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李軼副主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 婦科生殖內(nèi)分泌專科 小明和小麗都快奔四的人了，但因為工作壓力的原因兩人很晚才決定要孩子，屬于晚婚晚育的典范。經(jīng)過一段時間的嘗試，小麗終于懷孕了，兩人都很開心，全家都?xì)g天喜地張羅著寶寶的誕生。可是當(dāng)小麗懷孕8周來醫(yī)院做B超時，醫(yī)師卻說胎兒已經(jīng)停止發(fā)育了。這個消息對兩夫妻而言無疑是晴天霹靂，小麗忍不住留下了傷心的淚水。為了查清流產(chǎn)的原因，兩夫妻都做了不少檢查包括染色體核型、婦科彩超、內(nèi)分泌檢查、免疫篩查等，但是都沒有發(fā)現(xiàn)問題。他們很疑惑地咨詢醫(yī)生：“究竟是什么原因?qū)е铝鳟a(chǎn)的？”醫(yī)生首先安慰小麗不要難過，并解釋其實流產(chǎn)的發(fā)生率遠(yuǎn)比我們想象中的要高得多。目前臨床確定的妊娠中約有15%是以流產(chǎn)的方式終止的，這還是以臨床能夠確定的妊娠來統(tǒng)計的，還有相當(dāng)一部分妊娠是當(dāng)受精卵剛種植上子宮內(nèi)膜就丟失了，但這部分病人因為沒有明顯的癥狀在臨床上很容易被忽視。如果算上這部分病人的話，早期妊娠丟失的發(fā)生率高達(dá)40-50%。我們臨床所定義的自然流產(chǎn)指的是23周前胎兒停止發(fā)育，其中2/3的流產(chǎn)發(fā)生在13周前稱早期流產(chǎn)，另外1/3流產(chǎn)發(fā)生在13周至23周稱晚期流產(chǎn)。從發(fā)病原因來看，早期流產(chǎn)大部分都是因為胚胎染色體異常所致的，僅有少部分是由母體的基礎(chǔ)疾病、內(nèi)分泌疾病、免疫疾病引起的，而晚期流產(chǎn)原因包括宮腔畸形、宮頸松弛、胎兒感染等因素。醫(yī)生說小麗屬于早期流產(chǎn)很大可能是胚胎染色體異常導(dǎo)致的。但小麗說：“我們兩個人的染色體檢查結(jié)果都是正常的為什么還會發(fā)生胚胎染色體異常呢？”醫(yī)生耐心地解答道，盡管小麗兩夫婦的染色體核型都是正常的，但是卵子和精子在發(fā)育過程中會經(jīng)歷兩次減數(shù)分裂，并且在結(jié)合過程中還會發(fā)生染色體重新組合。整個過程都是受人體的精密調(diào)控，任何一個步驟發(fā)生錯誤都會最終導(dǎo)致胚胎染色體異常。尤其小麗夫婦都是39歲屬于高齡，在高齡孕婦中這種配子染色體發(fā)生錯配的幾率會更高，因此高齡孕婦的流產(chǎn)發(fā)生率也隨之增高。有資料顯示，35歲以上女性流產(chǎn)發(fā)生率為20%，40歲以上流產(chǎn)發(fā)生率為40%，45歲以上流產(chǎn)發(fā)生率高達(dá)80%。那么小麗這種情況需要治療嗎？醫(yī)師繼續(xù)回答道，實際上每次流產(chǎn)都是一次獨立的事件，也就是說小麗下次懷孕發(fā)生流產(chǎn)的概率還是大約15%，小麗只是第一次流產(chǎn)完全不必要擔(dān)心，下次還是有很大機會正常懷孕的。如果下次懷孕小麗不幸還是發(fā)生了流產(chǎn)，最好能留取流產(chǎn)的絨毛組織做染色體核型分析以確定流產(chǎn)的原因。如果絨毛染色體核型異常的話，可以考慮做第三代試管嬰兒降低流產(chǎn)的發(fā)生。其實，所謂的第三代試管嬰兒是根據(jù)技術(shù)誕生的時間來定的。相比于第一代試管嬰兒（體外授精-胚胎移植技術(shù)）和第二代試管嬰兒（單精子胞漿注射技術(shù)），第三代試管嬰兒技術(shù)誕生最晚，又稱植入前胚胎遺傳學(xué)檢測（Preimplantation Genetic Testing, PGT），包括PGT-A（非整倍體篩查）、PGT-SR（染色體結(jié)構(gòu)變異檢測）和PGT-M（單基因病檢測）。試管嬰兒技術(shù)不像我們買電子產(chǎn)品一樣代數(shù)越高越先進(jìn)，不同的試管嬰兒技術(shù)適用于不同的病人。筆者參考中華醫(yī)學(xué)會生殖分會和歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會（ESHERE）制定的專家共識，PGT-M和PGT-SR針對人群包括：致病基因明確的遺傳性疾病、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常、染色體微小缺失、插入與重復(fù)。PGT-A針對人群包括：（1）自然流產(chǎn)≥3次或2次自然流產(chǎn)至少有一次胚胎絨毛染色體異常；（2）反復(fù)種植失敗（移植優(yōu)質(zhì)胚胎3次以上或移植不少于10個可利用胚胎）；（3）患者年齡≥38歲。PGT-A治療過程中會通過促排卵獲得多個胚胎，然后活檢這些胚胎（通常是囊胚）獲取少量細(xì)胞用于遺傳學(xué)分析，參照遺傳學(xué)結(jié)果將正常的胚胎或表型正常的胚胎移植入患者宮腔，從而降低流產(chǎn)或遺傳性疾病的發(fā)生。盡管如此，由于胚胎發(fā)育過程受宮內(nèi)、外環(huán)境的影響或本身存在嵌合體，PGT的臨床診斷的正確率為96%左右，因此妊娠中期仍需要配合產(chǎn)前診斷相關(guān)的遺傳學(xué)診斷技術(shù)加強對胎兒發(fā)育狀態(tài)的監(jiān)測。敲黑板1. 流產(chǎn)的發(fā)生率遠(yuǎn)比想象中更高，大約15%臨床確定的妊娠是以流產(chǎn)告終，如果從受精卵種植算起早期妊娠丟失率高達(dá)40-50%。2. 早期流產(chǎn)大部分都是胚胎染色體異常所致，導(dǎo)致這種胚胎染色體異常不一定是夫婦染色體異常，可能是精子和卵子在發(fā)育過程或卵子受精過程中染色體發(fā)生錯配。隨著夫婦年齡增加，老化的卵子和精子染色體發(fā)生錯配的概率增加，因此胚胎染色體異常的發(fā)生率也隨之增高。3. PGT-A是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的手段之一，臨床上有嚴(yán)格的適應(yīng)人群，PGT-A可以大大降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，但也不能完全避免其發(fā)生，仍需要配合產(chǎn)前診斷相關(guān)的遺傳學(xué)診斷技術(shù)加強對胎兒發(fā)育狀態(tài)的監(jiān)測。2020年06月12日
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石馨主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 現(xiàn)在無論不孕癥門診還是輔助生殖中心，還有婦產(chǎn)科領(lǐng)域，低分子肝素已經(jīng)廣為人知，普遍使用。 科普一下低分子肝素的知識吧！ 低分子肝素的作用機制是： 在不孕癥患者中用低分子肝素，除了使用它的抗凝、抗血栓作用以外，我們還用到它的免疫調(diào)節(jié)功能，為的是讓備孕女性對胚胎有更大的包容性，預(yù)防出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。 作為備孕女性也要調(diào)整好自己的心情，不挑剔、不苛求、不糾結(jié)、不焦慮、不狂躁、不抑郁，真心疼愛每一個移植進(jìn)入子宮內(nèi)的小胚胎，以自己的行動配合寶寶的植入。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胚胎反復(fù)著床失敗女性中，常常存在血栓前狀態(tài)，經(jīng)過低分子肝素皮下注射，有助于改善子宮內(nèi)膜血流，促進(jìn)胚胎著床和滋養(yǎng)細(xì)胞增生。 這些都是目前學(xué)術(shù)前沿研究成果。已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生殖和婦產(chǎn)科領(lǐng)域。 下面這個圖片，是低分子肝素說明書上原有的適應(yīng)癥和禁忌癥。 在隨后的低分子肝素使用注意事項中，我們再繼續(xù)燒腦學(xué)習(xí)吧！2020年06月11日6020
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鮑時華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 請問胚胎染色體檢測結(jié)果為46X en或如屏幕上所示的結(jié)果就表示胚胎一定是正常的嗎，這種結(jié)果大多提示胚胎是正常的，但不能排除檢測對象存在其他遺傳病的可能，因為有些檢測技術(shù)本身存在局限性沒有十全十美的檢測技術(shù)，同時有些遺傳病以目前的技術(shù)手段，可能還無法檢測出來，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步將會逐步被發(fā)現(xiàn)，夫妻雙方孕前做了全面的檢查進(jìn)行了充分的準(zhǔn)備，用了足夠的藥物，為何還會保胎失敗呢，根據(jù)目前的醫(yī)學(xué)診療手段只能篩查出復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的50%-60%的病因還有40%-50%的病因不明，所以目前的用藥不能涵蓋原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，特別是某些未被發(fā)現(xiàn)的遺傳因素所以即使是最先進(jìn)最保險最全面的保胎治療也永遠(yuǎn)達(dá)不到100%的成功率。2020年05月16日2264
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郭翠梅副主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 產(chǎn)科 一、抗磷脂綜合征是是什么？抗磷脂綜合征APS，是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。特征是：持續(xù)有aPL實驗室證據(jù)的情況下，存在靜脈或動脈血栓形成和/或病理妊娠。二、APS定義的病態(tài)妊娠史包括什么？1、大于等于1次不明原因的胎齡大于等于10周的胎兒死亡，但產(chǎn)前超聲檢查或產(chǎn)后直接體檢表明胎兒解剖結(jié)構(gòu)正常。2、大于等于1次胎齡小于34周的形態(tài)正常嬰兒因重度子癇前期、子癇或符合胎盤功能不全的特征而發(fā)生早產(chǎn)。3、大于等于3次不明原因、連續(xù)性、自發(fā)性胎齡低于10周的胎兒丟失，需排除母親解剖或激素水平異常，以及排除母親和父親染色體異常。三、有病態(tài)妊娠的女性如何治療？1、對于根據(jù)aPL實驗室標(biāo)準(zhǔn)和出現(xiàn)1次或以上大于等于10孕周的胎兒丟失或連續(xù)出現(xiàn)3次或以上不明原因的小于10孕周的自然流產(chǎn)而診斷APS的女性，建議在嘗試受孕時開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療(50-100mg/d)，并在證實宮內(nèi)妊娠后開始應(yīng)用預(yù)防劑量的LMWH治療；低劑量阿司匹林和預(yù)防劑量或中等劑量的普通肝素也是一個合理的替代選擇。與單獨應(yīng)用阿斯匹林相比，聯(lián)合治療似乎最多只能輕微改善結(jié)局。2、對于有2次或多次胎兒丟失既往史的女性患者，有報告稱其接受藥物治療后活產(chǎn)率為70%-80%。但是，即使在實現(xiàn)活產(chǎn)的患者群體中，出現(xiàn)妊娠相關(guān)并發(fā)癥(早產(chǎn)、子癇前期、生長受限)的風(fēng)險仍然增加。3、子宮胎盤功能不全相關(guān)的早產(chǎn)：對于根據(jù)aPL陽性且出現(xiàn)大于等于1次因重度子癇前期、子癇或其他胎盤功能不全表現(xiàn)引起孕34周前形態(tài)學(xué)正常嬰兒早產(chǎn)而診斷APS的女性，我們建議在早期妊娠結(jié)束時（孕13周）開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療(50-100mg/d)，并持續(xù)至分娩。一些臨床醫(yī)生還會給予LMWH，但是目前沒有試驗支持或反駁該推薦。 當(dāng)阿斯匹林治療失敗或者當(dāng)胎盤檢查提示廣泛蛻膜炎癥和血管病變和/或血栓形成時，我們會給予LMWH聯(lián)合低劑量阿司匹林治療，盡管該治療方案尚未通過隨機試驗進(jìn)行驗證。5、不符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的aPL陽性患者： 對于偶然發(fā)現(xiàn)持續(xù)aCL或LA陽性但不符合APS的任何臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的妊娠女性，可用于指導(dǎo)其治療的數(shù)據(jù)很少。在不接受藥物治療的情況下，超過50%的此類女性會實現(xiàn)成功妊娠。這些患者的治療選擇包括不治療、單用低劑量阿司匹林(50-100mg/d)，或者低劑量阿司匹林聯(lián)合預(yù)防劑量肝素治療。鑒于這些患者的病態(tài)妊娠的不確定性，治療決策需要根據(jù)個人情況而定。支持對這些患者單獨應(yīng)用低劑量阿司匹林治療。6、aPL陽性女性患者的體外受精—當(dāng)aCL或LA陽性但不符合APS相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)的女性在進(jìn)行體外受精( IVF)期間，我們不給予其預(yù)防性抗血栓形成治療。單純存在aPL似乎并不會對接受IVF的患者的妊娠率或妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響。進(jìn)行IVF的夫妻并不需要進(jìn)行aPL評估，并且現(xiàn)有數(shù)據(jù)未證實對該類人群進(jìn)行治療是合理的。但是，由于這些研究的異質(zhì)性以及所使用的aCL檢測方法不同，該問題仍然存在爭議。四、APS妊娠需要監(jiān)測什么？1、增加產(chǎn)檢頻率。2、定期檢測：血小板計數(shù)、血清肌酐濃度、尿蛋白/肌酐比值、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸( AST)，當(dāng)APS病情活動或者妊娠晚期發(fā)生其他并發(fā)癥時可進(jìn)行前后比較。3、篩查抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體。如果存在其中一項狼瘡相關(guān)自身抗體，則另一項可能也存在，這些抗體對胎兒/新生兒有影響。4、孕20周前進(jìn)行超聲篩查來估計分娩日期。從中期妊娠晚期或晚期妊娠早期開始，每3-4周1次進(jìn)行系列超聲檢查，以評估胎兒生長情況和羊水量。五、APS妊娠常規(guī)治療。1、圍生期治療 ：臨產(chǎn)和分娩前24小時需停用肝素，以便給予椎管內(nèi)麻醉和盡可能減少分娩相關(guān)出血。我們將分娩(引產(chǎn)或剖宮產(chǎn))安排在孕39周進(jìn)行，以便于控制停用抗栓藥物的時機。既往發(fā)生過血栓事件的患者不應(yīng)停用抗凝劑超過48小時。2、孕36周后可以隨時停用低劑量阿斯匹林，理想情況下應(yīng)在分娩前7-10日停用，有研究報道稱若繼續(xù)應(yīng)用該藥物的話，主要是圍術(shù)期輕度出血的風(fēng)險會略有增加。而對于有嚴(yán)重動脈血栓形成并發(fā)癥(如，腦卒中或心肌梗死)既往史的患者，貫穿整個臨產(chǎn)和分娩期的阿斯匹林持續(xù)用藥降低該風(fēng)險的潛在獲益超過了其帶來的較低手術(shù)切口出血風(fēng)險。3、產(chǎn)后治療： 滿足aPL實驗室標(biāo)準(zhǔn)并有動脈或靜脈血栓事件既往史的女性出現(xiàn)復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，通常需終生接受華法林抗凝治療，因此應(yīng)該在產(chǎn)后重新開始華法林抗凝治療。 目前沒有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)既往無血栓事件的APS患者或單純aPL陽性患者的產(chǎn)后治療。對所有此類患者或其中特定群體是否開始或者繼續(xù)抗凝仍然存在爭議。若女性產(chǎn)前接受低劑量ASA和預(yù)防劑量肝素治療，則我們在其產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用6周。aPL陽性但無既往血栓事件個人史及家族史的患者發(fā)生妊娠相關(guān)靜脈血栓事件的風(fēng)險可能并未增加，但其建議有血栓事件家族史的患者產(chǎn)后接受抗凝治療。尼姆婦產(chǎn)科醫(yī)師和血液科醫(yī)師抗磷脂綜合征研究對于根據(jù)生育史診斷而無血栓事件史的APS患者進(jìn)行了隨訪，中位隨訪時間為9.3年。與無易栓癥女性相比，這些患者發(fā)生深靜脈血栓的終生風(fēng)險增加(aHR 1.85，95%CI 1.50-2.28；年發(fā)生率1.46%)，發(fā)生腦卒中的終生風(fēng)險增加(aHR 2.10，95%CI 1.08-4.08；年發(fā)生率0.17%)。盡管未進(jìn)行具體研究，這些患者的產(chǎn)后風(fēng)險可能特別高，因為產(chǎn)后狀態(tài)是發(fā)生血栓栓塞事件的一個危險因素。六、常規(guī)治療失敗后的二線方案1、靜脈用免疫球蛋白：常規(guī)治療失敗的患者曾嘗試靜脈用丙種球蛋白(i IVIG)[在下次嘗試妊娠期間應(yīng)用，0.4g/(kg·d)，每月應(yīng)用5日]，但該方案的療效尚未被證實。IVIG的應(yīng)用最好應(yīng)限制在臨床研究中，但是本專題的作者們也對多次妊娠失敗且合并HELLP綜合征或災(zāi)難性APS的少數(shù)高?；颊邞?yīng)用過IVIG。一項多中心隨機初步研究納入了16例充分明確的APS女性，發(fā)現(xiàn)接受IVIG治療并未顯著改善子癇前期、胎兒生長受限、胎心監(jiān)護(hù)不良以及新生兒進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的發(fā)生率，并且也未顯著改善新生兒分娩時的胎齡以及出生體重。但是，這對于低劑量ASA聯(lián)合肝素的初始治療失敗患者是否也無獲益尚不明確。53例在某個產(chǎn)科中心接受IVIG治療的APS女性患者與29例在另一個中心同時接受潑尼松和低劑量ASA治療的女性患者相比(這些女性既往均發(fā)生過自然流產(chǎn))，活產(chǎn)率并無差異(分別為78%和76%)。然而，IVIG治療組出現(xiàn)高血壓或母體糖尿病的患者百分比更低(5% vs 14%)。一項納入40例女性的研究比較了低劑量ASA和LMWH聯(lián)合治療與應(yīng)用IVIG預(yù)防反復(fù)胎兒丟失的療效。每組患者接受LMWH(5700U/d，皮下注射)和ASA(75mg/d)治療，或者接受IVIG(400mg/kg靜脈給藥，連用2日，此后每月給藥400mg/kg)治療。LMWH和低劑量ASA聯(lián)合治療組的活產(chǎn)率高于IVIG治療組(分別為84%和57%)，兩組均沒有治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也沒有血栓栓塞事件發(fā)生。2、治療性血漿置換：治療性血漿置換已被用于治療確診APS且一線治療(ASA和/或肝素)未能預(yù)防妊娠丟失的妊娠女性。目前數(shù)據(jù)僅限于數(shù)項病例報告和一項小型病例系列研究。需要實施隨機試驗和更大規(guī)模的病例系列研究，以確定治療性血漿置換加或不加IVIG在臨床實踐中是否具有一定作用，而不僅僅限于治療嚴(yán)重性APS。由于治療過程中可能出現(xiàn)液體交換的急劇波動和嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)用治療性血漿置換來改善妊娠結(jié)局應(yīng)僅限于臨床試驗。3、羥氯喹 ：在小鼠模型中，抗瘧藥羥氯喹似乎能夠逆轉(zhuǎn)由人IgG aPL誘導(dǎo)的血小板活化，從而逆轉(zhuǎn)aPL誘發(fā)血栓的特性，并且似乎能夠抑制人體aPL水平[。有APS相關(guān)的反復(fù)妊娠丟失的女性可能會受益于此。雖然目前尚無高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，但關(guān)于人類回顧性數(shù)據(jù)和實驗動物數(shù)據(jù)表明APS患者應(yīng)用羥氯喹可能獲益。病例系列研究發(fā)現(xiàn)合并SLE的妊娠女性應(yīng)用羥氯喹并未出現(xiàn)致畸效應(yīng)，并且接受與未接受治療的女性患者的自然流產(chǎn)率相近。4、糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素(和其他細(xì)胞毒性藥物，如環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗)對非妊娠APS個體沒有確證的效用，并且該藥物會造成不良反應(yīng)。aPL的水平對免疫抑制治療似乎存在相對抵抗性，幾乎沒有證據(jù)顯示這些藥物能改變高凝狀態(tài)的病程。評估糖皮質(zhì)激素降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險的療效的研究得出了不一致的結(jié)果。然而，研究一致證實類固醇治療可增加產(chǎn)科和母體不良事件的風(fēng)險，包括胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒生長受限、感染、子癇前期、妊娠期糖尿病、母體骨質(zhì)減少(特別是與肝素同時應(yīng)用時)和缺血性壞死，因此，該方案已被廢棄。2020年05月14日1942
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嚴(yán)青然副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（西院） 過敏科 大家好，今天很高興在家休息，不用值班，那今天就給大家分享一個觀看宮斗劇的薪資是保證逼格飛起。 眾所周知啊，在宮斗劇當(dāng)中，一言不合就灌紅花，因為紅花能活血嗎，所以呢，一碗紅花灌下去，甭管你是什么臺都給你打下來，而且還附贈一場大出血，但是每次我看到這種橋段啊，就覺得很好笑，為什么呢，因為在我們復(fù)試科的臨床當(dāng)中，經(jīng)常會碰到一群病人，因為免疫的原因反復(fù)流產(chǎn)。 而要寶這種胎啊，最要緊的就是在孕期和產(chǎn)后持續(xù)不斷地使用大劑量的抗凝藥，像我們平時用的低分子肝素阿司匹林啊，這些要個個都比紅花還要生猛。 如果你想進(jìn)一步了解原理的話，麻煩點贊關(guān)注哦，如果點贊比較多的話會有加分的喲。2020年04月22日1148
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范保維主任醫(yī)師 廣東省婦幼保健院 婦科 在治療方法上，近年來提出的觀點主要包括以下幾點：遺傳因素方面，目前缺少有力的證據(jù)支持移植前診斷可以提高染色體結(jié)構(gòu)異常之外的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠成功率。血栓前狀態(tài)方面，抗磷脂綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者使用低分子肝素和阿司匹林治療的療效已有有力的前瞻性證據(jù)支持，然而非標(biāo)準(zhǔn)的抗磷脂綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者使用低分子肝素和阿司匹林的效果尚需要進(jìn)一步的研究。免疫方面，有學(xué)者認(rèn)為母體和同種異體胚胎之間免疫耐受機制的擾亂可能是導(dǎo)致不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因，從而推測免疫抑制劑可能是不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療方法。內(nèi)分泌方面，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者無論甲狀腺功能正常、甲狀腺功能減退或是亞臨床甲狀腺功能減退，若是存在甲狀腺抗體（TPO抗體,Tg抗體等），均推薦使用左旋甲狀腺素。解剖結(jié)構(gòu)方面，一項大型的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下切除子宮縱隔可使流產(chǎn)率從41.7%下降至11.9%，另一項樣本量為361例患者的研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡下子宮縱隔切開可使流產(chǎn)率從94.3%下降至16.1%，活產(chǎn)率從2.4%上升至75%，因此，宮腔鏡下子宮縱隔切開有益于流產(chǎn)治療。對于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，鑒于母體和同種異體胚胎之間免疫耐受機制的擾亂有可能是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因的這一理論，有醫(yī)療機構(gòu)推薦使用阿司匹林、低分子肝素或者聯(lián)合使用兩種藥物，因為低分子肝素除了抗凝作用外仍具有抗炎癥反應(yīng)作用，其可以阻止內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附，可以使選擇蛋白和整合蛋白結(jié)合，也可干擾補體的激活，但多個臨床研究顯示其療效并不顯著。另外，近年來，激素、羥氯喹、免疫球蛋白、脂肪乳、腫瘤壞死因子拮抗劑（Tumour necrosis factor,TNF-α）、粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF ）等免疫調(diào)劑及免疫抑制劑也逐漸開始應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者中，但其療效尚需要更大樣本量的臨床研究和更有力的數(shù)據(jù)支持。一、強的松強的松是在炎癥性及自身免疫性疾病中廣泛使用的一種抗炎及免疫抑制藥物，有數(shù)種機制可以解釋其在不明原因流產(chǎn)中的作用。uNK（CD56+CD16-細(xì)胞）的高表達(dá)和孕前uNK＞5%與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，使用強的松可以有效地使uNK細(xì)胞的數(shù)量從14%下降至9%（P=0.0004）。另外，流產(chǎn)患者中可見子宮內(nèi)膜血管成熟的比例增加，而強的松可以降低這一比例。一項隨機雙盲的研究發(fā)現(xiàn)，在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，與單獨使用阿司匹林、低分子肝素的對照組相比，聯(lián)合使用了阿司匹林、低分子肝素和強的松（5mg/天）的實驗組出乎意料的增加了活產(chǎn)率（70.3% VS.9.2%，P＜0.05）。在副作用方面，激素使用的劑量過大，可能會導(dǎo)致高血壓、肥胖、早產(chǎn)和低出生體重兒，激素的低劑量使用（＜10mg/天）通常不會帶來不良的妊娠影響，然而一項meta分析發(fā)現(xiàn)孕婦使用強的松會使胎兒唇裂的發(fā)生風(fēng)險增加3.55倍。二、羥氯喹除了抗凝作用外，羥氯喹具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以阻止促炎因子的產(chǎn)生，減小抗磷脂抗體對于合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的粘附并且減少膜聯(lián)蛋白A5的表達(dá)，但是羥氯喹對于不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的生理作用目前尚未闡明。目前沒有關(guān)于羥氯喹治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床數(shù)據(jù)，而一項小樣本量的回顧性研究顯示，加用了羥氯喹的難治性抗磷脂綜合征的患者的活產(chǎn)率達(dá)78%。在副作用方面，母體主要的嚴(yán)重副作用包括過敏反應(yīng)、潛在的心臟毒性和腎毒性，幾個研究認(rèn)為胎兒出生后的聽覺-前庭功能和眼部功能并未受到影響。三、免疫球蛋白一些研究認(rèn)為使用免疫球蛋白后，Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡降低，外周血的NK細(xì)胞降低，T抑制細(xì)胞的活性增加并且抑制B細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生，從而可改善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。1986年首次報道免疫球蛋白應(yīng)用于20例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者后取得了較好的治療效果，然而后續(xù)的研究并沒有發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者有治療意義，近期兩項隨機研究亦顯示免疫球蛋白與安慰劑對比，并不能改善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。2016年法國的流產(chǎn)臨床指南中指出，不推薦使用阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白來預(yù)防不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。副作用方面，免疫球蛋白可能會引起輕微的頭痛和皮膚紅疹，但胎兒先天性畸形的風(fēng)險不高。四、脂肪乳一些研究認(rèn)為，脂肪乳可以減少外周血中NK細(xì)胞的活性和抑制促炎因子。有研究發(fā)現(xiàn)，在275位反復(fù)種植失敗和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性中使用脂肪乳可以減少NK細(xì)胞毒性將近40%，這一功效與免疫球蛋白相近。另一項研究對NK細(xì)胞活性增加的162位反復(fù)種植失敗和38位不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者使用脂肪乳，發(fā)現(xiàn)其妊娠率達(dá)52%，妊娠患者中的活產(chǎn)率達(dá)91%。副作用方面，目前沒有評估妊娠期使用脂肪乳安全性的證據(jù)，因此需要更進(jìn)一步的研究。五、腫瘤壞死因子拮抗劑（TNF-α）在正常妊娠中，半同種異體的胎兒存活依賴于母體免疫的抑制，這種免疫耐受與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th-2細(xì)胞因子的反應(yīng)相關(guān)。TNF-α拮抗劑，阿達(dá)木單抗或依那西普可以抑制TNF-α的作用，并通過阻止可以使Th1/Th2失平衡的纖維蛋白原樣蛋白2（FGL2）的表達(dá)而減少炎癥反應(yīng)。一個小樣本量研究發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合使用阿司匹林和肝素的對照組（n=21）相比，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中聯(lián)合使用TNF-α和阿司匹林、肝素、免疫球蛋白(n=17)的研究組的活產(chǎn)率更高（71% VS.19%，12/17 VS.4/21）。副作用方面，有研究發(fā)現(xiàn)暴露于TNF-α的胎兒比沒有暴露于這一環(huán)境中的胎兒的出生缺陷率高（5.0% VS.1.5%），另外，建議TNF-α不要在孕晚期使用，因為這會增加胎兒感染的可能性。六、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF ）G-GSF是一種由蛻膜細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可以刺激粒細(xì)胞的增殖和分化，并在樹突狀細(xì)胞成熟方面發(fā)揮重要作用。G-GSF的抗流產(chǎn)作用已經(jīng)在動物模型中得到證實，并且復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的滋養(yǎng)層細(xì)胞無法表達(dá)G-GSF。一個68例樣本量的RCT研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，在不明原因RSA患者中使用G-GSF（自排卵后6天皮下注射至妊娠9周）的研究組的活產(chǎn)率明顯增加（82.8% VS.48.5%，29/35 VS.16/33，P=0.0061）。副作用方面，使用G-CSF的患者有可能出現(xiàn)白細(xì)胞過高、骨痛、皮膚紅疹等不良反應(yīng)，但沒有發(fā)現(xiàn)新生兒異?；蚧?。免疫調(diào)節(jié)劑及抑制劑提供了治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的新觀點，但其有效性及安全性需要更進(jìn)一步的研究和數(shù)據(jù)支持，據(jù)食物與藥品管理局（FDA）提供的妊娠期用藥安全分類，免疫球蛋白、強的松、脂肪乳等均屬于妊娠期C類藥物，必須權(quán)衡利弊后使用。2020年04月21日2300
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趙楊副主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 在我國，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指≥3次妊娠28周前丟失，發(fā)生率大概2-5%，其中約80%發(fā)生在孕12周以前。而不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指在排除流產(chǎn)常見原因，如遺傳、生殖器結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常等，仍不能明確病因者，其主要原因是現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)發(fā)展、技術(shù)手段有限。一般認(rèn)為，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中約40-50%與免疫因素相關(guān)，主要是夫妻雙方的同種免疫。 鑒于目前技術(shù)無法查明確切病因，建議不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦不要糾結(jié)于病因篩查，正視復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的不良生育史，積極面對，將重點放在受孕后的治療上。在隨后的生育計劃中，女方要重視記錄月經(jīng)周期，可及時用早孕試紙檢測，發(fā)現(xiàn)懷孕，盡早就醫(yī)，采取切實可行的個體化診療措施。 最后，提醒復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦不要緊張焦慮，未來正常妊娠幾率有50-70%，多依賴于母親年齡和既往流產(chǎn)次數(shù)，所以，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史者要積極就醫(yī)、適時生育。2020年04月11日1040
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劉偉副主任醫(yī)師 海安市人民醫(yī)院 胸外科 本文詳細(xì)講解了習(xí)慣性流產(chǎn)、或反復(fù)種植失敗的原因分析及處理。 自然流產(chǎn)通常是指孕周<28周，胚胎及附屬物<1000g，妊娠過程失敗、胚胎或胎兒死亡和胚胎及附屬物排出。習(xí)慣性流產(chǎn)，又稱反復(fù)自然流產(chǎn)，是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)；美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會2013年最新定義為2次或以上的妊娠失敗。 許多患者開始擔(dān)心，習(xí)慣性流產(chǎn)到底應(yīng)該如何安全、有效地進(jìn)行治療？其實，習(xí)慣性流產(chǎn)與子宮的先天異常和后天疾病、染色體異常、感染因素等均相關(guān)。今天，我們就來談一談，習(xí)慣性流產(chǎn)治療中，那些靠譜的事兒2020年04月05日1996
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