簡介髓母細胞瘤是兒童最常見的中樞神經系統腫瘤之一，占兒童中樞神經系統腫瘤的10%-15%。雖然相對罕見，但MB也可見于成人。MB具有向腦脊液播散的傾向。近年來已經確定了髓母細胞瘤的分子分型，并且將組織學分型和分子分型納入髓母細胞瘤的分類中。新開展的臨床研究將根據腫瘤的分子特征和風險分層進行設計，這就使得準確評估病情和療效至關重要。髓母細胞瘤的病情評估和治療反應的確定在很大程度上依賴于MRI，也包括神經系統檢查和腦脊液脫落細胞學檢查。是否存在較大的術后殘余病灶和轉移/軟腦膜播散病灶是患者風險分層的關鍵因素。但目前還沒有統一的MRI成像標準，以及評價軟腦膜播散和腦脊液脫落細胞學的標準。為了優(yōu)化臨床研究，需采用一致、客觀的病情評估和療效評價標準。兒童神經腫瘤學反應評價委員會（RAPNO）提出了髓母細胞瘤及其他腦脊液種植播散腫瘤的療效評價標準，可在未來的臨床研究中進行前瞻性評估。髓母細胞瘤療效評價過程中的一系列問題（1）患者人群問題雖然MB是最常見的兒童CNS惡性腫瘤之一，但也可能發(fā)生于成人。MB占20-34歲成人CNS腫瘤的2%，總發(fā)病率為0.5-1‰。雖然病程相似，但成人患者的診斷、治療和隨訪策略可能與兒童有所區(qū)別。（2）分子分型和亞型歷史上，根據Chang分級標準，髓母細胞瘤被分為標危組或高危組，該分類結合了年齡、術后腫瘤殘余體積、腦脊液脫落細胞學以及中樞和中樞外轉移情況。根據基因組學特征將MB分為WNT型、SHH型、G3型和G4型，并可細分為更多的分子亞型。雖然不同亞型的影像學表現可能有差異，但目前還沒有針對不同分型的影像學檢查標準。（3）中樞神經系統轉移的傾向MB常在中樞神經系統內轉移。表現為顱內和椎管內的多發(fā)病變，可呈結節(jié)狀或層狀（圖3）。轉移的存在影響患者預后和治療決策。一般通過影像學檢查和腦脊液細胞學檢查評估有無播散轉移。腦脊液細胞學檢查通常采用定性手段，即評價為存在或不存在。腦脊液腫瘤細胞的量化較復雜，很少采用。腦脊液采集的時機、數量、位置沒有統一標準。（4）基線掃描的定義術前MRI不能反映進入研究時的腫瘤負擔，術后MRI可能存在與手術相關的偽影。（5）神經認知功能的影響幾乎所有長期存活的MB患者均存在認知功能的問題。在有效率和生存率相似的前提下，對認知功能影響較小的研究是有利的。但MB患者的神經認知功能受多種因素影響，如腦積水、手術、小腦性緘默、放療相關的毒性等。圖3：4歲女性患者，A：頸段矢狀位T1增強掃描，示頸髓腹側結節(jié)狀病灶和軟脊膜播散病灶；B：胸段矢狀位T1增強掃描，示胸髓表面線狀軟腦膜播散病灶；C：腰段矢狀位T1增強掃描，示骶管內病灶。作者建議1、腦MRI成像技術臨床研究中應有預先確定的成像參數，且在整個研究過程中使用相同方法和場強進行成像。RAPNO建議，使用大多數研究中心均可實施的通用序列進行圖像采集（多中心研究中）。如需研究特定目標，可添加相應的成像序列。推薦的成像技術和序列如下：腫瘤的基本特征通過T1、T2、FLAIR、DWI和T1增強相（表1）進行描繪。3DMRI序列可以提高分辨率，從而更好地檢測微小病灶，并在任一平面上進行圖像重建，從而更好地體現病灶的特征。T1加權像應不存在源于腦脊液搏動和血管造成的偽影，這些偽影可能掩蓋或類似于轉移病灶。對于增強后的3DT1加權序列，推薦使用FSE或TSE序列。在腦MRI中，大多數2DT1技術（如SE，TSE/FSE，FLAIR）均可獲得高質量的圖像。應以連續(xù)方式進行圖像采集，減少腦脊液搏動和血管的影響。2D成像的最大層厚是4mm，如果采用連續(xù)的圖像采集方式，可允許較小的層間間隙（層厚的10%）。不應進行血管流量補償和脂肪飽和脈沖。髓母細胞瘤在彌散相上表現為高信號，包括轉移病灶，應常規(guī)進行彌散加權成像。T2WI的FLAIR成像最好在增強后進行，此時對軟腦膜播散病灶更加敏感。表1：推薦的腦和脊髓MRI成像技術2、腦MRI的時機對殘留腫瘤的評估最好在術后72小時內進行。術中MRI不能替代術后MRI。如果術后存在廣泛的實質性改變，可能掩蓋殘余腫瘤，建議在術后2-3周進行第二次MRI檢查。療效評價的MRI應該在每2個治療周期進行一次。這也取決于預期產生療效的時間，如接受免疫治療，可放寬至不超過3月1次。3、脊髓MRI成像技術為了檢測脊膜表面的小病灶，T1增強相是必要的，并且在蛛網膜下腔內不能存在因動脈搏動或患者運動產生的偽影。3DT2加權成像可突出顯示T1加權成像上不能很好顯示的小病灶。幼年兒童往往難以獲得高質量的T1和T2成像，因為兒童的腦脊液搏動大于成人。矢狀位T1加權成像的切面厚度應≤3mm，軸位T1加權成像增強后無腦脊液搏動偽影。軸位3D容積內插梯度回波序列（如VIBE、LAVA、Thrive）分辨率高，腦脊液搏動偽影小。對于2DSE技術，圖像采集應是連續(xù)的，而不是交替的（同上文腦MRI成像）；交替采集有時會受到明顯的腦脊液搏動偽影的影響，因此不建議常規(guī)使用。最大層面厚度應為4mm（年齡較大患者為5mm）。由于搏動偽影常見于脊柱，當蛛網膜下腔可疑異常信號僅見于一個平面時，可能不代表轉移病灶；可在T2相上進行證實。增強后軸位T1加權像應無腦脊液搏動偽影。對于T2相，首選薄層（1mm）3D矢狀面成像，比2DFSE/TSE的成像更可靠。采用FIESTA/FISP/平衡FFE技術通常能產生很好的脊髓造影效果，但可能對磁化效應敏感。三維T2加權FSE/TSE序列（SPACE/Cube/Vista）)通常磁化偽影較少，成像優(yōu)良。4、脊髓MRI的時機部分研究支持術前進行脊髓MRI檢查以確定有無脊髓播散。在可行的情況下，術前MRI可作為臨床研究中脊髓影像學的基線檢查。如果未能完成，或存在明顯的偽影，應在術后72h內進行。如果術后出現廣泛的硬膜下積液，建議在術后2-3周進行MRI檢查。目前對于脊髓MRI檢查的頻率沒有統一標準，部分研究在腦MRI檢查的同時進行脊髓MRI檢查。RAPNO建議：在基線檢查時存在脊髓轉移，或腦脊液細胞學檢查陽性的患者，脊髓MRI與腦MRI同時進行，對新出現脊髓癥狀的患者復查脊髓MRI。圖2：A：隆突水平（T4下緣）的軸位T1加權像。使用交替順序采集，脊髓周圍有明顯的腦脊液搏動偽影（黑色箭頭）。B：數日后再次獲取T1加權像，使用連續(xù)采集。脊髓與周圍的T1低信號腦脊液界限清楚。C：同一患者的脊柱矢狀位2DFSET2相。脊髓周圍的腦脊液中有許多明顯的低信號偽影（白色箭頭）。這些偽影是由生理性腦脊液搏動產生的，可能掩蓋蛛網膜下腔的播散病灶。D：數日后獲得矢狀位3DFiestaT2加權像。腦脊液具有均勻的高信號，提高了對軟腦膜播散病灶的敏感性。5、影像學檢查的質量控制對多中心研究而言，地方機構和中心評價者對殘余病灶和轉移病灶的判斷存在不一致。建議按以下方法確定臨床研究中可接受的影像學檢查：①需要具備兒童腦腫瘤專業(yè)知識的影像科醫(yī)生進行中心審查。建議2個及以上醫(yī)生進行審查，特別是分中心和中心存在分歧時。在治療前應進行中心審查，最好在影像資料提交后的一周內進行；②無偽影；③術前應進行增強MRI，以充分體現原發(fā)腫瘤和軟腦膜轉移；④脊柱MRI需要完整顯示硬膜囊，在兩個平面之間沒有跳過任何區(qū)域，具有適當的層厚和分辨率；⑤腫瘤的測量應使用最能顯示腫瘤范圍的序列；無強化或強化的原發(fā)病灶的測量方法應是一致的。6、軟腦膜播散病灶的評估軟腦膜播散最常見的診斷是通過MRI或通過腰椎/腦室內采集的腦脊液樣本進行。增強的脊髓MRI一直是診斷軟腦膜播散的重要手段，但一些研究表明腦脊液脫落細胞學檢查與MRI結果之間是不一致的。因此，對軟腦膜播散的全面評估應包括充分的MR成像和腦脊液細胞學檢查。任何一項的陽性結果都是腦脊液播散的診斷依據。建議對臨床研究中的軟腦膜播散進行以下評估：①基線評估：神經系統檢查，腦脊液細胞學/流式細胞術，以及平掃+增強MRI。對于腦脊液給藥的研究，應增加放射性同位素CSF流量研究；②臨床研究期間：神經系統檢查，腦脊液細胞學/流式細胞術與MRI同步進行；③評價結果應該是二元的，即腦脊液有/無腫瘤細胞；MRI有/無軟腦膜播散。7、腦脊液脫落細胞學檢查①時機：應在術后14天內取腦脊液標本。術中腦脊液采樣是不準確的，因為手術可能導致腫瘤細胞漂浮于腦脊液內，造成假陽性結果。按照慣例，對于術后腦脊液脫落細胞呈陽性的患者，應重復檢查以確認。然而，首次檢查陽性，重復檢查陰性患者的預后或治療選擇尚不明確。建議如果術后14天內腦脊液脫落細胞學檢查呈陽性，應在手術后15天至開始治療前重復采樣。如果確認腦脊液脫落細胞學在治療前為陽性，則治療過程中間隔至少2周的2次陰性結果可被確定為治療反應。②位置：一些研究表明，根據癥狀或影像學結果指導取樣部位可減少腦脊液脫落細胞學檢查的假陰性結果。另一些研究建議在可能的情況下腦室內（經Ommaya囊）和脊髓（腰椎穿刺）均應取樣以減少假陰性結果。但在兒童患者中應權衡患者的獲益程度，因此，除非患者有禁忌證，建議進行腰穿腦脊液取樣。③標本量和過程：較多的取樣量可減少假陰性率，但要權衡安全性。對于5歲以下的患者建議至少采樣2.5ml。年齡較大的兒童或成人可增加取樣量。樣本一經取得應立即進行離心，如無條件，應盡快冷藏，但不得超過24h，避免細胞損失。延遲進行檢測可能導致假陰性結果。8、評估中樞神經系統外腫瘤MB可以轉移到中樞神經系統之外，特別是骨髓，但發(fā)生率很低。骨髓受累程度的測量是不可靠的，而且骨髓病灶的減少或增加的臨床意義尚未確定。全身轉移可能在診斷時出現，也可能在起病多年后被發(fā)現，因此進行神經系統外評估的最佳時機和頻率尚不清楚。目前還沒有針對CNS外轉移的常規(guī)檢查的具體建議。然而，如果懷疑或已知腫瘤存在全身轉移，必須在治療后進行重新評估，只有這些病灶全部消失，才能滿足完全反應的標準。表2：髓母細胞瘤的療效評價標準（譯自原文Table2）9、療效評價標準髓母細胞瘤和其他種植播散腫瘤的療效評價標準詳見表2。評價客觀反應和疾病穩(wěn)定時，需滿足所有的標準。而評價疾病進展需符合任一標準。如果某項標準未得到充分的評估，如腦脊液脫落細胞學，則客觀反應的評價是不能確定的。若不能明確滿足疾病進展的任何標準（如神經功能不確定是否惡化，腫瘤體積增加但考慮假性進展），可繼續(xù)治療，直至明確疾病進展。進展日期應追溯到懷疑進展的時間點?；€可測量病灶的大小至少應是層面厚度的2倍（應加上層面的間隙）?；颊邞捎孟嗤挠跋駥W檢查方法進行評估，包括MRI的場強。如果存在多個可測量病灶，應選擇最多4個進行療效評價。除非另有定義，應采用標準的2維測量方法（腫瘤最大直徑最大垂直線）對腫瘤進行測量。參考資料：KatherineE.Warrenetal.Responseassessmentinmedulloblastomaandleptomeningealseedingtumors:recommendationsfromtheResponseAssessmentinPediatricNeuro-Oncologycommittee.Neuro-Oncology.20(1),13-23,2018敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據。如出現文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-62856788

髓母細胞瘤的臨床特征和預后髓母細胞瘤，是兒童最常見的惡性腦瘤，主要發(fā)生于小腦。人類在三十多歲以后，極少發(fā)生該病。在美國，每年大約有500例兒童被診斷為髓母細胞瘤。髓母細胞瘤，約占19歲以下兒童所有腦脊髓原發(fā)性腫瘤的10%。發(fā)病高峰在5～9歲。大約70%的患者在20歲前診斷出該病。在20～24歲期間，發(fā)病率略微增高，而在三十多歲以后該病就十分罕見了，這種現象符合其胚胎起源特征。最常表現出顱內壓增高的癥狀包括：夜間、或晨起頭痛、惡心、嘔吐和精神狀態(tài)改變。位于中線部位的腫瘤，可導致步態(tài)共濟失調或軀干不穩(wěn)定，而小腦半球外側的腫瘤則更有可能導致肢體活動笨拙或不協調。頭暈和復視是常見的癥狀，尤其是側向凝視時。長期顱內壓增高，可導致視力完全或部分喪失。影像檢查MRI通?？梢娭芯€、或中線旁小腦占位病變，大多數在T1加權像上呈等～低信號，T2加權像上為混雜信號。釓增強后常呈混雜信號，可能存在壞死、出血、或囊性變區(qū)域。約1/3的患者，存在腫瘤經蛛網膜下腔播散的證據：可見沿脊髓軟膜表面的線樣或結節(jié)樣強化和/或馬尾內淚滴狀轉移灶。MRS可見膽堿峰升高，NAA峰降低。CT可能漏診髓母細胞瘤。典型的CT表現為，平掃顯示有高密度占位病變，注射對比劑后可明顯強化，20%有鈣化。鑒別診斷毛細胞型星形細胞瘤通常為伴有壁結節(jié)的、單發(fā)囊性結構、或者伴有環(huán)狀厚壁強化的中央壞死結構；在CT上，75%多為低密度，25%為等密度。髓母細胞瘤多為高密度。如果存在囊性變，通常為多發(fā)小囊樣改變。室管膜瘤與腦室相關，可能長滿第四腦室，并通過正中孔向下延伸、或通過側孔向外延伸。非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（ATRT）比髓母細胞瘤明顯更罕見，但可有相似的MRI表現。與髓母細胞瘤相比，ATRT更有可能累及兩側的小腦半球或橋小腦角，并有瘤內出血。表觀彌散系數(ADC)降低高級MRI檢查的特征表現也有一定幫助：表觀彌散系數(ADC)降低是細胞數量較高的標志，為髓母細胞瘤和ATRT的特征，而室管膜瘤、和毛細胞型星形細胞瘤，則不會出現此表現。?脊柱對比增強MRI、和腦脊液細胞學檢查，可用于評估整個中樞神經系統是否有腫瘤播散的證據，聯用這兩種檢查比單用一種的敏感性更高。和髓母細胞瘤相關的問答→哪種常見的兒科腫瘤來自于第四腦室的底，哪種腫瘤來自于第四腦室的頂？髓母細胞瘤源自于第四腦室頂部(蚓部)。室管膜瘤源自于第四腦室的底部?！鹪从谛∧X蚓部的兒童惡性腫瘤是什么？是髓母細胞瘤。約占所有兒童顱內惡性腫瘤的25%。在30%的髓母細胞瘤病例中，瘤細胞可以通過腦脊液擴散出去。損傷小腦蚓部后，會導致軀干和步態(tài)共濟失調。依據腫瘤切除范圍、擴散和年齡，五年存活率從50%～85%不等。對超過3歲的患者，對整個神經軸實施放療是最有效的術后治療方法。在手術過程中，必須注意確保第四腦室底部的重要結構得以保存?！嗌倌昊虺扇说乃枘讣毎龅奈恢?，與幼兒的有何不同？髓母細胞瘤可能更常見于青少年和成人的小腦半球；而在幼兒，則更多見于中線部位?！∧X毛細胞型星形細胞瘤，如何在平掃CT掃描顯現？幾乎3/4毛星病例，都表現為低密度，其余的則為等密度。而在平掃CT上，髓母細胞瘤多為高密度。分子標志和預后??WNT-激活的髓母細胞瘤，是一種胚胎性腫瘤，如果不治療，極具有侵襲性，但因為對目前的治療方案有反應，因此幾乎所有患者都會長期生存。含有TP53突變的、音猬因子(SHH)通路激活的、髓母細胞瘤，是個例外，其預后非常差。非WNT/非SHH髓母細胞瘤，包括第3組和第4組。具有MYC原癌基因擴增的、第3組髓母細胞瘤，預后最差。??

研究背景經標準治療后，約1/3的髓母細胞瘤（Medulloblastoma，MB）患者會出現復發(fā)，復發(fā)后患者長期生存的概率很低。但復發(fā)髓母細胞瘤的遺傳學特征尚缺乏研究。了解復發(fā)髓母細胞瘤的關鍵分子生物學事件及其與初發(fā)腫瘤的關系是未來開發(fā)新治療手段的關鍵。近10年來，基因組學研究的發(fā)展揭示了髓母細胞瘤的分子生物學特征。每個分子亞型的遺傳學機制，流行病學特征和預后不同。目前已經確定了一些有效的預后標志，如SHH型腫瘤中的TP53突變和MYCN擴增，G3型腫瘤中的MYC擴增。這為初發(fā)髓母細胞瘤的診斷和創(chuàng)新治療提供了理論基礎。然而，針對復發(fā)髓母細胞瘤的同類型研究較為缺乏，這主要是由于復發(fā)時接受手術的比例較低。本研究歸納了119例復發(fā)髓母細胞瘤的遺傳學特征，確定了復發(fā)髓母細胞瘤的關鍵遺傳學事件，并分析了它們在疾病進展過程中的演變。研究方法本研究共獲取了來自英國CCLG的57例復發(fā)髓母細胞瘤樣本（其中55例有對應的初發(fā)腫瘤樣本）。另28例復發(fā)MB樣本用于DNA甲基化分析。為明確髓母細胞瘤的診斷，除常規(guī)病理檢查外，還進行了DNA甲基化分型。本研究中，4例樣本因甲基化特征不符合MB而被排除（2例尤文肉瘤，2例GBM）。為擴大樣本量，還獲取了ICGC提供的38例復發(fā)MB的二代測序結果，因此本研究共納入了119例復發(fā)MB。另外研究者對比了一項對282例初發(fā)髓母細胞瘤的研究數據（包括分子分型、DNA甲基化及基因突變數據）（NorthcottPAetal,Nature,2017）。本研究對腫瘤進行分子分型，其中SHH型腫瘤細分為嬰幼兒型（＜4歲，共10例）和非嬰幼兒型。并分析了腫瘤染色體臂水平的拷貝數變異（CNV）和焦點拷貝數變異。其中焦點拷貝數變異共分析了63個關鍵基因所在的位點（＜12Mb）。在基因突變分析中，共分析了71個關鍵基因的突變，包括初發(fā)MB的高頻驅動基因突變，以及在腫瘤復發(fā)時獲得的致病性基因突變。CNV和基因突變的狀態(tài)分為“獲得”（初發(fā)腫瘤不存在，復發(fā)腫瘤存在）；“維持”（初發(fā)和復發(fā)腫瘤均存在）；“確診時未知”（無法獲得原發(fā)腫瘤數據，復發(fā)腫瘤存在）。另外研究者分析了與復發(fā)MB相關的信號通路的改變。研究結果1、腫瘤的分子分型（分子亞型）在復發(fā)時保持恒定腫瘤的分子分型（包括新的分子亞型）在復發(fā)時與初發(fā)一致，但也有例外。在57例可進行DNA甲基化分析的腫瘤中，56例（98%）在初發(fā)時和復發(fā)時的分子亞型一致。在SHH型中，18/20（90%）例腫瘤的分子亞型在復發(fā)時與初發(fā)一致。在G3&G4型中，4例腫瘤的分子亞型在復發(fā)時發(fā)生改變（4/24）。在初發(fā)時均為VIII亞型，而復發(fā)時3例變?yōu)閂亞型，1例變?yōu)閂II亞型。無高頻的分子遺傳學改變與上述亞型的變化現象相關。2、復發(fā)MB的預后與分子分型和復發(fā)時是否接受CSI相關正如預期的那樣，在有生存數據的患者中，不同分子分型的患者從確診到復發(fā)的時間間隔有顯著差異（p=0.002）（圖1B）。分子分型也與復發(fā)后的疾病進展有關（圖1C）。圖1B-C：不同分子分型腫瘤確診至復發(fā)，以及復發(fā)至死亡（或最后一次隨訪）的時間3、復發(fā)時遺傳事件的產生和維持在不同分型之間存在差異在復發(fā)MB中，拷貝數變異CNVs和驅動基因突變較初發(fā)腫瘤發(fā)生了顯著的變化。總體而言，40%（239/597）的遺傳學事件是新發(fā)的。但大多數遺傳事件（60%）與初發(fā)腫瘤保持一致。復發(fā)MB遺傳事件改變的類型以及頻率在不同分型之間也存在顯著差異（圖1D-F），其中G4型的改變最多，而WNT型和G3型的改變相對較少。總體而言，在復發(fā)時獲得的致病性基因突變的總量在各個亞組之間是相等的。4、各型腫瘤在復發(fā)時的遺傳學特征☆SHH嬰幼兒亞型和SHH非嬰幼兒亞型在復發(fā)時遺傳學特征不同SHH嬰幼兒亞型和非嬰幼兒亞型在復發(fā)時獲得的遺傳學改變在類型和頻率上存在差異，非嬰幼兒亞型在復發(fā)時染色體臂層面的改變多于嬰幼兒亞型（59%,70/119vs32%,20/62，p＜0.001）。但是，與嬰幼兒型相比，非嬰幼兒型獲得的腫瘤驅動基因突變明顯較少（7%,5/72vs32%13/41，p=0.001）。SHH通路相關基因突變在這兩型中均較為常見，且在復發(fā)時得以保持（嬰幼兒型6/6，非嬰幼兒型6/8）。圖1D-F：染色體臂CNV、焦點CNV以及腫瘤驅動基因突變在復發(fā)MB中獲得和維持的情況在SHH嬰幼兒亞型中，關鍵驅動基因突變和CNVs的數量在復發(fā)時沒有顯著的增加，本研究中33%的復發(fā)腫瘤（4/12）存在15號染色體的獲得，而對照初發(fā)隊列未發(fā)現此改變（0/23）。在SHH非嬰幼兒亞型中，復發(fā)時染色體臂層面CNVs顯著增多（p=0.044）。與初發(fā)腫瘤相比，復發(fā)腫瘤染色體4p/4q獲得和10p缺失明顯增多。復發(fā)時焦點CNV和驅動基因突變的數量沒有顯著增加。但TP53突變除外（復發(fā)8/19vs初發(fā)6/59；p=0.004）。TP53突變腫瘤染色體臂層面CNVs數量增加（突變型8.14vs野生型3.8）。未觀察到MYCN擴增在復發(fā)腫瘤中的增加?！頣P53突變在復發(fā)WNT型腫瘤中普遍存在復發(fā)時WNT型腫瘤最常見的遺傳學改變是6號染色體單體和CTNNB1突變（5/5，100%），并得以保留。4例腫瘤存在TP53突變，并從初發(fā)時得到保留。與對照的初發(fā)腫瘤相比，TP53突變的比例明顯較高（對照組3/24）?！頖3型腫瘤在復發(fā)時出現新的遺傳事件較少復發(fā)G3型腫瘤中新出現的驅動基因突變和焦點CNV較少，但與初發(fā)隊列相比，染色體2q獲得和15號染色體丟失的比例較高?！頖4型腫瘤在復發(fā)時出現新的遺傳事件較多G4型腫瘤在復發(fā)時的遺傳學特征與初發(fā)時的差異最大。復發(fā)時基因突變和CNV的數量明顯增多（圖4A）。在染色體臂水平，復發(fā)腫瘤17p和11p缺失的比例較高（20/25和10/25），主要是從初發(fā)時維持至復發(fā)。而復發(fā)時9p、10p、20p和20q的缺失也明顯增多，主要是在復發(fā)時獲得。復發(fā)G4型腫瘤出現焦點CNV事件很少，但CDK6和CDK14的共擴增明顯增多，這一改變主要在復發(fā)時獲得，并出現在21%（4/19）的腫瘤中。初發(fā)G4型腫瘤的驅動基因突變較少，但復發(fā)腫瘤中可發(fā)現數個高頻突變，其中USH2A、DDX3X、CHD7、NEB、EPHA7、GTF3C1的比例明顯高于初發(fā)隊列。值得注意的是，致病性的USH2A突變最常見（圖4F），在復發(fā)G4型腫瘤中的比例為17%（4/23），其中2例自初發(fā)時維持，另2例在復發(fā)時獲得。而初發(fā)腫瘤中未發(fā)現該突變。圖4A：初發(fā)和復發(fā)G4型腫瘤遺傳學改變的數量對比圖4F：復發(fā)G4型腫瘤中USH2A基因的突變位點5、復發(fā)MB的信號傳導通路存在異常復發(fā)MB中存在某些關鍵信號通路的改變，包括染色質修飾、PI3K-Akt、細胞周期和DNA損傷修復（DDR）相關通路。研究者對具有完整基因突變和CNV數據的29例腫瘤的信號通路的改變進行研究。共55%（16/29）的復發(fā)MB存在DDR/細胞周期相關通路的改變，除TP53突變外（7/29），其他DDR通路相關基因的高頻突變包括ATM和BRCA2突變。DDR相關基因的改變在所有分型中均可見，但主要發(fā)生于SHH非嬰幼兒亞型和G4型，主要由初發(fā)維持至復發(fā)。55%（16/29）的復發(fā)MB存在與染色質修飾通路相關的異常事件，在所有分型中均常見，主要在復發(fā)時獲得。但沒有高頻基因突變，主要由一系列低頻事件引起。PI3K-AKT通路的改變發(fā)生于28%的腫瘤（8/29），在所有分型中均可見，主要在復發(fā)時獲得。PTEN突變或CNV最常見（3/29，10%）。6、特定的遺傳學事件可預測復發(fā)MB的預后腫瘤復發(fā)后的生存時間與分子分型相關，另外，在單因素分析中，TP53突變、MYCN擴增和3p缺失與較差的預后相關（圖6）。TP53突變是復發(fā)時最常見的不良預后事件（9/36,25%）。所有存在該突變的患者復發(fā)后生存時間小于2年。值得注意的是，在單因素分析中，腫瘤解剖部位，復發(fā)時接受的治療（化療，局部或全中樞放療）與預后無關（補充表3）。多因素分析確定了TP53突變?yōu)椴焕莫毩⑽ｋU因素，而染色體9q缺失是有利的獨立危險因素。與復發(fā)腫瘤預后相關的4個改變：TP53突變、MYCN擴增、3p缺失、9q缺失中，有40%是復發(fā)時獲得的。圖6：復發(fā)MB重要分子事件與預后的關系討論了解髓母細胞瘤復發(fā)時遺傳學特征的變化對指導治療和改善預后至關重要。大多數復發(fā)腫瘤的分子分型和亞型與原發(fā)腫瘤一致。Kumar等的研究報告了69例復發(fā)G3和G4型MB中有15例發(fā)生亞型改變，并與MYC擴增和染色體2p獲得相關。但此類病例數量較少，因此這一現象的生物學特征和臨床意義有待進一步研究。在分子分型保持一致的前提下，腫瘤驅動基因的突變以及CNV的出現和維持是復發(fā)髓母細胞瘤的主要遺傳學特征。本研究發(fā)現，復發(fā)髓母細胞瘤中約40%的遺傳學事件是在復發(fā)時新獲得的，而且在不同亞型之間有顯著的差異。非嬰幼兒SHH型腫瘤在復發(fā)時染色體臂水平的CNV明顯增多，并與TP53突變相關。而G4型腫瘤在復發(fā)時出現的遺傳學改變最多，包括CDK6/CDK14和USH2A突變，這提供了潛在的靶向治療機會。USH2A突變的發(fā)現可能提示G4型腫瘤復發(fā)的新機制，特別是考慮到該基因的異常在其他疾病（如視網膜色素變性和Usher綜合征）的作用。另外，復發(fā)髓母細胞瘤中60%的遺傳學事件在初發(fā)時即存在，包括WNT型和SHH型通路相關基因的突變（CTNNB1、PTCH1、SUFU、SMO等）。這些關鍵基因突變的維持提示它們在腫瘤發(fā)展的全程中發(fā)揮作用，因此一旦發(fā)現，可在整個病程中指導靶向藥物的選擇（如SMO抑制劑）。本研究中，大多數WNT型腫瘤（4/5）在復發(fā)時存在TP53突變，這與既往研究形成對比，即TP53突變在WNT型腫瘤中與預后無關，這一點需要進一步研究。另外，復發(fā)髓母細胞瘤存在特定分子通路的改變，如DNA損傷修復、染色質修飾、PI3K-AKT信號通路。這為進一步研究與信號通路相關的治療手段提供了機會。另外，復發(fā)后特定的遺傳學事件，如TP53突變、MYCN擴增、3p缺失、9q缺失與預后相關。這提示在腫瘤復發(fā)時也有必要進行分子病理檢測，以指導治療。文獻來源：StaceyRichardsonetal.Emergenceandmaintenanceofactionablegeneticdriversatmedulloblastomarelapse.Neuro-Oncology.2022,24(1),153-165.敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據。如出現文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：趙赤??審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-62856788

髓母細胞瘤屬于原始神經外胚葉腫瘤，一度被認為是惡性程度最高的顱內腫瘤類型，好發(fā)于兒童。這種“惡性程度最高的顱內腫瘤”最近被投入越來越多的關注，發(fā)現髓母細胞瘤在預后上存在明顯的個體差異性，我總結了以下四點原因：1.在既往基于石蠟病理的時代，就已經發(fā)現經典型髓母細胞瘤具有中等預后，而結節(jié)型預后較好，唯有大細胞/間變性腫瘤具有非常差的預后；2.自2016年起，WHO推薦更能反映腫瘤生物學特性的分子分型，在四種分子分型WNT,SHH,group3和group4中，WNT亞型患者預后非常好，SHH組和4組患者預后中等，唯有3組患者最易復發(fā)和死亡；3.新近的研究發(fā)現腫瘤的起病部位對于預后也具有影響，經典的髓母細胞瘤常位于中線部位（小腦蚓部），但我們主要基于成年人的研究發(fā)現該腫瘤類型也可發(fā)生于側方的橋小腦角，和中線部位的腫瘤相比，側方的髓母細胞瘤具有更有利的分子分型和預后，成果發(fā)表于神經外科的國際經典期刊（圖1）；4.年齡是公認的預后影響因素，相比兒童，成年人起病的髓母具有更好的預后。學術內容總歸有些抽象，我來介紹最近一個手術病人的診療過程，借此來鼓勵病員朋友戰(zhàn)勝疾病的信心。這位年輕而富有朝氣的女性是我校檢驗系即將畢業(yè)的檢驗系研究生，在入職體檢時發(fā)現小腦蚓部巨大占位病變，伴幕上腦積水，到我門診就診時已有明顯的頭痛等高顱壓癥狀，因為病情緊急，入院后優(yōu)先安排了她的手術，手術非常順利，術中不但全切病變，也徹底解決了梗阻性腦積水的問題，可謂“一箭雙雕”!同時沒有新增的神經功能障礙。該同學在術后進行了系統的輔助放化療。前些日子到我門診復診時，磁共振顯示術區(qū)良好，無絲毫復發(fā)跡象(圖2)!這個病員朋友留給我深刻印象，一源于她是我院的研究生；二源于她在隨訪時送我一個小禮物，我感受到了她眼中對醫(yī)務人員的真誠；但更打動人的，是她告訴我正在準備重新踏入社會，準備工作事宜......在此給廣大病友同志們鼓勁，即使遇到了象髓母細胞瘤這樣“惡性程度最高的顱內腫瘤”，也無需絕望，只要積極面對，勇敢和病魔作斗爭，仍能重新鼓起生命之帆！

目的探索兒童髓母細胞瘤（MDB）的風險分級和分層治療對預后的影響。方法回顧性分析自2011年1月至2019年12月由筆者行經小腦延髓裂入路顯微手術治療的32例MDB患兒的臨床資料。根據風險分層標準，將MDB分為低危、中危和高危組，分析治療模式、風險分級與預后的關系。結果本組MDB患兒中腫瘤全切除和近全切除29例，全切除和近全切除率為90.6%，次全切除3例，無手術相關死亡病例，無永久性腦脊液漏。隨訪時間6~84個月，32例MDB患兒的3年總生存率（OS）為96.9%，5年OS為84.4%。低危組3年、5年OS明顯優(yōu)于高危組，中危組5年OS為91.7%，高危組5年OS僅63.6%。手術后聯合化學治療（ChT）+放射治療（RT）的綜合治療模式的患兒5年OS為95.5%，單純手術治療的效果最差，患兒3年OS僅66.7%（2/3）。結論根據MDB的危險分級制定個體化的治療方案，有利于提高MDB治療的生存率和改善生存質量。術后聯合ChT+RT對改善MDB預后有重要意義。

髓母細胞瘤術后盡早放療非常重要-規(guī)范化治療任重道遠-急診放療曾輝醫(yī)生按：1.手術除了引流腦脊液來處理腦積水，切除原發(fā)腫瘤是重要的治療手段。盡可能行最大限度地安全切除，達到無殘留或者非常少的殘留。2.髓母細胞瘤是一種放射治療高度敏感的腫瘤。放射治療在這些患者的根治性治療中，是非常重要的組成部分。篩板覆蓋不全會導致額葉復發(fā)的高風險。放療時間延長超過45~50d,顱后窩局部控制率及生存率較差。3..縱觀既往治療歷史，髓母細胞瘤根治性治療的最大進步是全腦全脊髓照射（CSI）的應用。Paterson和Farr研究確立了全腦全脊髓照射是髓母細胞瘤的最合適的放射治療方法，具有里程碑的意義（Paterson和Farr，1953）1例（女/9歲）髓母細胞瘤海馬保護全腦全脊髓放療（HP-CSI）+卵巢保護-TOMO急診放療我們的治療方案：CSI完畢后再行后顱窩推量+同步VP-1650mgpoW1~5放療日2022-4-25開始放療病人合并顱內高壓癥狀（嘔吐，頭痛）及癲癇（雙嘴角抽搐及穢語）、常規(guī)脫水(地米10mg+速尿40mg)肌注，靜脈用藥無法配合。鎮(zhèn)靜：安定10mg肌注+水合氯醛2支灌腸+右美托咪定0.2mg稀釋后滴鼻。與患兒父親等多人合力控制小孩放療第一日雙倍常規(guī)CSI劑量3.6Gyhttps://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388704838該患兒右美托咪定實際使用量是常規(guī)劑量的2倍，療效是王道。一切在保證安全的前提下為根治性放療保駕護航。非常規(guī)病人，非常規(guī)舉措。不迷信權威，實踐出真知！放療結束安返病房處理：甘露醇脫水+地米10mg靜注及護胃護肝等常規(guī)處理+丙戊酸鈉緩釋片05g起始劑量開始https://station.haodf.com/health/article?articleId=9388747001丙戊酸鈉緩釋片通用名稱:丙戊酸鈉緩釋片（I）英文名稱:CompoundSodiumValproateAndValproicAcidSrTablets【用法用量】癲癇本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內血藥濃度峰值可降低，同時可保證血藥濃度在24小時內維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預防大發(fā)作發(fā)生而應用藥物的患者中，不應該突然停用抗癲癇藥物，因為如果突然停藥，出現伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂發(fā)作。被用作具有抗躁狂作用的情緒穩(wěn)定劑，主要適用于急性躁狂發(fā)作和躁狂發(fā)作的雙相障礙患者。劑量起始劑量通常為每日10～15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止（見初始治療）。一般劑量為每日20～30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監(jiān)測。兒童服用本品時，常規(guī)劑量為每日30mg/kg。成人服用本品時，常規(guī)劑量為每日20～30mg/kg。老年患者服用本品時，給藥劑量應根據發(fā)作狀態(tài)的控制情況來確定。每日劑量應根據患者的年齡及體重來進行確定。但同時應考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據臨床療效來確定。當發(fā)作不能控制或懷疑有不良反應發(fā)生時，除臨床監(jiān)測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，己報道有效范圍為40～100mg/L（300～700μmol/L）。服藥方法口服。每日劑量應分1-2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。初始治療新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2?3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。對于服用丙戊酸鈉其他速效制劑且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時推薦每日劑量仍維持現狀。在以前己接受其它抗癲癇藥物的病人，用丙戊酸鈉緩釋片要逐漸進行，在2周內達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應逐漸加入。（見【藥物相互作用】中內容）躁狂癥口服給藥。在沒有接受其它精神藥物的病人，每2-3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。合并其它精神藥物的病人，則根據藥物作用的特點和個體的臨床反應而調整劑量。劑量抗躁狂應從小劑量開始，推薦的起始給藥劑量為500mg/日，分2次服用，早晚各一次，應該盡可能快地增加給藥劑量，第三天達1000mg/日，第一周末達到1500mg/日，此后，可根據病情和德巴金的血藥濃度調整劑量，維持的劑量范圍在1000-2000mg/日，最大劑量不超過3000mg/日，治療血藥濃度在50-125ug/mL范圍內。對于18歲以下兒童和青年，德巴金用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情減量?！窘伞繉τ诎d癇治療的患者·妊娠期間，除非沒有合適的其他治療方案才可以使用本品，其他情況都應禁用；·育齡期婦女，除非滿足避孕計劃的條件才可以使用本品，其他情況都應禁用。對于雙相情感障礙的患者·妊娠期間禁用；·育齡期婦女，除非滿足避孕計劃的條件才可以使用本品，其他情況都應禁用。對于所有適應癥，有以下情況的患者禁用急性肝炎；·慢性肝炎；·有嚴重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關的；·對丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏；·肝性卟啉癥；·合用甲氟喹、圣約翰草（StJohn＇sWort）；·已知患有由核基因編碼的線粒體酶聚合酶y突變引起的線粒體疾?。≒OLG，例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者和2歲以下疑似患有POLG相關疾病的兒童；已知患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者?！咀⒁馐马棥刻貏e提示開始抗癲癇藥物治療時,除了一些特定癲癇類型會出現自發(fā)變化外,極少數病例還會出現癲癇發(fā)作頻率增加或新的癲癇發(fā)作類型。這主要與合用其他抗癲癇藥物或藥代動力學的相互影響（見［藥物相互作用］）,毒性反應（肝病或腦病，見［注意事項］和［不良反應］）或藥物過量有關。由于服用本品后，藥物在體內被轉化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應聯合服用其他含有可轉化為相同化合物的活性成份的藥品，以防止體內丙戊酸過量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。警告1.避孕計劃女童，女性青少年和育齡期婦女醫(yī)生必須告知患者子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經發(fā)育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度，并在使用丙戊酸鹽的整個治療期間持續(xù)使用有效避孕措施（見警告的子章節(jié)避孕）。患者應被告知查看患者手冊，患者可通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關詳細信息。避孕計劃還涉及目前沒有性行為的女性，除非處方醫(yī)生認為有令人信服的理由表明沒有妊娠的風險。附加措施·藥劑師或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員在每次丙戊酸鹽產品分發(fā)時一并發(fā)放患者卡，使患者能夠獲悉患者卡內容，或指導患者通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關詳細信息?！そㄗh患者在計劃或疑似妊娠時不要停止丙戊酸鹽藥物治療，并馬上聯系專科醫(yī)生。女童·醫(yī)生告知女童父母／監(jiān)護人，一旦使用丙戊酸鹽的女童出現月經初潮時需要聯系?？漆t(yī)生?！めt(yī)生告知出現月經初潮的女童父母／監(jiān)護人子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經發(fā)育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度；并建議患者通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產品包裝盒上藥品追溯碼獲取更多相關詳細信息。·對于出現月經初潮的患者，專業(yè)醫(yī)生每年重新評估對丙戊酸鹽治療的需求，并考慮其他治療方案。如果丙戊酸鹽是唯一合適的治療方法，則應討論使用有效避孕措施和所有其他避孕計劃的必要性。專業(yè)醫(yī)生應盡一切努力使女童在成年之前轉為其他治療方案。妊娠試驗在開始丙戊酸鹽治療前必須排除妊娠。為排除妊娠期間意外用藥，對于妊娠試驗（血漿妊娠試驗）結果非陰性（試驗結果需要醫(yī)護人員確認）的有生育能力的女性，不得開始丙戊酸鹽治療。避孕接受丙戊酸鹽治療的有生育能力的女性必須在使用丙戊酸鹽的整個治療期間持續(xù)使用有效避孕措施。必須向這些患者提供避孕相關綜合信息，如果她們沒有使用有效避孕措施，應該向她們提供避孕建議。應該使用至少一種有效避孕方法（最好選用不依賴于使用者的避孕方法，例如宮內節(jié)育器或植入物）或兩種互補的避孕方法（包括屏障法）。當患者參與討論選擇避孕方法時，應評估每例患者的個體情況，以確?；颊叱浞謪⑴c討論并遵守所選擇的避孕方法，即使患者已絕經，她也須遵循有效避孕的所有建議。專業(yè)醫(yī)生進行年度治療評估應至少每年評估一次丙戊酸鹽是否是最適合患者的治療方法。患者應獲悉與使用丙戊酸鹽相關的危害和必要的預防措施。專業(yè)醫(yī)生應在開始治療時和每次年度評估期間討論年度風險確認表，并確?；颊攉@悉其內容。女童，女性青少年和育齡期婦女，應被告知子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經發(fā)育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度，并可通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產品咨詢電話800（400）—820—8884或掃描產品包裝盒上的追溯碼獲取更多相關詳細信息。妊娠計劃對于癲癇患者，如果女性計劃妊娠，須由癲癇專業(yè)醫(yī)生重新評估丙戊酸鹽治療并考慮其他治療方案。應該盡一切努力在受精前和停止避孕前轉為合適的其他治療方案（見［孕婦及哺乳期婦女用藥］）。如果無法轉換，該女性應接受有關未出生胎兒的丙戊酸鹽風險的進一步咨詢，以支持她有關計劃生育的知情決定。對于雙相情感障礙適應癥，如果女性計劃妊娠，須咨詢雙相情感障礙專業(yè)醫(yī)生。在受精前和停止避孕之前，應停止丙戊酸鹽治療。如需要，應考慮其他治療方案。在妊娠情況下如果使用丙戊酸鹽的女性妊娠，應立即將其轉診至專業(yè)醫(yī)生處，以重新評估丙戊酸鹽治療，并考慮其他治療方案。暴露于丙戊酸鹽的妊娠患者及其伴侶應轉診至產前醫(yī)學經驗豐富的專業(yè)醫(yī)生處，以便對妊娠暴露進行評估和咨詢（見［孕婦及哺乳期婦女用藥］）。教育資料為了協助醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者避免妊娠期間暴露于丙戊酸鹽，賽諾菲公司提供了教育材料，以加強警示，并提供有關有生育能力的女性使用丙戊酸鹽的指南以及避孕計劃的詳細信息。建議向接受丙戊酸鹽治療的所有有生育能力的女性提供患者手冊和患者卡。當第一次使用丙戊酸鹽治療時，當?？漆t(yī)生對丙戊酸鹽治療進行年度評估時，以及當女性計劃妊娠或已經妊娠時，應使用風險確認表。2.嚴重肝損害發(fā)生的條件有非常罕見嚴重的肝損害造成死亡的病例報道。經驗表明，風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯合治療時，3歲以下及那些有嚴重發(fā)作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時伴有腦損害、智力缺陷和／或先天代謝性或退行性疾病的患者。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個月。先兆癥狀臨床癥狀對早期診斷是至關重要的。特別是在黃疸出現之前，出現下列情況應該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風險的患者：·非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時伴有反復嘔吐和腹痛?！ぐd癇患者癥狀復發(fā)。應告知患者（或患兒的家屬），一旦出現以上情況，應立即報告醫(yī)生。應馬上進行臨床體檢和肝功能的實驗室檢查。檢查應在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內定期監(jiān)測。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其他生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高）時，需要停止本品治療。作為預防，如果合并使用水楊酸鹽，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應停止水楊酸鹽治療。3.胰腺炎有嚴重胰腺炎、甚至致命的極罕見報道。這種致命的危險在兒童中最高，但危險隨著年齡增長而降低。嚴重的癲癇發(fā)作，神經系統損害或者抗癲癇治療可能是導致重癥胰腺炎的危險因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時，病死率升高。對急性腹痛的患者應給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應立即停用。4.含雌激素藥物丙戊酸鹽不會降低激素類避孕藥的療效。但是，含雌激素類產品，包括雌激素類避孕藥，可能會增加丙戊酸鹽的清除率，這可能會導致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當開始或停用含雌激素類藥物時，醫(yī)生應監(jiān)測臨床反應（癲癇控制），并考慮監(jiān)測丙戊酸鹽的血清濃度（見［藥物相互作用］）。5.自殺意圖及行為曾有患者按照治療適應癥接受抗癲癇治療后出現自殺意圖及行為的報道。一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險輕度增加。這一作用機制尚不清楚。因此，應該監(jiān)測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進行適當的治療。如果發(fā)現自殺意圖及行為征象，應該建議患者（患者看護人）立即尋求醫(yī)療幫助。6.碳青霉烯類藥物和氨曲南不建議同時使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物及氨曲南（見［藥物相互作用）。7.已知或疑似患有線粒體疾病的患者丙戊酸可能會觸發(fā)或加重由線粒體DNA和核編碼的POLG基因變異引起的線粒體疾病的臨床體征。特別地，伴隨著丙戊酸鈉的治療，急性肝功能衰竭和肝相關的死亡在患有由線粒體酶聚合酶y基因變異引起的遺傳性神經代謝綜合征（POLG；例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相關疾病的癥狀的患者應被懷疑患有POLG相關疾病，包括但不限于不能解釋的腦病，難治性癲癇（局灶，肌陣攣），癲癇持續(xù)狀態(tài)的表現，發(fā)育遲緩，精神運動退化，感覺運動性軸索性神經病變，肌病小腦性共濟失調，眼肌麻痹，或復雜性偏頭痛伴有枕部先兆。POLG變異測試應依據此種疾病現行的臨床診斷評估操作標準進行（見［禁忌］）。8.驚厥加重與其他抗癲癇藥物一樣，一些患者可能出現可逆性的發(fā)作頻率和嚴重程度的加?。òòd癇狀態(tài)），或者隨著丙戊酸的使用出現新類型的驚厥發(fā)作。一旦出現驚厥加重，應建議患者立即就醫(yī)（見［不良反應）。9.伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應（DRESS）／多器官超敏反應有報道稱使用丙戊酸鈉的患者發(fā)生伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應（DRESS）。DRESS可能為致命性或危及生命的。DRESS通常表現為發(fā)熱、皮疹、淋巴結改變和／或面部腫脹，并累及其他器官系統，如肝炎、腎炎、血液學異常、心肌炎或有時類似急性病毒感染性肌炎。常見嗜酸性粒細胞增多。如果出現這些癥狀和體征，應立即對患者進行評估，如果癥狀或體征不能確定為其他病因，丙戊酸鈉應停止使用且不能恢復使用。10.對HIV和CMV病毒復制的影響體外研究表明在一定試驗條件下，丙戊酸鈉可以刺激HIV和CMV病毒復制，臨床結果未知。另外，這些體外研究的結果對于接受最大限度抑制抗逆轉錄病毒的患者是不確定的。但是在解釋接受丙戊酸鈉治療的HIV感染者定期病毒載量監(jiān)測結果時，或在臨床隨訪CMV感染患者時，應考慮這些因素。注意事項1.肝功能檢測應在治療前測定肝臟功能（見[禁忌]），并在開始治療的前6個月內定期監(jiān)測，尤其對于高?；颊撸ㄒ奫注意事項]中的警告）。就如大多數抗癲病藥物，應注意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和獨立性的，無臨床征兆。推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原比率）；并考慮適時調整劑量，必要時復查。2.血液檢測在治療前、手術前或者發(fā)生自發(fā)性游傷或出血時，應做血常規(guī)檢查（血細胞計數，包括血小板計數、出血時間及凝集試驗），并在治療中進行監(jiān)測（見[不良反應]）。3.尿液檢測丙戊酸鈉的酮代謝產物部分通過尿液排除，可能導致尿酮檢測結果錯4.系統性紅斑狼瘡的患者盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統性紅斑狼瘡的患者應權衡潛在的益處和風險。5.尿素循環(huán)疾病因為丙戊酸鹽有致高氨血癥的危險，當懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷，在治療前應做代謝方面的檢查。6.體重增加應警示患者在接受丙戊酸鹽治療開始時可能出現體重增加的風險，并采取適當的措施來減少它的發(fā)生（見[不良反應]）。7.11型肉堿棕櫚?；D移酶缺陷應警示患有1I型肉堿棕櫚酰基轉移酶缺陷的潛在患者，應注意由于服用丙戊酸鹽而致橫紋肌溶解的風險增高。8.酒精不建議在使用丙戊酸鹽治療期間攝入酒精。9.兒童3歲以下的兒童推薦使用本品單劑治療，但在這種患者開始治療前應權衡潛在的益處與發(fā)生肝損害或胰腺炎的風險。由于存在肝毒性風險，3歲以下兒童應避免合用水楊酸類藥物。10.腎功能不全腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能會有誤導，劑量應根據臨床監(jiān)測進行調整。11.對駕駛及操作機器能力的影響應警示患者可能出現嗜睡的風險，尤其在抗癲癇藥聯合治療或合用苯二氮草類藥時（見［藥物相互作用］）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期雙相情感障礙。丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期癲癇，除非沒有合適的其他治療方案來治療癲癇。丙戊酸鹽禁止用于有生育能力的婦女，除非滿足避孕計劃的條件（見［禁忌］和［注意事項］）。致畸性和發(fā)育影響丙戊酸鹽在動物和人類都能穿過胎盤屏障。丙戊酸鹽單藥治療和丙戊酸鹽多藥治療（包括其他抗癲癇藥）通常與異常妊娠結局有關?，F有數據表明，與丙戊酸鹽單藥治療相比，包括丙戊酸鹽在內的抗癲癇多藥治療可能與先天畸形的風險增高相關。在動物，已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸作用。先天畸形一項綜合分析（包括登記和隊列研究）的數據顯示，在妊娠期間進行丙戊酸鹽單藥治療的癲癇婦女，其子女的先天畸形發(fā)生率為10.73％（95％Cl：8.16—13.29）。比起一般大眾（風險約為2—3％），重大畸形的風險更大。此風險呈劑量相關，但是低于何種劑量閾值不存在風險，這一劑量閾值尚不能確定?，F有數據顯示輕微或重大畸形的發(fā)生率增高。最常見的畸形類型包括神經管缺陷、面部異形、唇腭裂、顱內狹窄、心臟、腎和泌尿生殖系統缺陷、肢體缺損（包括雙側橈骨發(fā)育不全），以及涉及多個機體系統的多種異常。在子宮內暴露于丙戊酸鹽可能亦會因耳朵及／或鼻子畸形而引致聽力受損／喪失和／或直接對聽力功能產生毒性。病例描述了單側和雙側耳聾或聽力障礙，但并非所有病例的結果均被報告，而且當結果報告時，大多數病例問題尚未解決。建議監(jiān)測耳毒性癥狀和體征。發(fā)育障礙有數據顯示，在子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童會發(fā)生心智和身體發(fā)育的不良反應。這個風險可能是劑量相關的，但是基于現有數據，低于某一閾值不存在風險的劑量閾值尚不能確定。無法準確地確定這些不良反應的風險發(fā)生在哪個妊娠期，風險貫穿于整個孕期的可能性不能被排除。對曾在子宮內暴露于丙戊酸鹽的學齡前兒童的研究顯示，高達30—40％在早期發(fā)育中發(fā)育延遲，如說話和走路更晚，更低的智商，語言表達能力差（說話和理解力）和記憶問題。經測量，曾有在子宮內暴露于丙戊酸鹽的學齡兒童（6歲）的智商比那些暴露于其他抗癲癇藥的兒童低7—10（IQ計數點）。盡管混雜因素的作用不能被排除，這對于暴露于丙戊酸鹽的兒童來說，仍是其智力缺陷的風險獨立于母體IQ的證據。長期研究結果數據有限。丹麥進行的一項注冊登記研究數據顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生自閉癥譜系障礙和兒童自閉癥的風險分別增加約3倍和約5倍。在丹麥進行的第二項注冊登記研究數據顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童患注意力缺陷／多動障礙（ADHD）的風險增加（約1.5倍）。計劃妊娠女性對于女性癲癇患者，如果計劃妊娠，須由癲癇專業(yè)醫(yī)生重新評估丙戊酸鹽治療并考慮其他治療方案。應該盡一切努力在妊娠前和停止避孕之前轉為合適的其他治療方案（見［注意事項）。如果無法轉換，該女性應接受有關胎兒暴露于丙戊酸鹽相關風險的進一步咨詢，以支持她有關計劃生育的知情決定。對于雙相情感障礙女性患者，如果計劃妊娠，須咨詢雙相情感障礙專業(yè)醫(yī)生。在受精前和停止避孕之前，應停止丙戊酸鹽治療。如需要，應考慮其他治療方案。妊娠女性妊娠期間丙戊酸鹽禁止用于治療雙相情感障礙。除非沒有合適的其他治療方法，否則妊娠期間，丙戊酸鹽禁止用于治療癲癇（見［禁忌］和［注意事項）。如果接受丙戊酸鹽治療的女性妊娠，則須立即將其轉診至專業(yè)醫(yī)生處，以考慮其他治療方案。妊娠期間，母親的強直性陣攣性癲癇發(fā)作和伴有缺氧狀態(tài)的癲癇持續(xù)狀態(tài)可能會對母親和未出生胎兒造成特定的死亡風險。盡管妊娠期間已知丙戊酸鹽的風險，并在仔細考慮其他治療方案后，在特殊情況下妊娠女性須接受丙戊酸鹽治療癲癇，則建議：使用最低有效劑量，并將丙戊酸鹽的每日劑量分成幾個小劑量，全天分次使用?？墒走x緩釋制劑，而非其他治療制劑，以避免血漿峰濃度過高。所有妊娠期間暴露于丙戊酸鹽治療的患者及其伴侶應轉診至產前醫(yī)學經驗豐富的專業(yè)醫(yī)生處，由專業(yè)醫(yī)生對妊娠暴露進行評估和咨詢。應進行專門的產前監(jiān)測，以檢測可能發(fā)生的神經管缺陷或其他畸形。妊娠前補充葉酸（每天5mg）可降低所有妊娠女性發(fā)生神經管畸形的風險。但是，現有證據并未表明它可以預防因丙戊酸鹽暴露引起的出生缺陷或畸形。新生兒風險偶有報告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜合癥與血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥和／或其他凝血因子減少有關；低纖維蛋白原血癥也曾有報道，并且可能致命。然而，這種綜合癥須與維生素K依賴的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。因此，新生兒應檢查血小板計數、血漿纖維蛋白原水平、凝血實驗和凝血因子。已有新生兒低血糖的病例報告，他們的母親在妊娠末三個月期間服用了丙戊酸鹽。已有新生兒甲狀腺機能減退的病例報告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊酸鹽。妊娠母親在懷孕末三個月服用丙戊酸鹽，新生兒可能發(fā)生戒斷綜合征（例如，特別是，激越、易激惹、興奮過度、緊張不安、運動機能亢進癥、肌張力障礙、震顫、驚厥及喂養(yǎng)障礙）。含雌激素藥物丙戊酸鹽不會降低激素類避孕藥的療效。但是，含雌激素類產品，包括雌激素類避孕藥，可能會增加丙戊酸鹽的清除率，這可能會導致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當開始或停用含雌激素類藥物時，醫(yī)生應監(jiān)測臨床反應（癲癇控制）?？紤]監(jiān)測丙戊酸鹽的血清濃度（見［藥物相互作用］）。生育在使用丙戊酸鹽的婦女中，有閉經，多囊卵巢，睪丸激素水平上升的報道。丙戊酸鹽給藥也可能損害男性的生育能力（見［不良反應］）。在丙戊酸鹽被換用／停用或降低每日劑量的少數病例中，男性生育潛力的降低在大多數但并非全部情況下是可逆的，而且也觀察到成功的受孕。哺乳乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1％到10％。到目前為止，基于文獻信息和臨床經驗，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳喂養(yǎng)（見［不良反應］）?！径纠硌芯俊慷纠硌芯窟z傳毒/性丙戊酸鹽在Ames試`驗和小鼠淋巴瘤試驗中未見致突變性，在大鼠原代培養(yǎng)肝細胞中未誘導DNA修復。但是，在體內試驗中在不同的給藥途徑下產生不一致的結^果。經口給藥后，丙戊酸鹽不引起大鼠骨髓染色體畸變和小鼠顯性致死作用。腹腔注射給藥后，丙戊酸鹽可引起嚙齒類動物DNA鏈斷裂和染色體損傷升高。此外，文獻報道與未給予丙戊酸鹽的健康受試者相比，給予丙戊酸鹽的癲癇患者的姐妹染色單體互換（SCE）發(fā)生率升高。然而，當對給予丙戊酸鹽的癲癇患者與未給藥的癲癇患者的SCE發(fā)生率進行比較時得到矛盾的結果。這些DNA／染色體損傷結果的臨床相關性尚不明確。生殖毒性在成年大鼠（丙戊酸鈉）和犬（丙戊酸）經口給藥的亞慢性／慢性毒性試驗中，大鼠在1250mg／kg／天劑量時，犬在150mg／kg／天及以上劑量時，出現睪丸萎縮／退化或精子發(fā)生異常以及睪丸重量降低。在幼齡大鼠中，丙戊酸鈉腹腔注射或靜脈注射給藥，在240mg／kg／天（嚴重毒性劑量）下觀察到睪丸重量降低，但未見睪丸組織病理學變化，在90mg／kg／天劑量下未見對睪丸重量的影響。大鼠生育力試驗顯示，雄性大鼠交配前60天和交配期間經口給予丙戊酸，最高劑量為350mg／kg／天，未見對雄性生育力的影響。丙戊酸鹽在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用（多器官系統的畸形）。宮內暴露于丙戊酸鈉導致大鼠和小鼠的聽覺系統形態(tài)學和功能改變。據文獻報道，宮內暴露于丙戊酸鹽的小鼠和大鼠的第一代子代出現行為異常；小鼠第一代宮內急性暴露于致畸劑量的丙戊酸鹽后，在第二代中也觀察到了一些行為變化，第三代中的變化不太明顯。這些發(fā)現的潛在機制和臨床相關性尚不清楚。致癌性大鼠和小鼠兩年致癌性試驗中，摻食法經口給予丙戊酸約80、160mg／kg／天（以體表面積計低于人最大推薦劑量），觀察到雄性大鼠皮下纖維肉瘤和雄性小鼠細支氣管肺泡腺瘤發(fā)生率高于同期對照組，但與文獻對照背景值大致相當?！舅幚碜饔谩克幚碜饔帽焖?鈉在血液中以丙`戊酸離子存在。丙戊酸發(fā)揮治療作用的機制尚不清楚，其抗癲癇活性可能與升高腦內y—氨基丁酸（GABA）的濃度有關。【藥代動力學】進行了多項丙戊/酸鹽的藥代動力`學研究，結果顯示：采用血藥濃度作為指標的考察結果顯示，口服藥物的生物利用度接近100%；大部分藥物在血液中分布，并存在與細胞外液的^快速交換過程。同時藥物也可在腦脊液（CSF）和大腦總分布。CSF中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15?17小時。兒童通常更短。產生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40?50mg/L，范圍可放寬至40?100mg/L。如果確認有必要使血藥濃度更高，必須在產生的療效與可能產生的不良反應之間進行權衡，尤其是那些與血藥濃度相關的不良反應。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/L之上，則需要減低劑量。連續(xù)服藥3-4天后藥物的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。丙戊酸鹽在體內通過葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉化后通過尿液排泄。丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響游離藥物的血藥濃度（約占血藥濃度的10%）。丙戊酸鹽對CYP450代謝系統所涉及的酶不產生誘導作用。與多數其它的抗癲癇藥物相比，其不會使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶制劑相比較，相同劑量下服用本品后藥物的體內藥代動力學情況具有如下特點：沒有吸收延遲相；吸收相延長；生物利用度相同；總血藥濃度及游離血藥濃度的峰值降低（Cmax約降低25%，且在服藥后4?14小時之間呈現相對穩(wěn)定的平臺期）；在24小時期間丙戊酸的血藥濃度-時間曲線呈現“平滑峰”的現象，丙戊酸的血藥濃度較穩(wěn)定且持續(xù)24小時：一天兩次口服相同劑量后，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半?？傃帩舛燃坝坞x血藥濃度與給藥劑量之間的線性關系更為良好。適應癥：癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇：包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型綜合征（West,Lennox-Gastaut綜合征）等。用于治療部分性癲癇；局部癲癇發(fā)作，伴有或不伴有全面性發(fā)作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關的躁狂發(fā)作。被用作具有抗躁狂作用的情緒穩(wěn)定劑，主要適用于急性躁狂發(fā)作和躁狂發(fā)作的雙相障礙患者。規(guī)格：本品為復方制劑，其組份為：每片含0.333g丙戊酸鈉和0.145g丙戊酸（相當于0.5g丙戊酸鈉）。用法用量：癲癇本品是一緩釋制劑，服用本藥后體內血藥濃度峰值可降低，同時可保證血藥濃度在24小時內維持在正常水平。該劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。（存在誤入氣管的危險）使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預防大發(fā)作發(fā)生而應用藥物的患者中，不應該突然停用抗癲癇藥物，這是因為如果突然停藥，出現伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。劑量起始劑量通常為每日10-15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止（見初始治療）。一般劑量為每日20-30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴密的監(jiān)測。兒童服用本品時，常規(guī)劑量為每日30mg/kg.成人服用本品時，常規(guī)劑量為每日20~30mg/kg。老年患者服用本品時，給藥劑量應根據發(fā)作狀態(tài)的控制情況來確定。每日劑量應根據患者的年齡及體重來進行確定。但同時應考慮到臨床上對丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個體差異。到目前為止對每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據臨床療效來確定。當發(fā)作不能控制或懷疑有副作用發(fā)生時，除臨床監(jiān)測外，要考慮做丙戊酸血漿水平的測定，已報道有效范圍為40-100mg/L（300-700umol/L）。服藥方法口服。每日劑量應分1~2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應整片吞服，可以對半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。德巴金是丙戊酸鈉緩釋片的商品名，主要用于治療癲癇。主要用于癲癇的單純或者復雜性失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和全身性強直-震攣發(fā)作（大發(fā)作）。對治療復雜部分性發(fā)作也有一定療效。丙戊酸鈉緩釋片的主要成分是丙戊酸鈉。德巴金有針劑、片劑和口服液三種類型。常見的副作用有腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸痙攣、月經周期改變。放療計劃展示：6次CSI后頭痛癥狀無緩解，考慮腦脊液回流障礙，強行行腦MR2022-04-29行小腦蚓部腫瘤區(qū)單次放療4Gy后出院去武漢兒童醫(yī)院手術治療杜浩主任建議行腦原發(fā)腫瘤再切除術+外引流術。家屬可能因為經費原因，只要求行外引流術后，盡早放療。

六歲的童童近期出現了頭痛、惡心、嘔吐的情況，家人輾轉兒科、消化科、神經內科，最后來到我科室（兒童神經外科），發(fā)現顱內有占位性病變。腫瘤位于后顱窩，是一個非常大的占位，主要集中在四腦室，并且惡性生長，已經長進椎管。目前因為瘤子比較大，已經造成了童童出現了梗阻性的腦積水，出現了頭疼、惡心、嘔吐的癥狀。 入院以后，我們給孩子進行術前檢查，孩子年齡小、腫瘤比較大，手術相對風險比較大。為了能安全地實施手術，我們先給孩子做了腦室外引流，減輕孩子的顱內壓。目前，孩子的癥狀消失，但是最終我們還是必須切除腫瘤，在顯微鏡下進行了腫瘤完全切除。 術前影像學資料 術后影像學資料 髓母細胞瘤是兒童比較常見的一類惡性的腫瘤，基本上十歲以內是它的高發(fā)年齡，尤其是八歲以內的孩子比較多見，因為它是惡性腫瘤，傳播和生長方式是播散性的，雖然我們片子上看到的是膨脹性的生長，但是它的轉移是播散性的轉移，隨著腦脊液播散轉移。 所以，目前的治療方法主要是通過手術切除，輔助術后的放療和化療。這是因為雖然肉眼下完全切除，但是不可能完全把它切干凈，為了防止腫瘤的復發(fā)，我們一般要進行放療以及化療降低孩子術后的復發(fā)率。放療我們一般采取的是全腦全脊髓放療的方式，然后再加上化療，可以大大的降低孩子術后的復發(fā)率，通過這樣的綜合治療，我們臨床上有孩子可以存活到十年以上，這是目前比較好的一種治療方式。 針對于這例患者，目前正在結合放療，后續(xù)還會進行化療，我們會持續(xù)關注。對于髓母細胞瘤的治療，我們?yōu)槭裁匆M行系列的綜合治療，為什么手術切除后還需要后續(xù)的治療呢？ 第一，通過后續(xù)的放療、化療，我們是要降低復發(fā)率，能夠確保手術切除的效果，不讓腫瘤在短期內復發(fā)，讓孩子在短期進行多次手術； 第二，延長孩子的生存時間，大家都知道髓母細胞瘤對于患兒的生命是有一定的威脅，我們通過綜合治療可以大大延長孩子的生存時間，上面提到我們臨床上有的孩子十年以上的生存的都有； 第三，有了足夠的生存時間，我們或許可以給孩子以及家庭爭取到更多新的藥物、新的治療方式。或許隨著醫(yī)療的進步，我們可以攻克該疾病，讓孩子能夠享受正常的人生。

手術/顱脊髓放射治療后殘余的腫瘤比復發(fā)的腫瘤易于利用立體定向放射外科清除，瘤床劑量非常關鍵，盡可能完全切除腫瘤+顱骨（40Gy，1.25/次，2次/日;或36Gy,1.8/日）/脊髓照射（40Gy，1.25/次，2次/日;或36Gy，1.5/日）+瘤床低分割伽瑪刀加強(＞15-25Gy，5Gyx3-6)。當日還需要化療預防和治療中樞神經系統內播散。以下詳細論述：髓母細胞瘤全切除、次全切除5年存活率70%，而僅活檢的5年存活率40-50%。由于具有高度神經系統內播散的傾向，需要行顱脊髓放療（CSI）。腫瘤控制率與放療劑量正相關，CSI＞53Gy腫瘤控制率＞78%,＜53Gy腫瘤控制率30%。然而，利用傳統放射治療增加劑量到60Gy時有明顯的放射誘導的損傷的風險，對兒童來說,易導致內分泌異常、生長遲滯、神經心理行為變化，而立體定向放射外科可以避免這些問題。一個有關立體定向放射外科治療14例手術放療后復發(fā)（n=11）或治療后殘留（n=3）髓母細胞瘤的結果的研究指出：立體定向放射外科治療對髓母細胞瘤有較好的控制率，尤其是手術放療后殘留的病灶，起到消除的作用。該研究中，初步治療包括12例次全切除和2例完全切除。13名患者接受了全身化療，所有患者在SRS之前都接受了顱脊髓照射。SRS被用作3名患者（3個腫瘤）治療后殘留疾病病灶的增強放療技術，并作為影像學定義明確的離散性復發(fā)腫瘤的11名患者（14個腫瘤）的補救治療?；颊咴谕瓿娠B脊髓照射后1-97個月（中位20個月）接受SRS。中位最小外周腫瘤劑量為12Gy。SRS時的中位腫瘤體積為6.9cm3。從診斷開始的中位隨訪期為27個月（范圍8-39個月），所有殘留病灶接受SRS治療的患者在沒有疾病證據的情況下仍然存活。相比之下，11例因復發(fā)性病灶接受SRS治療的患者中有6例死于進行性髓母細胞瘤。復發(fā)性疾病患者從SRS開始的中位生存期為10個月（范圍5-59個月）。SRS術后失敗的主要部位在中樞神經系統內遠處，6例（43%）在后顱窩外失敗。沒有患者在放射外科目標體積內局部失敗。2名患者（14%）出現邊緣復發(fā)。(PatriceSJ,TarbellNJ,GoumnerovaLC,ShrieveDC,BlackPM,LoefflerJS.Resultsofradiosurgeryinthemanagementofrecurrentandresidualmedulloblastoma.PediatrNeurosurg.1995;22(4):197-203.doi:10.1159/000120901.)評價：該研究說明，局部腫瘤控制率與高的放療劑量正相關，手術盡量全切除+顱脊髓放療+立體定向放射外科瘤床加強是治療的常規(guī)，中樞神經系統內的遠處播散需要化療的輔助。Woo等報道了經歷了以上相同治療的4名患者在8-35個月都活著，沒有復發(fā)的跡象。該研究中，根據手術記錄和術后掃描，其中2名患者進行了完全切除。對剩下的2名患者進行了次全切除。所有患者在放射外科手術前的某個時間點接受顱脊髓放射治療。全腦劑量范圍為30.0-40.5Gy。后顱窩劑量范圍為48.6-55.0Gy，脊柱劑量為25.3-30.0Gy。一名兒科患者在放療前后接受了三個周期的順鉑和VP-16聯合化療。顱脊髓放射治療與放療之間的時間間隔SRS范圍為1周至4個月。計劃劑量從4.5-10.0Gy不等，標準化為最高等劑量線，可充分覆蓋腫瘤體積，在這些情況下，其范圍為80%到100%等劑量線。SRS提供的最大腫瘤劑量范圍為5.72至12.5Gy。（WooC,SteaB,LuluB,HamiltonA,CassadyJR.Theuseofstereotacticradiosurgicalboostinthetreatmentofmedulloblastomas.IntJRadiatOncolBiolPhys.1997Mar1;37(4):761-4.doi:10.1016/s0360-3016(97)00022-9.）King等報道了3例髓母細胞瘤轉移性復發(fā)患者，他們接受了SRS治療，并獲得了延長的無進展生存期。治療的耐受性非常好，沒有報告任何副作用。該研究中，患兒顱脊柱放療39.68Gy（每日2次，1.24Gy）,后顱窩增強放療22.32Gy（每日2次，1.24Gy/次），轉移性復發(fā)的病灶利用Leksell伽瑪刀進行單次立體定向放射外科治療（邊緣劑量15-25Gy）。SRS術后2年，沒有臨床或放射學證據顯示復發(fā)(KingD,ConnollyD,ZakiH,LeeV,YeomansonD.Successfultreatmentofmetastaticrelapseofmedulloblastomainchildhoodwithsinglesessionstereotacticradiosurgery:areportof3cases.JPediatrHematolOncol.2014May;36(4):301-4.doi:10.1097/MPH.0b013e3182830fd4).?評價：該研究中伽瑪刀劑量較高，腫瘤控制效果好。這說明，為了獲得完全消除病灶和避免遠處的復發(fā)，髓母細胞瘤治療方案為：盡可能完全切除腫瘤+顱骨40Gy（1.25/次，2次/日）/脊髓照射40Gy（1.25/次，2次/日）+單次或低分割伽瑪刀(15-25Gy)。Germanwala等利用較高的伽瑪刀劑量（腫瘤邊緣的平均劑量為11～25gy）腫瘤消除或控制率75%，局部腫瘤進展25%（4/12）。該研究中，作者對12名經組織學證實為髓母細胞瘤或幕上原始神經外胚層腫瘤的成年患者進行了回顧性分析，這些患者在1991年2月至2004年12月期間因治療后殘留或復發(fā)的腫瘤（每組6個腫瘤）接受了≥1次GKS治療。在GKS之前，所有患者均接受了最大可行切除術，然后進行顱脊髓照射(23.4–36Gy,瘤床48–58Gy,此劑量不能阻止6/6例原位復發(fā))。9名患者還接受了全身化療。立體定向放射外科應用于殘留和復發(fā)的后顱窩腫瘤以及顱內髓母細胞瘤轉移灶。從初步診斷和切除到第一次GKS治療的中位時間間隔為24個月（范圍2-37個月）。GKS治療的平均腫瘤體積為9.4cm3（范圍0.5-39cm3）。50%等劑量線，腫瘤邊緣的平均劑量為11～25gy【此劑量不能阻止5/6例手術和放療后原位復發(fā)的病灶的復發(fā)，但阻止了5/6例手術和放療后殘留的原位復發(fā)，這說明初次顱脊髓照射(23.4–36Gy,瘤床48–58Gy）之后應采取較大的分割伽瑪刀立體定向放射外科劑量，如15-25Gy】。輔助放射外科手術后，5名患者在磁共振(MR)成像中沒有腫瘤證據，3名患者在MR成像中具有穩(wěn)定的腫瘤負荷，4名患者有局部腫瘤進展的證據，伴有有或沒有顱內轉移。腫瘤消除或控制率75%，所有腫瘤進展的患者均死亡。8名患者存活，平均累積隨訪時間為72.4個月（范圍21-152個月）。12名患者均未觀察到急性放射毒性或遲發(fā)性放射壞死。在GKS后實現腫瘤根除（80%）和腫瘤穩(wěn)定（67%）的大多數患者將殘留腫瘤作為轉診GKS的原因。最好的結果是在年輕、腫瘤體積較小、沒有轉移性疾病證據的殘留疾病患者中獲得的。(GermanwalaAV,MaiJC,TomyczND,NiranjanA,FlickingerJC,KondziolkaD,LunsfordLD.BoostGammaKnifesurgeryduringmultimodalitymanagementofadultmedulloblastoma.JNeurosurg.2008Feb;108(2):204-9.doi:10.3171/JNS/2008/108/2/0204.)Napieralska報道了全接受手術、全部接受顱脊椎照射(CSI)、部分接受化療復發(fā)14位患者（10位髓母細胞瘤）實施放射外科(SRS，6-15Gy，中位數14.5Gy)/低分割立體定向放射治療(SRT，5Gyx6)的治療結果：髓母細胞瘤腫瘤控制率80%（8/10）消除率40%（4/10）、穩(wěn)定率40%（4/10）。該研究中，14例患者，年齡3-46歲，診斷為髓母細胞瘤（10例）、間變性室管膜瘤（3例）和原始神經外胚層腫瘤（1例）。所有患者均接受了總劑量為30.6-36Gy的顱(1.8Gy/次?)脊髓照射(1.5Gy/次?)（CSI），并在初次或二線治療期間增加至53.9-60Gy。在主要治療結束后的中位時間為16個月（范圍為3至78個月）后，疾病復發(fā)。在所有患者中，復發(fā)的診斷均基于MRI。復發(fā)腫瘤最常見的部位是原發(fā)部位?【其中，髓母細胞瘤5例，50%(5/10)，評價：說明首次放療劑量53.9-60Gy仍不足，需要立體定向放射外科補充劑量】。5例患者術后床位復發(fā)腫瘤位于顱后窩；5例在額葉（其中一個在術后床上）；2例在顳葉（術后床位合一）；2例頂葉和篩板靠近術后床位。3名患者被診斷為腫瘤播散（1名在椎管內），但他們都在之后接受了化療，并且在放射外科手術時，除了治療的病灶外沒有觀察到任何疾?。ㄟM行顱脊椎MRI確認）。大多數患者（93%）在診斷復發(fā)時（ECOG0或1）一般情況良好，其中42%的患者沒有復發(fā)的臨床癥狀。頭痛是最常見的癥狀（29%）。在5例(36%)中，進行了復發(fā)腫瘤切除術。6名患者接受了全身治療。在2名患者中，分別進行了分次劑量為2Gy到總劑量為20（10次）和30Gy（15次）的常規(guī)放射治療。在其中之一中，對于AE，切除復發(fā)腫瘤后的手術腔用30Gy照射。隨訪期間發(fā)現頂葉區(qū)有小病灶。患者被轉診至未決定進行另一次手術的神經外科醫(yī)生。由于病變體積?。ㄐ∮?厘米），跨學科委員會決定用SRS治療患者。另一名患有PNET的患者被診斷為篩竇和鼻腔腫瘤復發(fā)。由于復發(fā)腫瘤體積大，第一次放療采用常規(guī)分割進行。對第一次放射治療的良好反應（受照射病變的消退）導致決定額外進行SRS。另外2名患者在復發(fā)時接受了CSI（他們之前沒有接受過該治療），之后他們有資格接受放射外科治療。12名患者接受單劑量6-15Gy（中位數14.5Gy）的照射。其中一人接受了5Gyx3和一個5Gyx6。首次治療結束后的中位時間為16個月后診斷為復發(fā)。11名患者在隨訪期間死亡。3名仍然活著的患者的隨訪時間分別為6.7、40.5和41.4個月。1年和2年總生存率（OS）分別為70%和39%。髓母細胞瘤腫瘤控制率80%（8/10）消除率40%（4/10，原部位照射野內復發(fā)的病灶被消除占3/5個，60%）、穩(wěn)定率40%（4/10，原部位照射野內復發(fā)的病灶穩(wěn)占1/5個，20%），原部位照射野內復發(fā)的病灶立體定向放射外科的控制率為80%，這說明原腫瘤床在首次放射治療時應利用立體定向放射外科補充6-15Gy的劑量）。12名患者的治療結果是可評估的。局部控制（病變穩(wěn)定或消退）9例（75%）。總體疾病進展為67%。沒有患者出現放射性壞死。治療耐受性良好，未觀察到嚴重不良反應。11名患者服用類固醇以預防腦水腫，其中4名患者在治療后需要繼續(xù)接受這種治療。在7名患者中，在再次照射后的第一周內觀察到腦水腫癥狀。研究認為：立體定向放射外科或低分割立體定向放射治療是治療CSI術后局部復發(fā)的有效方法，對術前治療嚴重的患者可以安全地進行。評價：為了徹底清除髓母細胞瘤，應采納的顱（36Gy，1.8Gy/次?)脊髓照射(36Gy，1.5Gy/次?)+瘤床補充至53.9-60Gy+需要立體定向放射外科再補充劑量6-15Gy。NapieralskaA,Br?clikI,RadwanM,ManderaM,BlamekS.Radiosurgeryorhypofractionatedstereotacticradiotherapyaftercraniospinalirradiationinchildrenandadultswithmedulloblastomaandependymoma.ChildsNervSyst.2019Feb;35(2):267-275.doi:10.1007/s00381-018-4010-8）（圖：山東大學第二醫(yī)院神經外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）

髓母細胞瘤治療后的并發(fā)癥 Treatment and prognosis of medulloblastoma 髓母細胞瘤，是兒童期最常見的惡性腦瘤。 多發(fā)生于顱后窩，主要發(fā)生在小腦。 大多數患者，都需要采用綜合治療，包括：手術、全腦-全脊髓放療、及化療。 目前，有約3/4的患者可長期存活，但每種治療方法，都可導致遲發(fā)性并發(fā)癥，從而嚴重影響幸存者的生存質量和壽命。 雖然這些影響生存質量的遲發(fā)性效應，常常是由全腦-全脊髓放療引起，但化療，也能明顯加重放療的不良反應。 顱后窩綜合征 也稱為小腦認知情感綜合征、或小腦緘默癥。 是一種獨特的、術后并發(fā)癥，由小腦下蚓部和小腦流出通路損傷引起。該并發(fā)癥的特點是，語言生成障礙、合并情緒不穩(wěn)。 受累嚴重的患者，還會出現不同程度的注意力缺乏、或發(fā)起運動困難。 其他相關的癥狀包括：顱神經麻痹、或大小便失禁。 顱后窩綜合征，可在術后1～2日出現，癥狀常常在數周～數月內緩解，但有些患者的語言技能可能在數月、或數年內都無法完全恢復正常。 神經認知障礙 常見于髓母細胞瘤多學科治療后，尤其是幼兒，該病況可能很嚴重。兒童髓母細胞瘤患者成年后，取得大學文憑的可能性是其未受累同胞的一半。 加重遠期障礙的危險因素包括：年齡較小、高危疾病和放療劑量。 有限的觀察性數據表明，與傳統的光子放療技術相比，全腦全脊髓質子放療引起的神經認知功能減退可能更少。 聽力損失 治療方案所用的放療劑量，會帶來顯著的耳毒性風險，放療和順鉑化療可能產生協同毒性。 40%～60%的兒童期髓母細胞瘤長期幸存者，會出現中～重度聽力損失。 若使用質子放療和IMRT技術來減少耳部結構的放療劑量，顯著聽力損失的發(fā)生率可能降低，但需要更長期的隨訪。 現有資料不足以支持髓母細胞瘤患兒，常規(guī)應用任何藥物來預防順鉑的耳毒性，不過非隨機數據提示，對標危髓母細胞瘤患者使用氨磷汀可能有益。 骨骼問題 全腦-全脊髓放療，可降低椎體高度并延緩骨骼生長，從而導致患者成年后身高顯著減少。 患者也易發(fā)生脊柱側凸。這種椎體效應似乎由生長激素水平減少介導，降低放療劑量、或使用質子放療，可在一定程度上避免此效應。 此外，幸存者還可能出現骨密度減少和椎體骨折。 攝入充足的鈣和維生素D、負重運動、和避免吸煙，是預防保健的關鍵內容。 內分泌異常 患者放療后，內分泌異常很常見。照射垂體-下丘腦軸，會導致生長激素、促腎上腺皮質激素和促甲狀腺激素缺乏。 此外，照射甲狀腺會引起原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。性腺功能減退、和性早熟也有報道。 ●生長激素缺乏的發(fā)生率為94% ●促甲狀腺激素缺乏的總發(fā)生率為10%，在下丘腦接受更高照射劑量的患者中更常見 ●原發(fā)性甲減的發(fā)生率為50%，但在接受較低放療劑量的標?；颊咧胁惶Ｒ?，其4年發(fā)生率13%，而接受較高放療劑量的高危患者為54% ●促腎上腺皮質激素缺乏的發(fā)生率為43% 危險因素包括：開始放療時的年齡較小、下丘腦和垂體接受的放療劑量，以及距離治療的時間。 質子放療可降低部分內分泌異常的風險。 推薦在完成治療的1年內，行基礎的內分泌評估，并且每年通過血液檢查篩查是否存在甲減、生長激素缺乏和腎上腺功能減退，通常在內分泌專家督導下進行這些評估。 不孕不育 全腦-全脊髓放療、和化療，都可能對幸存者的生育力造成損害。 一項研究納入31例有兒童期髓母細胞瘤病史的女性，在最后隨訪時，約20%的患者，存在持續(xù)性原發(fā)性卵巢功能障礙，中位年齡為17歲。 白內障 晶狀體的低劑量放射暴露，是早發(fā)型白內障的危險因素。 一項長期隨訪研究顯示，髓母細胞瘤幸存者，在30年時的白內障累積發(fā)生率是14%。 腦血管疾病 目前逐步認識到，腦血管疾病是腦腫瘤幸存者顱腦照射的遠期并發(fā)癥，包括：閉塞性血管疾病、和腦卒中、顱內出血、及海綿狀血管畸形。兒童對放療誘發(fā)血管病的易感性，似乎高于成人，化療聯合放療也可能增加該風險。 繼發(fā)性腫瘤 原發(fā)性顱內惡性腫瘤患兒，行放療和/或化療后，繼發(fā)性腫瘤(包括良性和惡性)的發(fā)生率增高。 最常見的繼發(fā)性癌癥是腦癌和甲狀腺癌。 Ⅲ期研究顯示，治療后中位隨訪5.8年時，15例患兒診斷出繼發(fā)性惡性腫瘤，相當于10年累積發(fā)生率為4.2%。腫瘤包括：6例惡性膠質瘤，1例毛細胞型星形細胞瘤，3例血液系統惡性腫瘤，1例Gorlin綜合征患兒出現的基底細胞癌，以及4例非顱內實體瘤。 腦膜瘤也是常見的遲發(fā)性腫瘤。 如何提早發(fā)現 對于髓母細胞瘤幸存者，推薦每年1次體格檢查和皮膚檢查，以監(jiān)測基底細胞癌的發(fā)生情況，并且會每年1次、或每2年1次腦部MRI檢查，以篩查是否有繼發(fā)性顱內腫瘤。