá)標(biāo)。SCH根據(jù)血清TSH水平選擇LT4起始劑量（50-100μｇ/d)。治療目標(biāo)均是將TSH控制在妊娠期特異性參考范圍的下１/２或者血清TSH在2.5ｍＵ/Ｌ以下。TSH正常要注意FT4和TPOAb血清TSH正常，需要評估FT4和TPOAb。如果血清TSH正常只有血清FT4水平低于妊娠期特異性參考范圍下限，可診斷為低甲狀腺素血癥。LT4干預(yù)單純低甲狀腺素血癥改善不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，指南既不推薦也不反對在妊娠期給予LT4治療。建議查找低甲狀腺素血癥的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過量等，對因治療。但是，鑒于妊娠早期胎兒腦發(fā)育需要母體T4，可以考慮LT4治療，起始劑量每天25~50微克。血清TSH、FT4正常，僅有甲狀腺自身抗體陽性稱為甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性。應(yīng)用LT4治療甲狀腺功能正常、TPOAb陽性、有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女可能有益，而且風(fēng)險(xiǎn)小，給予起始劑量每天25~50微克。參考文獻(xiàn)：[1] 妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南( 第２ 版). 中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-665.

如何篩查妊娠期甲狀腺疾??？妊娠期甲狀腺功能異常，如甲狀腺功能減退癥(甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甚至單純甲狀腺自身抗體陽性與不良妊娠結(jié)局直接相關(guān)，并可能損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育。妊娠婦女甲狀腺疾病很常見，但是她們或沒有癥狀或一些不典型癥狀例如疲乏、易困、食欲下降、心慌、焦慮等易與妊娠表現(xiàn)混淆。因此，妊娠期甲亢、甲減和甲狀腺自身免疫異常的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)。中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病指南建議篩查甲狀腺異常的指標(biāo)包括促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）[1] 。診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立方法特異和妊娠期(早、中、晚期)特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)(TSH、FT4、TT4) 參考范圍。如果不能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以通過以下2個(gè)方法得到：普通人群TSH參考范圍上限下降22％得到的數(shù)值或者4.0ｍＵ/Ｌ[1] 。臨床可參考“妊娠期甲狀腺疾病診治流程圖”對妊娠期篩查TSH、FT4和TPOAb的患者進(jìn)行診斷和治療。TSH降低怎么辦？妊娠早期血清TSH<妊娠期特異性參考范圍下限(或0.1 ｍＵ/Ｌ)，提示可能存在甲狀腺毒癥。要進(jìn)一步根據(jù)FT4（或FT3）水平，診斷為臨床甲狀腺毒癥或亞臨床甲狀腺毒癥。無論上述哪種甲狀腺毒癥都要進(jìn)一步鑒別原因：甲亢或一過性甲狀腺毒癥（GTT）。GTT與胎盤分泌高水平的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂，不主張給予抗甲狀腺藥物（ATD）治療。亞臨床甲亢通常不會導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局，無需應(yīng)用ATD治療。一旦根據(jù)臨床表現(xiàn)例如彌漫性甲狀腺腫大伴血管鳴、浸潤性突眼或TRAb陽性或甲狀腺超聲表現(xiàn)建立臨床甲亢的診斷，妊娠期甲亢以Graves病最常見，在過了ATD致畸敏感期妊娠10周之后，可以根據(jù)臨床癥狀和甲功結(jié)果考慮應(yīng)用ATD治療。妊娠期應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能，及時(shí)調(diào)整ATD劑量，甲亢的控制目標(biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的PTU或者M(jìn)MI，使血清FT4/TT4接近或者輕度高于參考范圍上限。對具有高滴度TRAb（通常高于正常參考范圍上限3倍）的甲亢妊娠婦女，要密切監(jiān)測胎兒和新生兒，以早期發(fā)現(xiàn)新生兒甲亢或甲減。TSH升高怎么辦？妊娠期血清TSH>妊娠期特異性參考范圍上限，要進(jìn)一步評估FT4。如果血清FT4<妊娠期參考范圍下限，診斷為臨床甲減（甲減）；如果血清FT4在妊娠期特異性參考范圍之內(nèi)，則診斷為亞臨床甲減（SCH）。妊娠期臨床甲減和亞臨床甲減都需要左甲狀腺素（LT4）治療。妊娠期臨床甲減的完全替代劑量可以達(dá)到2.0~2.4μｇ/(kg·d) ，在心臟功能允許的情況下應(yīng)足量起始，盡快達(dá)標(biāo)。SCH根據(jù)血清TSH水平選擇LT4起始劑量（50-100μｇ/d)。治療目標(biāo)均是將TSH控制在妊娠期特異性參考范圍的下１/２或者血清TSH在2.5ｍＵ/Ｌ以下。TSH正常要注意FT4和TPOAb血清TSH正常，需要評估FT4和TPOAb。如果血清TSH正常只有血清FT4水平低于妊娠期特異性參考范圍下限，可診斷為低甲狀腺素血癥。LT4干預(yù)單純低甲狀腺素血癥改善不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，指南既不推薦也不反對在妊娠期給予LT4治療。建議查找低甲狀腺素血癥的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過量等，對因治療。但是，鑒于妊娠早期胎兒腦發(fā)育需要母體T4，可以考慮LT4治療，起始劑量每天25~50微克。血清TSH、FT4正常，僅有甲狀腺自身抗體陽性稱為甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性。應(yīng)用LT4治療甲狀腺功能正常、TPOAb陽性、有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女可能有益，而且風(fēng)險(xiǎn)小，給予起始劑量每天25~50微克。參考文獻(xiàn)：[1] 妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南( 第２ 版). 中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-665.

隨著科技的進(jìn)步，以及人們優(yōu)生優(yōu)育觀念的加強(qiáng)，妊娠期甲狀腺功能（以下簡稱“甲功”）篩查，已經(jīng)同血常規(guī)、血型、唐氏篩查等一樣，成了如今準(zhǔn)媽媽們產(chǎn)檢時(shí)，一項(xiàng)“時(shí)髦”而又必不可少的項(xiàng)目。 1妊娠期為何要檢查甲功？何時(shí)查？ 胎兒的甲狀腺要到妊娠18-20周后，才能完全發(fā)揮生理功能。因而在此之前，胎兒生長發(fā)育所必需的甲狀腺激素，基本都依賴母體的供給。 所以，如果母體缺乏甲狀腺激素（“甲減”狀態(tài)），就會影響胎兒的生長發(fā)育，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。此外，母體甲減，還會增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。 [注意，此處所說的甲減的危害，主要是指臨床甲減（TSH明顯升高，F(xiàn)T4下降），而非亞臨床甲減（TSH升高，F(xiàn)T4正常）造成的，后面會談到] 而如果母體內(nèi)甲狀腺激素過多，也就是“甲亢”狀態(tài)時(shí)。雖然，這種情況要比甲減少見。但同樣可能引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常等問題。 由于孕早期是胎兒依賴母體甲狀腺激素的主要時(shí)段。因此，準(zhǔn)媽媽們最好是在孕早期，比如剛剛得知懷孕或第一次去醫(yī)院產(chǎn)檢時(shí)，就檢查甲狀腺功能。為判斷結(jié)果是否正常，或可能的干預(yù)留出時(shí)機(jī)。 而有的準(zhǔn)媽媽卻在孕中期或快要分娩時(shí)，才去檢查甲功。這就顯得為時(shí)已晚，意義不大了。 育齡期女性，如果有相關(guān)甲狀腺疾病史，家族史，或其他高危因素（如反復(fù)流產(chǎn)史、高齡等），最好是在妊娠前，就檢查甲功，確保結(jié)果正常后再懷孕。 2妊娠期甲功的變化 在妊娠后，隨著體內(nèi)甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）的增加，孕婦的總T4、T3的濃度會逐步升高，并最終達(dá)到孕前水平的約1.5倍。因此，如果對孕婦的甲功結(jié)果，套用普通成人的參考區(qū)間，其T4、T3會表現(xiàn)為“升高”，從而得出甲亢的錯(cuò)誤印象。 而孕婦體內(nèi)TBG的升高、白蛋白含量的下降等，又會使現(xiàn)在常用的甲功檢測方法——化學(xué)發(fā)光法測出的FT4和FT3結(jié)果，低于孕前的水平，尤其在孕晚期會降低地更明顯。此時(shí)套用普通成人的參考區(qū)間，又會得出甲減的錯(cuò)誤結(jié)論。 由于HCG與TSH具有相似的結(jié)構(gòu)，因此HCG具有輕微的促進(jìn)甲狀腺激素分泌的功能。在孕早期末尾，當(dāng)體內(nèi)的HCG達(dá)到峰值時(shí)，少部分孕婦會出現(xiàn)TSH明顯降低，F(xiàn)T4升高的甲功模式，即出現(xiàn)“妊娠期暫時(shí)性甲狀腺毒癥”。這要與Graves病等“真正的”甲亢相鑒別 從以上對妊娠期甲功變化的介紹中，可以看出，對于孕婦甲功的解讀，一定要依照“妊娠特異性參考區(qū)間”來判斷。 很多醫(yī)院的孕婦甲功報(bào)告單上，列出的依然是普通成人的參考區(qū)間。 而那些列出了妊娠特異性參考區(qū)間的報(bào)告單，其區(qū)間也未必是完全適當(dāng)?shù)模蛘呤侨娴模ū热缰挥蠺SH和FT4的區(qū)間，而缺少T4，T3和FT3的區(qū)間）。 因?yàn)槿焉锲诩坠Φ膮⒖紖^(qū)間，不僅與檢測儀器緊密相關(guān)，還受人種、碘攝入量等的影響。 一項(xiàng)來自上海的研究中，研究者分別用雅培和羅氏化學(xué)發(fā)光試劑盒，對同一組孕婦建立了孕期甲功參考區(qū)間。結(jié)果雅培和羅氏的孕早期TSH參考上限，分別是3.60和5.17；而孕晚期則分別是5.54和7.58。羅氏TSH試劑盒的參考上限明顯高于雅培的。 同樣是采用羅氏試劑盒，一項(xiàng)來自深圳地區(qū)的研究，得出的孕早期TSH參考上限，卻是3.58。中國的研究中得出的孕期TSH上限，也普遍明顯高于歐美的。 因此，套用國外或其他地區(qū)的妊娠期甲功參考區(qū)間，都是不適當(dāng)?shù)?。雖然，理論上會推薦每家醫(yī)院，去建立自己的妊娠期甲功參考范圍。因此，亟待建立較為統(tǒng)一、全面的妊娠期甲功參考范圍。 4妊娠期亞臨床甲減診斷中的誤區(qū) 準(zhǔn)媽媽們拿到甲功報(bào)告單，去看醫(yī)生后，最常聽到的一句話，恐怕就是“你的其他項(xiàng)目都正常，但TSH有點(diǎn)高，大于2.5了。這是亞臨床甲減，對孩子的智力有影響?！甭牭竭@句話，準(zhǔn)媽媽們都會十分擔(dān)心，生怕生下個(gè)智力殘疾的寶寶。但是，且慢。 醫(yī)生的這句話是有分歧的！ 第一，我們已經(jīng)知道，判斷妊娠期甲功結(jié)果，應(yīng)該使用妊娠特異性參考區(qū)間。而以所謂2.5作為孕期TSH的參考上限，最初是美國甲狀腺學(xué)會，在其2011年版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診療指南》中提出的。而且，僅是在沒有妊娠特異性參考區(qū)間時(shí)才使用，是不得已時(shí)的做法。 但該指南發(fā)布后，大量的研究顯示，孕早期TSH的參考上限普遍高于2.5。以2.5作為診斷上限，這會造成大量的孕婦被錯(cuò)誤診斷，并接受不必要的治療。 因此，在2017版的該指南中，放棄了2.5的上限，轉(zhuǎn)而推薦，在無可用的妊娠參考區(qū)間時(shí)，以4.0作為孕早期TSH的參考上限。從上面的討論中可以看出，對中國很多地區(qū)的孕婦來說，4.0的上限，依然可能是有些偏低的。 而在中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會等機(jī)構(gòu)2012年發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診療指南》中，也并不推薦以2.5作為孕早期TSH的參考上限，而是推薦采用妊娠特異性參考區(qū)間。 第二，雖然孕婦臨床甲減（overthypothyroidism）確實(shí)會影響后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，并使后代的智商（IQ）下降。但是，妊娠期亞臨床甲減并不會使后代的智商下降！孕婦亞臨床甲減和后代的智商之間，并無明顯的聯(lián)系。 5妊娠期亞臨床甲減的治療——過度治療 很多準(zhǔn)媽媽被診斷為“亞臨床甲減”后，醫(yī)生都會開左甲狀腺素鈉片。但是，近年來的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究顯示，使用LT4治療妊娠期亞臨床甲減，既不能改善孩子的IQ，也對防止早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局沒有幫助。 對于輕微的妊娠期亞臨床甲減，如果沒有合并其它的高危因素，在決定治療前，一定要權(quán)衡利弊，慎之又慎，以免矯枉過正。

問題1：妊娠期甲狀腺毒癥的病因有哪些？妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves病；妊娠一過性甲狀腺毒癥（GTT），占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5%[53，54]。問題2：妊娠一過性甲狀腺毒癥（GTT）的診斷？GTT發(fā)生在妊娠前半期，呈一過性，與hCG產(chǎn)生增多、過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)[54]。臨床特點(diǎn)是妊娠8~10周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀。GTT比GD更易引起高甲狀腺素血癥[Wen Binhong]，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐（HG）相關(guān)，30~60%妊娠劇吐者發(fā)生GTT。Tan等報(bào)告39例妊娠甲亢合并妊娠劇吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L，妊娠14-15周FT4恢復(fù)正常，妊娠19周TSH仍處于被抑制狀態(tài)[文獻(xiàn) Tan]。GTT需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有彌漫性甲狀腺腫、眼征及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽性；T3升高的趨勢較T4更明顯。推薦7-1：妊娠早期血清TSH<妊娠特異參考范圍下限（或0.1mU/L），提示可能存在甲狀腺毒癥。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)病史詢問、體格檢查，進(jìn)一步測定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。（推薦級別A）推薦7-2血清TSH低于妊娠特異參考范圍下限（或<0.1mU/L），F(xiàn)T4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠GGT后，甲亢診斷可以成立。（推薦級別A）問題3：妊娠一過性甲狀腺毒癥的處理？GTT以對癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療[56]，一般在妊娠14~18周，血清甲狀腺素水平可以恢復(fù)至正常。當(dāng)GTT與Graves甲亢鑒別困難時(shí)，如果癥狀明顯、FT4、FT3升高明顯，可以短期使用抗甲狀腺藥物（ATD，如PTU）。需要注意的是妊娠早期應(yīng)用ATD會增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。否則可以觀察，每1-2周復(fù)查甲狀腺功能指標(biāo)，GTT隨hCG下降逐漸緩解。如需對癥治療，可小劑量短時(shí)使用β-受體阻斷劑，需要密切隨訪。推薦7-3：GTT與胎盤分泌過量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療。如病情需要，可以考慮應(yīng)用β-受體阻斷劑。（推薦級別A）問題4：Graves病婦女孕前治療方法的選擇？Graves病甲亢育齡婦女如計(jì)劃懷孕，建議最好是甲狀腺功能正常、且病情平穩(wěn)。即在治療方案不變的情況下，兩次間隔至少一個(gè)月的甲功測定結(jié)果在正常參考范圍內(nèi)，提示病情平穩(wěn)。ATD治療、放射性碘治療和甲狀腺手術(shù)各有其優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)與每一位計(jì)劃懷孕的患者共同探討治療方案。如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131碘治療，有下述推薦要點(diǎn)：⑴患者TRAb高滴度，計(jì)劃在兩年內(nèi)懷孕者，應(yīng)當(dāng)選擇甲狀腺手術(shù)切除。因?yàn)閼?yīng)用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，可能影響胎兒[57]；⑵131碘治療前48小時(shí)，需要做妊娠試驗(yàn)，核實(shí)是否懷孕，以避免131碘對胎兒的輻射作用； ⑶甲狀腺手術(shù)或者131碘治療6個(gè)月后方可懷孕。目的是達(dá)到甲狀腺功能正常、穩(wěn)定。如果Graves病患者選擇ATD治療，甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）對母親和胎兒都有風(fēng)險(xiǎn)，建議計(jì)劃懷孕前停用MMI，改換PTU。推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常并平穩(wěn)后懷孕，以減少妊娠不良結(jié)局。（推薦級別A）問題5：妊娠期未控制的甲亢對妊娠婦女和胎兒有何不良影響？妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)[58,59]。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長限制、死產(chǎn)（胎兒在分娩時(shí)死亡）、甲狀腺危象及妊娠婦女充血性心衰相關(guān)[60]。一些研究提示胎兒暴露于過多的母體甲狀腺激素，可能會導(dǎo)致后代未來患有癲癇和神經(jīng)行為異常的疾病[351，2017版]。母體甲狀腺激素水平高，能夠通過胎盤，進(jìn)入胎兒體內(nèi)，進(jìn)而抑制胎兒垂體TSH，導(dǎo)致胎兒甲亢、出生后新生兒一過性中樞性甲減。一項(xiàng)對FT4與后代智力和腦皮質(zhì)容量的研究顯示，F(xiàn)T4升高與降低均和后代智力和腦皮質(zhì)容量呈負(fù)相關(guān)（文獻(xiàn) Tim）。問題6：控制妊娠期甲亢如何選擇藥物？常用的抗甲狀腺藥物（ATD）有兩種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報(bào)告，主要是皮膚發(fā)育不全和“甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形等[61，韓國最新文獻(xiàn)] 。既往認(rèn)為PTU是妊娠期安全使用的藥物。然而丹麥的一項(xiàng)研究表明，2-3%暴露于PTU的兒童出現(xiàn)與之相關(guān)的先天畸形。這些畸形輕微例如臉、頸的囊腫和泌尿系統(tǒng)畸形，通常不認(rèn)為與PTU暴露有關(guān)。。妊娠6-10周是ATD導(dǎo)致出生缺陷危險(xiǎn)窗口期，MMI和PTU都有影響， PTU相關(guān)畸形發(fā)生率與MMI相當(dāng)，只是程度較輕[370]。所以在孕前和妊娠T1期優(yōu)先選擇PTU。美國FDA報(bào)告PTU可能引起肝臟損害，甚至導(dǎo)致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的幾率[62]。對于PTU引起的急性肝衰竭國內(nèi)尚缺乏調(diào)查報(bào)告。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)，特別是血常規(guī)和肝功能。β受體阻斷劑，例如普萘洛爾20~30mg/天，每6-8小時(shí)服用，對控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用β受體阻滯劑長期治療與宮內(nèi)生長限制、胎兒心動過緩和新生兒低血糖癥相關(guān)，使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長期使用[63]。β受體阻斷劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。L-T4與ATD聯(lián)合應(yīng)用可能增加ATD劑量。ATD容易通過胎盤而L-T4不易通過，因此，在妊娠后半期會導(dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減。如果妊娠婦女既往行甲狀腺手術(shù)或131I治療，TRAb水平高并通過胎盤導(dǎo)致了單純胎兒甲亢。此時(shí)，應(yīng)用ATD治療胎兒甲亢，而L-T4維持母體甲狀腺功能正常。推薦7-5：除外單純胎兒甲亢這種少見情況，控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因?yàn)檫@樣會增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲狀腺腫和甲減。（推薦級別D）問題7：妊娠期應(yīng)該停止或改變ATD治療嗎？鑒于ATD都能導(dǎo)致胎兒發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，建議正在接受ATD治療的婦女一旦確定懷孕，立即就診，檢測甲功和TRAb，并在妊娠早期密切監(jiān)測甲功。根據(jù)FT4和T3水平，決定是否應(yīng)用ATD治療，盡量在主要致畸期（妊娠6-10周）之前停藥。有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能復(fù)發(fā)或加重。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大的因素包括：孕前ATD治療的時(shí)間短（<6個(gè)月）、TSH水平低、MMI每天劑量超過5-10 mg或PTU100-200mg才能維持甲狀腺功能正常、有活動性眼病或巨大甲狀腺腫、以及高水平TRAb [378]。盡管有些患者有上述復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，是否應(yīng)用ATD，要取決于妊娠期FT4水平和患者的臨床癥狀。妊娠早期首選PTU，如果不能應(yīng)用PTU，MMI也可以作為第二選擇用藥。ATD的劑量取決于T4升高的程度和癥狀的嚴(yán)重程度。MMI與PTU的等效比約為1:10-20，PTU每天2-3次分開服用。如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，目前尚無證據(jù)支持應(yīng)該繼續(xù)應(yīng)用PTU，還是應(yīng)該轉(zhuǎn)換成MMI。因?yàn)閮煞N藥物治療都與潛在的副作用有關(guān)，而且轉(zhuǎn)換藥物可能導(dǎo)致甲功變化。推薦7-6 正在服用MMI或PTU的備孕婦女，如果妊娠試驗(yàn)陽性，應(yīng)立即就診，并做相應(yīng)的甲功和甲狀腺自身抗體的檢測。（推薦級別A）a 有些患者在確證懷孕后，可以停用ATD。停藥決定需要考慮到病史、甲狀腺腫大小、治療療程、孕前ATD劑量、最近甲功化驗(yàn)結(jié)果、TRAb水平和其他臨床因素。（推薦級別B）b 停藥后，如果FT4正?；蚪咏?，可以繼續(xù)停藥。每1-2周做臨床評估和TSH、FT4或TT4檢測。如果FT4繼續(xù)維持正常，妊娠中、晚期可每2-4周監(jiān)測一次甲狀腺功能。根據(jù)每次評估結(jié)果，決定是否繼續(xù)停藥觀察。（推薦級別B）c 有些患者停藥后，甲亢癥狀加重、FT4或TT4、TT3升高明顯，建議繼續(xù)應(yīng)用ATD，T1期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。（推薦級別A）d 既往應(yīng)用MMI的妊娠婦女，若在妊娠早期需要繼續(xù)治療，如可以應(yīng)用PTU，應(yīng)該盡快轉(zhuǎn)換成PTU。MMI和PTU的轉(zhuǎn)換比例為1：10-20。（推薦級別B）e如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，妊娠中、晚期是否將PTU改換為MMI沒有建議。（推薦級別C）問題8：如何確定妊娠期甲亢的控制目標(biāo)和監(jiān)測頻度？ATD、TRAb和母體甲狀腺激素均可以通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒。當(dāng)妊娠20周胎兒甲狀腺建立自主功能后，ATD和TRAb會作用到胎兒甲狀腺。為了避免對胎兒的不良影響，應(yīng)當(dāng)使用最小有效劑量的ATD實(shí)現(xiàn)控制目標(biāo)，即妊娠婦女血清FT4或TT4值接近或者輕度高于參考范圍上限。在妊娠早期，建議每1-2周監(jiān)測一次甲狀腺功能，及時(shí)調(diào)整ATD用量，避免ATD的過度治療，減少胎兒甲狀腺腫及甲減的可能性。妊娠中晚期2-4次監(jiān)測一次[65]，達(dá)到目標(biāo)值后每4~6周監(jiān)測一次[64]。妊娠期血清T4是甲亢控制的主要監(jiān)測指標(biāo)，而不是TSH，因?yàn)楫?dāng)使血清TSH正常時(shí)，有可能導(dǎo)致T4水平降低。當(dāng)T3很高或T3型甲亢時(shí)，需要監(jiān)測血清T3。有文獻(xiàn)報(bào)道母體TT3達(dá)到正常時(shí)，胎兒的TSH已經(jīng)升高[66]。有部分患者，即便TT4、FT4正常甚至降低，血清TT3仍然升高，GD癥狀明顯，為了使母體血清TT3水平正常而增加ATD劑量會導(dǎo)致嬰兒出生時(shí)血清TSH水平升高，因此臨床上需要仔細(xì)評估胎兒及母體情況以達(dá)到ATD劑量的使用平衡。從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中晚期可以減少ATD劑量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67]。但伴有高水平TRAb的妊娠婦女，ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后[68]。推薦7-7：妊娠期監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4?？刂频哪繕?biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的PTU或者M(jìn)MI，使血清FT4接近或者輕度高于參考范圍的上限。（推薦級別A）推薦7-8：妊娠期應(yīng)用ATD治療的婦女，建議FT4 、TT4和TSH妊娠早期每1-2周監(jiān)測一次，妊娠中、晚期每2-4周監(jiān)測一次，達(dá)到目標(biāo)值后每4-6周監(jiān)測一次。（推薦級別A）問題9：妊娠期間可否采取手術(shù)療法治療甲亢？妊娠期甲亢采取甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是：⑴對ATD過敏或存在藥物禁忌證；⑵需要大劑量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依從ATD治療。如果確定手術(shù)，T2期是最佳時(shí)間。手術(shù)后測定妊娠婦女TRAb滴度，以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險(xiǎn)性[69]。可以應(yīng)用β受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50~100mg/天)行術(shù)前準(zhǔn)備[70]。推薦7-9：妊娠期間原則上不采取手術(shù)治療甲亢。如果確實(shí)需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時(shí)機(jī)是T2期的后半期。（推薦級別A）問題10： 妊娠期GD患者行緊急的非甲狀腺手術(shù)時(shí)應(yīng)做何準(zhǔn)備？妊娠婦女均不應(yīng)拒絕急診手術(shù)，擇期手術(shù)應(yīng)推遲至產(chǎn)后。如需行緊急的非甲狀腺手術(shù)，在應(yīng)用ATD良好控制病情的前提下，不需要另做其他準(zhǔn)備。如有必要，可應(yīng)用β-受體阻滯劑。妊娠期如需非急診手術(shù)，應(yīng)選擇不易出現(xiàn)早產(chǎn)宮縮及自發(fā)性流產(chǎn)的妊娠中期進(jìn)行。推薦7-10：妊娠期GD甲亢患者需行緊急的非甲狀腺手術(shù)，在應(yīng)用ATD良好控制病情的前提下，不需要另做其他準(zhǔn)備。如有必要，可應(yīng)用β-受體阻滯劑。（推薦級別A）問題11：妊娠婦女TRAb滴度測定的意義何在？TRAb滴度是Graves病活動的主要標(biāo)志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生下列情況：①胎兒甲亢；②新生兒甲亢；③胎兒甲減；④新生兒甲減；⑤中樞性甲減。上述并發(fā)癥的發(fā)生依賴下述因素：①妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減[66,67]；②過量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)[68]；③在妊娠后半期時(shí)高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險(xiǎn)因素[71]；④95%活動性Graves甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治療后血清TRAb的水平高于手術(shù)切除術(shù)后[57]。妊娠Graves病需要監(jiān)測TRAb的適應(yīng)證[72]：①母親有活動性甲亢，未治療或應(yīng)用ATD治療；②放射性碘治療病史；③曾有生產(chǎn)新生兒甲亢的病史；④曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢[69]。在活動性Graves病或者既往有Graves甲亢病史的妊娠婦女，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未及時(shí)診斷和予以治療會增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及死亡率[73]。大多數(shù)患者血清TRAb水平隨妊娠周數(shù)增加而下降。胎兒甲狀腺在妊娠20周健全功能，如果妊娠早期TRAb陽性，在妊娠20周時(shí)需要檢測TRAb[74]。妊娠晚期測定血清TRAb有助于評估妊娠結(jié)局。TRAb高于參考值上限3倍以上提示需要對胎兒行密切隨訪，最好與母胎醫(yī)學(xué)的醫(yī)師合作。產(chǎn)后，新生兒清除來自母體的ATD比TRAb迅速，因此新生兒可發(fā)生甲亢。 如果應(yīng)用ATD的妊娠婦女血清TRAb轉(zhuǎn)陰，為了避免胎兒患甲減及甲狀腺腫，可嘗試減少或停用ATD。既往經(jīng)過ATD治療后，病情緩解且甲狀腺功能正常的婦女，妊娠期不需要檢測血清TRAb。推薦7-11：既往應(yīng)用過放射性碘治療或者手術(shù)治療或正在應(yīng)用ATD治療的GD患者，在妊娠早期檢測母體甲狀腺功能和TRAb水平。（推薦級別A）a) 如果妊娠早期血清TRAb升高，建議在妊娠18-22周再次檢測。（推薦級別A）b) 如果妊娠早期血清TRAb陰性，妊娠期間不需要再次檢測。（推薦級別B）c) 如果妊娠中期，需要應(yīng)用ATD治療GD，建議在妊娠18-22周檢測血清TRAb。（推薦級別A）e) 如果妊娠18-22周時(shí)發(fā)現(xiàn)血清TRAb升高或者于妊娠晚期應(yīng)用ATD，在妊娠晚期再次檢測血清TRAb，以評估新生兒以及出生后監(jiān)測的必要。（推薦級別A） 問題12：如何診斷胎兒和新生兒甲亢？Graves病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1%。Mitsuda報(bào)告230例Graves病妊娠婦女，其中新生兒甲亢（包括亞臨床甲亢）發(fā)生率5.6%,新生兒一過性甲減占10.7%[文獻(xiàn)]。母體甲狀腺刺激抗體通過胎盤到達(dá)胎兒，刺激胎兒甲狀腺，引起甲亢。主要發(fā)生于存在高滴度TRAb（TRAb>5IU/L）的Graves病婦女。通常于T2期發(fā)病，先有胎兒甲亢，出生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)的TSAb平均持續(xù)1個(gè)月，可以延至產(chǎn)后4個(gè)月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。胎兒心動過速是懷疑胎兒甲亢的最早體征。心率>170次/分，持續(xù)10分鐘以上。（胎兒心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎兒甲狀腺腫是另一個(gè)重要體征，發(fā)生在心動過速以前。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的主要方法，不同胎齡的甲狀腺體積已有報(bào)告。超聲檢查還可以發(fā)現(xiàn)胎兒骨齡加速、宮內(nèi)生長遲緩、充血性心力衰竭以及胎兒水腫 [75,76]。新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10天左右出現(xiàn)，由于母體ATD或抑制性抗體同時(shí)存在，癥狀體征可能在生后即出現(xiàn)或推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在甲狀腺毒癥的血清學(xué)證據(jù)、妊娠期服用ATD藥物、母體TRAb滴度較高（超過參考范圍上限3倍）、具有繼發(fā)于TSH受體突變所致的新生兒甲亢家族史等，在出生后均應(yīng)密切監(jiān)測新生兒甲狀腺功能。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可診斷新生兒甲亢。新生兒甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、碘劑和其他支持對癥處理。由TRAb所致的新生兒甲亢為暫時(shí)性，當(dāng)母體抗體從新生兒體內(nèi)清除之后即可恢復(fù)正常。推薦7-12：對妊娠后半期母體甲亢不能控制或存在高滴度TRAb（高于參考范圍上限3倍）的婦女，需要從T2期開始監(jiān)測胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積、生長發(fā)育情況、羊水量等。對于具有甲亢高危因素的新生兒，應(yīng)密切監(jiān)測其甲狀腺功能。（推薦級別A） 問題13：Graves甲亢哺乳期如何治療？研究證實(shí)，只有非常少量的PTU從母體血清進(jìn)入乳汁。9名婦女口服PTU 200mg，測定服藥后4小時(shí)的乳汁PTU濃度，僅為服用劑量的0.007-0.077％。如此計(jì)算，每天三次服用PTU 200mg的婦女每天通過乳汁向嬰兒喂服149微克（0.149mg）的PTU[538]。這個(gè)劑量遠(yuǎn)低于治療劑量，對母乳喂養(yǎng)的嬰兒沒有風(fēng)險(xiǎn)。其他的研究也證實(shí)了服用PTU的甲亢患者母乳喂養(yǎng)的嬰兒的甲狀腺功能正常。MMI轉(zhuǎn)移到母乳中的藥物比例較PTU高4-7倍。大約MMI服用劑量的0.1-0.2％進(jìn)入母乳中(541,542)。單一40mg劑量的MMI可以使70微克（0.07mg）的MMI進(jìn)入母乳喂養(yǎng)的嬰兒。幾項(xiàng)研究單獨(dú)調(diào)查母親服用MMI對母乳喂養(yǎng)嬰兒的甲狀腺狀態(tài)的影響(543,544,545)，幾乎所有研究新生兒甲狀腺功能正常。此外，一些被MMI過度治療的婦女已有TSH升高（TSH 19-102 mU/L），即使在這些情況下，仍然證明母乳喂養(yǎng)的新生兒甲狀腺功能正常。研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者哺乳期服用MMI，母乳喂養(yǎng)的兒童的語言和IQ分?jǐn)?shù)并沒有受到影響(543)。上述研究提示服用低至中等劑量PTU和MMI母乳喂養(yǎng)嬰兒的安全性。 然而，考慮到研究人群規(guī)模相對較小，建議每天最大劑量為MMI20mg或PTU300mg。推薦7-13：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，應(yīng)權(quán)衡用藥利弊。ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服用。（推薦級別C）

得了甲亢，能懷孕嗎?懷孕期間發(fā)生甲亢能服藥嗎?今天我們來聊聊這個(gè)問題，這些知識只作為大家了解，不作為具體疾病的指導(dǎo)，不要對號入座，具體還是要到醫(yī)院就診。我們分兩個(gè)部分來討論：懷孕前已診斷甲亢根據(jù)美國2016年甲亢治療的指南，如果由格雷夫氏病（Graves）引起的甲亢，經(jīng)過抗甲狀腺藥物治療穩(wěn)定后，并且有計(jì)劃妊娠的，給出如下建議：患者妊娠前可以考慮根治性治療，意思就是可以考慮碘131或手術(shù)治療，以達(dá)到根治的目的?？诜幉凰愀涡灾委?，因?yàn)橥Ｋ帍?fù)發(fā)率還是很高的?？梢試L試懷孕前轉(zhuǎn)為丙硫氧嘧啶（PTU）治療一旦被確診妊娠轉(zhuǎn)為丙硫氧嘧啶（PTU）治療甲亢輕者可以考慮停藥，監(jiān)測甲狀腺功能。但是這些建議的推薦級別比較低，相關(guān)的證據(jù)級別也不高，但是可以作為參考。醫(yī)生和患者共同討論，根據(jù)每個(gè)人的具體情況來決定。懷孕之后發(fā)現(xiàn)甲亢如果懷孕之后發(fā)現(xiàn)甲亢，除非很輕的甲亢可以密切觀察。一般是需要治療的。因?yàn)榧卓翰恢委?，甲亢可以加重，如果?yán)重可以導(dǎo)致甲亢危象，也可以引起孕婦的早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊高癥等，特別是甲亢危象是有生命危險(xiǎn)的。妊娠后甲亢主要是藥物治療，妊娠不是口服藥的禁忌證，但是口服藥對胎兒是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)的，作為患者需要了解。目前治療甲亢的藥主要是甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。這兩種藥物都可以少量通過胎盤，PTU因?yàn)榕c蛋白結(jié)合率高，通過胎盤的量少一些，但并不等于它不通過胎盤。這里主要講對胎兒的影響，甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)可通過胎盤有可能導(dǎo)致胎兒甲減、胎兒甲狀腺腫、新生兒甲減等。甲巰咪唑(MMI)還有致胎兒畸形的報(bào)道，如頭皮缺損、真皮發(fā)育不良等。妊娠合并甲亢，如何用藥目前妊娠合并甲亢的患者首選是藥物治療，目前的指南建議孕早期(前3個(gè)月)：選擇應(yīng)用丙硫氧嘧啶治療，中后期換用甲巰咪唑治療。因?yàn)榧讕€咪唑通過胎盤雖然多，但對肝臟的損害比丙硫氧嘧啶少。有讀者問：為什么早期不用甲巰咪唑呢，這是因?yàn)榧讕€咪唑更容易引起胎兒畸形，雖然很少見，但是有這種可能。個(gè)人觀點(diǎn)這兩種藥物都可以通過胎盤，都可能會有致畸作用，雖然我們強(qiáng)調(diào)了甲巰咪唑(MMI)的致畸作用，但丙硫氧嘧啶也是有這種可能性的，只是幾率更低。如果藥物用的量很少，比如說只用維持量，整個(gè)孕期用一種藥物也是可以的。

引言韓國學(xué)者在 Ann Intern Med 發(fā)表研究稱，患有 Graves 病的女性在妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）顯著增加新生兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)。又一次引起人們對妊娠期甲亢治療的關(guān)注。妊娠期甲亢，目前有哪些治療手段？妊娠期甲亢的原因是多種多樣的，最常見的還是 Graves 病，占 85% 以上。妊娠期甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：孕早期血清 TSH<0.1mIU/L，則提示甲亢的可能，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測定 FT4、TT3 和 TRAb、TPOAb。這期間是禁用131I等核素顯像檢查。妊娠期 Graves 病治療有其必要性，雖然這是一個(gè)顯而易見的問題。病人因擔(dān)心藥物對胎兒產(chǎn)生影響而不愿意接受治療的情況。妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)和妊娠結(jié)局直接相關(guān)，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多種危害：流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長受限、死產(chǎn)、甲狀腺危象、充血性心衰等。甲亢一般是三大治療方法：藥物、手術(shù)、131I。在甲亢治療上無論病人是孕婦或是兒童，醫(yī)生對治療方法的選擇上有一定難度，而妊娠期甲亢治療方法的選擇則相對簡單，131I治療是絕對禁忌，手術(shù)治療是作為次要的選擇，原則上妊娠期間不采取手術(shù)法治療甲亢，若特別的情況如病人對藥物不耐受或其他嚴(yán)重問題時(shí)必須快速解決甲亢問題時(shí)才采取手術(shù)治療，首選是藥物治療。藥物治療同樣需要選擇，甲亢的藥物常用為MMI和PTU，以及鋰劑等其他類藥物。甲亢藥物致畸厲害到什么程度？韓研究人員分析了近 30 萬例成功分娩妊娠女性，有 12891 例（0.45%）在妊娠頭三個(gè)月內(nèi)服用過抗甲狀腺藥物。數(shù)據(jù)顯示，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有 937 例（7.27%）患先天性畸形，而沒有服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有 170716 例（5.94%）先天性畸形。進(jìn)一步分析，總體上講，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物使新生兒先天性畸形分析增加 24%。服用MMI和PTU分別使新生兒畸形相對風(fēng)險(xiǎn)增加 31% 和 6%。先天性畸形發(fā)生率的絕對風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，與未服用抗甲狀腺藥物相比，服用PTU，則每 1000 例活產(chǎn)兒中有 8.81 例會出現(xiàn)先天性畸形，服用MMI，則每 1000 例活產(chǎn)兒中有 17.05 例會出現(xiàn)先天性畸形，服用兩種藥物甲巰咪唑和PTU時(shí)，每 1000 例活產(chǎn)兒中有 16.53 例會出現(xiàn)先天性畸形。為了方便大家理解，可以直接看下面的簡圖：抗甲狀腺藥物會造成什么畸形？我們知道早孕期暴露于抗甲狀腺藥物出生缺陷發(fā)生率增高，但是，不同的甲狀腺藥物分別導(dǎo)致哪種畸形？根據(jù)大型研究顯示，PTU暴露的兒童缺陷主要是面部和頸部畸形。MMI暴露的兒童缺陷常見鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝、臍腸系膜管異常和發(fā)育不全等。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院汪鳳梅曾報(bào)道，母親孕早期 MMI 向 PTU 轉(zhuǎn)換的兒童缺陷發(fā)生率 10.1%，主要與泌尿系統(tǒng)畸形相關(guān)。未暴露兒童缺陷發(fā)生率 5.7%。致畸的高風(fēng)險(xiǎn)階段在妊娠 6～10 周。哺乳期婦女服用中等劑量的 PTU(<300 mg/d) 或 MMI(20～30 mg/d) 都是安全的。關(guān)于妊娠期甲亢治療的幾點(diǎn)建議綜合抗甲狀腺藥物致畸性和不良反應(yīng)，對于妊娠期甲亢的治療，有如下方案：① 對于懷孕之前的甲亢患者，為避免抗甲狀腺藥物的不良影響，建議懷孕前進(jìn)行碘治療或外科治療，碘治療后至少避孕半年；② 對于堅(jiān)持選擇藥物治療的患者，在備孕階段改為 PTU，如治療時(shí)間較久，超過 6～12 個(gè)月，近期甲狀腺功能穩(wěn)定，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評估后，發(fā)現(xiàn)懷孕后，立即報(bào)告內(nèi)分泌科醫(yī)師，在前 3 個(gè)月盡可能停止服藥，密切觀察，3 個(gè)月之后轉(zhuǎn)為 MMI 治療；③ 服用 MMI 期間懷孕，早期發(fā)現(xiàn) (孕 5 周前)，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評估后如不能停止服藥，可考慮轉(zhuǎn)為 PTU 治療，晚期發(fā)現(xiàn)，鑒于轉(zhuǎn)換治療受益的不確定性，不建議再轉(zhuǎn)換為 PTU。根據(jù)上面的內(nèi)容，尤其是第 3 條，我多解釋一下，妊娠 1～3 個(gè)月首選PTU，4～10 個(gè)月首選 MMI。MMI 的致畸作用已明確，但是有的研究報(bào)道 PTU 可以致急性重型肝炎，而這兩者中，在妊娠期發(fā)現(xiàn)患有甲亢，藥物是否換用，是根據(jù)發(fā)現(xiàn)的時(shí)間。如果是在孕 5 周前，服用MMI期間懷孕的患者要立即換用PTU，但是，如果是在孕晚期，就不建議換用 PTU。“此外，上述建議中涉及到以下 2 個(gè)具體的臨床問題，在這里先表達(dá)一下我的觀點(diǎn)，歡迎各位一起來探討！”Q甲亢輕微（或維持期）可以停藥，是否有具體臨床可操作的尺度或者指標(biāo)？常規(guī)的 TT3、TT4、FT3、FT4、TSH 等對于正常人的甲亢判定很難適合妊娠時(shí)期女性的甲亢判定，因?yàn)檎Ｈ焉飼r(shí)各種激素都在不斷變化。比如影響母體甲狀腺分泌有多個(gè)因素，在孕期第一階段（1～19 周），TGB 的增高使 T3、T4 升高，達(dá)到非妊娠時(shí)期的 1.5 倍；在 10～12 周，hCG 達(dá)到一定的濃度，hCG 是 TSH 的弱激動劑，導(dǎo)致游離 T3、T4 的增高。T3、T4 的增高，會抑制 TSH。TSH 的正常值范圍是 0.3～5.0mIU/L，正常值受到飲食、環(huán)境、生理?xiàng)l件的影響，低碘飲食、寒冷刺激、新生兒、年老、以及妊娠時(shí) TSH 值均較正常值高。而妊娠期甲亢可以借鑒亞臨床甲亢，在 TSH 輕微抑制時(shí)，TSH 0.5～5.0mIU/L，其他數(shù)值稍高，不用治療；在 TSH 輕度抑制時(shí)，0.1～0.5mIU/L 考慮治療；在 TSH 抑制時(shí)，小于 0.1mIU/L，一定要治療。到目前為止，有關(guān)妊娠甲亢每一項(xiàng)檢查標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值是多少，還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)指南。Q甲亢需要控制到什么水平，停藥后能不反復(fù)？有關(guān)妊娠甲亢，在懷孕前，如果有甲亢，不建議懷孕，接受碘治療或外科治療半年后再懷孕；妊娠期甲亢，其各種指標(biāo)在其基礎(chǔ)值的 1.5 倍內(nèi)，就可以接受。硫脲類藥物，PTU、MMI 作用需要一段時(shí)間，硫脲類藥物一般是 6～8 周后起效，治療的周期一般是 12～18 個(gè)月。所以，當(dāng)妊娠檢查出甲亢時(shí)的用藥，也是在 2 個(gè)多月起效，還不如等到妊娠 3 個(gè)月后用藥。度過了前三個(gè)月，可以說畸形的概率很小了。

妊娠期遭遇甲狀腺疾?。卓夯蚣诇p）怎么辦？孕婦遭遇甲狀腺疾?。卓夯蚣诇p），一旦病情控制不好，不但威脅到其自身的健康安全，還會影響到后代的生長發(fā)育。所以從母嬰的健康出發(fā)，對計(jì)劃懷孕或已孕女性進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查是非常必要的。孕前：早篩查、早治療甲減可導(dǎo)致女性不孕，即使懷孕后也容易發(fā)生妊高癥、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫、流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒以及死胎。更為嚴(yán)重的是，妊娠期（特別是妊娠早期）甲減會影響胎兒的大腦及骨骼發(fā)育，導(dǎo)致出生后的孩子智力低下、身材矮小，即我們常說的“呆小癥”。由于甲減起病隱匿，加之早期癥狀（如乏力、納差、嗜睡等）缺乏特征性，很容易被誤認(rèn)為是正常的妊娠反應(yīng)而被漏診。如果懷孕前患者不知道自己患有甲狀腺疾病，對母親和胎兒的影響非常大。從母嬰的健康出發(fā)，對計(jì)劃懷孕或已孕女性進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查是非常必要的。高危人群目前對于是否需要對所有孕婦進(jìn)行甲狀腺功能的篩查尚未達(dá)成共識，比較一致的觀點(diǎn)是對甲減的高危人群做妊娠前的篩查。甲減的高危人群包括：1）有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者；2）有甲狀腺腫、甲狀腺手術(shù)切除和131I治療史者；3）既往發(fā)現(xiàn)TSH增高和甲狀腺自身抗體陽性者；4）有其他自身免疫性疾病個(gè)人史和家族史者。篩查時(shí)機(jī)可選擇在妊娠8周以前，最好是計(jì)劃懷孕時(shí)。篩查指標(biāo)主要包括血清TSH、FT4和TPOAb。TPOAb是導(dǎo)致流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上甲功正常、僅TPOAb陽性的婦女，懷孕后發(fā)生臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)很高，這也是為什么對TPOAb陽性的亞臨床甲減患者也要積極干預(yù)的原因。孕前準(zhǔn)備甲減婦女在計(jì)劃懷孕之前，一定要先檢查甲功，如有甲狀腺功能減退，應(yīng)暫時(shí)避孕，經(jīng)過L-T4替代治療，使血清TSH達(dá)到妊娠期特異的正常值范圍（TSH 0.3～2.5 mU/L）、FT4保持在非孕婦正常范圍的上1/3水平后才允許懷孕。如果孕婦在妊娠期間發(fā)現(xiàn)甲減，可以選擇繼續(xù)妊娠，但應(yīng)馬上開始L-T4替代治療，使血清TSH盡快（最好在妊娠8周以內(nèi)）達(dá)標(biāo)，以保證胎兒第一個(gè)腦快速發(fā)育期（即妊娠4～6個(gè)月內(nèi)）的甲狀腺激素有足量供應(yīng)。甲亢孕婦在飲食上應(yīng)注意什么？甲亢孕婦應(yīng)多攝入高能量、高蛋白、高鈣、富含維生素的食物，同時(shí)限制碘的攝入，忌食海帶、海魚、海蟄皮、紫菜等高碘食物。在確保母嬰營養(yǎng)的同時(shí)，防止病情加重。Q2“妊娠期一過性甲狀腺毒癥”與“Graves病”如何鑒別？“妊娠期一過性甲狀腺毒癥”（gestational transient thyrotoxicosis， GTT）又稱 “HCG 相關(guān)性甲亢”，發(fā)生率占孕婦的2～3%。本病主要發(fā)生在妊娠早期，是由于血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平升高，過量的HCG 刺激甲狀腺表面的TSH 受體，引起甲狀腺毒癥（FT4或FT3輕度增高、TSH水平減低），常常伴有妊娠劇吐，隨著妊娠時(shí)間的延長，體內(nèi)HCG 水平逐漸回落，甲狀腺功能也逐漸恢復(fù)正常。需要說明的是，“GTT”是發(fā)生于妊娠早期甲狀腺功能的一過性生理變化，甲亢癥狀較輕，通常不需要抗甲狀腺藥物治療，與真正的病理性“甲亢”（如Graves病）不是一回事，一旦被誤診而錯(cuò)誤地服用抗甲狀腺藥物，很可能導(dǎo)致甲減，對孕婦和胎兒造成危害。為避免誤診誤治，一定要做好兩者的鑒別。一般說來，Graves病患者大多都有自身免疫性甲狀腺疾病史，主要表現(xiàn)為心慌、消瘦、多汗等甲亢癥狀，一般不會出現(xiàn)劇烈的嘔吐，查體多有甲狀腺彌漫性腫大及突眼，TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽性。如果未經(jīng)治療，甲亢會隨著妊娠時(shí)間的延長而逐漸加重，不會自行緩解。而“GTT”主要見于孕早期，突出表現(xiàn)為劇烈惡心、嘔吐等消化道癥狀，而甲亢癥狀相對較輕，患者通常沒有自身免疫性甲狀腺疾病史，體檢甲狀腺一般無腫大，TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體常常陰性，患者甲狀腺功能的改變多為暫時(shí)性，隨著妊娠時(shí)間的延長會逐漸恢復(fù)正常。Q3服用抗甲狀腺藥物（ATD）期間可以哺乳嗎？傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，母親甲亢不能哺乳。但近年的諸多臨床研究表明，甲亢患者服用中等劑量（PTU＜300㎎/日或MMI＜20㎎/日）的ATD（無論是PTU還是MMI）產(chǎn)后哺乳是安全的，不會影響嬰兒的甲狀腺功能，也未發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少、肝功損害等并發(fā)癥。為安全起見，建議患者在哺乳后立即服藥，四個(gè)小時(shí)之后再喂第二次奶，使哺乳與上次服藥間隔至少3～4小時(shí)，此時(shí)乳汁中藥物濃度已經(jīng)很低，對嬰兒幾無影響。Q4甲狀腺疾病會遺傳嗎？自身免疫性甲狀腺疾?。ㄈ缍拘詮浡约谞钕倌[和橋本甲狀腺炎）具有遺傳傾向。父母有甲狀腺疾病，其子女患甲狀腺疾病的幾率會增加，但不表示后代一定會患甲狀腺疾病。因此，患有甲狀腺疾病的患者及其子女都應(yīng)當(dāng)了解甲狀腺疾病的一些基本常識，定期檢查甲狀腺，以防患于未然。

MMI （賽治）和丙硫氧嘧啶（PTU）是最為常見的 ATD，也是妊娠和哺乳期 Graves 甲亢最主要甚至是唯一的治療措施。近年公開發(fā)表的文獻(xiàn)及指南都支持，安全劑量的 MMI 和 PTU 可適用于哺乳期的 Graves 甲亢女性。 對哺乳期 ATD 使用的擔(dān)心，主要源自于哺乳母親服用的 ATD（抗甲藥） 可有少量經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，可能引起嬰兒甲減，繼而引起神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼發(fā)育遲緩?，F(xiàn)代研究證明，80%～90% 的 PTU 與血漿白蛋白結(jié)合，僅有約 0.025% 的 PTU 進(jìn)入乳汁，乳汁/血漿濃度比為 0.1，而 MMI 在血液中主要以游離形式存在，乳汁/血漿濃度比為 1，服藥后約 0.1%～0.2% 進(jìn)入乳汁。 因此，理論上，如哺乳母親服用了 PTU 600 mg/d 或 MMI 40 mg/d，其 4 kg 的嬰兒將分別通過乳汁攝入了 149 ug/d 的 PTU、70 ug/d 的 MMI，相當(dāng)于一個(gè) 70 kg 的成人分別服用了 3 mg/d 的 PTU、1 ~ 2 mg/d 的 MMI。如果在服藥后 2 小時(shí)哺乳，檢測嬰兒體內(nèi) MMI 的血藥濃度為

大家好，今天我和大家聊一下一種妊娠期比較常見的疾病，妊娠一過性甲狀腺毒癥。在妊娠的時(shí)候，大約1%的患者會出現(xiàn)妊娠期甲狀腺毒癥，簡單的說就是出現(xiàn)了甲亢的癥狀，在病因方面，Graves占了大約85%。妊娠一過性甲狀腺毒癥申請占了10%。這個(gè)病呢，它主要發(fā)生在妊娠的前半期，它是與HCG產(chǎn)生增多，過度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)系。臨床方面，它主要在妊娠的8~10周發(fā)病，出現(xiàn)了心悸焦慮多汗等等這個(gè)甲亢的癥狀。妊娠，一過性甲狀腺毒癥，很容易引起高甲狀腺素血癥，F(xiàn)T4升高，血清的TSH降低或者檢測不到，甲狀腺抗體是陰性的。 這個(gè)病主要與妊娠的劇吐有關(guān)系，大概30%~60%的妊娠劇吐都可以發(fā)生妊娠一過性甲狀腺毒癥。在診斷方面，這個(gè)病主要與格雷夫斯病甲亢相鑒別，因?yàn)榧卓褐饕袕浡约谞钕倌[、眼征和抗體陽性。妊娠一過性甲狀腺毒癥一般沒有彌漫性甲狀腺腫，抗體是陰性的。在治療方面，這個(gè)病一般是以對癥治療為主，出現(xiàn)妊娠劇吐的話需要控制嘔吐，糾正脫水維持水電解質(zhì)平衡，不主張給予抗甲狀腺藥物治療，一般呢，在妊娠的14~18周的時(shí)候，血清的甲狀腺素水平可以恢復(fù)正常。如果說甲狀腺毒癥非常嚴(yán)重，癥狀明顯，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4升高非常明顯，不能明確排除Graves病的時(shí)候，可以短期使用抗生藥物，否則的話就是繼續(xù)觀察。如果需要短期的對癥治療的話，可以短時(shí)小劑量使用B受體阻滯劑，但是需要密切的隨訪。