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翟志瑾副主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 摘要：凝血功能異常，尤其是血液高凝狀態(tài)——血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）等不良妊娠結(jié)局的常見(jiàn)原因。抗凝和/或抗血小板治療在RSA合并PTS患者的防治方面療效肯定，但由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范，過(guò)度檢查、過(guò)度治療和超適應(yīng)證用藥等現(xiàn)象普遍存在。在我國(guó)，目前將連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠28周之前，胎兒體質(zhì)量不足1000g的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA），但專家們同時(shí)提出連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)或生化妊娠即應(yīng)重視并予評(píng)估。RSA病因復(fù)雜，目前已知的病因包括染色體或基因異常（包括胚胎染色體或基因異常和夫妻雙方染色體或基因異常）、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常、母體免疫學(xué)異常及血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）等。近年來(lái)的研究顯示，約有66%的RSA患者存在至少1項(xiàng)凝血系統(tǒng)的功能異常?；颊唧w內(nèi)存在凝血、抗凝血功能紊亂或者障礙等可導(dǎo)致血液中抗凝物質(zhì)數(shù)量減少或功能下降，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)稱為PTS。系列病例報(bào)告表明，PTS與RSA等不良妊娠結(jié)局存在密切關(guān)聯(lián)。然而，由于缺乏RSA合并PTS的診療規(guī)范，臨床實(shí)踐中過(guò)度檢查、過(guò)度治療和超適應(yīng)證用藥等現(xiàn)象普遍存在。PTS的定義及分類PTS是指血液中的有形及無(wú)形成分發(fā)生某些病理生理變化，使得血液呈高凝狀態(tài)，易于形成血栓的一種表現(xiàn)。PTS可引起全身血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致全身血管血栓形成。妊娠時(shí)期的病理性血液高凝狀態(tài)或高血栓栓塞傾向會(huì)導(dǎo)致胎盤局部的微血栓形成，進(jìn)而發(fā)生胎盤的微血管梗阻，供血供氧不足，最終可導(dǎo)致胚胎或胎兒發(fā)育不良以及死胎等不良妊娠結(jié)局。有研究表明PTS與RSA密切相關(guān)。APS是最常見(jiàn)的獲得性易栓癥，臨床表現(xiàn)為典型的PTS，也是導(dǎo)致RSA常見(jiàn)的自身免疫性疾?。╝utoimmunedisease，AID）。HHcy是PTS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起胎盤或子宮螺旋動(dòng)脈血栓形成，引起胎兒供血不足。在嚴(yán)重的情況下，它會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒死亡和其他不良妊娠結(jié)局。PTS與RSA·遺傳性PTS：PTS的遺傳因素存在顯著的種族差異。在漢族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏是最常見(jiàn)的遺傳PTS類型。大約50%的靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）患者是由于抗凝蛋白的三類缺陷造成的。（1）抗凝蛋白缺陷：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）是人體內(nèi)的三種抗凝蛋白，參與維持凝血的動(dòng)態(tài)穩(wěn)態(tài)和機(jī)體的抗凝和纖溶系統(tǒng)平衡。（2）APCR和FVL基因突變：APCR是由于激活蛋白C無(wú)法有效地水解和滅活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物和凝血酶的產(chǎn)生增加，使血液處于高凝狀態(tài)。（3）遺傳性HHcy和MTHFR基因突變：同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）是蛋氨酸在蛋氨酸循環(huán)過(guò)程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸。（4）凝血酶原基因突變：凝血酶原基因位于染色體11p11-q12上。（5）纖溶酶原激活物的抑制劑-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）升高：血漿組織型纖溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，t-PA）是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的纖溶系統(tǒng)的主要生理激活劑，t-PA可將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶以分解并去除纖維蛋白凝塊。（6）凝血因子異常：妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子（vonwillebrandfactor，vWF）顯著升高，尤其是凝血因子Ⅶ可升高約10倍。（7）異常纖維蛋白原血癥：纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）主要在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中合成并釋放到外周血中?！緦＜矣^點(diǎn)及建議】針對(duì)遺傳性PTS，2012年ASRM及2018年ESHRE指南均推薦對(duì)于RSA患者進(jìn)行篩查；易栓癥診斷中國(guó)專家共識(shí)（2012版）指出，中國(guó)人群最常見(jiàn)的遺傳性PTS病因是抗凝蛋白缺陷，建議篩查蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ；2016年中國(guó)RSA診治專家共識(shí)對(duì)PTS的篩查是條件性推薦；2020版自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行PTS篩查?！か@得性PTS：獲得性PTS主要包括APS、AHHcy以及各種易導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、長(zhǎng)期控制不佳的高血壓、糖尿病、慢性腎病、長(zhǎng)期臥床休息、激素替代等。（1）APS：APS是一種以血栓形成或病理妊娠為主要臨床表現(xiàn)的AID?？煞譃樵l(fā)性APS和繼發(fā)性APS。（2）AHHcy：營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、咖啡攝入、藥物、腎功能受損、甲狀腺功能異常、吸煙和高齡等因素都會(huì)引起AHHcy；2020版自然流產(chǎn)專家共識(shí)推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行血清Hcy檢測(cè)，2020年同型半胱氨酸專家共識(shí)中推薦對(duì)Hcy、葉酸、維生素B和葉酸代謝基因4項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)，以明確病因，及早干預(yù)?！緦＜矣^點(diǎn)及建議】（1）推薦對(duì)RSA患者常規(guī)篩查aPLs譜，首先篩查標(biāo)準(zhǔn)抗體，包括LA、aCL和anti-β2GPⅠAb，至少間隔12周并且有2次以上陽(yáng)性，才能診斷APS（推薦級(jí)別B，證據(jù)水平2a）；（2）推薦對(duì)高度懷疑APS，而標(biāo)準(zhǔn)aPLs陰性的患者，進(jìn)行非標(biāo)準(zhǔn)aPLs的檢測(cè)，包括抗β2GPⅠ結(jié)構(gòu)域1抗體（推薦級(jí)別B，證據(jù)水平2b）、抗PS/PT抗體、抗PE抗體以及抗膜聯(lián)蛋白A5抗體等；（3）推薦對(duì)RSA患者，常規(guī)進(jìn)行血清Hcy檢測(cè)，Hcy升高，為了明確原因可進(jìn)行葉酸、維生素B酸、維生素B以及葉酸代謝基因等檢測(cè)（推薦級(jí)別B，證據(jù)水平2c）；（4）AID和自身抗體異常與PTS：妊娠丟失或反復(fù)妊娠丟失可能是妊娠合并自身抗體陽(yáng)性或AID的首發(fā)臨床表現(xiàn)?！緦＜矣^點(diǎn)及建議】（1）推薦對(duì)RSA患者常規(guī)進(jìn)行相關(guān)自身抗體的篩查，包括ANA、可提取核抗原抗體（extractablenuclearantigens，ENA）、抗ds-DNA抗體、標(biāo)準(zhǔn)aPLs（包括LA、aCLIgG/IgM亞型、anti-β2GPⅠAbIgG/IgM亞型）、類風(fēng)濕因子（rheumatoidfactor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cycliccitrullinatedpeptidantibody，anti-CCP）、抗中性粒細(xì)胞抗體（antineutrophilcellantibody，ANCA）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulinantibody，TGAb）、ESR、補(bǔ)體C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等（推薦級(jí)別B，證據(jù)水平2b）；推薦對(duì)RSA合并自身抗體陽(yáng)性或自身免疫病者，常規(guī)進(jìn)行凝血功能篩查（推薦級(jí)別B，證據(jù)水平2b）。RSA合并PTS篩查與評(píng)估針對(duì)RSA患者，2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)推薦首先進(jìn)行常用的凝血指標(biāo)篩查，如PT、APTT、TT、Fg、D-二聚體等，有條件的實(shí)驗(yàn)室可根據(jù)病因開(kāi)展不同的凝血項(xiàng)目檢測(cè)甚至基因檢測(cè)。臨床根據(jù)患者的病史、典型的臨床表現(xiàn)即可進(jìn)行診斷。治療及監(jiān)測(cè)·治療：對(duì)于各種病因所致的PTS合并RSA患者，治療目的在于減少或消除血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，減少流產(chǎn)以及各種產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善妊娠結(jié)局。針對(duì)PTS和自身免疫異常所致的RSA，目前認(rèn)為使用抗凝和/或抗血小板治療能明顯改善妊娠結(jié)局?！けO(jiān)測(cè)：對(duì)RSA合并PTS的監(jiān)測(cè)包括對(duì)抗凝藥物使用的監(jiān)測(cè)、妊娠期母體的監(jiān)測(cè)和胎兒的監(jiān)測(cè)。在RSA合并PTS、自身免疫異?；颊呤褂肔MWH或LDA等治療過(guò)程中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，在保證抗凝或抗血小板效果的同時(shí)，以最大限度減少不良反應(yīng)的發(fā)生?？偨Y(jié)：本共識(shí)檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)領(lǐng)域的文獻(xiàn)，并進(jìn)行篩選和分析，從PTS的定義及分類、PTS與RSA發(fā)生原因及機(jī)制、RSA合并PTS篩查、評(píng)估以及治療及監(jiān)測(cè)等進(jìn)行了全面的梳理及歸納，形成本共識(shí)建議。對(duì)于臨床上合并多種因素導(dǎo)致RSA的PTS的分析，本文未納入討論；抗凝藥物使用時(shí)，對(duì)原發(fā)病因的治療及劑量標(biāo)準(zhǔn)、停藥時(shí)間和判斷標(biāo)準(zhǔn)等未進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明，是本共識(shí)不足之處。隨著人們對(duì)RSA的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，合并PTS診治將獲得更多的證據(jù)加以充實(shí)。本共識(shí)也將會(huì)不斷更新和完善，期待所有的臨床醫(yī)師在未來(lái)臨床實(shí)踐中共同努力，為RSA合并PTS診治的合理決策獻(xiàn)言獻(xiàn)策。2022年11月18日
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 小婷（化名）是北方美女一枚，自然流產(chǎn)2次，人工授精失敗4次，外院曾經(jīng)保胎用藥：雌激素、孕激素、美卓樂(lè)、環(huán)孢素、免疫球蛋白、瑞白、肝素、阿司匹林等等，血?-HCG活性低下，檢查發(fā)現(xiàn)為空孕囊，保胎失敗。但取樣查胚胎染色體，結(jié)果卻顯示正常。她計(jì)劃再次備孕，要求明確反復(fù)妊娠失敗的原因，孕前就診我的門診，經(jīng)過(guò)我系統(tǒng)病因評(píng)估，發(fā)現(xiàn)她的蛋白S活性持續(xù)低下，波動(dòng)在43.3~50%（正常值：60~130%），排查家族史，發(fā)現(xiàn)她的母親有腦梗史。初步診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，繼發(fā)不孕，PS缺乏？進(jìn)一步處理：明確PS活性低下原因！進(jìn)行易栓基因PANNEL的確認(rèn)，基因PANNEL結(jié)果出來(lái)，她本人沒(méi)有PS基因的突變，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示她只是APC抵抗，伴有蛋白S的功能降低。最終診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，繼發(fā)不孕，易栓癥（APC抵抗，PS活性低下）結(jié)合病史，重新調(diào)整備孕方案，改變既往用藥時(shí)間節(jié)點(diǎn)，去除免疫用藥，單純抗凝治療。按照計(jì)劃移植，末次月經(jīng)：2020年10月，孕期進(jìn)展一切順利，2021年7月足月分娩一健康嬰兒。下一期文章我們將會(huì)與大家分享：什么是易栓癥？什么是APC抵抗？以及產(chǎn)生APC抵抗的原因是什么？敬請(qǐng)期待吧~2022年10月05日1593
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2022年09月28日125
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義2016年我國(guó)“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專家共識(shí)”將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）定義為：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。2017年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）的最新定義：反復(fù)妊娠丟失（RPL）又稱反復(fù)自然流產(chǎn)，是指2次或2次以上孕周在24周之前的妊娠丟失。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)各種病因所占比例：內(nèi)分泌異常所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)約占20%，主要為婦科內(nèi)分泌異常，如多囊卵巢綜合征(PCOS)、高泌乳素血癥、黃體功能不全等，其次為內(nèi)科內(nèi)分泌紊亂，如甲狀腺功能異常及高胰島素血癥等。一、黃體功能不全與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1.黃體功能不全(LPD)黃體功能不全(LPD)是指月經(jīng)周期中有卵泡發(fā)育及排卵，但黃體期孕激素分泌不足或黃體過(guò)早衰退，以致子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)性降低。LPD導(dǎo)致孕激素分泌不足，內(nèi)膜發(fā)育與孕卵發(fā)育不同步，影響胚胎著床與生長(zhǎng)，是臨床上造成不孕及自然流產(chǎn)的主要原因。LPD不是一種單一的診斷，是多種疾病最終共同途徑，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，40%為L(zhǎng)PD。2.黃體功能不全影響母胎免疫耐受的建立卵泡的發(fā)育成熟是黃體發(fā)育完全的前提，卵泡發(fā)育異常可導(dǎo)致黃體功能不足。卵泡發(fā)育不良→黃體功能不全→孕酮分泌不足，子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素水平反應(yīng)異常,導(dǎo)致PIBF（孕酮誘導(dǎo)的封閉因子）分泌減少、Th1/Th2比例上升、外周NK活性上升→母胎免疫失調(diào)→流產(chǎn)發(fā)生。PIBF（孕酮誘導(dǎo)的封閉因子）是連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁。正常的懷孕過(guò)程孕激素↑→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠)黃體功能不全妊娠孕激素↓→PIBF↓→Th1＞Th2（流產(chǎn))添加孕酮→PIBF↑→Th2＞Th1(正常妊娠）3.孕酮在維持妊娠中的作用①維持子宮內(nèi)膜蛻膜化，改善胚胎著床環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性；②抑制子宮平滑肌的收縮，改善宮頸機(jī)能；③促使母胎界面CD56+淋巴細(xì)胞分泌PIBF，促進(jìn)母胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。4.LPD致RSA的防治：孕酮被廣泛用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者黃體支持。一般經(jīng)驗(yàn)用藥為排卵后3d內(nèi)開(kāi)始至孕10周，或孕激素使用至孕12-16周或上次流產(chǎn)后1-2周，若無(wú)先兆流產(chǎn)表現(xiàn)，超聲檢查正常，可予以停藥。其他治療LPD方法：①溴隱亭治療高泌乳素血癥相關(guān)LPD；②用克羅米芬等促排卵藥物糾正自發(fā)性LPD；③或用克羅米芬或HMG加HCG治療。二、高泌乳素血癥與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1.高泌乳素血癥(HPRL)高泌乳素血癥(HPRL)是一種下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)的疾病，以血清泌乳素水平異常升高為主要表現(xiàn)，可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、泌乳、不孕及流產(chǎn)。血清泌乳素高于25ng/ml即可診斷為高泌乳血癥。臨床上發(fā)現(xiàn)的HPRL多數(shù)為特發(fā)性HPRL（未發(fā)現(xiàn)明顯病因），部分HPRL是由腦垂體瘤引起。垂體瘤直徑＜10mm的稱微腺瘤，直徑＞10mm的稱大腺瘤。2.高PRL血癥通過(guò)影響HPO軸,作用于下丘腦，抑制GnRH、FSH及LH分泌，造成卵泡發(fā)育不良,排卵障礙，導(dǎo)致黃體功能不全，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，引起不孕不育。3.高泌乳素血癥的治療備孕期PRL降至正常,解除高PRL對(duì)HPO軸的抑制,恢復(fù)排卵。妊娠期預(yù)防流產(chǎn)，防止垂體瘤增大，保證孕期安全。治療藥物主要選擇以溴隱亭為代表的多巴胺受體激動(dòng)劑，可控制PRL分泌，改善妊娠結(jié)局。微腺瘤明確診斷后立即停用多巴胺激動(dòng)劑,用黃體支持預(yù)防流產(chǎn)。或者持續(xù)溴隱亭用至孕10-12周，直至胎盤代替妊娠黃體功能。大腺瘤妊娠期在雌激素的刺激下，腫瘤細(xì)胞增生加快、腫瘤體積增大，可能出現(xiàn)血PRL水平異常升高，甚至出現(xiàn)視神經(jīng)受壓導(dǎo)致視野缺損，需要整個(gè)孕期持續(xù)給予藥物溴隱亭治療。三、多囊卵巢綜合征(PCOS)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1.PCOS是以稀發(fā)排卵/無(wú)排卵、雄激素分泌過(guò)多及卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鞯木C合征，病因尚不確切。PCOS常引起一系列代謝紊亂，如胰島素抵抗（IR）、高胰島素血癥、糖耐量異常、脂代謝異常、高雄激素血癥等。PCOS患者發(fā)生RSA的高達(dá)40%~56%，遠(yuǎn)高于非PCOS女性。2.PCOS導(dǎo)致自然流產(chǎn)機(jī)制：①高胰島素血癥→子宮內(nèi)膜中妊娠相關(guān)蛋白降低(抑制子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的免疫反應(yīng)，利于胎兒著床）→影響種植前子宮內(nèi)微環(huán)境；②PCOS→胰島素抵抗→高同型半胱氨酸血癥、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥→血栓形成→自然流產(chǎn)；③高雄激素→反饋性LH增加→LH/FSH升高→排卵障礙→黃體功能不全→影響子宮內(nèi)膜容受性→流產(chǎn)發(fā)生;④高LH水平能過(guò)早的誘發(fā)卵母細(xì)胞成熟，造成早排卵，影響卵細(xì)胞質(zhì)量，同時(shí)影響了內(nèi)膜的容受性，導(dǎo)致胚胎著床失敗。3.多囊卵巢綜合癥的治療：①生活方式的調(diào)整，減輕體重，改善代謝紊亂的內(nèi)環(huán)境，有助于降低流產(chǎn)的發(fā)生。②胰島素抵抗的治療：二甲雙胍是胰島素增敏劑，能降低血糖濃度，增加肝臟和外周組織對(duì)胰島素的敏感性。IR或者糖耐量受損的患者，二甲雙胍是被廣泛認(rèn)可的一線治療藥物，它能降低LH、SHBG（性激素結(jié)合球蛋白）水平，改善IR和高雄激素血癥；甚至對(duì)于克羅米芬抵抗的患者，二甲雙胍可以被用來(lái)誘發(fā)排卵，為妊娠B類藥物。因此，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并IR患者使用二甲雙胍治療，必要時(shí)全孕期使用。③降雄治療：受孕前是否需要將雄激素降至正常水平，目前觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議，但口服避孕藥可用于調(diào)理月經(jīng)周期以便進(jìn)入促排卵周期。④抗凝治療：使用阿司匹林或聯(lián)合低分子肝素能有效改善血栓前狀態(tài)，降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。⑤對(duì)于合并HHcy的患者的治療補(bǔ)充葉酸、VitB6、VitB12。四、甲狀腺功能異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)甲狀腺疾病能導(dǎo)致早期妊娠丟失和其他不良妊娠結(jié)局，因此對(duì)妊娠前及妊娠期存在高危因素的患者必須進(jìn)行甲狀腺功能的篩查，早期診斷，早期治療。1.妊娠期甲狀腺功能減退(TSH↑，F(xiàn)T4↓)甲狀腺功能減退，是由于甲狀腺激素分泌不足引起的以機(jī)體代謝率減低為特征的疾病。甲減帶來(lái)的一系列激素水平變化導(dǎo)致孕酮分泌下降、黃體功能障礙，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。甲減與早產(chǎn)、低出生體重兒、流產(chǎn)和子癇前期密切相關(guān)，也會(huì)影響胎兒神經(jīng)發(fā)育。妊娠期亞臨床甲減(TSH↑，F(xiàn)T4正常)更多見(jiàn)，約有1/3的妊娠期亞臨床甲減出現(xiàn)甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體(TPOAb)陽(yáng)性。一般認(rèn)為應(yīng)盡早治療妊娠期甲減，原因如下：①孕20周以前胎兒發(fā)育需要的甲狀腺激素主要來(lái)源于母體。②10~18周是胎兒大腦快速發(fā)育的“關(guān)鍵期”，所以妊娠期婦女一日確診甲減，應(yīng)及時(shí)足量補(bǔ)充外源性甲狀腺激素，糾正母體的甲狀腺激素水平，滿足胎兒腦快速發(fā)育需要。甲減的治療臨床甲減的治療應(yīng)給予完全替代劑量左旋甲狀腺片（LT）治療,待甲狀腺功能恢復(fù)正常后再妊娠。妊娠后LT劑量應(yīng)增加30%~50%，使TSH水平達(dá)到妊娠期理想的參考正常值范圍。妊娠期亞臨床甲減（SCH的治療）①TSH＞4.0mU/L，無(wú)論TPOAb是否陽(yáng)性，均推薦LT4治療；②TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，伴TPOAb陽(yáng)性考慮LT4治療；③TSH＞2.5mU/L，＜4.0mU/L，TPOAb陰性，不考慮治療；另外，妊娠期橋本氏甲狀腺炎（甲狀腺功能正常、TPOAb陽(yáng)性),有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女，應(yīng)用LT4治療,可能有益，而且風(fēng)險(xiǎn)小，可起始予25~50ug/d治療。2、妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)(TSH↓，F(xiàn)T4↑)分為兩類:一類為妊娠合并癥，另一類為妊娠并發(fā)癥。妊娠合并癥多為自身免疫性疾病，其中最常見(jiàn)的是Graves病，發(fā)病率為0.2%。妊娠并發(fā)癥由妊娠引起，發(fā)生在妊娠早期，妊娠中期以后自然緩解，一般稱之為“妊娠一過(guò)性甲亢”，發(fā)生率為1%~3%，其發(fā)病機(jī)制與孕婦體內(nèi)過(guò)高的血HCG水平有關(guān)。甲亢對(duì)妊娠的影響1.輕度甲亢對(duì)妊娠影響不大,但中、重度甲亢會(huì)引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒生長(zhǎng)受限。2.妊娠一過(guò)性甲亢往往與妊娠劇吐相關(guān)，妊娠劇吐病情不能控制時(shí)會(huì)危及孕婦生命安全。治療原則控制甲亢發(fā)展，使孕婦安全渡過(guò)妊娠期和分娩期。1.甲亢不是終止妊娠的指征，伴有甲亢性心臟病及高血壓等重癥病例才考慮終止妊娠；妊娠一過(guò)性甲亢僅在出現(xiàn)妊娠劇吐時(shí)給予對(duì)癥處理，不考慮抗甲狀腺治療。2.抗甲狀腺治療：常用的抗甲狀腺藥物包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。一般建議孕早期選擇丙硫氧嘧啶，孕中期和孕晚期選擇甲巰咪唑?？偨Y(jié)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜需明確病因，內(nèi)分泌因素是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要誘因之一，多種內(nèi)分泌因素導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，黃體功能不全在其中居重要位置。內(nèi)分泌因素需針對(duì)病因治療，降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)1.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實(shí)踐指南[J].中華生殖與避孕雜志2021.41(2):95-1052.中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組.多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南[J1.中華婦產(chǎn)科雜志，201853(1):2-6.3.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì).多囊卵巢綜合征診治內(nèi)分泌專家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,201834(1):1-74..中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì).妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)[J]中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35(8):636-665.2022年09月12日351
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 推算末次月經(jīng)，YU（化名）應(yīng)該差不多分娩了，助理也電話隨訪到了，2022年8月初足月剖宮產(chǎn)一個(gè)男孩，7.1斤，體健?；仡櫜∈罚矐言?次，都不順利！第1次懷孕孕35天左右，生化妊娠。第2次懷孕孕60天左右，宮內(nèi)有卵黃囊，無(wú)胚芽，無(wú)胎心，清宮，胚胎染色體16三體。第3次懷孕孕90天左右，宮內(nèi)有卵黃囊，無(wú)胎芽，無(wú)胎心，清宮，胚胎染色體正常。第4次懷孕孕35天左右，生化妊娠。第5次懷孕孕60天左右，有胎心后胎心消失，清宮，胚胎染色體未查。兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，她來(lái)到我的門診，5次的妊娠丟失，不可能都是偶然事件，這背后必有“幺蛾子”作怪。系統(tǒng)病史回顧，系統(tǒng)病因篩查，發(fā)現(xiàn)了她的高危因素：非妊娠狀態(tài)的蛋白C（PC）活性持續(xù)低下：47.9%~32%（正常值：70~140%）。初步診斷：反復(fù)妊娠丟失（RPL-5）橋本氏甲狀腺炎PC缺乏？?進(jìn)一步處理：明確PC缺乏原因！進(jìn)行易栓基因PANNEL的確認(rèn)，基因PANNEL結(jié)果出來(lái)，她的蛋白C基因的第9號(hào)外顯子發(fā)生p.Thr337Ile雜合突變，與蛋白C缺陷癥有關(guān)，是靜脈血栓的危險(xiǎn)因素之一。最終診斷：反復(fù)妊娠丟失（RPL-5）易栓癥（PC缺乏）橋本氏甲狀腺炎結(jié)合病史，重新調(diào)整用藥方案，改變既往用藥時(shí)間節(jié)點(diǎn)，按照計(jì)劃備孕，進(jìn)入第6次妊娠，孕期進(jìn)展一切順利，末次月經(jīng)：2021年11月，于2022年8月3日足月剖宮產(chǎn)一個(gè)男孩，7.1斤，體健。那么YU被診斷的“蛋白C缺乏”究竟是什么？PC缺乏是遺傳性的嗎？我們下期分享，敬請(qǐng)關(guān)注。2022年09月10日758
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李冉副主任醫(yī)師 濰坊衛(wèi)恩醫(yī)院 產(chǎn)科 近年來(lái)隨著生育年齡的推遲、生活節(jié)奏的加快、自然環(huán)境污染加重以及生活方式的改變，早孕期胚胎發(fā)育不良和停止發(fā)育的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)，首次妊娠即出現(xiàn)胚胎發(fā)育不良的情況逐漸增加，成為困擾家庭和社會(huì)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。那么接下來(lái)我們就一起再回顧一下復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病原因。?我國(guó)通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA），但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。RSA病因復(fù)雜多樣且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在病因診斷過(guò)程中需要針對(duì)性進(jìn)行一系列的篩查。??目前被科學(xué)共識(shí)證實(shí)的已知病因包括遺傳因素、解剖結(jié)構(gòu)異常、血栓前狀態(tài)、感染因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、其他不良因素（環(huán)境因素、心理因素等）以及流行病學(xué)因素（年齡及肥胖）。其中，胚胎染色體異常是RSA最常見(jiàn)的原因。??妊娠不同時(shí)期的RSA，其病因也有所不同。妊娠12周以前的早期流產(chǎn)主要受遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂與血栓前狀態(tài)（PTS）的影響。妊娠12周-28周的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者主要受血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）等因素的影響。晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機(jī)者往往是子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致。若宮口開(kāi)大之前或胎膜破裂之前沒(méi)有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機(jī)能不全；若先有宮縮，其后出現(xiàn)宮口開(kāi)大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。1.解剖結(jié)構(gòu)因素：?子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括各種子宮先天性畸形、子宮頸機(jī)能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。解剖因素所致的RSA多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)。子宮頸機(jī)能不全是導(dǎo)致晚期自然流產(chǎn)的重要原因。2.血栓前狀態(tài)：?包括先天性和獲得性兩種類型。（1）先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突變、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相關(guān)。蛋白S缺乏在漢族人群中常見(jiàn)。（2）獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。目前普遍認(rèn)為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應(yīng)下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾的是，存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，需要借助血液學(xué)檢查指標(biāo)輔助診斷。3.內(nèi)分泌因素：??多囊卵巢綜合征（PCOS）可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，此類患者出現(xiàn)RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)，高催乳素血癥也與RSA有關(guān)，通過(guò)影響卵母細(xì)胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導(dǎo)致RSA的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發(fā)生有關(guān)。4.感染因素：??任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素。5.免疫因素：??RSA的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導(dǎo)致流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型RSA及同種免疫型RSA兩種。1）自身免疫型RSA包括：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。2）同種免疫型RSA包括：（1）固有免疫紊亂：包括自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功能異常、樹(shù)突狀細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體系統(tǒng)異常等。（2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T、B淋巴細(xì)胞異常、輔助性T淋巴細(xì)胞（Th)1/Th2細(xì)胞因子異常等。6.遺傳因素?（1）夫婦染色體異常：有2%～5％的RSA夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見(jiàn)。?（2）胚胎染色體異常：在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，對(duì)有RSA史的夫婦進(jìn)行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無(wú)數(shù)目和結(jié)構(gòu)的畸變，以及畸變類型，以便推斷其RSA概率；同時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢。如條件允許，建議對(duì)其流產(chǎn)物行染色體核型分析。7.其他因素：??RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學(xué)物質(zhì)的過(guò)多接觸、放射線的過(guò)量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑郁以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過(guò)重的體力勞動(dòng)、吸煙、酗酒、飲用過(guò)量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）會(huì)增加不良妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響女性身心健康和幸福感。其本質(zhì)上是一種難以治愈的不育癥，是一種病因復(fù)雜、多因素參與的疾病，有不良妊娠史的患者建議進(jìn)行上述相關(guān)檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并處理，有利于自然流產(chǎn)的預(yù)防。參考文獻(xiàn)1.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識(shí).中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)生殖免疫專業(yè)委員會(huì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識(shí)編寫組.中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn).2022,14(2).?2.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí).中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.中華婦產(chǎn)科雜志.2016.51(1):3-9.3.duFosséNadia;vanderHoornMarie-Louise;EikmansMichael;Evaluatingtheroleofpaternalfactorsinaetiologyandprognosisofrecurrentpregnancyloss:studyprotocolforahospital-basedmulticentrecase-controlstudyandcohortstudy?(REMIIIIproject).?BMJOpen.2019Nov14;9(11):e0330952022年05月16日3440
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牟方祥副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院 普通內(nèi)科 01復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義目前，國(guó)際上不同國(guó)家和地區(qū)關(guān)于RSA的定義并不統(tǒng)一。主要在流產(chǎn)次數(shù)、孕周、是否連續(xù)及是否包含生化妊娠等上存在爭(zhēng)議。我國(guó)2020年自然流產(chǎn)診治專家共識(shí)依據(jù)國(guó)情定義了RSA，即妊娠28周前、2次及2次以上的連續(xù)流產(chǎn)，并包括生化妊娠。02復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因2022年《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識(shí)》中RSA病因篩查包括：解剖結(jié)構(gòu)、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素、易栓癥、感染因素、其他不良因素與男性因素。1）生殖道解剖結(jié)構(gòu)先天性生殖道解剖異常：包括弓形子宮、縱隔子宮、雙子宮、雙角子宮、單角子宮等。獲得性解剖異常：宮腔粘連、宮頸機(jī)能不全、子宮肌瘤等。2）?遺傳因素夫婦染色體異常：3%~8%的RSA夫婦至少有一方存在染色體異常，其中結(jié)構(gòu)異常占大部分（92.9%），少部分為數(shù)目異常。胚胎染色體異常：流產(chǎn)時(shí)間越早，胚胎染色體異常的發(fā)生率越高，以數(shù)目異常為主（86%）、其次為結(jié)構(gòu)畸變（6%）。3）?內(nèi)分泌因素?：多囊卵巢綜合征、黃體功能不全、甲狀腺功能異常、糖代謝異常、HPRL。4）?免疫學(xué)因素自身免疫因素：與不良妊娠相關(guān)的自身性免疫疾病主要包括抗磷脂綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、未分化結(jié)締組織?。║CTD）、干燥綜合征（SS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）等。同種免疫因素：即不明原因RSA（URSA），經(jīng)過(guò)全面的篩查排除已知病因后才能確診。5）?易栓癥（血栓前狀態(tài)）遺傳性易栓癥：是一類遺傳性疾病，由抗凝血因子或纖溶活性基因缺陷導(dǎo)致?？鼓鞍兹毕莅Y、凝血因子ⅤLeiden突變、Hhcy、凝血酶原基因突變等。獲得性易栓癥：包括APS、獲得性Hhcy以及各種易于導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織病（SLE、糖尿病、慢性腎病、長(zhǎng)期臥床等）6）?感染因素?早孕期RSA與細(xì)菌性陰道病的相關(guān)性證據(jù)不足。7）?其他不良因素與男性因素篩查：不良生活習(xí)慣及環(huán)境因素可能會(huì)增加流產(chǎn)發(fā)生率，而男性精子質(zhì)量和年齡與RSA有一定的相關(guān)性。2022年04月12日1778
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李維宏主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 生殖醫(yī)學(xué)中心 鄧妹妹是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)2次的患者，其中一次是大月份流產(chǎn)，2021.11開(kāi)始進(jìn)行流產(chǎn)病因篩查，最后發(fā)現(xiàn)多重流產(chǎn)因素共存：宮腔粘連，胰島素抵抗（餐后血糖高），抗磷脂綜合征（反復(fù)狼瘡抗凝物陽(yáng)性），易栓癥（血小板聚集率高），經(jīng)過(guò)積極宮腔分粘手術(shù)，胰島素增敏，免疫調(diào)節(jié)，抗凝治療后，2022.1鄧妹妹門診促排卵治療后順利受孕，早孕期血糖控制在正常范圍，胚胎發(fā)育速度正常，今天NT正常轉(zhuǎn)產(chǎn)科。鄧妹妹的經(jīng)歷告訴我們一個(gè)非常重要的提示：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，流產(chǎn)病因篩查要齊全，治療要全面，從篩查，備孕，到妊娠需要全程管理，才能收獲母胎安全。這種人群中晚孕期轉(zhuǎn)到產(chǎn)科后也要繼續(xù)接受全程管理，加強(qiáng)隨訪，才能有效預(yù)防產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，保障母嬰平安！恭喜鄧妹妹，愿往后之路一切順利！期待所有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者報(bào)嬰回家！2022年03月24日694
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王文娟主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 環(huán)境中的有害因素會(huì)影響婦女的生殖健康，影響受精和著床的過(guò)程，影響胎兒和子帶的健康。之前我們遇到兩個(gè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女，一位丈夫賣農(nóng)藥賣了20多年，一位是夫妻雙方種蔬菜，接觸大，接觸大量的農(nóng)藥，我們建議他們避免農(nóng)藥接觸，半年之后都順利的懷孕分娩了。種蔬菜的這位朋友呢，她在分娩之后準(zhǔn)備要二胎，但是又沒(méi)有啊，又又接觸了農(nóng)藥之后又發(fā)生了啊胎停，所以這里我們就強(qiáng)調(diào)環(huán)境對(duì)懷孕的這個(gè)重要性，除了我們環(huán)境中的有毒的物質(zhì)，我們長(zhǎng)期攝入過(guò)量的乳化劑，防腐劑，膨化劑，甜味劑也會(huì)影響懷孕，所以建議備孕的小伙伴備孕前動(dòng)動(dòng)手，自己多烹飪一些新鮮的食物，不要染發(fā)，染指甲少。 用化妝品，香水生育一個(gè)健康的寶寶。2022年02月15日758
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習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)科普號(hào)
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