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林福清副主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 疼痛科 轉(zhuǎn)載：骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種包括關(guān)節(jié)損害、愈合反應(yīng)不充分、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)行性惡化、通常影響膝關(guān)節(jié)和/或髖關(guān)節(jié)等特點(diǎn)的退行性疾病。這是一個(gè)重大的世界性公共衛(wèi)生問題，并且隨著人口老齡化和肥胖率的逐步上升將迅速惡化。自體血源性產(chǎn)品在組織修復(fù)和再生方面具有廣闊的應(yīng)用前景，在炎癥反應(yīng)、血管生成、細(xì)胞遷移和代謝等病理狀態(tài)中具有重要作用，包括OA。富血小板血漿（PRP）治療肌腱、韌帶和骨骼肌已經(jīng)在許多研究中展現(xiàn)不同的結(jié)果，然而PRP治療運(yùn)動(dòng)損傷的有效性尚無定論。在對(duì)OA膝關(guān)節(jié)使用PRP、透明質(zhì)酸、其他關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射劑和安慰劑比較的各種研究中，與其他肌肉骨骼組織中相比，可觀察到更多一致陽(yáng)性。然而，對(duì)方法學(xué)上的顧慮以及符合要求的PRP產(chǎn)品分類阻止了對(duì)這種治療的真正利用。因此，需要進(jìn)一步研究白細(xì)胞含量、活化和血小板濃縮對(duì)治療效果的影響。另外，還需要確定最佳時(shí)機(jī)、劑量、容量、頻率和康復(fù)策略。對(duì)于膝關(guān)節(jié)OA的治療，這一具有前景的治療在廣泛實(shí)施之前，必須解決這些問題。引 言骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種由關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨增生、滑膜炎等引起的嚴(yán)重的退行性疾病，是老年人（>70歲）疼痛和殘疾的主要原因，常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。OA改變了正常的關(guān)節(jié)代謝，使分解增加和合成減少。加上炎癥、血管病理性改變、細(xì)胞死亡、半月板改變、骨重塑和軟骨下硬化，形成關(guān)節(jié)進(jìn)行性退變的惡性循環(huán)。同時(shí)，過度的機(jī)械應(yīng)力和氧化損傷會(huì)加劇惡化。老年人中，還會(huì)由于代謝或細(xì)胞毒性應(yīng)激，使自噬上調(diào)，進(jìn)一步使穩(wěn)態(tài)失代償。軟骨細(xì)胞衰老和軟骨破壞是膝關(guān)節(jié)OA的主要特征。透明軟骨含水量增加，蛋白多糖濃度、長(zhǎng)度和聚集度相應(yīng)降低，導(dǎo)致軟骨剛度降低和軟骨表面纖顫。由此，軟骨開始受到侵蝕，可能形成深深的裂痕。同時(shí)軟骨下骨的形態(tài)發(fā)生改變。關(guān)節(jié)液浸潤(rùn)使軟骨下骨囊腫形成。骨贅（骨突）是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎非負(fù)重區(qū)的特征性改變，由高磨損區(qū)的應(yīng)力使骨變平引起。許多相互作用的因素在提示膝關(guān)節(jié)OA進(jìn)展方面發(fā)揮作用，年齡因素通常是最突出的。在過去的十年中，來自不同國(guó)家的初級(jí)保健數(shù)據(jù)庫(kù)顯示膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病率高于髖關(guān)節(jié)或手OA，并且初次被診斷為膝關(guān)節(jié)OA的病例大量增加，特別是在35-44歲的人群中。在7年的時(shí)間里，估計(jì)有13%的老年人（>50歲）被診斷為OA，這其中有25%的人患有膝關(guān)節(jié)OA。在政府和個(gè)人的醫(yī)療費(fèi)用方面也有相應(yīng)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這是世界范圍內(nèi)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題，并將隨著人口老齡化和肥胖率的上升而迅速增加。髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)OA被列為全球殘疾人第11位的致病因素。與膝關(guān)節(jié)OA相關(guān)的殘疾造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，包括與治療相關(guān)的直接費(fèi)用，尤其是關(guān)節(jié)置換手術(shù)的費(fèi)用以及與工作相關(guān)的間接費(fèi)用，包括生產(chǎn)力的損失。膝關(guān)節(jié)OA影響6%到40%的普通人群，在退役的優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員中，流行率高達(dá)95%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的排名，膝關(guān)節(jié)OA的全球負(fù)擔(dān)與心律失常、肝硬化或IV期腎臟疾病的負(fù)擔(dān)相當(dāng)。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病情況及治療策略膝關(guān)節(jié)OA的治療策略包括改善功能、減少殘疾、減輕疼痛，從而提高生活質(zhì)量。然而，目前尚不存在能夠阻止OA進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有損傷的藥物?，F(xiàn)有的方法主要側(cè)重于通過開發(fā)出侵入性較小的手術(shù)或在發(fā)病早期應(yīng)用干預(yù)措施來預(yù)防或延緩疾病的進(jìn)展。非手術(shù)治療在膝關(guān)節(jié)OA的治療中發(fā)揮著重要作用，包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸（HA）、類固醇激素、富血小板血漿（PRP）、非甾體抗炎藥（NSAID）、物理治療和免荷支具。富血小板血漿誘導(dǎo)再生PRP是一種由全血離心分離而成，由高濃度血小板、相關(guān)生長(zhǎng)因子及其他生物活性成分組成的混合物，在骨科和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中被用于治療骨、肌腱和韌帶損傷。PRP釋放的生長(zhǎng)因子已被文獻(xiàn)詳述，并被證明能促進(jìn)細(xì)胞募集、增殖和血管生成，從而減少炎癥過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和炎癥相關(guān)的酶的表達(dá)。PRP可能通過改善受損結(jié)構(gòu)的代謝功能而誘導(dǎo)再生反應(yīng)，并已被證明對(duì)軟骨形成和間充質(zhì)干細(xì)胞增殖有積極作用。PRP的應(yīng)用現(xiàn)狀PRP被認(rèn)為是一種很有前景的生物治療方法，在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用廣泛。但因損傷類型而異，例如對(duì)髕骨肌腱病的治療有幫助，但對(duì)跟腱病變或跟腱損傷效果欠佳。PRP臨床應(yīng)用的研究表明，PRP對(duì)于踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)損傷具有良好的止痛和改善功能的作用。關(guān)于不同損傷類型的PRP治療效果的證據(jù)被評(píng)價(jià)為不一致和不確定。在一篇薈萃分析中，Grassi等人主張PRP治療是一種安全的治療方法，其不良影響可以忽略不計(jì)，而且由于PRP來源于自身，與其他外源性化合物相比，其反應(yīng)性最低。然而，現(xiàn)在大范圍和不根據(jù)具體情況低使用PRP注射治療急性肌肉損傷在臨床實(shí)踐中是沒有根據(jù)的。因此，在膝關(guān)節(jié)OA的治療中應(yīng)注意這些事項(xiàng)。在肌肉拉傷和肌腱損傷方面，PRP療效維持時(shí)間和再損傷率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上或臨床上的顯著差異，從而得出PRP并不比安慰劑注射或強(qiáng)化康復(fù)更有效的結(jié)論；然而，其他研究指出，PRP治療能加快康復(fù)。在這些研究之間，研究質(zhì)量的顯著差異是值得注意的，因而分析PRP治療在膝關(guān)節(jié)OA方面的療效時(shí)可以作為指導(dǎo)。在膝關(guān)節(jié)OA中，PRP注射的目的是刺激軟骨修復(fù)，并緩解其他骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀，有推遲進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)的可能。PRP注射已被證實(shí)可以影響整個(gè)關(guān)節(jié)環(huán)境，能短期改善臨床癥狀。與替代治療相比，PRP注射被認(rèn)為是一種效果更好的、安全的治療方法。PRP制備簡(jiǎn)單、快速，是一種相對(duì)方便使用的治療方法，而且只需簡(jiǎn)易的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射即可達(dá)到微創(chuàng)治療的目的。由于來自于患者自己的蛋白質(zhì)，不良反應(yīng)很大可能會(huì)減少，生物活性分子可以被濃縮至所需的劑量，同時(shí)消除潛在的藥物反應(yīng)。由于沒有合成物，PRP在很大程度上不被認(rèn)為是一種藥物，因此不需要滿足其他生物治療所需的監(jiān)管要求。膝關(guān)節(jié)OA中PRP的應(yīng)用現(xiàn)狀近年來，PRP在治療退行性膝關(guān)節(jié)OA中的應(yīng)用有所增加，因?yàn)樗黠@具有安全性以及生產(chǎn)和管理的便利性。關(guān)于PRP注射與其他方法在治療膝關(guān)節(jié)OA方面的對(duì)比，以及PRP注射治療膝關(guān)節(jié)OA的療效已有不少研究結(jié)果。有研究表明，PRP在緩解疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能方面優(yōu)于透明質(zhì)酸或安慰劑，并且在膝關(guān)節(jié)OA的所有階段（早期、中期和晚期）都有積極的結(jié)果。而且，PRP的療效似乎更持久，并比肌肉注射的方法更好。在治療輕、中度膝關(guān)節(jié)OA方面，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與安慰劑和透明質(zhì)酸的療效相比，PRP注射的患者臨床結(jié)果評(píng)分較高。同樣，使用Meta分析比較PRP注射與安慰劑或其他治療手段在治療膝關(guān)節(jié)OA的療效方面，PRP注射的疼痛減輕和功能改善效果更好。然而，這是以增加非特異性不良事件為代價(jià)的。PRP已被提倡作為一種治療方案應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)OA的所有階段。對(duì)活躍的膝關(guān)節(jié)OA患者使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP，能明顯減輕疼痛、改善癥狀和提高生活質(zhì)量。這可能歸功于生長(zhǎng)因子的迅速釋放和在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)的持續(xù)釋放，有助于促進(jìn)愈合，從而帶來持久的臨床效果。有研究表明，PRP注射對(duì)早期膝關(guān)節(jié)退行性改變的患者有更大的益處，癥狀緩解能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。通過每月注射三次，能及大地改善功能、減少疼痛，并能在短期內(nèi)產(chǎn)生更好的效果。有文獻(xiàn)報(bào)道，在OA分級(jí)更低的患者中治療效果更好，3個(gè)月后疼痛明顯改善。在中度膝關(guān)節(jié)OA中，注射兩次以上就能改善膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)和疼痛。在晚期膝關(guān)節(jié)OA，可能只需要一次PRP注射就能有效緩解疼痛，從而改善日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量。對(duì)PRP療效的研究集中在比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與其他注射療法的效果。在許多研究中，與透明質(zhì)酸和安慰劑相比，PRP注射在改善功能、減輕癥狀以及提高生活質(zhì)量方面更有效。Kon等人對(duì)分別接受PRP注射、低分子量透明質(zhì)酸注射和高分子量透明質(zhì)酸注射治療的三組同質(zhì)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用自身的PRP注射相比透明質(zhì)酸注射，療效更持久，關(guān)節(jié)功能更好。結(jié)果顯示，PRP組患者6個(gè)月時(shí)療效良好，較年輕和較活躍的患者效果更好，軟骨退變的級(jí)別較低。然而，PRP引起的急性炎癥反應(yīng)顯著增加以及滑膜細(xì)胞的死亡增加，并誘導(dǎo)比透明質(zhì)酸更多的瞬變反應(yīng)。Spaková等人在一項(xiàng)120名患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中，對(duì)三次PRP注射和三次透明質(zhì)酸注射進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)PRP組的西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分和數(shù)字評(píng)定量表（NRS）比透明質(zhì)酸組更好。在另一個(gè)有120名患者的RCT中，Cerza等人比較了四次間隔1周的PRP注射與低分子量透明質(zhì)酸注射治療，他們發(fā)現(xiàn)PRP組在24周時(shí)WOMAC評(píng)分改善更多。兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)結(jié)果與OA分級(jí)的關(guān)系。另外，Sánchez等人在一項(xiàng)RCT中研究了126名患有不同程度OA的患者，并比較了三次間隔1周的PRP注射與透明質(zhì)酸注射的效果，他們發(fā)現(xiàn)，PRP注射組在24周時(shí)WOMAC評(píng)分更好。同樣的，在一項(xiàng)研究中，PRP注射與透明質(zhì)酸注射相比，6個(gè)月時(shí)的療效更好。Patel等人將生理鹽水注射與PRP注射進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，PRP在6個(gè)月后顯著改善了WOMAC評(píng)分，患者最快在18天就開始受益。在后續(xù)的一項(xiàng)研究中，Patel和Dhillon假設(shè)，PRP介導(dǎo)的抗炎效應(yīng)和軟骨重塑可能是臨床療效改善的原因。局限與展望盡管在膝關(guān)節(jié)OA治療方面PRP顯示出明顯的積極作用，但對(duì)研究之間方法學(xué)的顧慮和研究結(jié)果的巨大差異是顯而易見的。需要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)估PRP治療膝關(guān)節(jié)OA的療效和療效維持時(shí)間。在計(jì)劃進(jìn)行PRP治療或研究PRP治療時(shí)，注射的頻率和次數(shù)、激活的方法（尤其是抗凝PRP）、儲(chǔ)存方法、從血漿隔離出來的時(shí)間和伴隨治療都需要考慮清楚，這是因?yàn)檫@些問題在不同研究組之間有很大的差異。目前對(duì)PRP使用限制最大的因素是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，這就需要將來的研究弄清楚白細(xì)胞雜質(zhì)、激活方法和血小板濃度是如何影響治療效果的。Dohan Ehrenfest等人、Lana等人、Alves和Grimalt已對(duì)進(jìn)一步的分類系統(tǒng)進(jìn)行了深入的探討。PRP的成本效益、最可能受益的患者人群和最好的PRP方案都必須進(jìn)一步研究。為此，仍然需要對(duì)時(shí)間、劑量、用量、頻率、成分和治療后康復(fù)等方面進(jìn)行優(yōu)化，通過協(xié)商將分類方法統(tǒng)一，才能將這一富有前景的治療方法廣泛推廣。本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表骨今中外官方立場(chǎng)。希望大家理性判斷，有針對(duì)性地應(yīng)用。2020年01月13日
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